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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ribavirina Sandoz 200 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 miligramos de ribavirina.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, blanco, con la marca “SZ/395”en una cara y plano en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ribavirina Sandoz está indicado para el tratamiento de todo tipo de hepatitis C crónica, excepto genotipo 1 y sólo debe ser utilizado como parte de un régimen con interferón alfa-2a. Ribavirina no se debe utilizar en monoterapia.

La combinación de ribavirina con con interferón alfa-2a está indicada en pacientes adultos que son positivos para el ARN del VHC sérico, incluidos los pacientes con cirrosis compensada (ver sección 4.4).

Se debe consultar la ficha técnica interferón alfa-2a para obtener información específica sobre la prescripción de cualquiera de estos productos.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado, y controlado, por un médico especializado en el tratamiento de la hepatitis C crónica.

Método de Administración

Los comprimidos recubiertos con película de Ribavirina Sandoz se administran por vía oral, en dos tomas (mañana y noche) y coincidiendo con la ingesta de alimentos. Debido al potencial teratogénico de la ribavirina, los comprimidos no se deben romper ni triturar.

Posología

Ribavirina se utiliza en combinación con interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento dependen del tipo de interferón utilizado.

Se debe consultar la Ficha Técnica de interferón alfa-2a para obtener información adicional sobre la posología y duración del tratamiento cuando se administre Ribavirina Sandoz en combinación con cualquiera de estos productos.

Posología en combinación con interferón alfa-2a:

Dosis a administrar

La dosis recomendada de ribavirina 200 mg, comprimidos recubiertos con película en combinación con interferón alfa-2a solución inyectable depende del peso corporal del paciente (ver Tabla 3).

Duración del tratamiento:

Los pacientes deben ser tratados con el tratamiento combinado con interferón alfa-2a durante, al menos, seis meses. En los pacientes infectados por otros genotipos 2,3 ó 4 del VHC, la decisión de ampliar el tratamiento a 48 semanas debe estar basada en otros factores pronóstico (tales como carga viral basal elevada, sexo masculino, edad > 40 años y evidencia de fibrosis en puente).

Tabla 3: Recomendaciones posológicas para 200 mg, comprimidos recubiertos con película en combinación con Interferón alfa-2a
Peso del paciente (kg)	Dosis diaria	Duración del tratamiento	Número de comprimidos de 200 mg
< 75	1000 mg	24 ó 48 semanas	5 (2 por la mañana, 3 por la noche)
> 75	1200 mg	24 ó 48 semanas	6 (3 por la mañana, 3 por la noche)

Ajuste de dosis ante reacciones adversas

Se debe consultar la Ficha técnica de interferón alfa-2a para obtener información adicional sobre el ajuste de dosis e interrupción del tratamiento con cualquiera de estos productos.

Si se produjeran reacciones adversas graves o alteraciones en los valores de laboratorio durante el tratamiento con ribavirina e interferón alfa-2a, se deben modificar las dosis de cada producto, hasta que cedan las reacciones adversas. Se han desarrollado normas para la modificación de la dosis en los ensayos clínicos (ver Tabla 4: Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento).

Si la intolerancia persiste tras el ajuste de la dosis, puede ser necesario interrumpir el tratamiento con ribavirina o ambos: ribavirina y interferón alfa-2a.

Tabla 4: Normas de modificación de la dosis para el manejo de la anemia debida al tratamiento
Valores de laboratorio	Reducir solamente la dosis de ribavirina 200 mg, comprimidos recubiertos con película a 600 mg/día* si:	Interrumpir el tratamiento con ribavirina y nombres asociados 200 mg, comprimidos recubiertos con película] si: **
Hemoglobina en pacientes sin historia de cardiopatía	< 10 g/dl	< 8.5 g/dl
Hemoglobina en pacientes con historia de cardiopatía estable	disminución de la hemoglobina >2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas en el tratamiento (reducción permanente de la dosis)	<12 g/dl tras 4 semanas de reducción de la dosis

*    Los pacientes cuya dosis de ribavirina 200 mg se reduzca a 600 mg diarios recibirán un comprimido de 200 mg por la mañana y dos comprimidos de 200 mg por la noche o un comprimido de 400 mg por la noche.

*    * Si la alteración revierte, ribavirina 200 mg puede reiniciarse a una dosis de 600 mg diarios, e incrementarse posteriormente a 800 mg diarios según el criterio del médico responsable. Sin embargo, no se recomiendan dosis más altas.

