ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Relistor 12 mg/0,6 ml solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 0,6 ml contiene 12 mg de bromuro de metilnaltrexona. Un ml de solución contiene 20 mg de bromuro de metilnaltrexona.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución transparente, de incolora a amarillo claro, esencialmente libre de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Relistor está indicado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides cuando la respuesta a la terapia laxante no ha resultado suficiente en pacientes adultos de 18 años de edad o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico (excepto pacientes con enfermedad avanzada que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 12 mg (0,6 mg de solución) administrada por vía subcutánea, a demanda, como mínimo 4 veces a la semana y como máximo una vez al día (7 dosis a la semana).

En estos pacientes, el tratamiento con laxantes habituales se debe interrumpir al iniciar el tratamiento con Relistor (ver sección 5.1).

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada (pacientes que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 8 mg (0,4 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 38 y 61 kg) o 12 mg (0,6 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 62 y 114 kg).

La pauta de dosificación habitual es la administración de una sola dosis en días alternos, aunque también se podría administrar a intervalos mayores, según se precise clínicamente.

Únicamente en caso de que no se haya producido respuesta (no haya habido deposición) a la dosis del día anterior, se pueden administrar dos dosis consecutivas, separadas por un intervalo de 24 horas.

Los pacientes cuyo peso no esté recogido en los intervalos de peso indicados anteriormente, deben recibir una dosis de 0,15 mg/kg. El volumen de inyección para estos pacientes se calculará de la siguiente forma:

Dosis (ml) = peso del paciente (kg) x 0,0075

En pacientes que reciben tratamiento paliativo, Relistor se añade al tratamiento laxante habitual (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda realizar ajuste de dosis en función de la edad del paciente (ver Sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de Relistor debe reducirse de 12 a 8 mg (0,4 ml de solución) para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg. Los pacientes con insuficiencia renal grave con un peso que no se encuentre incluido en el rango de 62 a 114 kg deberán reducir su dosis (mg/kg) en un 50 % (ver la sección 5.2). Estos pacientes deben utilizar la presentación de Relistor en viales y no en jeringa precargada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha reestablecido la seguridad y eficacia de bromuro de metilnaltrexona en menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Relistor se administra mediante inyección subcutánea.

Se recomienda cambiar los puntos de inyección. No debe inyectarse en zonas en las que la piel esté sensible, presente hematomas, esté enrojecida o dura. Deben evitarse las zonas con cicatrices o estrías.

Las tres zonas del cuerpo recomendadas para administrar la inyección de Relistor son los muslos, el abdomen y la parte superior de los brazos.

Relistor puede inyectarse con independencia de las comidas.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se encuentra contraindicado el uso del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con obstrucción intestinal mecánica o abdomen agudo quirúrgico conocido o en los que se sospeche que puedan presentarlo.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Gravedad y empeoramiento de los síntomas

Se debe indicar a los pacientes que comuniquen cualquier síntoma grave, persistente y/o de empeoramiento.

Se debe avisar a los pacientes de que, en caso de que se produzca una diarrea severa o persistente durante el tratamiento, deben suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona y consultar con su médico.

Estreñimiento no asociado al uso de opioides

Solo se ha estudiado la actividad del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con estreñimiento inducido por opioides. Por tanto, Relistor no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con estreñimiento que no esté relacionado con el uso de opioides.

Producción rápida de deposiciones

Los datos de los ensayos clínicos sugieren que el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona puede producir rápidamente una deposición (como media, en el plazo de 30 a 60 minutos).

Duración del tratamiento

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada En los ensayos clínicos, no se ha estudiado el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona en pacientes adultos con enfermedad avanzada durante más de 4 meses, por lo que este se debe administrar durante un período limitado (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática y renal

No se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con insuficiencia hepática grave o con insuficiencia renal terminal que precisen diálisis (ver sección 4.2).

Enfermedades digestivas y perforación gastroduodenal

Utilizar bromuro de metilnaltrexona con precaución en pacientes con conocimiento o con sospechas de lesiones del tubo digestivo.

No se ha estudiado el uso de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con colostomía, catéter peritoneal, enfermedad diverticular activa o impactación fecal. Por lo tanto, Relistor sólo se debe administrar con precaución en estos pacientes.

