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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rhodogil 750.000 UI/125 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 750.000 UI de espiramicina (DOE) y 125 mg de metronidazol (DOE). Excipientes:

Almidón de maíz 12,0 mg Sorbitol 8,0 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos recubiertos con película

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Las indicaciones de Rhodogil se basan en la actividad antimicrobiana su farmacocinética.

Tratamiento y prevención de infecciones estomatológicas agudas, abscesos dentales y periodontitis.

Infecciones orofaríngeas causadas por gérmenes anaerobios.

Otitis y sinusitis.

Prevención de las complicaciones infecciosas locales postoperatorias en cirugía odontoestomatológica.

4.2    Posología y forma de administración

Vía oral.

Adultos mayores de 15 años:

De 4 a 6 comprimidos al día en 2 ó 3 tomas, (correspondiente a 3 - 4,5 Millones de UI de espiramicina y 500 - 750 mg de metronidazol) durante 6-10 días consecutivos.

Niños:

-    de 10 a 15 años: 3 comprimidos al día (correspondiente a 2,25 Millones de UI de espiramicina y 375 mg de metronidazol).

-    de 5 a 10 años: 2 comprimidos al día (correspondiente a 1,5 Millones de UI de espiramicina y 250 mg de metronidazol). La forma farmacéutica de esta especialidad no es la más apropiada para su administración a este grupo de edad. Dado que no hay otra especialidad con estas características y con una forma farmacéutica pediátrica, su uso en niños de 5 a 10 años queda a criterio médico.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Debido a que el grado de eliminación urinaria es muy pequeño, no es necesario un ajuste de la dosis. Pacientes con alteración hepática

Insuficiencia hepática: Dado el riesgo de manifestaciones hepatotóxicas inducidas por la espiramicina que podrían agravar la condición patológica del paciente, debe realizarse un riguroso control clínico del mismo, con frecuentes y periódicas determinaciones analíticas y funcionales. Asimismo, la disfunción hepática puede hacer que disminuya el aclaramiento plasmático del metronidazol y que se acumule y también sus metabolitos (ver sección 4.3). Dado que este medicamento es eliminado a través del hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo.

Ver sección 4.3. y 4.4.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento o a los imidazoles. Disfunción hepática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias:

-    Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, no deben tomar este medicamento.

-    Interrumpir el tratamiento en caso de ataxia, vértigo y confusión mental.

-    Hay que tener en cuenta el posible riesgo de empeoramiento neurológico en pacientes con enfermedades graves, agudas o crónicas, del sistema nervioso central o periférico.

Si aparecen reacciones neurológicas (ver sección 4.8) durante el tratamiento, debe suspenderse la administración del medicamento.

-    El metronidazol puede dar una coloración pardo rojiza de la orina debido a pigmentos hidrosolubles procedentes del metabolismo del producto.

-    Evitar las bebidas alcohólicas y los medicamentos que contengan alcohol debido al efecto Antabus (ver sección 4.5).

-    Debido a la posibilidad de que se produzca leucopenia, deberán realizarse recuentos leucocitarios periódicos durante el tratamiento y en el periodo posterior al mismo, en pacientes con historial de discrasias sanguíneas.

-    Debe valorarse cuidadosamente la utilización de Rhodogil en períodos más prolongados de lo normal, ya que el metronidazol es mutagénico y carcinogenético en estudios preclínicos (ver sección 5.3).

Precauciones especiales de empleo:

-    Debe valorarse cuidadosamente el uso de Rhodogil en tratamientos prolongados (ver sección 5.3).

-    Si existen motivos por los que el metronidazol debe ser administrado durante periodos más prolongados de lo normal, se recomienda realizar análisis hematológicos, especialmente recuentos leucocitarios periódicos y los pacientes que padecen reacciones adversas tales como neuropatía central y periférica (parestesia, ataxia, vértigos, ataques convulsivos) deben ser monitorizados.

-    Rhodogil debe ser administrado con precaución en pacientes con encefalopatía hepática.

-    Los metabolitos de metronidazol pueden provocar un oscurecimiento de la orina.

Insuficiencia hepática: Dado el riesgo de manifestaciones hepatotóxicas inducidas por la espiramicina que podrían agravar la condición patológica del paciente, debe realizarse un riguroso control clínico del mismo, con frecuentes y periódicas determinaciones analíticas y funcionales. Asimismo, la disfunción hepática puede hacer que disminuya el aclaramiento plasmático del metronidazol y que se acumule y también sus metabolitos (ver sección 4.3). Dado que este fármaco es eliminado a través del hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debidas a espiramicina:

Asociación a tener en cuenta:

-    Levodopa: se produce una inhibición de la absorción de la carbidopa con disminución de las tasas plasmáticas de levodopa. Si es necesaria la administración de ambas sustancias el paciente deberá ser vigilado estrechamente y la dosis de levodopa deberá ajustarse.