Poblaciones especiales

Uso en pacientes con insuficiencia renal: en estos pacientes la pauta posológica recomendada de ribavirina (ajustada en función de un peso corporal de 75 kg) da lugar a un incremento de los niveles plasmáticos de la misma. No hay datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia de ribavirina en pacientes con creatinina sérica > 2 mg/dl o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, para apoyar las recomendaciones sobre el ajuste de dosis. Por lo tanto, la ribavirina sólo se debe usar en estos pacientes si se considera esencial. El tratamiento se

debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) con extrema precaución y vigilando estrechamente las concentraciones de hemoglobina, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas a lo largo del periodo de tratamiento (ver sección 4.4 y sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: la función hepática no afecta a la farmacocinética de la ribavirina (ver sección 5.2). Por lo tanto, no se precisa ajuste de la dosis de ribavirina 200 mg, comprimidos recubiertos con película en estos pacientes.

Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: la farmacocinética de la ribavirina no parece verse afectada por la edad de forma relevante. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, antes de la administración de ribavirina debe evaluarse la función renal.

Uso en pacientes menores de 18 años de edad: no se recomienda el tratamiento con ribavirina en niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a que no existen datos suficientes de seguridad y eficacia en combinación con interferón alfa-2a

4.3    Contraindicaciones

Se debe consultar la información sobre prescripción de interferón alfa-2a para mayor información sobre contraindicaciones relacionadas con cualquiera de estos productos.

-    hipersensibilidad a la ribavirina o a alguno de los excipientes.

-    mujeres embarazadas (ver sección 4.4). No se debe iniciar el tratamiento con ribavirina hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo, realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento.

-    mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6)

-    historia de enfermedad cardiaca grave preexistente, incluida la cardiopatía inestable o no controlada, en los seis meses anteriores.

-    disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada.

-    hemoglobinopatías (p ej. talasemia, anemia de células falciformes).

-    está contraindicado iniciar el tratamiento con peginterferón alfa-2a en pacientes VIH-VHC con cirrosis y un índice Child-Pugh > 6 (Para calcular el índice Child-Pugh, consulte la ficha técnica de peginterferón alfa-2a).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe consultar la Ficha Técnica interferón alfa-2a para mayor información sobre advertencias y precauciones especiales de empleo relacionadas con cada uno de estos productos.

A todos los pacientes incluidos en estudios de hepatitis C crónica se les realizó una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en determinados casos (es decir, en pacientes con genotipo 2 ó 3) puede iniciarse el tratamiento sin confirmación histológica. Se deben consultar las directrices actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de comenzar el tratamiento.

En pacientes con niveles normales de ALT, la progresión de la fibrosis ocurre como media a una velocidad más lenta que en los pacientes con niveles de ALT elevados. La decisión de tratar o no a estos pacientes debe tener en consideración este hecho junto con otros factores, tales como el genotipo del VHC, la edad, manifestaciones extrahepáticas, riesgo de transmisión, etc., que influyen en dicha decisión.

Riesgo teratogénico: Ver 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar al paciente de forma comprensible sobre el riesgo teratogénico de la ribavirina, la necesidad de utilizar medidas anticonceptivas efectivas y continuas, la posibilidad de que los métodos anticonceptivos fallen y las posibles consecuencias si el embarazo ocurriera durante el tratamiento con ribavirina. Para la monitorización clínica del embarazo, por favor consulte las Pruebas de Laboratorio.

Carcinogenicidad: en algunos ensayos de genotoxicidad, tanto in vivo como in vitro, se ha demostrado que la ribavirina es mutagénica. No se puede excluir un efecto carcinogénico potencial de la ribavirina (ver sección 5.3).

Hemólisis y sistema cardiovascular: se ha observado una disminución de los niveles de hemoglobina a <10 g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados con 1.000/1.200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 mg de ribavirina con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentaron una disminución en los niveles de hemoglobina a <10 g/dl.

El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada a Ribavirina Sandoz puede dar lugar a un deterioro de la función cardiaca, o a una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o a ambos. Por tanto, ribavirina se debe administrar con precaución en los pacientes con enfermedad cardiaca preexistente. Se debe evaluar la función cardiaca antes de iniciar el tratamiento y vigilarla estrechamente durante el mismo; el tratamiento se debe interrumpir en el caso de que aparezca cualquier signo de deterioro (ver sección 4.2). Los pacientes con historia de fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio y/o alteraciones arrítmicas previas o actuales deben ser estrechamente vigilados. En aquellos pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la realización de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardiacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento.