Se han notificado casos de perforación gastroduodenal en pacientes que tomaban bromuro de metilnaltrexona en el período posterior a la autorización. Aunque los pacientes tenían afecciones que pueden asociarse a una reducción localizada o difusa de la integridad estructural de la pared del tubo digestivo (p.ej. cáncer, úlcera péptica, pseudoobstrucción), el uso de bromuro de metilnaltrexona pudo haber contribuido a estos acontecimientos.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La metilnaltrexona no afecta a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450 (CYP). La metilnaltrexona se metaboliza mínimamente por las isozimas del sistema CYP. Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la metilnaltrexona no inhibe la actividad de CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, sin embargo, es un inhibidor débil del metabolismo de un sustrato “tipo” de CYP2D6. En un ensayo clínico de interacción con otros medicamentos realizado en varones adultos sanos, una dosis subcutánea de 0,3 mg/kg de metilnaltrexona no afectó de forma significativa al metabolismo de dextrometorfano, que es un sustrato de CYP2D6.

La posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas relacionadas con el sistema de transporte catiónico (OCT) entre la metilnaltrexona y un inhibidor de OCT se ha estudiado en 18 sujetos sanos; para ello, se compararon los perfiles farmacocinéticos de una dosis única de metilnaltrexona antes y después de la administración repetida de dosis de 400 mg de cimetidina. El aclaramiento renal de la metilnaltrexona disminuyó tras la administración de dosis repetidas de cimetidina (de 31 l/h a 18 l/h), lo que, sin embargo, resultó en una pequeña disminución de su aclaramiento total (de 107 l/h a 95 l/h). En consecuencia, no se observaron cambios notables en el AUC ni en la Cmax de la metilnaltrexona ni antes ni después de la administración de dosis repetidas de cimetidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre el uso del bromuro de metilnaltrexona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Bromuro de metilnaltrexona no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si el bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche humana. Los estudios en animales han mostrado que el bromuro de metilnaltrexona se elimina en la leche. Por tanto, la decisión de continuar o suspender la lactancia materna o de continuar o suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona, debe tomarse tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con bromuro de metilnaltrexona para la madre.

Fertilidad

Las inyecciones de Relistor por vía subcutánea en dosis de 150 mg/kg/día redujeron la fertilidad en ratas. Dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [ABC] en humanos en una dosis de 0,3 mg/kg por vía subcutánea) no afectaron a la fertilidad ni a la función reproductora general.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de bromuro de metilnaltrexona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

No obstante, el tratamiento puede producir mareos, lo que podría afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes recogidas de todos los pacientes expuestos al bromuro de metilnaltrexona en todas las fases de los estudios controlados con placebo fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea y flatulencia. Por lo general, estas reacciones adversas fueron leves o moderadas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (de >1/100 a <1/10); poco frecuentes (de >1/1.000 a <1/100); raras (de >1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y desconocidas (no se puede estimar a partir de la información disponible). A continuación se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de intensidad dentro de cada grupo de frecuencia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Mareos

Frecuentes: Síntomas leves similares a los del síndrome de abstinencia de opioides (como escalofríos, temblor, rinorrea, piloerección, sofocos, palpitaciones, hiperhidrosis)

Trastornos gastrointestinales:

No conocida: Perforación gastroduodenal (ver sección 4.4)

Frecuentes: Vómitos

Muy frecuentes: Dolor abdominal, náuseas, flatulencia, diarrea

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (ej., escozor, quemazón, dolor, enrojecimiento, edema)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión ortostática asociada con una dosis de 0,64 mg/kg administrada como bolo intravenoso.

En caso de que se produzca una sobredosis, se monitorizará la aparición de signos y síntomas de hipotensión ortostática y, en caso de que dichos signos/síntomas aparezcan, se contactará con un médico. Si procede, se instaurará el tratamiento pertinente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Laxantes, antagonistas periféricos del receptor opioide, código ATC: A06AH01

Mecanismo de acción

El bromuro de metilnaltrexona es un antagonista selectivo de la unión de los opioides a los receptores mu. Los estudios in vitro han mostrado que la metilnaltrexona es un antagonista de los receptores opioides mu (constante de inhibición [K_i] = 28 nM), que presenta una potencia de inhibición 8 veces menor por los receptores opioides kappa (K_i = 230 nM) y una afinidad mucho más reducida por los receptores opioides delta.

Como amina cuaternaria, la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar la barrera hematoencefálica es reducida. Esto permite que la metilnaltrexona actúe como antagonista de los receptores opioides mu periféricos, en tejidos como el tubo digestivo, sin alterar el efecto analgésico de los opioides en el sistema nervioso central.

