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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RIFINAH comprimidos recubiertos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Por comprimidos:

Principio/s activos/s:

Rifampicina (DCI), 300 mg; Isoniazida (DCI), 150 mg Excipientes: Ver apartado 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos (oblongos, de color rosa naranja, con la superficie lisa y brillante).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Tuberculosis en todas sus formas.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Adultos: (más de 50 kg de peso y con función hepática normal):

Dos comprimidos en una sola toma diaria por la mañana a estómago vacío (el paciente recibe así 600 mg de rifampicina y 300 mg de isoniazida).

Niños: las cantidades y proporciones de loscomponentes hacen queRIFINAH no sea adecuado para su administración en niños. La rifampicina y la isoniazida se prescribirán en asociación libre, según el peso corporal, para los menores de 12 años.

Normas para la correcta administración

La dosis diaria de RIFINAH deberá tomarse como mínimo 30 minutos antes (o dos horas después) de las comidas, para asegurar una absorción rápida y completa.

Hasta que la sensibilidad del microorganismo infectante a la rifampicina y a la isoniazida haya sido confirmada, puede administrarse simultáneamente otro medicamento antituberculoso.

4.3 Contraindicaciones

No debe administrarse RIFINAH:

-    En pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas o a la isoniazida o a cualquiera de sus componentes.

-    En pacientes con enfermedad hepática e ictericia.

-    Embarazo y lactancia.

-    Niños menores de 12 años.

-    En combinación con la asociación saquinavir / ritonavir (ver apartado 4.5. Interacciones con otros medicamentos).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

Este medicamento contiene 181mg de sacarosa por comprimido recubierto, lo que deberá tenerse en cuenta en los enfermos diabéticos.

Tanto rifampicina como isoniazida son medicamentos hepatotóxicos, habiéndose descrito la aparición de casos de hepatitis grave, algunos de ellos con desenlace mortal incluso después de varios meses de tratamiento. Por ello, debe informarse al paciente adecuadamente, advirtiéndole de que en caso de aparición de síntomas tales como fatiga, debilidad, indisposición, anorexia, náuseas o vómitos, acuda inmediatamente a su médico. Si aparecen o se detectan síntomas o signos sugerentes de alteración hepática, se debe interrumpir cuanto antes el tratamiento. Esta asociación está contraindicada en pacientes con afectación hepática, y solo se administrará en aquellos casos excepcionales en los que el beneficio esperado supere el riesgo potencial de fallo hepático agudo.

Rifampicina:

En algunos casos y en los primeros días de tratamiento, puede aparecer una hiperbilirrubinemia resultante de la competición entre rifampicina y bilirrubina por las vías excretorias hepáticas a nivel celular. Por ello, un valor aislado que muestre un incremento moderado en el nivel de bilirrubina y/o transaminasas séricas, no suele constituir por sí indicación para interrumpir el tratamiento; la decisión debe tomarse después de repetidas determinaciones, observando la evolución de los valores y la condición clínica general de los pacientes.

Debido a la posibilidad de que aparezcan reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia (Ver “Efectos Adversos”), con la terapia intermitente (menos de 2 ó 3 veces por semana), los pacientes tratados deben controlarse estrechamente. Se debe advertir a los pacientes de la importancia de no interrumpir las pautas de dosificación y de los riesgos del tratamiento intermitente.

Precauciones

A los pacientes tratados con rifampicina/isoniazida, deben realizárseles mediciones basales de los enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo y recuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largo del mismo.

Durante el tratamiento, los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se les debe de preguntar específicamente acerca de síntomas asociados con reacciones adversas. En caso de detectarse alguna anormalidad, se deberán realizar las pruebas que se consideren necesarias.

Se debe advertir a las pacientes que usen anticoncepción hormonal sistémica, de la necesidad de utilizar otros métodos anticonceptivos no hormonales para el control de la natalidad.

Rifampicina:

La rifampicina induce ciertos enzimas hepáticos del citocromo P450, pudiendo potenciar el metabolismo de otros medicamentos (ver sección 4.5) y de substratos endógenos como hormonas adrenales, hormonas

tiroideas y vitamina D. Se han notificado casos aislados de exacerbación de un cuadro de porfiria con el uso de rifampicina, como resultado de la inducción de la delta amino ácido levulínico sintetasa.

