¡m

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Psiquiatría y Sistema Nervioso Central (SNC):

Se han observado efectos graves sobre el SNC, en particular depresión, ideas de suicidio e intento de suicidio en algunos pacientes durante el tratamiento de combinación de ribavirina con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b e incluso después de la interrupción del tratamiento, sobre todo durante el periodo de seguimiento de 6 meses. En niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b, se notificaron ideas de suicidio o intentos de suicidio más frecuentemente que en pacientes adultos (2,4% frente a 1%) durante el tratamiento y durante el periodo de seguimiento de 6 meses después del tratamiento. Al igual que en los pacientes adultos, los niños y adolescentes experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo depresión, labilidad emocional y somnolencia). Otros efectos sobre el SNC tales como comportamiento agresivo (a veces dirigido hacia otras personas en forma de ideación homicida), trastorno bipolar, manía, confusión y alteraciones del estado mental han sido observados con los interferones alfa. Se deberá controlar estrechamente a los pacientes ante cualquier signo o síntoma de trastorno psiquiátrico. Si aparecen estos síntomas el médico prescriptor deberá tener en cuenta la gravedad potencial de estas reacciones adversas y se deberá considerar la necesidad de un tratamiento adecuado. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o se observa ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, y controlar al paciente, con tratamiento psiquiátrico adecuado.

Pacientes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves:

Si se considera necesario el tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en pacientes adultos con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves, éste solo se debe iniciar después de haberse garantizado un diagnóstico individualizado adecuado y el tratamiento de la enfermedad psiquiátrica.

El uso de ribavirina e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b en niños y adolescentes con existencia o historia de enfermedades psiquiátricas graves está contraindicado (ver sección 4.3).

Pacientes con consumo/abuso de sustancias:

Los pacientes infectados por el VHC que presentan un trastorno coincidente al uso de sustancias (alcohol, cannabis, etc.) tienen un mayor riesgo de desarrollar trastornos psiquiátricos o de que se agraven los ya existentes, cuando son tratados con interferón alfa. Si el tratamiento con interferón alfa se considera necesario en estos pacientes, la presencia de trastornos psiquiátricos concomitantes y el potencial consumo de otras sustancias, deben ser cuidadosamente evaluados y adecuadamente manejados antes de iniciar el tratamiento. Si es necesario, se debe considerar un enfoque interdisciplinario, incluyendo a un profesional médico especializado en el cuidado de la salud mental o a un especialista en adicciones, para evaluar, tratar y hacer seguimiento del paciente. Los pacientes deben ser controlados estrechamente durante el tratamiento e incluso después de la interrupción del mismo. Se recomienda la intervención temprana para la reaparición o el desarrollo de trastornos psiquiátricos y el consumo de sustancias.

Crecimiento y desarrollo (niños y adolescentes):

En el curso de tratamientos con interferón (estándar y pegilado) y ribavirina de una duración de hasta 48 semanas en pacientes con edades comprendidas entre 3 y 17 años, fue frecuente la pérdida de peso y la inhibición del crecimiento (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos a más largo plazo disponibles en niños tratados con el tratamiento de combinación con interferón estándar y ribavirina también sugieren un retraso sustancial en el crecimiento (disminución > 15 en el percentil de altura comparado con el percentil basal) en el 21% de los niños aunque hubiesen estado sin recibir tratamiento durante más de 5 años.

ím

Evaluación caso a caso del beneficio/riesgo en niños:

Se debe valorar cuidadosamente el beneficio esperado del tratamiento frente a los resultados de seguridad observados en niños y adolescentes en los ensayos clínicos (ver secciones 4.8 y 5.1).

-    Es importante considerar que el tratamiento de combinación indujo inhibición del crecimiento, cuya reversión no está clara.

-    Este riesgo se debe valorar frente a las características de la enfermedad del niño, tales como aparición de progresión de la enfermedad (principalmente fibrosis), comorbilidades que pueden influir negativamente sobre la progresión de la enfermedad (tales como coinfección por VIH), así como factores pronósticos de respuesta (genotipo del VHC y carga viral).

Siempre que sea posible debe tratarse al niño después del crecimiento puberal, para reducir el riesgo de inhibición del crecimiento. Se carece de datos sobre los efectos a largo plazo en la maduración sexual.

Según los resultados de los ensayos clínicos, la utilización de ribavirina en monoterapia no es eficaz, por lo que ribavirina no debe emplearse solo. La seguridad y la eficacia de esta asociación solamente se han demostrado utilizando cápsulas de ribavirina junto con solución inyectable de peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

En los estudios seleccionados en hepatitis C crónica todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), puede considerarse el tratamiento sin confirmación histológica. Se deberán consultar las recomendaciones de tratamiento actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hemolisis:

En los ensayos clínicos, se observó una disminución de los niveles de hemoglobina de <10 g/dl en hasta el 14% de los pacientes adultos y en el 7% de los niños y adolescentes tratados con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Aunque la ribavirina no ejerce efectos cardiovasculares directos, la anemia asociada con ribavirina podría dar lugar a un deterioro de la función cardiaca o a una exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria, o a ambos efectos. Por tanto, ribavirina debe administrarse con precaución en los pacientes con una enfermedad cardiaca preexistente (ver sección 4.3).

El estado cardiaco se debe evaluar antes de comenzar el tratamiento y requiere un seguimiento clínico durante el mismo; se debe interrumpir el tratamiento si se produce cualquier deterioro de la función cardíaca (ver sección 4.2).

Cardiovascular:

Los pacientes adultos con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o que padezcan, o hayan padecido, trastornos del ritmo cardiaco deberán ser controlados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda realizar electrocardiogramas antes del tratamiento y durante el mismo. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente al tratamiento convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento. No hay datos en niños ni adolescentes con historia de enfermedad cardíaca.

Hipersensibilidad aguda:

Si se produjera una reacción de hipersensibilidad aguda (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia), se debe suspender inmediatamente la administración de ribavirina e instaurar el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no requieren la interrupción del tratamiento.

Cambios oculares:

Ribavirina se utiliza en tratamiento de combinación con interferones alfa. En tratamiento de combinación con interferones alfa se han notificado en casos raros, retinopatías que incluyen hemorragias retinianas, exudados retinianos, papiledema, neuropatía óptica y oclusión venosa o arterial retiniana que puede dar lugar a una pérdida de visión. Todos los pacientes deben someterse a una exploración ocular inicial. Cualquier paciente que se queje de disminución o pérdida de la visión debe ser sometido rápidamente a una exploración completa del ojo. Los pacientes con trastornos oftalmológicos previos (ej., retinopatía diabética o hipertensiva) deben someterse a exploraciones oftalmológicas periódicas durante el tratamiento de combinación con interferones alfa. El tratamiento de combinación con interferones alfa debe interrumpirse en pacientes que desarrollen trastornos oftalmológicos nuevos, o si empeoran los existentes.

Función hepática:

Todo paciente que durante el tratamiento desarrolle una anomalía significativa de las pruebas de función hepática deberá ser controlado estrechamente. Se suspenderá el tratamiento en pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación que puedan indicar descompensación hepática.

Posibilidad de exacerbar la inmunosupresión:

Se ha descrito en la literatura que tras la administración de peginterferón y ribavirina en combinación con azatioprina puede producirse pancitopenia y supresión de la médula ósea entre la 3^a y la 7^a semana. Esta mielotoxicidad fue reversible en un plazo de 4 a 6 semanas tras la retirada del tratamiento antiviral del VHC junto con la azatioprina y no volvió a aparecer tras la reinstauración de cada tratamiento por separado (ver sección 4.5).