Eficacia clínica y seguridad

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico no asociado a cáncer La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con dolor crónico no asociado a cáncer se demostró en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 3356). En este estudio, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 49 años (extremos 23 y 83) y el 60 % eran mujeres. La mayoría de los pacientes presentaban un diagnóstico principal de raquialgia.

El estudio 3356 comparó pautas terapéuticas de 4 semanas de 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos con placebo. Al período doble ciego de 4 semanas siguió un período sin enmascaramiento de 8 semanas durante el cual el bromuro de metilnaltrexona debía usarse a demanda, pero con una frecuencia no superior a 1 vez al día. Un total de 460 pacientes (bromuro de metilnaltrexona 12 mg una vez al día, n=150, bromuro de metilnaltrexona 12 mg a días alternos, n=148, placebo, n=162) fueron tratados en el periodo doble ciego. Los pacientes presentaban antecedentes de dolor crónico no asociado a cáncer y estaban tomando opioides en dosis estables de un mínimo de 50 mg de equivalentes de morfina por vía oral al día. Los pacientes padecían estreñimiento inducido por opioides (<3 deposiciones sin medicación de rescate a la semana durante el período de selección). Se pidió a los pacientes que interrumpieran completamente la terapia laxante anterior.

El primer criterio principal de valoración era la proporción de pacientes con deposición sin medicación de rescate (DSMR) en el plazo de 4 horas tras la administración de la primera dosis y el segundo criterio principal de valoración era el porcentaje de inyecciones activas que generaban DSMR en el plazo de 4 horas durante la fase doble ciego. Una DSMR se definió como una deposición producida sin uso de laxantes durante las 24 horas anteriores.

La proporción de pacientes con DSMR en las 4 horas posteriores a la administración de la primera dosis fue del 34,2 % en el grupo de bromuro de metilnaltrexona combinado, en comparación con el

9,9 % en el grupo de placebo (p<0,001). El porcentaje medio de bromuro de metilnaltrexona que generaba DSMR en el plazo de 4 horas fue del 28,9 % y el 30,2 % respectivamente para los grupos de dosis de una vez al día y a días alternos, en comparación con el 9,4 % y el 9,3 % respectivamente para el régimen de placebo correspondiente (p<0,001).

El principal criterio de valoración secundario de cambio medio ajustado desde el inicio en DSMR semanales fue 3,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día;

2,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos; y 1,5 en el grupo de tratamiento con placebo durante el período doble ciego de 4 semanas. La diferencia de 1,6 DSMR a la semana entre el tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y el tratamiento con placebo es estadísticamente significativa (p < 0,001) y clínicamente significativa.

Otro criterio de valoración secundario evaluado fue la proporción de pacientes con >3 DSMR a la semana durante la fase doble ciego de 4 semanas. Este resultado se observó en el 59 % de los pacientes del grupo que recibía tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 61 % de los pacientes que lo recibían a días alternos (p<0,001 en comparación con placebo), y el 38 % de los pacientes tratados con el placebo. Un análisis complementario evaluó el porcentaje de pacientes que lograron >3 DSMR completas a la semana y un incremento de >1 DSMR completa a la semana en al menos 3 de las 4 semanas de tratamiento. Este resultado se observó en un 28,7 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 14,9 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos (p=0,012 en comparación con placebo), y el 6,2 % de los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron indicios de un efecto diferencial de sexo sobre el perfil de seguridad y eficacia. El efecto sobre la raza no pudo analizarse debido a que la población del estudio era predominantemente caucásica (90 %). La mediana de dosis de opioides diaria no varió significativamente con respecto al inicio ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron cambios clínicamente significativos con respecto al inicio en las puntuaciones de dolor en pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona y en pacientes tratados con el placebo.

En ensayos clínicos no se ha evaluado el uso de bromuro de metilnaltrexona para tratar el estreñimiento inducido por opioides durante más de 48 semanas.

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes en tratamiento paliativo se demostró en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En estos estudios, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 68 años (extremos 21 y 100) y el 51 % eran mujeres. En ambos estudios, los pacientes presentaban una enfermedad terminal avanzada y una esperanza de vida limitada, teniendo la mayoría un diagnóstico principal de cáncer incurable; los otros diagnósticos principales fueron EPOC/enfisema en fase terminal, enfermedad cardiovascular/insuficiencia cardiaca, enfermedad de Alzheimer/demencia, VIH/SIDA u otras enfermedades avanzadas. Antes de la inclusión en el ensayo, los pacientes presentaban un estreñimiento inducido por opioides, definido como menos de 3 deposiciones en la semana anterior o sin deposiciones durante más de 2 días.