La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, sudor, esputo y lágrimas carente de significación clínica. Igualmente, puede provocar una coloración permanente de las lentes de contacto blandas.

Isoniazida:

En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puede requerir un aporte de vitamina B6 suplementario.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Rifampicina e isoniazida:

Interacción de la enzima, del citocromo P-450

Se sabe que la rifampicina induce y la isoniazida inhibe ciertos enzimas hepáticos del sistema citocromo P-450. En general, se desconoce el impacto de los efectos competidores de rifampicina e isoniazida sobre el metabolismo de fármacos que sufran biotransformación a través de las enzimas hepáticas sobre las que actúan. Por lo tanto, deben tenerse precaución cuando se prescribe RIFATER con fármacos metabolizados por el citocromo P-450. Cuando se inicie o finalice el tratamiento con Rifinah, las dosis de los fármacos metabolizados por estos enzimas pueden requerir ajuste.

Rifampicina:

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA:

Ejemplos de fármacos metabolizados por el citocromo P-450 son: anticonvulsivantes (p.ej.: fenitoína), antiarrítmicos (p.ej.: disopiramida, mexiletina, quinidina, tocainida), antiestrógenos (p.ej.: tamoxifeno, toremifeno), antipsicóticos (p.ej.: haloperidol) anticoagulantes orales (p.ej.: warfarina), antifungicos (p.ej.: fluconazol, itraconazol, ketoconazol), fármacos antirretrovirales (p.ej.: zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz) barbitúricos, beta-bloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio (p.ej.: diltiazem, nifedipina, verapamilo), antimicrobianos (cloranfenicol, claritromicina, doxiciclina, fluoroquinolonas, telitromicina) corticosteroides, inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato, anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona, benzodiazepinas (p.ej.: diazepam), fármacos relacionados con benzodiazepinas (p.ej.: zolpidem, zopiclona) hipoglucemiantes orales (sulfonilureas y tiazolidindionas, rosiglitazona), levotiroxina, losartan, analgésicos narcóticos, metadona, praziquantel,progestágenos, quinina, antagonistas de receptores de la serotonina 5HT ₃ (p.ej.:ondansetrón), estatinas metabolizadas por el CYP3A4, teofilina, antidepresivos tricíclicos (p.ej.: amitriptilina, nortriptilina), riluzol, gestrinona, irinotecán y estrógenos. Puede ser necesario ajustar las dosis de estos fármacos si se administran concomitantemente con rifampicina.

OTRAS INTERACCIONES:

La asociación de rifampicina con isoniazida aumenta el riesgo de toxicidad hepática, por lo que debe realizarse una estrecha vigilancia de la función hepática (ver sección 4.4). Debe evitarse la asociación de rifampicina y halotano.

La administración concomitantemente de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina produce un descenso de las concentraciones séricas de ambos fármacos.

El uso conjunto de rifampicina y enalapril produce un descenso de las concentraciones de enalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Se deberá ajustar la dosis en función de la condición clínica del paciente.

La administración simultánea de antiácidos puede reducir la absorción de rifampicina. Las dosis diarias de rifampicina se deben administrar al menos 1 hora antes de la ingestión de los antiácidos.

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:

Los niveles terapéuticos de rifampicina inhiben los ensayos microbiológicos estándarespara el folato sérico y la vitamina B₁₂. Por tanto, se deben utilizar otros métodos de ensayo alternativos.

También se ha observado una elevación transitoria de la bilirrubina sérica, (ver también el apartado de Advertencias).

La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizados para la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar. Por lo tanto es aconsejable realizar estas determinaciones antes de la dosis matinal de rifampicina.

En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada y falsos positivos en los ensayos urinarios para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS (Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Para estas determinaciones deberán emplearse técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

Isoniazida:

La isoniazida inhibe el metabolismo de carbamacepina y fenitoína, por lo que se deberá ajustar la dosis de estos últimos.

OTRAS INTERACCIONES: el ácido para-aminosalicílico puede incrementar las concentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de la isoniazida por competir con enzimas acetilantes.