Seguimiento adicional del tiroides, específico para niños y adolescentes:

Aproximadamente del 12% al 21% de los niños tratados con ribavirina e interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) desarrollaron un incremento de hormona tiroestimulante (TSH). Aproximadamente otro 4% presentó una disminución transitoria por debajo del límite inferior de normalidad. Antes de iniciar el tratamiento con interferón alfa-2b, deben evaluarse los niveles de TSH y cualquier anormalidad tiroidea detectada debe tratarse con tratamiento convencional. El tratamiento con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado) puede iniciarse si los niveles de TSH se pueden mantener mediante medicación dentro del intervalo normal. Se ha observado disfunción tiroidea durante el tratamiento con ribavirina e interferón alfa-2b y durante el tratamiento con ribavirina y peginterferón alfa-2b. Si se detectan anormalidades tiroideas, deberá evaluarse el estado tiroideo del paciente y tratarse clínicamente de modo apropiado. Los niños y adolescentes deberán ser controlados cada 3 meses por si aparecen signos de disfunción tiroidea (por ejemplo, TSH).

Coinfección VHC/VIH:

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica:

Debe tenerse precaución en pacientes VIH-positivos coinfectados con VHC que estén en tratamiento con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTR) (especialmente ddl y d4T) y la asociación interferón alfa-2b/ribavirina. En la población VIH-positiva tratada con un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (INTR), deben controlarse con atención los marcadores de toxicidad mitocondrial y acidosis láctica cuando se administra ribavirina. En particular:

-    La administración conjunta de ribavirina y didanosina no está recomendada debido al riesgo de toxicidad mitocondrial (ver sección 4.5).

-    La administración conjunta de ribavirina y estavudina debe evitarse para limitar el riesgo de empeorar la toxicidad mitocondrial.

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada:

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban TARGA pueden presentar mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solos o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otras variables basales que pueden asociarse con un mayor riesgo de descompensación hepática en pacientes coinfectados incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones elevadas de bilirrubina sérica.

Los pacientes coinfectados que reciban tratamiento antirretroviral (ARV) y tratamiento frente a la hepatitis deben ser cuidadosamente controlados y se deberá evaluar su índice Child-Pugh durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspender inmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se deberá reevaluar el tratamiento ARV.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH:

Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa-2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados con VHC.

Aunque la mayoría de ellas se pueden controlar reduciendo la dosis, se debe realizar un cuidadoso seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección 4.2 y más abajo “Pruebas de laboratorio” y la sección 4.8).

Los pacientes tratados con ribavirina y zidovudina presentan mayor riesgo de desarrollar anemia; por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de ribavirina y zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con recuento bajo de CD4:

En pacientes coinfectados con VHC/VIH con recuento de CD4 por debajo de 200 células/pl, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25). Por lo tanto, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con bajo recuento de CD4.

Consulte la Ficha Técnica de los medicamentos antirretrovirales que se administren en combinación con el tratamiento frente a VHC con el fin de conocer y manejar los efectos tóxicos específicos de cada producto y por la posibilidad de que se solapen efectos tóxicos con ribavirina y peginterferón alfa-2b.

Trastornos dentales y periodontales:

Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden provocar caída de dientes, en pacientes que reciben tratamiento combinado con ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si éstos se producen, se deberá aconsejar a los pacientes que se enjuaguen bien la boca después.

Pruebas de laboratorio:

Antes de iniciar el tratamiento, se deberán realizar pruebas hematológicas y de bioquímica sanguínea estándar (hemograma completo y diferencial, recuento de plaquetas, electrolitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, ácido úrico) en todos los pacientes. Los valores basales aceptables que se podrían considerar como referencia antes de comenzar el tratamiento con ribavirina son:

• Hemoglobina    Adulto: > 12 g/dl (mujeres); > 13 g/dl (hombres)

ím

Niños y adolescentes: > 11 g/dl (mujeres); > 12 g/dl (hombres)

• Plaquetas    > 100.000/mm³

• Recuento de neutrófilos    > 1.500/mm³

Las pruebas de laboratorio han de practicarse en las semanas 2 y 4 de tratamiento y, a partir de entonces, de manera periódica según aconseje la clínica. Los niveles de ARN-VHC se deben medir periódicamente durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Mujeres en edad fértil: Se debe efectuar un test de embarazo mensualmente durante el tratamiento y durante los cuatro meses siguientes a la interrupción de éste. En las parejas de sexo femenino de pacientes varones se debe efectuar un test de embarazo mensualmente durante el tratamiento y los siete meses siguientes a su interrupción (ver sección 4.6).

El ácido úrico podría elevarse en los pacientes sometidos a tratamiento con ribavirina a causa de la hemólisis; por lo tanto, en los pacientes predispuestos deberá controlarse cuidadosamente el posible desarrollo de un cuadro de gota.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los resultados de estudios in vitro que utilizaron preparaciones de microsomas hepáticos humanos y de rata mostraron que la ribavirina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no han proporcionado evidencia alguna de que la ribavirina induzca las enzimas hepáticas. Por tanto, el riesgo de interacciones basadas en las enzimas del citocromo P450 es mínimo.

La ribavirina, a través de un efecto inhibitorio sobre la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede interferir con el metabolismo de la azatioprina, produciendo posiblemente una acumulación de 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), el cual se ha asociado con mielotoxicidad en pacientes tratados con azatioprina. Se debe evitar el uso de interferones alfa pegilados y ribavirina concomitantemente con azatioprina. En casos individuales en los que el beneficio de la administración concomitante de ribavirina con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar una estrecha monitorización hematológica durante el uso concomitante de azatioprina para identificar la aparición de signos de mielotoxicidad, interrumpiéndose el tratamiento con esos medicamentos en ese mismo momento (ver sección 4.4).

No se han realizado estudios de interacción de ribavirina con otros medicamentos, con excepción de peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b y antiácidos.

Interferón alfa-2b:

En un estudio farmacocinético de dosis múltiple, no se observaron interacciones farmacocinéticas entre ribavirina y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

Antiácidos:

La biodisponibilidad de 600 mg de ribavirina disminuyó al administrarse junto con un antiácido que contenía magnesio, aluminio y simeticona; el AUC_tf disminuyó un 14%. Es posible que la disminución de la biodisponibilidad en este estudio se debiera a un retraso de la distribución de la ribavirina o a la modificación del pH. Esta interacción no se considera que sea clínicamente relevante.

Análogos de los nucleósidos:

El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en asociación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad podría potenciar el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abacavir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado casos de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos de los cuales tuvieron un desenlace fatal (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación si este ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina.

El riesgo de interacciones puede persistir hasta durante dos meses (cinco semividas de la ribavirina) después de interrumpir el tratamiento con ribavirina debido a su larga semivida (ver sección 5.2).

No hay pruebas de que la ribavirina interaccione con los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos o con los inhibidores de la proteasa.

Se han publicado conclusiones contradictorias en literatura acerca de la coadministración de abacavir y ribavirina. Algunos datos parecen indicar que los pacientes coinfectados con VIH/VHC que reciben abacavir como parte del tratamiento antirretroviral, pueden tener riesgo de una menor tasa de respuesta al tratamiento con interferón pegilado/ribavirina. Se debe tener precaución cuando se administran ambos medicamentos conjuntamente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de ribavirina está contraindicado durante el embarazo.