El uso de ribavirina y peginterferón alfa-2a en tratamiento combinado en pacientes con hepatitis C crónica en los que fracasó el tratamiento previo no se ha estudiado suficientemente en pacientes que interrumpieron el tratamiento anterior debido a acontecimientos adversos hematológicos. Los médicos que consideren el tratamiento de estos pacientes deberán sopesar detenidamente los riesgos respecto a los beneficios del retratamiento.

Hipersensibilidad aguda: si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), debe interrumpirse inmediatamente la administración de ribavirina e instaurarse tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.

Función hepática: en los pacientes que muestren evidencia de descompensación hepática durante la terapia, se debe interrumpir el tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Cuando el incremento en los niveles de ALT es progresivo y clínicamente

significativo, a pesar de la reducción de la dosis, o se acompaña de un incremento de la bilirrubina directa, el tratamiento se debe interrumpir.

Insuficiencia renal: la farmacocinética de la ribavirina está alterada en pacientes con insuficiencia renal, debido a la reducción del aclaramiento aparente en estos pacientes (ver sección 5.2). Por lo tanto, se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Ribavirina Sandoz, preferiblemente estimando el aclaramiento de creatinina del paciente. En pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o con aclaramiento de creatinina <50 ml/minuto ya puede observarse un aumento apreciable en las concentraciones plasmáticas de ribavirina cuando se administra a las dosis recomendadas. No existen datos suficientes sobre la seguridad y la eficacia de ribavirina en estos pacientes que permitan realizar recomendaciones sobre ajustes de dosis. El tratamiento con ribavirina se debe iniciar (o continuar si el daño renal se desarrolla durante el tratamiento) en tales pacientes, tanto si están sometidos a hemodiálisis como si no lo están, sólo cuando se considere esencial. Se requiere precaución extrema. Las concentraciones de hemoglobina se deben vigilar de forma intensiva durante el tratamiento, adoptando las medidas correctoras que se consideren oportunas (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Cambios oculares: ribavirina se usa en combinación con interferónes alfa. En la terapia de combinación con interferónes alfa, se han notificado en raras ocasiones casos de retinopatía, que incluyen hemorragia retiniana, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica, obstrucción de las venas o arterias retinianas que pueden dar lugar a pérdida de la visión. A todos los pacientes se les debe realizar un examen oftalmológico inicial. Cualquier paciente que manifieste una disminución o pérdida de la visión debe someterse a un examen oftalmológico rápido y completo. Los pacientes con alteraciones oftalmológicas preexistentes (p. ej. retinopatía diabética o hipertensiva) deben realizar pruebas oftalmológicas periódicas durante el tratamiento combinado con interferónes alfa. El tratamiento combinado con interferónes alfa se debe interrumpir en pacientes que desarrollen nuevas alteraciones oculares o si empeoran las ya existentes.

Coinfección VIH/VHC: por favor consulte la Ficha técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de forma concomitante con tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con peginterferón alfa-2a, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue de 3% (12/398).

Los pacientes con hepatitis C crónica coinfectados con VIH y que estén recibiendo Terapia Antirretroviral Altamente Activa (TARGA) pueden tener un riesgo elevado de presentar efectos adversos graves (por ejemplo, acidosis láctica, neuropatía periférica, pancreatitis).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con ribavirina en combinación con interferónes. Las variables basales en pacientes cirróticos coinfectados que pueden asociarse con descompensación hepática incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddI). Por ello se debe tener precaución cuando se añada peginterferón alfa-2a y ribavirina con TARGA (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento, y se debe interrumpir éste inmediatamente si progresan a una puntuación de Child-Pugh de 7 ó mayor.

No se recomienda la co-administración de ribavirina y didanosina debido al riesgo de toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5). Además se debe evitar la administración conjunta de ribavirina y estavudina para limitar el riesgo de enmascarar una toxicidad mitocondrial.

Los pacientes tratados con terapia de combinación de ribavirina y alfa interferón (estándar y pegilado) y zidovudina pueden tener un aumento en el riesgo de desarrollo de anemia.