En el ensayo clínico 301 se comparó una dosis única subcutánea administrada en doble ciego, de 0,15 mg/kg o 0,3 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona frente a placebo. A la administración en doble ciego de la dosis le siguió una fase abierta de seguimiento de 4 semanas de duración, en la que podía utilizarse bromuro de metilnaltrexona según se necesitara pero nunca con una frecuencia mayor a 1 dosis cada 24 horas. A lo largo de los periodos doble ciego y abierto del estudio, los pacientes se mantuvieron con su régimen laxante habitual. En el periodo en doble ciego se incluyeron y recibieron tratamiento un total de 154 pacientes (47 con bromuro de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, 55 con 0,3 mg/kg, 52 con placebo). La variable primaria del ensayo fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa significativamente superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas siguientes a la dosis en doble ciego (el 62 % con 0,15 mg/kg y el 58 % con 0,3 mg/kg) que los pacientes tratados con placebo (el 14 %); p <0,0001 para cada dosis frente al placebo).

En el ensayo clínico 302 se comparó la administración en doble ciego de dosis subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona administradas cada dos días durante un periodo total de 2 semanas frente a placebo. Durante la primera semana (días 1, 3, 5, 7), los pacientes recibieron 0,15 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona o bien placebo. En la segunda semana, la dosis asignada a cada paciente podía aumentarse hasta 0,30 mg/kg si el paciente había presentado 2 o menos de dos deposiciones hasta el día 8 del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. En cualquier momento la dosis asignada a un paciente podía disminuirse, en base a la tolerancia del propio paciente. Se analizaron los datos de 133 pacientes (62 con bromuro de metilnaltrexona, 71 con placebo). Se utilizaron dos variables primarias: la primera variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la primera dosis de medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate y la segunda variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de, al menos, 2 de las cuatro primeras dosis de medicación del estudio y que no requirieran tratamiento de rescate . Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas desde la primera dosis (48%) que los pacientes tratados con placebo (16 %); p < 0,0001. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona también tuvieron unas tasas significativamente superiores de efecto laxante en el plazo de 4 horas tras al menos 2 de las 4 primeras dosis (52 %) que los pacientes tratados con placebo (9 %); p < 0,0001. No obstante, la consistencia de las heces no mejoró de forma importante en los pacientes que presentaban deposiciones blandas antes de iniciar el ensayo.

En ninguno de los dos estudios, hubo evidencias que sugieran que factores como la edad o el género afecten a la seguridad o a la eficacia. Los posibles efectos de la raza no se pudieron analizar debido a que los estudios se realizaron en población predominantemente caucasiana (88 %).

La duración de la respuesta se demostró en el ensayo 302, en el que la tasa de respuesta de efecto laxante fue constante desde la dosis 1 hasta la dosis 7 a lo largo del periodo doble ciego de 2 semanas.

También se demostró la eficacia y seguridad de la metilnaltrexona en un tratamiento abierto administrado desde el Día 2 hasta la Semana 4 en el estudio 301, y en dos estudios de extensión abiertos (301EXT y 302EXT) en los que se administró bromuro de metilnaltrexona a demanda durante un periodo de hasta 4 meses (sólo 8 pacientes continuaron hasta los 4 meses). En los estudios abiertos 301, 301EXT y 302EXT, un total de 136; 21 y 82 pacientes respectivamente, recibieron al menos una dosis, Relistor se administró cada 3,2 días (mediana del intervalo entre las dosis, con unos extremos de 1 y 39 días).

La tasa de respuesta de efecto laxante se mantuvo a lo largo de los estudios de extensión en los pacientes que continuaron el tratamiento.

En estos ensayos clínicos, no hubo una relación significativa entre la dosis de opioides en el momento inicial del estudio y la respuesta de efecto laxante en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona. Además, la mediana de la dosis diaria de opioides no varió significativamente respecto a las dosis iniciales ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los tratados con placebo. Tampoco hubo cambios clínicamente relevantes en los valores obtenidos en las escalas de dolor respecto a los obtenidos antes del tratamiento ni en los pacientes tratados con metilnaltrexona ni en los tratados con placebo.