Fertilidad

Datos preclínicos

-    Fertilidad: En estudios en animales, la ribavirina produjo efectos reversibles sobre la espermatogénesis (ver sección 5.3).

-    Teratogenicidad: En todas las especies animales sometidas a estudios adecuados se ha demostrado un importante potencial teratogénico y/o embriotóxico de la ribavirina, manifestado incluso a dosis tan bajas como una vigésima parte de la dosis humana recomendada (ver sección 5.3).

-    Genotoxicidad: Ribavirina induce genotoxicidad (ver sección 5.3).

3E

Pacientes de sexo femenino

Ribavirina no debe utilizarse por mujeres embarazadas (ver secciones 4.3 y 5.3). Deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las pacientes (ver sección 5.3). El tratamiento con ribavirina no deberá iniciarse hasta que se haya obtenido un resultado negativo de un test de embarazo, practicado inmediatamente antes del comienzo del tratamiento. Las mujeres fértiles deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes a su finalización; durante este tiempo se deben efectuar tests de embarazo mensuales. Si se produjera un embarazo durante el tratamiento o en los cuatro meses siguientes a la interrupción del tratamiento, deberá advertirse a la paciente del importante riesgo teratogénico de la ribavirina para el feto.

Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas

Deberá tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en las parejas de los pacientes varones que estén tomando ribavirina (ver secciones 4.3 y 5.3). La ribavirina se acumula en el interior de las células y se elimina del organismo muy lentamente. Se desconoce si la ribavirina contenida en el esperma ejercerá sus potenciales efectos teratogénicos o genotóxicos sobre el embrión/feto humano. Aunque los datos del seguimiento prospectivo de, aproximadamente, 300 embarazos con exposición paterna a ribavirina no han demostrado un incremento del riesgo de malformaciones comparado con la población en general, ni ningún modelo específico de malformación, los pacientes masculinos o sus parejas femeninas en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con ribavirina y durante siete meses después del tratamiento. Se debe instruir a los hombres cuyas parejas estén embarazadas, para que utilicen preservativo para reducir al mínimo la llegada de ribavirina a la pareja.

Lactancia

Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche humana. Dado el riesgo de reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia antes de comenzar el tratamiento.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ribavirina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante; sin embargo, el peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b al que se asocia sí podría ejercer efecto. Por tanto, debe advertirse a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento que eviten la conducción o el uso de maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Pacientes adultos

La seguridad de ribavirina cápsulas se ha evaluado con los datos de cuatro ensayos clínicos en pacientes no expuestos previamente a interferón (pacientes no tratados previamente con interferón): dos ensayos estudiaron ribavirina asociado a interferón alfa-2b y dos ensayos estudiaron ribavirina asociado a peginterferón alfa-2b.

Los pacientes tratados con interferón alfa-2b y ribavirina después de una recidiva tras un tratamiento previo con interferón o tratados durante un periodo más corto, parecen tener un mejor perfil de seguridad que el que se describe a continuación.

Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 4 se basan en la experiencia obtenida en ensayos clínicos en pacientes adultos no tratados previamente con interferón, tratados durante 1 año y en la utilización postcomercialización. También se enumeran en la Tabla 4 algunas reacciones adversas, generalmente atribuidas al tratamiento con interferón, pero que han sido notificadas en el contexto de la terapia de la

¡m

hepatitis C (en combinación con ribavirina). Además, para las reacciones adversas que pueden atribuirse a la monoterapia con interferón, remítase a las Fichas Técnicas de peginterferón alfa-2b e interferón alfa2b. Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 4 Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos o tras la comercialización de ribavirina con interferón pegilado alfa-2b o interferón alfa-2b
Sistema de clasificación de órganos y sistemas	Reacciones Adversas
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infección vírica, faringitis
Frecuentes:	Infección bacteriana (que incluye sepsis), infección fúngica, gripe, infección del tracto respiratorio, bronquitis, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis, infección del tracto urinario
Poco frecuentes	Infección en la zona de inyección, infección del tracto respiratorio inferior
Raras:	Neumonía*
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Frecuentes:	Neoplasia no especificada
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, neutropenia
Frecuentes:	Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía, linfopenia
Muy raras:	Anemia aplásica*
Frecuencia no conocida:	Aplasia eritrocitaria pura, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes:	Hipersensibilidad a fármaco
Raras:	Sarcoidosis*, artritis reumatoide (nueva o empeorada)
Frecuencia no conocida:	Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistémico, vasculitis, reacciones de hipersensibilidad aguda como urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Hipotiroidismo, hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia
Frecuentes:	Hiperglucemia, hiperuricemia, hipocalcemia, deshidratación, aumento del apetito
Poco frecuentes:	Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia*
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:	Depresión, insomnio, ansiedad, labilidad emocional

Frecuentes:	Ideación suicida , psicosis, comportamiento agresivo, confusión, agitación, reacción de ira, alteración del humor, comportamiento anormal, nerviosismo, alteración del sueño, disminución de la libido, apatía, sueños anormales, llanto
Poco frecuentes:	Intentos de suicidio, crisis de angustia, alucinación
Raras:	Trastorno bipolar*
Muy raras:	Suicidio*
Frecuencia no conocida:	Ideación homicida*, manía*, cambio del estado mental
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo, boca seca, disminución de la concentración
Frecuentes:	Amnesia, alteración de la memoria, síncope, migraña, ataxia, parestesia, disfonía, pérdida del gusto, hipoestesia, hiperestesia, hipertonía, somnolencia, alteración de la atención, temblor, disgeusia
Poco frecuentes:	Neuropatía, neuropatía periférica
Raras:	Convulsiones*
Muy raras:	Hemorragia cerebrovascular*, isquemia cerebrovascular*, encefalopatía*, polineuropatía*
Frecuencia no conocida:	Parálisis facial, mononeuropatías
Trastornos oculares
Frecuentes:	Trastornos visuales, visión borrosa, conjuntivitis, irritación ocular, dolor ocular, visión anormal, alteración de la glándula lacrimal, ojo seco
Raras:	Hemorragias retinianas*, retinopatías (que incluyen edema macular)*, oclusión arterial retiniana*, oclusión venosa retiniana*, neuritis óptica*, papiledema*, pérdida de la agudeza visual o del campo visual*, exudados retinianos*
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Vértigo, alteración/pérdida de la audición, tinnitus, dolor de oídos
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Palpitación, taquicardia
Poco frecuentes:	Infarto de miocardio
Raras:	Cardiomiopatía*, arritmia*
Muy raras:	Isquemia cardíaca*
Frecuencia no conocida:	Derrame pericárdico*, pericarditis*
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión, hipertensión, rubefacción
Raras:	Vasculitis
Muy raras:	Isquemia periférica*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:	Disnea, tos
Frecuentes:	Epistaxis, trastornos respiratorios, congestión de las vías respiratorias, congestión sinusal, congestión nasal, rinorrea, secreción aumentada de las vías aéreas superiores, dolor faringolaríngeo, tos no productiva

MINISTERIODE )E 5AN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse^-medicamentos y ¡y Cfoouctos san-tancs [finos