Debidas a metronidazol:

Asociaciones desaconsejadas:

-    Disulfiram: la asociación con disulfiram puede producir ataques delirantes o estados de confusión. Se recomienda no utilizar metronidazol simultáneamente ni en las dos semanas siguientes al uso de disulfiram en pacientes alcohólicos.

-    Alcohol: las bebidas y medicamentos que contienen alcohol no deben consumirse durante el tratamiento con metronidazol al menos hasta un día después del mismo por la posibilidad de una reacción disulfirámica (efecto Antabus). Esta reacción se caracteriza por calor, enrojecimiento, calambres abdominales, vómitos, taquicardia, etc. Puede producirse acumulación de acetaldehído por interferencia con la oxidación del alcohol.

Asociaciones con precaución:

-    Anticoagulantes orales derivados de la cumarina o de la indandiona (tipo warfarina): se puede producir un aumento del efecto de los anticoagulantes orales y un incremento del riesgo hemorrágico (reducción de su catabolismo hepático). Puede ser necesario controlar más frecuentemente las tasas de protrombina para adaptar, si es necesario, la posología de los anticoagulantes orales durante el tratamiento con metronidazol y después de 8 horas de su interrupción.

-    Litio: el metronidazol puede aumentar los niveles plasmáticos de litio, debiendo por tanto vigilarse los niveles de litio, creatinina y electrolitos si el paciente que recibe metronidazol está en tratamiento con litio.

-    Ciclosporina: hay riesgo de una elevación de los niveles plasmáticos de ciclosporina. Si es necesaria la administración de ambos preparados deben vigilarse los niveles plasmáticos de ciclosporina y de creatinina.

-    Fenobarbital: aumenta la eliminación de metronidazol, por lo que se reducen sus niveles plasmáticos.

-    Fenitoína: el metronidazol puede alterar el aclaramiento de fenitoína y aumentar sus concentraciones plasmáticas.

-    Antiácidos (algedrato): diversos estudios confirman una disminución de la absorción oral (14 %) de metronidazol.

-    Cimetidina: hay estudios en los que se ha registrado una disminución del aclaramiento y aumento de la semivida plasmática de metronidazol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

-    Prednisona: en estudios realizados se ha registrado una disminución del área bajo la curva (31 %) de metronidazol, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Asociaciones a tener en cuenta

-    5 fluoruracilo: aumento de la toxicidad de 5 fluoruracilo debido a la reducción del aclaramiento.

-    Análisis paraclínicos: El metronidazol puede inmovilizar los treponemas y dar un falso positivo en un test de Nelson.

-    Busulfan: el metronidazol puede incrementar los niveles plasmáticos de Busulfan, pudiendo causar una toxicidad severa por Busulfan.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No ha sido estudiada la seguridad de uso de Rhodogil durante el embarazo. El metronidazol y espiramicina atraviesan la barrera placentaria por lo que se deberá valorar cuidadosamente los posibles riesgos/beneficios de su utilización.

Lactancia

El metronidazol y la espiramicina se excretan en la leche materna, por tanto debe evitarse la administración de Rhodogil a las madres durante el período de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debe advertirse a los pacientes que si padecen alguno de los síntomas siguientes deben abstenerse de conducir y manejar maquinaria: confusión, fatiga, vértigo, alucinaciones, convulsiones o trastornos oculares (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según clasificación de órganos y sistemas.

-    Trastornos gastrointestinales:

Sabor metálico, alteración del sentido del gusto, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, diarrea, indigestión, anorexia, glositis con sensación de boca seca, estomatitis, pancreatitis reversible, colitis pseudomembranosa y decoloración de la lengua.

-    Trastornos del sistema inmunológico:

Angioedema, shock anafiláctico.

-    Trastornos del sistema nervioso:

Neuropatía sensorial periférica, cefaleas, vértigos, fatiga, parestesias, cosquilleo en alguna extremidad, incoordinación, ataxia y convulsiones.

Encefalopatía (ej. confusión) y síndrome cerebeloso subagudo (ej. ataxia, disartria, alteración de la marcha, nistagmo y temblor) los cuales desaparecen con la suspensión del tratamiento.

Meningitis aséptica.

-    Trastornos psiquiátricos:

Trastornos psicóticos incluyendo confusiones y alucinaciones, depresión e insomnio. Comportamiento depresivo.

-    Trastornos oculares:

Trastornos transitorios de la visión como diplopía, miopía, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, cambios en la visión del color.