INTERACCIONES CON ALIMENTOS: debido a la actividad inhibidora de la monoamino-oxidasa que tiene la isoniazida, puede aparecer una interacción con los alimentos que contienen tiramina (queso, vino tinto). Como también puede inhibir la diamino-oxidasa, ante ciertos alimentos que contienen histamina (p.ej.: atún u otros pescados tropicales) se produce una respuesta exagerada (p.ej.: cefalea, sudoración, palpitaciones, enrojecimiento, hipotensión). Por ello los pacientes que estén recibiendo tratamiento con rifampicina/isoniazida deben evitar tomar alimentos que contengan tiramina e histamina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No existen estudios controlados en mujeres embarazadas en tratamiento con Rifinah. Por tanto está contraindicado su uso en mujeres embarazadas o en mujeres que pudieran estarlo.

Posibles efectos teratogénicos

Rifampicina:

Se ha demostrado que la rifampicina es teratogénica en roedores, cuando se administra en grandes dosis.

La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical; se desconoce su efecto sobre el feto, ya sea sola o en combinación con otros fármacos antituberculosos.

Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, la rifampicina puede producir hemorragias post-natales en la madre y en el niño, para lo que estaría indicado el tratamiento con vitamina K.

Isoniazida:

Se ha citado que tanto en ratas como en conejos la isoniazida puede ejercer un efecto embriocárdico cuando se administra por vía oral durante la gestación, a pesar de que no se han encontrado anomalías congénitas relacionadas con su ingesta en algunos estudios de reproducción en diferentes especies animales (ratones, ratas, conejos).

Efectos sobre la fertilidad

No se conocen datos en humanos del efecto de rifampicina/isoniazida sobre el desarrollo potencial de la fertilidad a largo plazo.

Lactancia

Tanto la rifampicina como la isoniazida pasan a la leche materna. Por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han descrito.

4.8    Reacciones adversas

RIFINAHnormalmente es bien tolerado a las dosis recomendadas.

La siguiente información está basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experiencia con el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes:    más del 10 %    Raras:    de 0,01% a 0,1%

Frecuentes:    de 1% a 10 %    Muy raras:    menos de 0,01%

Poco frecuentes:    de 0,1% a 1%    Frecuencia no conocida: no puede estimarse a

partir de los datos disponibles.

Reacciones anafilácticas/anafilactoides, reacciones mucocutáneas

Raras:    Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de erupción medicamentosa con

eosinofilia y síntomas sistémicos.

Muy raras:    Reacciones cutáneas, de carácter moderado y que no parecen obedecer a un

fenómeno de hipersensibilidad, consistentes en zonas de eritema y prurito que pueden acompañarse de rash,acné, dermatitis exfoliativa.

Reacciones de hipersensibilidad: fiebre, reacciones anafilácticas.

Desarrollo de reacciones cutáneas más severas por hipersensibilidad, reacciones penfigoides, eritema multiforme incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson.

Trastornos gastrointestinales y del metabolismo

Rifampicina

La sobredosificación por rifampicina produce los siguientes signos y síntomas: náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y somnolencia incrementada que aparecen al poco de la ingestión aguda de producto, puede darse pérdida del conocimiento en caso de enfermedad hepática severa.

Pueden aparecer incrementos transitorios de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina, coloración marrón-rojiza o anaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, siendo su intensidad proporcional a la cantidad ingerida.

También se han citado casos de edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. En algunos casos se observó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares, convulsiones y paro cardíaco.

No se ha establecido la dosis aguda mínima, letal o tóxica. Sin embargo, se han citado sobredosis agudas no fatales en adultos con dosis que oscilaban de 9 a 12g de rifampicina. Se han citado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis oscilando desde 14 a 60 g. Algunos de los casos fatales y no fatales estuvieron relacionados con el alcohol o un historial de abuso de alcohol. Con dosis de 100 mg/kg se han citado sobredosis no fatales en pacientes pediátricos, de edades comprendidas de 1 a 4 años.

Isoniazida

La sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas desde los 30 minutos a las 3 horas desde su ingesta. Entre las manifestaciones más tempranas, se encuentran las náuseas, vómitos, vértigo, dificultad de palabra, visión borrosa y alucinaciones visuales (incluyendo colores brillantes y diseños extraños). Con una sobredosificación más marcada, se observa distress respiratorio y depresión del SNC con rápida progresión del estupor al coma profundo, con convulsiones graves intratables. Los signos de laboratorio típicos son los siguientes: acidosis metabólica severa, acetonuria e hiperglicemia.