Muy raras:	Infiltraciones pulmonares*, pneumonitis*, pneumonitis intersticial *
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal
Frecuentes:	Estomatitis ulcerativa, estomatitis, ulceración de la boca, colitis, dolor en el cuadrante superior derecho, dispepsia, reflujo gastroesofágico*, glositis, queilitis, distensión abdominal, sangrado gingival, gingivitis, heces blandas, trastorno de dientes, estreñimiento, flatulencia
Poco frecuentes:	Pancreatitis, dolor bucal
Raras:	Colitis isquémica
Muy raras:	Colitis ulcerativa*
Frecuencia no conocida:	Trastornos periodontales, trastornos dentales, pigmentación de la lengua
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Hepatomegalia, ictericia, hiperbilirrubinemia *
Muy raras:	Hepatotoxicicidad (incluyendo casos mortales)*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, prurito, piel seca, erupción
Frecuentes:	Psoriasis, empeoramiento de la psoriasis, eczema, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, erupción eritematosa, sudores nocturnos, hiperhidrosis, dermatitis, acné, forúnculo, eritema, urticaria, trastorno cutáneo, cardenales, aumento de la sudoración, textura del pelo anormal, trastorno de las uñas*
Raras:	Sarcoidosis cutánea
Muy raras:	Síndrome de Stevens Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica*, eritema multiforme*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético
Frecuentes:	Artritis, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad
Poco frecuentes:	Dolor óseo, debilidad muscular
Raras:	Rabdomiólisis*, miositis*
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Micciones frecuentes, poliuria, anormalidad de la orina
Raros:	Fallo renal, insuficiencia renal*
Muy Raros:	Síndrome nefrótico*

LITTCA ALDAD ota efe

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes:	Femenino: amenorrea, menorragia, alteración menstrual, dismenorrea, dolor en las mamas, trastornos ováricos, trastornos vaginales. Masculino: impotencia, prostatitis, disfunción eréctil, disfunción sexual (no especificada)*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Inflamación de la zona de inyección, reacción en la zona de inyección, fatiga, rigidez, pirexia, síntomas pseudogripales, astenia, irritabilidad
Frecuentes:	Dolor torácico, malestar torácico, edema periférico, malestar general, dolor en el punto de inyección, sensación anormal, sed
Poco frecuentes	Edema facial
Raras:	Necrosis en la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Pérdida de peso
Frecuentes:	Soplo cardíaco

* Como ribavirina se prescribe siempre con interferón alfa, y como no es posible cuantificar de manera exacta la frecuencia de las reacciones adversas a medicamentos observadas en la experiencia postcomercialización, la frecuencia que se muestra en la tabla de arriba proviene de los ensayos clínicos que utilizan ribavirina en combinación con interferón alfa-2b (pegilado o no pegilado).

Se observó una reducción en las concentraciones de hemoglobina > 4 g/dl en el 30% de los pacientes tratados con ribavirina y peginterferón alfa-2b y en el 37% de los pacientes tratados con ribavirina e interferón alfa-2b. Los niveles de hemoglobina disminuyeron por debajo de 10 g/dl en hasta el 14% de los pacientes adultos y el 7% de los niños y adolescentes tratados con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b.

La mayoría de los casos de anemia, neutropenia, y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS).

Hubo algunos casos de neutropenia más grave en pacientes tratados con ribavirina cápsulas en asociación con peginterferón alfa-2b (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21%]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7%]); se notificó también leucopenia grado 3 de la OMS en el 7% de este grupo de tratamiento.

En algunos pacientes tratados con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b en ensayos clínicos, se observó un aumento en los niveles de ácido úrico y de bilirrubina indirecta asociados con hemólisis, pero los valores volvieron a niveles basales a las cuatro semanas de finalizar el tratamiento.

De los pacientes con niveles elevados de ácido úrico, muy pocos sufrieron un ataque de gota, ninguno requirió modificación del tratamiento ni salió del ensayo clínico.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH:

En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b, otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los ensayos con una frecuencia > 5% fueron: candidiasis oral (14%), lipodistrofia adquirida (13%), disminución de linfocitos CD4 (8%), disminución del apetito (8%), aumento de gamma-

16 de 30    MINISTKODE

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca esparto» de medie ámenlos y pfoouctos saltaros

glutamiltransferasa (9%), dolor de espalda (5%), aumento de amilasa sanguínea (6%), aumento del ácido láctico sanguíneo (5%), hepatitis citolítica (6%), aumento de lipasa (6%) y dolor en las extremidades ( %).

Toxicidad mitocondrial:

Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos asociados con ribavirina para la coinfección por VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH:

Aunque los efectos tóxicos hematológicos: neutropenia, trombocitopenia y anemia, se produjeron más frecuentemente en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de las dosis y raramente fue necesaria la suspensión anticipada del tratamiento (ver sección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron más frecuentemente en pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en comparación con los pacientes que recibieron ribavirina en combinación con interferón alfa-2b. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observó una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ en el 4% (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ en el 4% (8/194) de los pacientes que recibieron ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12% (23/194) de los pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b.

Disminución de linfocitos CD4:

El tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o se suspendió el tratamiento. El uso de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/pl (ver sección 4.4).

Consulte la Ficha Técnica de los medicamentos antirretrovirales que se administren en combinación con el tratamiento frente a VHC con el fin de conocer y manejar los efectos tóxicos específicos de cada producto y por la posibilidad de que se solapen efectos tóxicos con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b.

Población pediátrica

En combinación con peginterferón alfa-2b

En un ensayo clínico con 107 niños y adolescentes (de 3 a 17 años de edad) tratados con la terapia de combinación de peginterferón alfa-2b y ribavirina, se requirieron modificaciones de dosis en el 25% de los pacientes, más frecuentemente por anemia, neutropenia y pérdida de peso. En general, el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría puede producirse una inhibición del crecimiento. Durante el tratamiento de combinación hasta 48 semanas con interferón alfa-2b pegilado y ribavirina, se observa inhibición del crecimiento, cuya reversibilidad no está clara (ver sección 4.4). La pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron muy frecuentes durante el tratamiento (al final del tratamiento, la media de la disminución basal del percentil de peso y del percentil de altura fueron de 15 percentiles y 8 percentiles respectivamente) y se inhibió la velocidad de crecimiento (< 3^er percentil en el 70% de los pacientes).

Al final de las 24 semanas del seguimiento después del tratamiento, la media de la disminución basal en los percentiles de peso y altura fueron todavía de 3 percentiles y 7 percentiles respectivamente, y el 20% de los niños continuaron teniendo un crecimiento inhibido (velocidad de crecimiento < al 3^er percentil). En base a los datos provisionales de la fase de seguimiento a largo plazo de este ensayo, el 22% (16/74) de los niños presentaron una disminución en el percentil de altura > de 15 percentiles, de los cuales 3 (4%) niños presentaron una disminución > de 30 percentiles a pesar de no haber recibido tratamiento durante más de 1 año. En concreto, la disminución en la media del percentil de altura tras 1 año de seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños de edad prepuberal (ver sección 4.4).

En este estudio, las reacciones adversas con mayor prevalencia en todos los pacientes fueron pirexia (80%), cefalea, (62%), neutropenia (33%), fatiga (30%), anorexia (29%) y erupción en el área de inyección (29%). Sólo 1 paciente interrumpió el tratamiento como consecuencia de una reacción adversa (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de una severidad media o moderada. Las reacciones adversas graves fueron notificadas en el 7% (8/107) de los pacientes e incluyeron dolor en el sito de inyección (1%), dolor en una extremidad (1%), cefalea (1%), neutropenia (1%), y pirexia (4%). Importantes reacciones adversas emergentes al tratamiento que ocurrieron en esta población de pacientes fue nerviosismo (8%), agresión (3%), irritabilidad (2%), depresión/estado de ánimo deprimido (4%) e hipotiroidismo (3%) y 5 pacientes recibieron tratamiento con levotiroxina para el hipotiroidismo/TSH elevada.