Neuropatía óptica / neuritis.

-    Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Agranulocitosis, neutropenia y trombocitopenia.

-    Trastornos hepatobiliares:

Se ha notificado aumento de las enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina), hepatitis colestásica o mixta y daño hepatocelular, a veces con ictericia.

Se han notificado casos de fallo hepático que requiere trasplante de hígado, en pacientes tratados con metronidazol en combinación con otros antibióticos.

-    Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Erupción, prurito, sofocos, urticaria.

Erupciones pustulares.

Con espiramicina se han notificado casos aislados de vasculitis, incluyendo púrpura de Henoch-Schonlein. Con metronidazol se han notificado casos aislados de Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

-    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Fiebre.

-    Otros trastornos:

En raras ocasiones puede aparecer también epistaxis, sudor, opresión en el pecho y sensación de frío en la boca o en la faringe.

-    Reacciones adversas que se han notificado con el uso de metronidazol

Se han notificado con frecuencia muy rara casos de encefalopatía.

En el caso de observarse la aparición de reacciones adversas debe suspenderse el tratamiento y notificarlo a los sistemas de farmacovigilancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Dosis orales individuales de metronidazol de hasta 12 g se han relacionado con intentos de suicidio y con casos de sobredosis accidentales. Los síntomas suelen ser vómitos, ataxia y una leve desorientación.

No existe un antídoto específico frente a la sobredosificación por Rhodogil. Los síntomas habituales de la intoxicación suelen ser sequedad de boca, tendencia la lipotimia, sofocos, erupción de la piel, cefaleas, depresión ligera y náuseas. Se recomienda un lavado de estómago y tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: Espiramicina, combinación con otros antibacterianos, código ATC: J01RA04

Rhodogil es una asociación de espiramicina, antibiótico de la familia de los macrólidos, y de metronidazol que es un agente antibacteriano, antiprotozoario, microbicida, de la familia de los nitroimidazoles.

La asociación antibacteriana, es altamente sinérgica y especialmente eficaz sobre los gérmenes Gram positivos y sobre numerosos gérmenes anaerobios especialmente los de la flora bucal (flora de Veillon, anaerobios clásicos y en general anaerobios estrictos que se suelen encontrar en las supuraciones dentarias).

Por tanto, Rhodogil actúa sobre los gérmenes anteriormente citados, sensibles a los dos componentes. La espiramicina actúa a nivel del ribosoma bacteriano impidiendo la lectura de ARN mensajero. El mecanismo de acción del metronidazol se basa en sus metabolitos intermedios que fragmentan el DNA bacteriano tras la penetración del producto en el microorganismo.

Las CMI y la sinergía de espiramicina-metronidazol sobre 44 cepas anaerobias aisladas fueron:

CMI medio de espiramicina (hg/ml)	CMI medio de metronidazol (hg/ml)	Expresión de la sinergía de la asociación: Conc. de espiramicina /conc. de metronidazol Para la CMI más baja observada
11,0	15,6	1,22/0,55

En resumen, la principal conclusión a la que se puede llegar después de analizar los resultados de diversos estudios es que, en cuanto al poder inhibitorio de la asociación frente a anaerobios, se necesitan 10 veces menos de espiramicina y 30 veces menos de metronidazol que cuando se administran los dos componentes por separado.

Se han encontrado concentraciones eficaces “in situ” frente a bacterias aerobias, protozoos, espiroquetas y bacterias anaerobias, ante las cuales se demuestra un verdadero efecto sinérgico.

La MCI₉₀ de esta combinación (< 0,032 hg/ml) es mucho menor que la MCI₉₀ de espiramicina (< 0,125 hg/ml) y de metronidazol (0,125 hg/ml) en anaerobios orales gram-negativo (Porphyromonas gingivales y Prevotella intermedia)

El espectro de acción de la combinación es una suma de los espectros de los dos componentes por separado.

El espectro para la espiramicina es el siguiente:

- Especies habitualmente sensibles: estreptococos no D, pneumococos, meningococo, Bordetella pertussis, actinomycetes, corinebacterias, clamidias, micoplasmas.

-    Especies de sensibilidad intermedia: listeria, Branhamella catharralis.

-    Especies inconstantemente sensibles: estafilococos, gonococos, estreptococos D, Haemophilus influenzae.

-    Especies resistentes (CMI > 8 pg/ml ): bacilos gram -negativos aerobios

-    El espectro antibacteriano del metronidazol afecta únicamente a los gérmenes anaerobios:

-    Especies habitualmente sensibles (CMI comprendida entre 0,8 y 6,2 pg/ml):

Bacterias anaerobias estrictas: Clostridium perfringes y otras especies de Clostridium, Bifidobacterium bifidum, eubacterium; Bacteroides fragilis, melaninogenicus, pneumosintes, fusobacterium, veillonella, peptostrptococos, peptococos.