Tratamiento

En caso de sobredosis con rifampicina/isoniazida se procederá a lavado gástrico lo antes posible. Tras la evacuación del contenido gástrico, se instilará una mezcla de carbón activado en el estómago, lo que puede ayudar a absorber cualquier resto de fármaco del tracto gastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y los vómitos severos.

Se tomarán medidas intensivas de sostén, incluyendo ventilación de las vías respiratorias y tratamiento individual de los síntomas que se presenten.

En los casos en los que se sospeche de sobredosis aguda por isoniazida, incluso en los pacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa de piridoxina (vitamina B6). En los pacientes

con convulsiones no controladas por piridoxina (vitamina B6), se deberá administrar una terapia

anticonvulsiva. Para controlar la acidosis metabólica se deberá administrar bicarbonato sódico. Se recomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; si no resulta posible, se puede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Farmacodinamia y espectro antimicrobiano

Actividad antibacteriana: La rifampicina y la isoniazida son, todos ellos, fármacos con actividad antibacteriana sobre micobacterias y, en particular, sobre Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina y la isoniazida son particularmente activas frente a microorganismos de rápido crecimiento extracelular. La

pirazinamida es activa frente a microorganismos intracelulares, mayoritariamente en el ambiente de pH ácido de los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida tienen una marcada actividad bactericida intracelular. La rifampicina posee actividad frente a M. tuberculosis, de crecimiento lento e intermitente. Por tanto, los tres agentes (rifampicina, isoniazida y pirazinamida) ejercen la actividad frente a poblaciones de M.tuberculosis, en diferentes fases de su desarrollo.

Toxicología

Rifampicina:

Toxicidad aguda:por vía oral la DL50 (mg/kg) es 858-885 en el ratón, 1668-1720 en la rata y 1500-2120 en el conejo.

Toxicidad crónica: es bien tolerada en tratamientos orales repetidos durante 6 meses en la rata (50, 100 y 200 mg/kg/día), en el perro (25 mg/kg/día) y en el mono (15, 45, 75 y 105 mg/kg/día), durante 18 meses en la rata (25, 75, 150 mg/kg/día) y durante 24 meses en el mono (25, 75, 150 mg/kg/día).

Toxicidad fetal: ausente en la rata y en el conejo a dosis de 50, 100 mg/kg/día.

La rifampicina no ejerce efectos mutagénicos “in vitro”.

Isoniazida:

Toxicidad aguda:por vía oral la DL50 (mg/kg) es 133-190 en el ratón y 1435 en la rata.

Toxicidad subaguda y crónica: la tolerancia a la administración de dosis repetidas ha sido buena en las siguientes condiciones experimentales: 40-160 mg/kg/día p.o. durante 21 días y 174 mg/kg p.o. durante 30 días en la rata; 10 mg/kg/día p.o. durante 16 semanas y 5 mg/kg/día i.v. durante 13 semanas en el perro (dosis de 20 mg/kg/día pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales y nutricionales). En el mono, han resultado bien toleradas dosis orales de 5 mg/kg/día, durante 7 meses consecutivos. Toxicidad fetal: no provoca efectos teratógenos en el conejo ni efectos sobre la reproducción en la rata.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estudios de farmacocinética en voluntarios sanos han demostrado que los dos fármacos (rifampicina/isoniazida) presentan una biodisponibilidad comparable tanto si se administran juntos como separados.

Rifampicina:

La rifampicina se absorbe rápidamente en el intestino. La absorción de la rifampicina se reduce cuando el fármaco se ingiere con alimentos. La máxima concentración hemática, del orden de 10 mcg/ml, se alcanza después de 2-4 horas de la administración, con el estómago vacío, de una dosis de 10 mg/kg. En sujetos normales la semivida biológica de la rifampicina en el plasma es de cerca de 3 horas después de una dosis de 600 mg y aumenta a 5,1 horas después de una dosis de 900 mg. En administraciones repetidas, la semivida se reduce y se alcanzan valores medios de 2-3 horas, aproximadamente. Con una dosis diaria de hasta 600 mg/día, la vida media no difiere en los pacientes con insuficiencia renal y, consecuentemente, no se requiere un ajuste de la dosificación.