En combinación con interferón alfa-2b

En ensayos clínicos con 118 niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad tratados con terapia de combinación de interferón alfa-2b y ribavirina, el 6% interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. En general, el perfil de reacciones adversas en la escasa población de niños y adolescentes estudiada fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría puede producirse una inhibición del crecimiento ya que se observó una disminución del percentil de altura (media de la disminución del percentil de la velocidad de crecimiento de 9 percentiles) y del percentil de peso (media de la disminución del percentil de 13 percentiles). En los 5 años del periodo de seguimiento después del tratamiento, los niños tuvieron una altura media en el percentil 44, que era inferior a la mediana de la población normal y menor a su altura basal media (percentil 48). Veinte (21%) de 97 niños presentaron una disminución del percentil de altura > de 15 percentiles, de los cuales 10 de los 20 niños presentaron una disminución del percentil de altura > de 30 percentiles desde el inicio del tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo (hasta 5 años). Durante el tratamiento de combinación con interferón alfa-2b y ribavirina hasta 48 semanas, se observa inhibición del crecimiento, cuya reversibilidad no está clara.

En concreto, la disminución en la media del percentil de altura desde la situación basal hasta el final del seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños en edad prepuberal (ver sección 4.4).

Además, durante el tratamiento y durante los 6 meses de seguimiento después del tratamiento, se notificaron más frecuentemente, en comparación con pacientes adultos, ideación o intentos de suicidio (2,4% frente a 1%). Al igual que en los pacientes adultos, los niños y adolescentes también experimentaron otras reacciones adversas psiquiátricas (por ejemplo depresión, labilidad emocional y somnolencia) (ver sección 4.4). Además, se presentaron más frecuentemente, en comparación con pacientes adultos, trastornos en el punto de inyección, pirexia, anorexia, vómitos, y labilidad emocional en niños y adolescentes. Se necesitaron modificaciones de la dosis en el 30% de los pacientes, en la mayoría de los casos debido a anemia y neutropenia.

Las reacciones adversas notificadas, enumeradas en la Tabla 5, se basan en la experiencia de dos ensayos clínicos multicéntricos en niños y adolescentes utilizando ribavirina con interferón alfa-2b o peginterferón

alfa-2b. Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10) y poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 5 Reacciones adversas notificadas muy frecuentemente, frecuentemente y poco frecuentemente durante ensayos clínicos en niños y adolescentes tratados con ribavirina en combinación con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b
Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infección vírica, faringitis
Frecuentes:	Infección fúngica. infección bacteriana, infección pulmonar, nasofaringitis, faringitis estreptocócica, otitis media, sinusitis, absceso dental, gripe, herpes oral, herpes simple, infección del tracto urinario, vaginitis, gastroenteritis
Poco frecuentes:	Neumonía, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, celulitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Frecuentes:	Neoplasia no especificada
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, neutropenia
Frecuentes:	Trombocitopenia, linfadenopatía
Trastornos endocrinos
Muy frecuentes:	Hipotiroidismo
Frecuentes:	Hipertiroidismo, virilismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia, apetito aumentado, apetito disminuido
Frecuentes:	Hipertrigliceridemia, hiperuricemia
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:	Depresión, insomnio, labilidad emocional
Frecuentes:	Ideación suicida, agresividad, confusión, labilidad afectiva, trastorno del comportamiento, agitación, sonambulismo, ansiedad, alteración del humor, inquietud, nerviosismo, alteración del sueño, problemas para dormir, apatía
Poco frecuentes:	Comportamiento anormal, estado de ánimo deprimido, trastorno emocional, miedo, pesadilla
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Hipercinesia, temblor, disfonía, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, problemas de concentración, somnolencia, alteración de la atención, sueño deficiente
Poco frecuentes:	Neuralgia, letargia, hiperactividad psicomotora
Trastornos oculares
Frecuentes:	Conjuntivitis, dolor ocular, visión anormal, alteración de la glándula lacrimal
Poco frecuentes:	Hemorragia conjuntival, prurito en el ojo, queratitis, visión borrosa, fotofobia

MINISTER10DE    )E

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

Agencia esparto» de    cSacse^-

medicamentos y    ¡y

proouctcs san-íanos    taws

Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Vértigo
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Taquicardia, palpitaciones
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Palidez, rubor
Poco frecuentes:	Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Disnea, taquipnea, epistaxis, tos, congestión nasal, irritación nasal, rinorrea, estornudos, dolor faringolaríngeo
Poco frecuentes:	Sibilancia, molestia nasal
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, vómitos, diarrea, náuseas
Frecuentes:	Ulceración en la boca, estomatitis ulcerativa, estomatitis, estomatitis aftosa, dispepsia, queilosis, glositis, reflujo gastroesofágico, trastorno rectal, trastorno gastrointestinal, estreñimiento, deposiciones blandas, dolor dental, trastornos dentales, molestias en el estómago, dolor bucal
Poco frecuentes	Gingivitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Función hepática anormal
Poco frecuentes:	Hepatomegalia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, erupción
Frecuentes:	Prurito, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, eczema, hiperhidrosis, acné, trastorno cutáneo, trastorno de las uñas, decoloración de la piel, piel seca, eritema, cardenal
Poco frecuentes:	Trastorno de la pigmentación, dermatitis atópica, exfoliación de la piel
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Artralgia, mialgia, dolor musculoesquelético
Frecuentes:	Dolor en una extremidad, dolor de espalda, contractura muscular
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Enuresis, trastornos en la micción, incontinencia urinaria, proteinuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes:	Femenino: amenorrea, menorragia, alteración menstrual, trastorno vaginal. Masculino: dolor testicular
Poco frecuentes:	Femenino: dismenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Inflamación en el punto de inyección, reacción en el punto de inyección, eritema en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, fatiga, rigidez, pirexia, síntomas pseudogripales, astenia, malestar, irritabilidad

LITTCA ALDAD ote efe

20 de 30    MiNisrmioDE

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia espartóte oe medieamentos y productos saratanos

Frecuentes:	Dolor torácico, edema, dolor, prurito en la zona de inyección, erupción en el área de inyección, sequedad en el lugar de inyección, sensación de frío
Poco frecuentes:	Malestar torácico, dolor facial, induración de la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Disminución en la tasa de crecimiento (altura y/o peso reducido para la edad)
Frecuentes:	Tirotropina elevada en sangre, tiroglobulina aumentada
Poco frecuentes:	Anticuerpos anti-tiroideos positivos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes:	Laceración de la piel
Poco frecuentes:	Contusión

La mayoría de los cambios en los valores de laboratorio en los ensayos clínicos con ribavirina/peginterferón alfa-2b fueron leves o moderados. Descensos en la hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos y un incremento en la bilirrubina puede requerir una reducción en la dosis o una suspensión permanente del tratamiento (ver sección 4.2). Mientras los cambios en los valores de laboratorio se observaron en algunos pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en el ensayo clínico, los valores volvieron a los niveles basales en unas pocas semanas después del final del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

En los ensayos clínicos con ribavirina empleado en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la sobredosis máxima registrada en un paciente, en un intento de suicidio, fue una dosis total de 10 g de ribavirina (50 cápsulas de 200 mg) y 39 MUI de interferón alfa-2b (13 inyecciones subcutáneas de 3 MUI cada una), en un día. El paciente fue observado durante dos días en el servicio de reanimación, sin que durante este tiempo se evidenciaran reacciones adversas provocadas por la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antivirales de acción directa, nucleósidos y nucleótidos (excluidos los inhibidores de la transcriptasa inversa), código ATC: J05A B04.