Pruebas de laboratorio: antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar en todos los pacientes pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico). Los valores basales aceptables que se pueden considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con ribavirina en combinación con interferón alfa-2a son:

Hemoglobina >12 g/dl (mujeres); >13 g/dl (hombres)

Plaquetas > 90.000/mm3

Recuento de neutrófilos >1.500/mm3

En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad (N=51) en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/ pL. Por tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.

Las pruebas de laboratorio deben realizarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y a partir de entonces, de manera periódica según sea la evolución clínica.

En las mujeres en edad fértil se debe efectuar un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la finalización del mismo. Las parejas de sexo femenino de pacientes varones se deben someter a un test de embarazo convencional mensualmente durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la finalización del mismo.

Ribavirina puede dar lugar a un cuadro de hemólisis y con ello a un aumento del ácido úrico, por lo que debe controlarse atentamente el desarrollo de un cuadro de gota, especialmente en pacientes predispuestos.

Trastornos dentales y periodontales: se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento combinado de ribavirina y peginterferón alfa-2a. Además la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la boca durante el tratamiento a largo plazo de ribavirina y peginterferón alfa-2a. Los pacientes deben cepillarse los dientes dos veces al día y tener revisiones dentales de manera regular. Además algunos pacientes pueden sufrir vómitos. Si esto ocurre, se debe aconsejar a los pacientes que después de tomar el medicamento, se enjuaguen la boca.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han realizado estudios de interacción de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina fueron similares cuando se administró sola o simultáneamente con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a.

Debido a la larga semivida de ribavirina la posibilidad de interacción se mantiene durante los 2 primeros meses (5 semividas de ribavirina) tras la finalización del tratamiento.

Los resultados de estudios in vitro utilizando preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata señalan que la ribavirina no se metaboliza por las enzimas del citocromo P450. Ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no han arrojado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el potencial para interaccionar mediado por enzimas del citocromo P450 se considera mínimo.

Antiácidos: La biodisponibilidad de 600 miligramos de ribavirina disminuyó al administrarse junto con

un antiácido que contenía magnesio, aluminio y dimeticona; el AUCtf disminuyó un 14%. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a un enlentecimiento del tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no se considera clínicamente relevante.

Análogos de nucleósidos: la ribavirina demostró, in vitro, inhibir la fosforilación de la zidovudina y estavudina. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos. Sin embargo, estos hallazgos in vitro sugieren la posibilidad de que el uso concomitante de ribavirina con zidovudina o estavudina podría dar lugar a un aumento de la viremia plasmática del VIH. En consecuencia, en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina de manera concomitante con cualquiera de estos dos agentes se recomienda el control estrecho de los niveles plasmáticos del ARN del VIH. Si los niveles del ARN del VIH aumentan, debe revisarse el empleo de ribavirina y simultáneamente con inhibidores de la transcriptasa inversa.

Didanosina (ddl): no se recomienda la co-administración de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o su metabolito activo (dideoxiadenosina 5’-trifosfato) se incrementa in vitro cuando la didanosina se co-administra con ribavirina. Se han notificado casos mortales de fallo hepático, así como neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia/acidosis láctica sintomática con la administración de ribavirina.

Pacientes coinfectados VIH-VHC

No se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientes coinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).

Se han notificado casos de exacerbación de la anemia debido a ribavirina cuando zidovudina forma parte del tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar la sustitución de la zidovudina en el tratamiento antirretroviral combinado, si éste ha sido previamente establecido. Esto es especialmente importante en pacientes con historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Datos preclínicos: En todas las especies animales sometidas a estudios adecuados se ha demostrado que la ribavirina posee un importante potencial teratogénico y/o embriocida, manifestado incluso a dosis bastante más bajas que la dosis humana recomendada. Se han notificado malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis de ribavirina. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Pacientes de sexo femenino: No se debe administrar ribavirina a mujeres embarazadas (ver sección 4.3 y sección 4.4). Las pacientes deben tomar precauciones especiales para evitar el embarazo. El tratamiento con ribavirina no debe iniciarse hasta que se haya obtenido un resultado negativo en un test de embarazo, realizado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Cualquier método de control de la natalidad puede fallar. Por tanto, es especialmente importante que las mujeres en edad fértil y sus parejas utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente, durante el tratamiento y los 4 meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo de forma rutinaria mensualmente. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los 4 meses siguientes a la interrupción del tratamiento, debe advertirse a la paciente acerca del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto.

Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: Debe tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando ribavirina Ribavirina se acumula en

el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. En los estudios realizados en animales, la ribavirina produjo alteraciones del esperma a dosis inferiores a la dosis clínica. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma puede ejercer sus conocidos efectos teratogénicos en el momento de la fertilización del óvulo. En consecuencia, se debe aconsejar a los pacientes varones y a sus parejas femeninas en edad fértil que utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante el tratamiento con ribavirina y durante 7 meses después de la finalización del mismo. Se debe realizar un test de embarazo antes de comenzar el tratamiento. Los varones cuyas parejas estén embarazadas deben ser instruidos para usar preservativos con el fin de minimizar la liberación de ribavirina a su pareja.

Lactancia: Se desconoce si ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el potencial para causar reacciones adversas en los lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ribavirina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, el peginterferón alfa-2a o el interferón alfa-2a en combinación con ribavirina podrían afectar esta capacidad. Para mayor información consulte la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o el interferón alfa-2a.

4.8    Reacciones adversas

Se debe consultar la ficha técnica de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para obtener información sobre las reacciones adversas de cualquiera de estos productos.

Las reacciones adversas notificadas por pacientes que han recibido ribavirina en combinación con interferón alfa-2a son esencialmente las mismas que las comunicadas con el tratamiento de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad, dentro de cada intervalo de frecuencia.

Hepatitis C Crónica

Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con ribavirina en combinación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada. La mayor parte de ellas fueron manejables sin necesidad de interrumpir el tratamiento.

Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores previamente

En general, el perfil de seguridad de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a en pacientes no respondedores previamente fue similar al de pacientes no tratados previamente. En un ensayo clínico con pacientes no respondedores previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, en el que los pacientes fueron expuestos a 48 ó 72 semanas de tratamiento, la frecuencia de retirada debido a reacciones adversas o a anormalidades de laboratorio por el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el tratamiento con ribavirina fue 6% y 7% respectivamente, en los brazos de 48 semanas y 12% y 13%, respectivamente, en los brazos de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o con transición a cirrosis, las frecuencias de retirada del tratamiento con peginterferón alfa-2a y del tratamiento con ribavirina fueron más altas en los brazos de tratamiento de 72 semanas (13% y 15%) que en los brazos de 48 semanas (6% y 6%). Los pacientes que se retiraron del tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado/ribavirina debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del reclutamiento en este ensayo.

En otro ensayo clínico, los pacientes no respondedores con fibrosis avanzada o cirrosis (valor Ishak de 3 a 6) y recuentos basales de plaquetas tan bajos como 50.000/mm³ fueron tratados durante 48 semanas. Las anormalidades de laboratorio hematológicas observadas durante las primeras 20 semanas del ensayo incluyeron anemia (26% de los pacientes tenían un nivel de hemoglobina <10 g/dL), neutropenia (30% tenían un ANC <750/ mm³) y trombocitopenia (13% tenían un recuento de plaquetas <50.000/ mm³) (ver sección 4.4).

Hepatitis C Crónica y co-infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de reacciones adversas clínicas comunicadas con peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. Se han notificado otras reacciones adversas en > 1% a < 2% de los pacientes VIH-VHC tratados con ribavirina y peginterferón alfa-2a: hiperlactatemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con peginterferón alfa-2a se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de peginterferón alfa-2a no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos de seguridad (N= 51) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/pl. (ver Ficha Técnica de peginterferón alfa-2a).

La Tabla 5 muestra las reacciones adversas, notificadas en los pacientes que recibieron tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Tabla 5: Reacciones adversas notificadas con ribavirina en combinación con Peginterferón alfa-2a para pacientes con VHC
Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
	> 1 /10	> 1 /100 a < 1 /10	> 1 /1.000 a < 1 /100	> 1 /10.000 a < 1 /1.000	< 1/10.000
Infecciones e infestaciones		Infección de las vías respiratorias superiores, bronquitis, candidiasis oral, herpes simplex	Infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel	Endocarditis, otitis externa
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)			Neoplasia hepática maligna
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Trombocitopenia, linfoadenopatía		Pancitopenia	Anemia aplásica
Trastornos del sistema inmunológico			Sarcoidosis, tiroiditis	Anafilaxia, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide	Púrpura trombocitopénica idiopática o trombótica
Trastornos endocrinos		Hipotiroidismo, hipertiroidismo	Diabetes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia		Deshidratación