-    Especies a veces resistentes: Propionibacterium acnes, actinomices y arachnia

-    Especies resistentes: bacterias anaerobias facultativas, bacterias aerobias.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Uno de los factores determinantes de la eficacia de Rhodogil se basa en sus propiedades farmacocinéticas, ya que tiene una excelente difusión tisular y, concretamente, a nivel bucodental los dos componentes de Rhodogil se concentran en la saliva, en el tejido gingival y en el hueso alveolar.

Dos horas después de la administración de 2 comprimidos de Rhodogil en el hombre los resultados obtenidos en cuanto a concentraciones de metronidazol y espiramicina (en pg/ml ó en pg/g) fueron los siguientes:

Concentraciones	Suero	Saliva	Encía	Hueso alveolar
Espiramicina	0,68 ± 0,22	1,54 ± 0,41	26,63 ± 9,65	113,9 ± 41,16
Metronidazol	35,03± 12,35	15,32 ± 3,16	7,43 ± 6,34	5,73 ± 2,72

Los principales datos sobre la farmacocinética de la espiramicina son:

La absorción es rápida, pero incompleta; la absorción en el tracto gastrointestinal es irregular. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2- 4 horas de una dosis oral.

La ingesta de alimentos reduce significativativamente la biodisponibilidad de la espiramicina.

Los macrólidos penetran y se acumulan en los fagocitos (neutrófilos polinucleares, monocitos, macrófagos peritoneales y alveolares).

En el hombre las concentraciones intrafagocitarias son elevadas. Estas propiedades explican la actividad de la espiramicina en las bacterias intracelulares.

La semivida plasmática de la espiramicina es de 8 horas y su unión a proteínas plasmáticas es débil (entre el 20-30%). Pasa a leche materna.

Se metaboliza en el hígado con la formación de metabolitos químicamente desconocidos pero activos. La excreción se realiza por la orina (10% de la dosis administrada) y en la bilis donde se encuentra en concentraciones de 15 a 40 veces superiores a las concentraciones séricas; otra pequeña parte se elimina por heces.

El metronidazol, tras su administración oral, se absorbe bien. Se distribuye en saliva, bilis, líquido seminal, leche materna, huesos, hígado y abcesos hepáticos, pulmones y secreciones vaginales. La concentración plasmática eficaz se consigue a las dos ó tres horas y se mantiene durante 12 horas ó más después de una toma única oral.

Atraviesa la barrera placentaria, y la hematoencefálica y pasa a leche materna. Las concentraciones séricas máximas después de una dosis oral de 250 mg, 500 mg y 2 g son aproximadamente 6, 12 y 40 pg por ml, respectivamente.

Alcanza una fuerte concentración hepática y biliar, excretándose en orina del 60 al 80 %; de esta cantidad, aproximadamente el 20 % inalterado. Sus metabolitos oxidados dan a la orina una coloración marrón rojiza. Del 6 al 15 % se elimina por las heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios realizados en la rata hembra y en la coneja con la espiramicina no han demostrado que tenga ningún efecto embriofetal o teratógeno. No se ha detectado actividad mutagénica de la espiramicina en los estudios in vivo (test del micronúcleo en el ratón) e in vitro (actividad mutágena frente a Salmonella typhimurium, test mutagénicos con o sin activación metabólica de homogeneizados de hígado de rata, tests de aberración cromosómica en células de hámster de ovario chino).

El metronidazol ha demostrado ser mutagénico en los estudios llevados a cabo en bacterias in vitro. Cuando se llevaron a cabo estudios en células de mamífero in vitro y en roedores ó humanos in vivo no ha habido suficientes evidencias del efecto mutagénico del metronidazol, dado que en algunos estudios se notificaron efectos mutagénicos mientras que otros estudios no se notificaron.

El metronidazol ha demostrado ser carcinogenético en el ratón y en la rata. No obstante los estudios similares que se han llevado a cabo en el hámster han tenido resultados negativos y los estudios epidemiológicos en el hombre no han demostrado ninguna evidencia de incremento del riesgo cancerígeno en el hombre.

Por todo ello, debe valorarse cuidadosamente la utilización de Rhodogil en tratamientos prolongados.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Almidón de maíz, povidona, croscarmelosa sódica, sílice coloidal anhidra, sorbitol, estearato magnésico, celulosa microcristalina.

Barniz: hipromelosa, macrogol 600, dióxido de titanio (E-171).

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase conteniendo 30 comprimidos en blister de PVC y Aluminio Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

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