Mecanismo de acción

Ribavirina es un análogo sintético de nucleósidos que ha demostrado actividad in vitro frente a ciertos virus ARN y ADN. Se desconoce el mecanismo por el que ribavirina asociado a interferón alfa-2b ejerce sus efectos frente al VHC. En diversos ensayos clínicos, se investigaron formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento de la hepatitis C crónica. Los resultados de estas investigaciones mostraron

.<ítp.

que ribavirina en monoterapia no ejercía efectos en cuanto a la eliminación del virus de la hepatitis (ARN-VHC) ni en la mejoría de la histología hepática tras 6 a 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento.

Ensayos clínicos con ribavirina en adultos

Se evaluó en varios ensayos clínicos la utilización de ribavirina en tratamiento de combinación con interferón alfa-2b. Los pacientes elegibles para estos ensayos clínicos tenían hepatitis C crónica confirmada por un valor positivo para ARN-VHC del test de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (> 30 UI/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

Pacientes no tratados previamente

Tres ensayos evaluaron la utilización de inrterferón en pacientes no tratados previamente, dos con ribavirina + interferón alfa-2b (C95-132 y I95-143) y uno con ribavirina + peginterferón alfa-2b (C/I98-580). En todos los casos el tratamiento duró un año con un seguimiento de seis meses. La respuesta virológica sostenida al final del seguimiento se incrementó significativamente por la adición de ribavirina al interferón alfa-2b (41% frente a 16%, p < 0,001).

En los ensayos clínicos C95-132 e I95-143, la asociación ribavirina + interferón alfa-2b demostró ser significativamente más eficaz que la monoterapia con interferón alfa-2b (duplicación de la respuesta sostenida). El tratamiento combinado también disminuyó la tasa de recidiva. Esto se observó para todos los genotipos del VHC.

En el ensayo clínico C/I98-580, 1.530 pacientes no tratados previamente fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

Ribavirina (800 mg/día) + peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) (n= 511).

Ribavirina (1.000/1.200 mg/día) + peginterferon alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido por 0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) (n = 514).

Ribavirina (1.000/1.200 mg/día) + interferón alfa 2b (3 MUI tres veces a la semana) (n=505).

En este ensayo, la asociación de ribavirina y peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) fue significativamente más eficaz que la asociación de ribavirina e interferón alfa-2b, particularmente en pacientes infectados con Genotipo 1. La respuesta sostenida fue valorada por la tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasas de respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en asociación con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el paciente tipo de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que en aquellos pacientes que recibieron < 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla 6), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron aún más altas.

Tabla 6 Tasas de respuesta sostenida con ribavirina + peginterferón alfa-2b (por dosis de ribavirina [mg/kg], genotipo y carga viral)
Genotipo VHC	Dosis de ribavirina (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Todos los genotipos	Todos	54%	47%	47%
	< 10,6	50%	41%	27%
	> 10,6	61%	48%	47%
Genotipo 1	Todos	42%	34%	33%
	< 10,6	38%	25%	20%
	> 10,6	48%	34%	34%
Genotipo 1	Todos	73%	51%	45%
< 600.000 UI/ml	< 10,6	74%	25%	33%
	> 10,6	71%	52%	45%
Genotipo 1	Todos	30%	27%	29%
> 600.000 UI/ml	< 10,6	27%	25%	17%
	> 10,6	37%	27%	29%
Genotipo 2/3	Todos	82%	80%	79%
	< 10,6	79%	73%	50%
	> 10,6	88%	80%	80%
P 1,5/R Ribavirina (800 mg) + peginterferón a		lfa-2b (1,5 microgramos/kg)

P 0,5/R Ribavirina (1.000/1.200 mg) + peginterferón alfa-2b (1,5 a 0,5 microgramos/kg)

I/R    Ribavirina (1.000/1.200 mg) + interferón alfa-2b (3 MUI)

Pacientes coinfectados con VHC/VIH

Se han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se recoge en la Tabla 7. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ribavirina (800 mg/día) junto con peginterferón alfa-2b (1,5 pg/kg/semana), o ribavirina (800 mg/día) junto con interferón alfa-2b (3 MUI TVS) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorizado, unicéntrico que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ribavirina (800 - 1.200 mg/día según su peso) junto con peginterferón alfa-2b (100 ó 150 pg/semana según su peso), o ribavirina (800 - 1.200 mg/día según su peso) junto con interferón alfa-2b (3 MUI TVS). La duración del tratamiento fue de 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses excepto para los pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

Tabla 7 Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo tras el tratamiento con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b en pacientes coinfectados con VHC/VIH
	Estudio 1 1			Estudio 2 2
	Ribavirina (800 mg/día) + peginterferón alfa-2b (1,5 pg/kg/semana)	Ribavirina (800 mg/día) + interferón alfa-2b (3 MUI TVS)	Valor de pa	Ribavirina (800-1.200 mg/día)d + peginterferón alfa-2b (100 ó 150c pg/semana)	Ribavirina (800-1.200 mg/día)d + interferón alfa-2b (3 MUI TVS)	Valor de pb
Todos	27% (56/205)	20% (41/205)	0,047	44% (23/52)	21% (9/43)	0,017
Genotipo 1, 4	17% (21/125)	6% (8/129)	0,006	38% (12/32)	7% (2/27)	0,007
Genotipo 2, 3	44% (35/80)	43% (33/76)	0,88	53% (10/19)	47% (7/15)	0,730

MUI = millones de unidades internacionales; TVS =tres veces por semana. a: valor de p basado en el test Cochran-Mantel Haenszel Chi cuadrado. b: valor de p basado en el test chi-cuadrado.

c: pacientes < 75 kg recibieron 100 pg/semana de peginterferón alfa-2b y pacientes > 75 kg que recibieron 150 pg/semana de peginterferón alfa-2b .

d: la dosis de ribavirina fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg, y 1.200 mg para pacientes > 75 kg.

¹    Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

²    Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Respuesta histológica

En el Estudio 1 se realizaron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y se pudieron obtener en 210 de los 412 pacientes (51%). Tanto la puntuación Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los pacientes tratados con ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2b. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -1,2 para Ishak) y estable (0,1 para Metavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró un empeoramiento. No se observó mejoría en términos de fibrosis en este estudio. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

Repetición del tratamiento en pacientes que presentan recaída con el tratamiento de combinación de Ribavirina e interferón alfa-2b

Dos ensayos evaluaron la utilización de la asociación ribavirina + interferón alfa-2b en pacientes recidivantes (C95-144 e I95-145); 345 pacientes con hepatitis crónica que habían recidivado después del tratamiento previo con interferón fueron tratados durante seis meses con un seguimiento posterior de seis meses. El tratamiento de combinación con ribavirina + interferón alfa-2b dio lugar a una respuesta virológica sostenida diez veces superior a la obtenida con el interferón alfa-2b solo (49% frente a 5%, p < 0,0001). Este beneficio se mantuvo independientemente de los factores predictivos de respuesta al tratamiento con interferón alfa-2b, como son nivel vírico, genotipo del VHC y estado histológico.