Trastornos psiquiátricos	Depresión, insomnio	Trastornos emocionales, alteraciones del estado de ánimo, ansiedad, agresividad, nerviosismo, disminución de la libido	Ideación suicida, alucinaciones, ira	Suicidio, trastornos psicóticos
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareos, dificultad para concentrarse	Alteración de la memoria, síncope, debilidad, migrañas, hipoestesia, hiperestesia, parestesia, temblores, alteraciones del gusto, pesadillas, somnolencia	Pérdida de audición, neuropatía periférica	Coma, convulsiones, parálisis facial
Trastornos oculares		Visión borrosa, dolor ocular, oftalmitis, xeroftalmia	Hemorragia retiniana	Neuropatía óptica, edema de papila, alteración vascular de la retina, retinopatía, úlcera corneal	Pérdida de visión
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo, otalgia
Trastornos cardiacos		Taquicardia, palpitaciones, edema periférico		Infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, angina, taquicardia supraventricular, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis
Trastornos vasculares		Sofocos	Hipertensión	Hemorragia cerebral
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea, tos	Disnea de esfuerzo, epistaxis nasofaringitis, congestión sinusal, congestión nasal rinitis, dolor de garganta	Broncocons- tricción	Neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar

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Trastornos gastrointestinales	Diarrea, náuseas, dolor abdominal	Vómitos, dispepsia, disfagia, ulceración bucal, hemorragia gingival, glositis, estomatitis, flatulencia, estreñimiento, sequedad de boca	Hemorragia digestiva, queilitis, gingivitis	Úlcera péptica, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares			Disfunción hepática	Insuficiencia hepática, colangitis, esteatosis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de piel	Erupción, aumento de la sudoración, psoriasis, urticaria, eczema, lesiones cutáneas, reacciones de fotosensibilidad, sudores nocturnos			Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme
Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido conjuntivo	Mialgia, artralgia	Dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolor óseo, dolor de cuello, dolor musculoesquelético, calambres musculares		Miositis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Pirexia, escalofríos, dolor, astenia, fatiga, reacción en el lugar de la inyección, irritabilidad	Dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar general, letargia, sofocos, sed
Exploraciones complementarias		Pérdida de peso
Lesiones traumáticas e intoxicaciones				Sobredosis

Reacciones adversas post-comercialización

Trastornos Oculares:

Desprendimiento de retina seroso: frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos de que se dispone).

Se ha comunicado desprendimiento de retina seroso con ribavirina en combinación con interferónes, incluyendo Pegasys.

Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a o

interferón alfa-2a, las anomalías en los valores de laboratorio se manejaron en su mayoría con un ajuste de la dosis (ver sección 4.2). En el tratamiento combinado de peginterferón alfa-2a y ribavirina hasta un 2% de los pacientes experimentaron un aumento de los niveles de ALT, que condujeron a modificar la dosis o discontinuar el tratamiento.

La hemólisis es la toxicidad que limita la dosis del tratamiento con ribavirina. Se observó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10g/dl en hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1000/1200 miligramos de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a y hasta en el 19% de los pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando se combinaron 800 miligramos de ribavirina con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, el 3% de los pacientes presentó una disminución en los niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina ocurrió al principio del período de tratamiento y se estabilizó con un aumento compensatorio de reticulocitos.

La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (grado 1 de la OMS). Las anomalías de laboratorio de grado 2 de la OMS afectaron a la hemoglobina (4% de pacientes), a los leucocitos (24% de pacientes) y a los trombocitos (2% de pacientes). Se observó neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (ANC): 0,749-0,5x109/1) y grave (ANC: <0,5x109/l) en un 24% (216/887) y un 5% (41/887) de los pacientes que recibieron 1000/1200 miligramos de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a durante 48 semanas.

En algunos pacientes tratados con ribavirina usado en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se observó un incremento de los valores de ácido úrico y bilirrubina indirecta debidos a la hemólisis que volvieron a los niveles basales a las 4 semanas después de finalizar la terapia. En casos raros (2/755) esto se asoció con manifestación clínica (gota aguda).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC

Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas como neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante un ajuste de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm3 en el 13% y 11% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm3 en el 10% y 8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se notificaron casos de anemia (hemoglobina < 10g/dL) en el 7% y 14% de los pacientes tratados con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en combinación, respectivamente.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos no se han descrito casos de sobredosis con ribavirina. Se ha observado hipocalcemia e hipomagnesemia en pacientes a los que se les administraron dosis mayores a cuatro veces la dosis máxima recomendada. En muchos de esos casos la ribavirina fue administrada por vía intravenosa. La ribavirina no se elimina de forma efectiva mediante hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos (excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa).