Tras ser absorbida, la rifampicina se elimina rápidamente a través de la bilis y entra en el círculo enterohepático. Durante este proceso, la rifampicina experimenta una progresiva desacetilación, de forma que casi todo el fármaco presente en la bilis, asume esta forma en el transcurso de 6 horas.

Este metabolito conserva, de hecho, una actividad antibacteriana completa. La reabsorción intestinal viene reducida por la desacetilación y cuando se facilita la eliminación. Por orina se elimina hasta el 30% de la

dosis y, cerca de la mitad de este porcentaje, se elimina de forma inalterada. La rifampicina se redistribuye rápidamente en el organismo. Se halla presente en concentración eficaz en muchos órganos y fluidos corporales, incluso en el líquido cerebroespinal. La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 80%. La mayor parte de la fracción liberada no está ionizada y , por tanto, difunde libremente a través de los tejidos.

Isoniazida:

La isoniazida tras la administración oral alcanza, entre 1 -2 horas, el máximo valor hemático, que se reduce al 50% o menos a las 6 horas. La ingesta de isoniazida con alimentos reduce su absorción. Difunde rápidamente en el organismo y en fluidos orgánicos (líquidos cerebroespinal, pleural, ascítico), tejidos, órganos y productos de excreción (saliva, esputo, heces). Atraviesa la barrera placentaria y también se encuentra en la leche, permaneciendo a concentraciones similares a las plasmáticas. El 50-70% de la dosis administrada se elimina por la orina durante las 24 horas.

La isoniazida se metaboliza, principalmente, a través de la acetilación y la deshidrazinación. La tasa de acetilación viene determinada genéticamente. Aproximadamente, el 50% de la población blanca europea son “inactivadores lentos”, mientras que la mayoría de asiáticos son “inactivadores rápidos”.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogénesis

Rifampicina:

No existen datos en humanos acerca del potencial carcinogenético a largo plazo. Se han citado en humanos algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma pulmonar, pero no se ha podido establecer una relación causal con el fármaco. Se ha observado un incremento en la incidencia de hepatomas en ratones hembra (de una cepa de la que se sabe es particularmente susceptible del desarrollo espontáneo de hepatomas) cuando la rifampicina se administra en dosis de 2 a 10 veces el promedio diario humano durante 60 semanas, seguido de un período de observación de 46 semanas. No se encontró, bajo condiciones experimentales similares, evidencia de carcinogenicidad en ratones o ratas macho de la misma cepa, o de cepas diferentes.

Se sabe que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.

También se ha observado con rifampicina actividad antitumoral in vitro.

Isoniazida:

La isoniazida induce tumores pulmonares en cepas de ratón.

Mutagenicidad

No existen datos en humanos acerca del potencial mutagénico a largo plazo de rifampicina/isoniazida. No hubo evidencia de mutagenicidad de rifampicina en bacterias, Drosophila melanogaster, o ratones. Cuando los cultivos celulares de sangre se trataron con rifampicina, se observó un incremento en la rotura de cromátidas. Se observó una frecuencia incrementada de aberraciones cromosómicas “in vitro” en los linfocitos obtenidos de pacientes tratados con combinaciones de rifampicina, isoniazida y pirazinamida y combinaciones de estreptomicina, rifampicina, isoniazida y pirazinamida.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo: laurilsulfato sódico, estearato magnésico, estearato cálcico, carboximetilcelulosa sódica (nymcel ZSB-16), celulosa microcristalina (avicel pH 101).

Recubrimiento: goma arábiga, polivinilpirrolidona (K-30), sacarosa (181 mg), talco blanco, carbonato magnésico, bióxido de titanio (E-171), caolín, gelatina, aerosil 200, colorante FDC amarillo n° 6 laca de aluminio 17% (E-110).

Ceras para el abrillantado: carnauba, colofonia, parafina dura, cera blanca de abeja.

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito

6.3    Periodo de validez

4 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

RIFINAH se debe almacenar en lugar seco, a temperatura ambiente

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC-PVDC, Aluminio PVDC Envase con 60 comprimidos recubiertos

6.6    Precauciones especiales de eliminación

No requiere condiciones especiales de uso/manipulación

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Marion Merrell, S.A.

C/ Josep Pla, 2 08019 Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° de Registro: 54.213

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16 de Septiembre de 1978

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2015

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