3E

Datos de eficacia a largo plazo- Adultos

Dos ensayos amplios de seguimiento a largo plazo reclutaron 1.071 pacientes y 567 pacientes después del tratamiento en ensayos previos con interferón alfa-2b no pegilado (con o sin ribavirina) e interferón alfa-2b pegilado (con o sin ribavirina), respectivamente. El objetivo de estos ensayos fue evaluar la duración de la respuesta virológica sostenida (RVS) y valorar el impacto de la negatividad viral persistente sobre los resultados clínicos. Se completaron al menos 5 años de seguimiento a largo plazo después del tratamiento en 462 pacientes y 327 pacientes, respectivamente. Doce de un total de 492 pacientes con respuesta sostenida y sólo 3 de un total de 366 pacientes con respuesta sostenida sufrieron, respectivamente, una recaída en los ensayos.

La estimación del método de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida persistente durante 5 años es del 97% (95% IC: 95-99%) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b no pegilado (con o sin ribavirina), y del 99% (95% IC: 98-100%) para los pacientes que recibieron interferón alfa-2b pegilado (con o sin ribavirina). La respuesta virológica sostenida después del tratamiento de la hepatitis C crónica con interferón alfa-2b (pegilado y no pegilado, con o sin ribavirina) da lugar a un aclaramiento a largo plazo del virus que conduce a la resolución de la infección hepática y a la 'curación “clínica” del paciente con hepatitis C crónica. No obstante, esto no descarta la aparición de acontecimientos hepáticos en pacientes con cirrosis (incluido hepatocarcinoma).

Ensayos clínicos con Ribavirina en niños y adolescentes:

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

En dos ensayos multicéntricos se incluyeron niños y adolescentes de 3 a 16 años de edad con hepatitis C crónica compensada y ARN-VHC detectable (analizado por un laboratorio central a través de RT-PCR) y recibieron ribavirina 15 mg/kg por día además de interferón alfa-2b 3 MUI/m2 tres veces por semana durante 1 año seguido de 6 meses de seguimiento después del tratamiento. Se incluyeron un total de 118 pacientes: 57% hombres, 80% caucasianos, y 78% genotipo 1, 64% < 12 años de edad. La población incluida consistió principalmente en niños con hepatitis C de leve a moderada. En los dos ensayos multicéntricos, las tasas de respuesta virológica sostenida en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos. Debido a la falta de datos en estos dos ensayos multicéntricos en niños con progresión severa de la enfermedad, y la posibilidad de reacciones adversas, es necesario evaluar minuciosamente el riesgo/beneficio de la combinación de ribavirina e interferón alfa-2b en esta población (ver secciones 4.1,

4.4 y 4.8).

Los resultados del estudio se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8 Respuesta virológica sostenida en niños y adolescentes no tratados previamente
	Ribavirina15 mg/kg/día + interferón alfa-2b 3 MUI/m2 3 veces por semana
Respuesta global a (n = 118)	54 (46%)*
Genotipo 1 (n = 92)	33 (36%)*
Genotipo 2/3/4 (n = 26)	21 (81%)*

*Número (%) de pacientes

a. Definida como ARN VHC por debajo de los límites de detección utilizando una técnica RT-PCR tanto al final del tratamiento como en el periodo de seguimiento.

Datos de eficacia a largo plazo - Niños y adolescentes

En un ensayo observacional de seguimiento a largo plazo de cinco años de duración se reclutó a 97 pacientes pediátricos con hepatitis C crónica tras haber sido tratados en los dos ensayos multicéntricos mencionados anteriormente. El setenta por ciento (68/97) de todos los pacientes reclutados completó este ensayo, de los cuales el 75% (42/56) presentó respuesta viral sostenida. El objetivo del ensayo fue la evaluación anual de la duración de la respuesta virológica sostenida (RVS) y la evaluación del impacto de la negatividad viral continuada sobre los resultados clínicos en pacientes que presentaban respuesta sostenida 24 semanas después del tratamiento con interferón alfa-2b y ribavirina durante 48 semanas.

Todos los pacientes pediátricos excepto uno mantuvieron respuesta virológica sostenida durante el seguimiento a largo plazo después de terminar el tratamiento con interferón alfa-2b más ribavirina. La estimación de Kaplan-Meier para la respuesta sostenida continuada durante 5 años es del 98% [IC 95%:

95%, 100%] para pacientes pediátricos tratados con interferón alfa-2b y ribavirina. Además, el 98% (51/52) de los pacientes con niveles normales de ALT en la semana 24 de seguimiento mantuvieron niveles normales de ALT en su última visita.

La RVS después del tratamiento de la hepatitis crónica por el virus VHC con interferón alfa-2b no pegilado y ribavirina da lugar a un aclaramiento del virus a largo plazo que proporciona la resolución de la infección hepática y 'curación' clínica de la hepatitis crónica por el virus VHC. Sin embargo, esto no descarta la aparición de reacciones hepáticas en pacientes con cirrosis (hepatocarcinoma incluido).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única (T_máx medio=1,5 horas), seguido de una fase de distribución rápida y una de eliminación prolongada (tras una dosis única, las semividas de absorción, distribución y eliminación son de 0,05, 3,73 y 79 horas, respectivamente). La absorción es amplia, excretándose por las heces en torno al 10% de una dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es del 45-65%, aproximadamente, lo que se debe, al parecer, a un metabolismo de primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el AUC_tf tras dosis únicas de 2001.200 mg de ribavirina. El volumen de distribución es de unos 5.000 l. Ribavirina no se une a las proteínas plasmáticas.

Se ha observado que, tras su administración en dosis orales únicas, la ribavirina muestra una elevada variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual (variabilidad intraindividual de aproximadamente un 30% en el AUC y la C_máx), que puede deberse al amplio metabolismo de primer paso y a su transferencia dentro y fuera del compartimento hemático.

Distribución

En los hematíes se ha realizado el estudio más completo sobre el transporte de la ribavirina en los compartimentos no plasmáticos, y se ha identificado que tiene lugar fundamentalmente a través de un transportador de nucleósidos de tipo e_s. Este tipo de transportador se encuentra presente virtualmente en todas las células y contribuye al elevado volumen de distribución de la ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre completa: plasma es de aproximadamente 60:1; el exceso de ribavirina en sangre completa se encuentra en forma de nucleótidos de ribavirina aislados en los eritrocitos.

Biotransformación

La ribavirina cuenta con dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible; 2) una vía de degradación, que implica la derribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol

26 de 30    ministiküde

SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenca esparto» de medie amentos y efoouctos saltaros

carboxiácido. Tanto la ribavirina como sus metabolitos triazol carboxamida y ácido triazol carboxilico se excretan también por vía renal.

Eliminación

Tras su administración repetida, la ribavirina se acumula ampliamente en el plasma, con una relación de 6 entre el AUC_12h de las dosis múltiples y el de la dosis única. Tras la administración oral de 600 mg dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó en unas cuatro semanas aproximadamente, con unas concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de unos 2.200 ng/ml. Al interrumpir el tratamiento, la semivida fue de unas 298 horas, lo que refleja, probablemente, una lenta eliminación desde los compartimentos no plasmáticos.

Transferencia a través del semen: Se ha estudiado la transferencia seminal de ribavirina. La concentración de ribavirina en líquido seminal es aproximadamente dos veces mayor en comparación con la concentración en suero. Sin embargo, se ha estimado la exposición sistémica de ribavirina en la pareja femenina después de la relación sexual con un paciente tratado y sigue siendo extremadamente limitada en comparación con la concentración plasmática terapéutica de ribavirina.