Código ATC: J05AB04.

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción: La ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos que ha demostrado actividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el que la ribavirina en combinación con interferón alfa-2a ejerce su efecto frente al VHC.

En los pacientes con hepatitis C que recibieron tratamiento con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a, los niveles de ARN del VHC disminuyen de una manera bifásica. La primera fase de disminución ocurre de 24 a 36 horas después de la primera dosis de peginterferón alfa-2a, y es seguida por la segunda fase de disminución que continua durante las siguientes 4 a 16 semanas en pacientes que alcanzan una respuesta sostenida. Ribavirina no tuvo efectos significativos sobre la cinética viral inicial durante las primeras 4 a 6 semanas en pacientes tratados con la combinación de ribavirina e interferón pegilado alfa-2a o interferón alfa.

En varios ensayos clínicos, se han investigado formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron que la ribavirina en monoterapia carece de efecto sobre la eliminación del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) y no mejora la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Resultados de los ensayos clínicos

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2a

La eficacia terapéutica de interferón alfa-2a sólo y en combinación con ribavirina oral, se comparó en ensayos clínicos en pacientes naíve (no tratados previamente) y en pacientes en recaída con una hepatitis C crónica documentada virológica, bioquímica e histológicamente. Seis meses después de finalizar el tratamiento, se evaluó la respuesta bioquímica y virológica sostenida así como la mejora histológica.

En los pacientes en recaída (M23136; N=99), se observó un aumento de 10 veces (del 4% al 43%; p<0,01), estadísticamente significativo, en la respuesta sostenida virológica y bioquímica. El perfil favorable de la terapia de combinación se reflejó también en las tasas de respuesta relativas en función del genotipo del VHC o a de la carga viral basal. La tasa de respuesta sostenida en el brazo de la combinación en pacientes con genotipo-1 del VHC fue del 28% vs. 0% en la monoterapia con interferón; en aquellos con genotipo no-1 la tasa de respuesta fue del 58% vs. 8%, respectivamente. Además, la mejoría histológica favoreció a la terapia de combinación. En un pequeño estudio publicado en el que se administró interferón alfa-2a (3 MUI 3 veces a la semana) con ribavirina a pacientes no tratados (N=40), se notificaron resultados favorables de apoyo (monoterapia vs combinación; 6% vs 48%, p<0,04).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única de ribavirina (mediana de Tmax = 1-2 horas). La semivida de eliminación media de ribavirina tras dosis únicas de ribavirina oscila entre 140 a 160 horas. Datos de la literatura sobre ribavirina, indican que su absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10% de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45-65 %, lo que aparentemente se debe, a la existencia de metabolismo de primer paso. Tras dosis únicas de 200-1200 miligramos existe aproximadamente una relación lineal entre la dosis y el AUCtf . El aclaramiento oral aparente medio de ribavirina tras dosis únicas de 600 miligramos de ribavirina oscila desde 22 a 29 litros/hora. Tras la administración de ribavirina el volumen de distribución es de unos 4.500 litros. La ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Tras la administración de dosis orales únicas de ribavirina, se ha observado una elevada variabilidad en la farmacocinética ínter e intraindividual de la ribavirina (variabilidad intraindividual de < 25% tanto en el AUC como en la Cmax), que puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su distribución dentro y fuera del compartimento vascular.

El estudio más completo sobre el transporte de la ribavirina en los compartimentos no plasmáticos se ha realizado en los hematíes, identificándose que tiene lugar fundamentalmente a través de un transportador de nucleósidos equilibrador de tipo es. Este tipo de transportador se encuentra presente virtualmente en todos los tipos celulares y podría ser la causa del elevado volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre completa: plasma es de aproximadamente 60:1, encontrándose el exceso de ribavirina en sangre completa en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.

La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible, 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y ácido triazol carboxílico se excretan por vía renal.

En base a los datos de la literatura, tras administración repetida, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, siendo la relación del AUCm 6 veces mayor tras dosis múltiples que tras dosis únicas. Tras la administración oral de 600 miligramos dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó en unas 4 semanas, obteniéndose una concentración plasmática media en estado estacionario de unos 2.200 ng/ml. Tras interrumpir el tratamiento la semivida fue de aproximadamente 300 horas, reflejando probablemente una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.