Efecto de los alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única de ribavirina aumentó con la administración conjunta de una comida rica en grasas (el AUC_tf y la C_máx aumentaron en un 70%). Es posible que el aumento de la biodisponibilidad ocurrido en este estudio se debiera a un retraso en el tránsito de la ribavirina o a la modificación del pH. Se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio de dosis única. En el ensayo pivotal de eficacia clínica, se instruyó a los pacientes para que tomaran ribavirina con la comida para alcanzar la concentración plasmática máxima de ribavirina.

Función renal: La farmacocinética de ribavirina tras dosis única se alteró (aumento del AUC_tf y de la C_máx) en los pacientes con insuficiencia renal en comparación con los sujetos control (aclaramiento de creatinina > 90 ml/minuto). Esto parece deberse a una reducción del aclaramiento aparente en dichos pacientes. Las concentraciones de ribavirina permanecen esencialmente invariables tras la hemodiálisis.

Función hepática: La farmacocinética de ribavirina tras dosis única es similar en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (Clasificación A, B, o C de Child-Pugh) y en los controles sanos.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad): No se han efectuado evaluaciones farmacocinéticas específicas en sujetos de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio de farmacocinética poblacional, la edad no fue un factor clave en la cinética de ribavirina; la función renal fue el factor determinante.

Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional empleando los valores de la concentración sérica recogidos de manera muy dispersa en cuatro ensayos clínicos controlados. El modelo de aclaramiento desarrollado mostró que las principales covariantes eran el peso corporal, el sexo, la edad y la creatinina sérica. En los hombres, el aclaramiento fue, aproximadamente, un 20% mayor que en las mujeres. El aclaramiento aumentó en función del peso corporal y disminuyó en las edades superiores a los 40 años. Los efectos de estas covariantes sobre el aclaramiento de la ribavirina parecen poseer una limitada significación clínica, dada la sustancial variabilidad residual que no tenía en cuenta el modelo.

Población pediátrica

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2b

Se resumen en la Tabla 9 las propiedades farmacocinéticas a dosis múltiple para ribavirina cápsulas e interferón alfa-2b en niños y adolescentes entre 5 y 16 años de edad con hepatitis C crónica. Las farmacocinéticas de ribavirina e interferón alfa-2b (dosis normalizadas) son similares en adultos y niños o adolescentes.

Tabla 9 Parámetros farmacocinéticos a dosis múltiple medios (% CV) para interferón alfa-2b y ribavirina cuando se administran a niños o adolescentes con hepatitis C crónica
Parámetro	Ribavirina 15 mg/kg/día divididos en 2 tomas (n = 17)	Interferón alfa-2b 3 MUI/m2 3 veces por semana (n = 54)
Tmáx (h)	1,9 (83)	5,9 (36)
Cmáx (ng/ml)	3.275 (25)	51 (48)
AUC *	29.774 (26)	622 (48)
Aclaramiento aparente l/h/kg	0,27 (27)	No realizado

*AUC₁₂ (ng.h/ml) para Ribavirina; AUC_0-24 (UI.h/ml) para interferón alfa-2b

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todas las especies animales en las que se han realizado estudios, la ribavirina es embriotóxica o teratogénica, o ambas, a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada. Se han evidenciado malformaciones de cráneo, paladar, ojos, maxilar, extremidades, esqueleto y tracto gastrointestinal. La incidencia y la importancia de los efectos teratogénicos aumentaron con la elevación de la dosis del fármaco. Se redujo la supervivencia de los fetos y de las crías.

En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes, las crías tratadas desde el día 7 hasta el 63 después de su nacimiento con 10, 25 y 50 mg/kg de ribavirina presentaron una disminución, relacionada con la dosis, en el crecimiento general que se manifestó posteriormente como ligeras disminuciones en peso corporal, longitud cabeza-inicio de la cola y longitud de los huesos. Al final del periodo de recuperación, los cambios en la tibia y el fémur fueron mínimos aunque, por lo general, estadísticamente significativos en comparación con los controles en machos para todos los niveles de dosis, y en hembras tratadas con las dos dosis más altas en comparación con los controles. No se observaron efectos histopatológicos en los huesos. No se observaron efectos de la ribavirina sobre el desarrollo neurocomportamental o sobre el desarrollo reproductor. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de rata fueron inferiores a las concentraciones plasmáticas en el hombre a la dosis terapéutica.

Los eritrocitos constituyen el blanco primario de la toxicidad ocasionada por ribavirina en los estudios en animales. Se produce anemia poco después del comienzo del tratamiento, pero revierte rápidamente al cesar éste.

En los estudios de 3 y 6 meses de duración realizados en el ratón para investigar los eventuales efectos inducidos por la ribavirina en el testículo y el esperma, se produjeron alteraciones del esperma a dosis de 15 mg/kg y superiores. En el animal, estas dosis produjeron unas exposiciones sistémicas mucho menores que la alcanzada en el ser humano a las dosis terapéuticas. Al cesar el tratamiento, se produjo la

desaparición prácticamente total de la toxicidad testicular inducida por la ribavirina en uno o dos ciclos de espermatogénesis (ver sección 4.6).

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. La ribavirina fue activa en el Ensayo de Transformación in vitro Balb/3T3. Se observó actividad genotóxica en el ensayo en células de linfoma de ratón, y a dosis de 20-200 mg/kg en el ensayo de micronúcleos en ratón. Un estudio letal dominante en ratas fue negativo, lo que indica que si se producen mutaciones en ratas no se transmiten a través de los gametos masculinos.

Estudios de carcinogenicidad convencionales en el roedor con bajas exposiciones en comparación con la exposición en el ser humano bajo condiciones terapéuticas (factor 0,1 en ratas y 1 en ratón) no demostraron que la ribavirina sea tumorígena. Además, en un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas utilizando el modelo de ratón heterocigótico p53 (+/-), la ribavirina no provocó tumores a la dosis máxima tolerada de 300 mg/kg (factor de exposición plasmática de aproximadamente 2,5 en comparación con la exposición en el ser humano). Estos estudios parecen indicar que el potencial carcinogénico de la ribavirina en el ser humano es improbable.

Ribavirina más interferón : Cuando se asoció con peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, la ribavirina no produjo efectos que no hubieran sido previamente observados con cualquiera de los principios activos por separado. La principal alteración relacionada con el tratamiento fue una anemia de grado leve a moderado, de mayor importancia que la producida por cada principio activo por separado.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Povidona K30 Estearato de magnesio

Composición de la cápsula Gelatina

Dióxido de titanio (E171)

Laurilsulfato de sodio

Composición de la tinta Goma laca Propilenglicol

Óxido de hierro negro (E172)

Hidróxido de potasio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

]£

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Ribavirina Aurobindo está disponible en blísteres de PVC/PE/PVDC/Aluminio y en frascos de PEAD en los siguientes tamaños de envase:

Blíster de PVC/PE/PVDC/Aluminio: 84, 112, 140 y 168 cápsulas.

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD): 42 y 500 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Aurobindo, S.L.U. c/ Hermosilla 11, 4°A 28001 Madrid Tel.: 9 -661 16 53 Fax: 91 661 91 76

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

77.096

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Febrero 2014 Fecha de la renovación de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

11/2015

¡y

taños

30 de 30