Efecto de los alimentos: la biodisponibilidad de una dosis oral única de 600 miligramos de ribavirina aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas. Los parámetros de exposición de la ribavirina de AUC(0-192h) y Cmax aumentaron en un 42 % y 66%, respectivamente, cuando ribavirina se tomó con un desayuno rico en grasas comparado con cuando se tomó en ayunas. Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. La exposición de ribavirina tras dosis múltiples cuando se administró con alimentos fue comparable en pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y ribavirina e interferón alfa-2b y ribavirina. Con el fin de alcanzar concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina, se recomienda tomar ribavirina con alimentos.

Función renal: en pacientes con insuficiencia renal la administración de dosis únicas de ribavirina produjo una alteración de la farmacocinética (aumento del AUCtf y de la Cmax) en comparación con los sujetos control cuyo aclaramiento de creatinina era mayor de 90 ml/minuto. El aclaramiento de ribavirina está sustancialmente reducido en pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <50 ml/min. Hay datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia de ribavirina en tales pacientes para apoyar recomendaciones para el ajuste de dosis. Las concentraciones plasmáticas de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis.

Función hepática: la farmacocinética de la ribavirina tras dosis únicas es similar en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clasificación de Child-Pugh A, B o C) a la de los controles sanos.

Uso en pacientes mayores de 65 años de edad: no se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio publicado de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de la ribavirina; el factor determinante fue la función renal.

Pacientes menores de 18 años de edad: no se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina en pacientes menores de 18 años de edad. Ribavirina en combinación con interferón alfa-2a solamente está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica en los pacientes de 18 ó más años de edad.

Farmacocinética poblacional: se realizó un análisis farmacocinético poblacional utilizando los valores de concentración plasmática obtenidos de cinco ensayos clínicos. Mientras que el peso corporal y la raza resultaron ser covariables estadísticamente significativas en el modelo de aclaramiento, sólo el efecto del peso corporal resultó clínicamente significativo. El aclaramiento se incrementó en función del peso corporal y se calculó que variaba de 17,7 a 24,8 l/h en un rango de peso de 44 a 155 Kg. El aclaramiento de creatinina (de un nivel tan bajo como 34 ml/min) no afectó al aclaramiento de ribavirina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todas las especies animales en las que se han realizado estudios apropiados, la ribavirina es embriotóxica y/o teratogénica a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, mandíbula, miembros, esqueleto y tracto

gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

Los eritrocitos constituyen la diana principal de la toxicidad ocasionada por la ribavirina en los estudios en animales, incluyendo estudios en perros y monos. Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste. La anemia hipoplásica sólo se observó en el estudio subcrónico en ratas a dosis altas de 160 miligramos/kg/día.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas de ribavirina en roedores y perros y transitoriamente en monos a los que se administró ribavirina en el estudio subcrónico se observaron recuentos reducidos de leucocitos y/o linfocitos. Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas mostraron depleción tímica linfoide y/o depleción de áreas timo-dependientes del bazo (lámina linfoide periarteriolar, pulpa blanca) y de los ganglios linfáticos mesentéricos. Tras la administración de dosis repetidas de ribavirina a perros, se observó aumento de la dilatación/necrosis de las criptas intestinales del duodeno, así como inflamación crónica del intestino delgado y ulceración del íleon.

En los estudios a dosis repetidas en ratón para investigar efectos testiculares y sobre el esperma inducidos por la ribavirina se produjeron alteraciones del esperma a dosis por debajo de las dosis terapéuticas. Una vez finalizado el tratamiento se observó que la toxicidad testicular inducida por la ribavirina desaparecía prácticamente en su totalidad en uno o dos ciclos de espermatogénesis.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. La ribavirina fue activa en un Ensayo de Transformación in vitro y se observó actividad genotóxica en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. Un ensayo letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en la rata no se transmiten a través de los gametos masculinos. La ribavirina es un posible carcinógeno humano..

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol

Croscarmelosa sódica

Hipromelosa

Povidona

Almidón glicolato sodico de patata (Tipo A)

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol Polisorbato 80

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

24 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de plástico a prueba de niños, conteniendo 28, 30, 42, 84, 112, 140 o 168 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmaceutica S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN JULIO 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2010

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