Efecto sobre la repolarización cardiaca

En un estudio electrocardiográfico doble ciego, aleatorizado, con diseño en grupos paralelos y en el que se administraron dosis únicas subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona (0,15; 0,30 y 0,50 mg/kg) en 207 voluntarios sanos, no se observó señal alguna de prolongación del intervalo QT/QTc ni de efectos sobre los parámetros ECG secundarios o sobre la morfología de las ondas comparando con los resultados obtenidos con placebo y con un control activo (moxifloxacino 400 mg por vía oral).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La metilnaltrexona se absorbe rápidamente, observándose su concentración máxima (Cmax) aproximadamente 0,5 horas después de su administración subcutánea. La Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) aumentan de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis de 0,15 mg/kg a 0,5 mg /kg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis subcutánea de 0,30 mg/kg frente a una dosis intravenosa de 0,30 mg/kg es del 82 %.

Distribución

La metilnaltrexona tiene una distribución tisular moderada. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 1,1 l/kg. La metilnaltrexona se une mínimamente a las proteínas del plasma humano (del 11,0 % al 15,3 %) tal y como se ha determinado en un estudio de diálisis de equilibrio.

Biotransformación

La metilnaltrexona se metaboliza de forma moderada en humanos. Esta conclusión se apoya en la cantidad de metabolitos de la metilnaltrexona recuperados en las excretas. La principal vía metabólica parece ser su conversión a los isómeros metil-6-naltrexol y a sulfato de metilnaltrexona. Cada uno de los isómeros metil-6-naltrexol presenta una actividad antagonista algo menor que la del compuesto original, y muestra un bajo nivel en plasma, que supone, aproximadamente, un 8 % de los productos relacionados con el medicamento. En cuanto al sulfato de metilnaltrexona es un metabolito inactivo, presente en plasma a un nivel de aproximadamente el 25 % de los productos relacionados con el medicamento. La N-desmetilación de la metilnaltrexona para producir naltrexona no es significativa, suponiendo el 0,06 % de la dosis administrada.

La metilnaltrexona se elimina principalmente como medicamento inalterado. Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces. La semivida (ti/₂) de eliminación terminal es de aproximadamente 8 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática de grado leve a moderado sobre la exposición sistémica a la metilnaltrexona se ha estudiado en 8 sujetos, de clases A y B de Child-Pugh, comparados con sujetos sanos. Los resultados no mostraron efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre el AUC o la Cmax de la metilnaltrexona. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la metilnaltrexona.

Insuficiencia renal

En un estudio en voluntarios con diversos grados de insuficiencia renal que recibieron una dosis única de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, la insuficiencia renal tuvo un marcado efecto sobre la excreción renal de la metilnaltrexona. La eliminación renal de la metilnaltrexona disminuyó según aumentaba el grado de insuficiencia renal. La insuficiencia renal grave redujo el aclaramiento renal de la metilnaltrexona entre 8 a 9 veces; sin embargo, ello sólo conllevó un aumento de 2 veces en la exposición total a la metilnaltrexona (AUC). La C_max no cambió significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal terminal que precisaran diálisis.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en la población pediátrica (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En un estudio dirigido a comparar los perfiles farmacocinéticos a dosis únicas y repetidas de 24 mg de metilnaltrexona intravenosa en sujetos sanos, tanto jóvenes (18 a 45 años, n = 10) como de edad avanzada (65 o más años, n = 10), se concluyó que el efecto de la edad sobre la exposición a la metilnaltrexona es menor. Las medias de los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en los sujetos de edad avanzada fueron de 545 ng/ml y 412 ngh/ml respectivamente, es decir, aproximadamente un 8,1 % y 20 % superiores a los obtenidos en sujetos jóvenes. Por tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad.

Género

No se han observado diferencias significativas entre sexos.

Peso

Un análisis integrado de los datos farmacocinéticos indicó que la exposición a la metilnaltrexona ajustada según la dosis en mg/kg aumentaba a medida que aumentaba el peso corporal. Así, la exposición media a una dosis de 0,15 mg/kg metilnaltrexona en un intervalo de peso de 38 a 114 kg fue de 179 ng^h/ml (extremos, 139 y 240). Esta exposición obtenida con la dosis de 0,15 mg/kg puede alcanzarse con un ajuste de la dosis basado en un rango de peso, es decir, utilizando una dosis de 8 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y utilizando una dosis de 12 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg, logrando así una exposición media de 187 ng^h/ml (extremos, 148 y 220). Además, el análisis mostró que la administración de una dosis de 8 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y una dosis de 12 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg equivalía a unas dosis medias de 0,16 mg/kg (extremos, 0,21 y 0,13) y 0,16 mg/kg (extremos, 0,19 y 0,11), respectivamente, de acuerdo a la distribución de pesos de los pacientes participantes en los estudios 301 y 302.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no sugieren que haya ningún riesgo especial para el ser humano en base a los resultados obtenidos de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis

repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En algunos estudios no clínicos se observaron efectos cardiacos en perros (prolongación de los potenciales de acción en fibras de Purkinje o prolongación del intervalo QTc). Se desconoce el mecanismo de este efecto; no obstante, no parece que en él intervenga el canal de potasio cardiaco humano (hERG).

La administración de inyecciones subcutáneas de 150 mg/kg/día de Relistor disminuyó la fertilidad en ratas. Una dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no afectó a la fertilidad o a la conducta reproductora general.

No hubo evidencia de teratogenia ni en ratas ni en conejos. La administración de inyecciones subcutáneas de 150/100 mg/kg/día de Relistor a ratas produjo una disminución del peso de las crías; dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no ejerció efecto sobre la dilatación o el parto, ni tampoco sobre la supervivencia o el desarrollo de las crías.

El bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche de ratas en periodo de lactancia.

Se han realizado estudios en ratas y perros jóvenes. Después de la administración de bromuro de metilnaltrexona en inyección intravenosa, las ratas jóvenes mostraron ser más sensibles, a la toxicidad relacionada con la metilnaltrexona, que las adultas. Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona en ratas jóvenes durante 13 semanas, se produjeron signos adversos clínicos (convulsiones y dificultad para respirar) a dosis (> 3 mg/kg/día) y exposiciones (5,4 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg) menores que las que causaban toxicidad similar en ratas adultas (20 mg/kg/día). No se produjeron efectos adversos en ratas jóvenes a 1 mg/kg/día o en adultos a 5 mg/kg/día (1,6 veces y 7,8 veces, respectivamente, la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona durante 13 semanas, se observó una toxicidad relacionada con la metilnaltrexona similar en perros jóvenes y adultos. En perros jóvenes y adultos a los que se les administró bromuro de metilnaltrexona 20 mg/kg/día, se observaron signos clínicos de toxicidad del SNC y prolongación del intervalo QTc. No se produjeron efectos adversos ni en perros jóvenes ni adultos a dosis de 5 mg/kg/día (44 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Edetato de sodio y calcio

Clorhidrato de glicina

Agua para inyección

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 4 años.

Periodo de validez tras su reconstitución en la jeringa:

Debido a la fotosensibilidad del principio activo (sensibilidad a la luz), la solución para inyección debe utilizarse dentro de las 24 horas siguientes a su reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Mantener el vial en el envase para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido en la jeringa, ver la sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial transparente, de vidrio extrablanco de tipo I, de un sólo uso, tapón de goma de butilo gris, y sello exterior de aluminio con tapa de tipo flip-off.

Cada vial contiene 0,6 ml de solución inyectable.

Tamaños de envases de:

1    vial

2    viales, 2 jeringas de inyección estériles de 1 ml con aguja retráctil y 4 torundas impregnadas de alcohol; o

7 viales, 7 jeringas de inyección estériles de 1 ml con aguja retráctil y 14 torundas impregnadas de alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PharmaSwiss Ceská republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 Julio 2008 Fecha de la última renovación: 27 Mayo 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Relistor 8 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,4 ml contiene 8 mg de bromuro de metilnaltrexona. Un ml de solución contiene 20 mg de bromuro de metilnaltrexona.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a amarillo claro, esencialmente libre de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Relistor está indicado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides cuando la respuesta a la terapia laxante no ha resultado suficiente en pacientes adultos de 18 años de edad o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico (excepto pacientes con enfermedad avanzada que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 12 mg (0,6 mg de solución) administrada por vía subcutánea, a demanda, como mínimo 4 veces a la semana y como máximo una vez al día (7 dosis a la semana).

En estos pacientes, el tratamiento con laxantes habituales se debe interrumpir al iniciar el tratamiento con Relistor (ver sección 5.1).

La jeringa precargada con 8 mg de Relistor solo debe utilizarse para tratar a estos pacientes cuando las circunstancias médicas requieran una reducción de la dosis a 8 mg (0,4 ml de solución), ver Poblaciones especiales.

Estreñimiento inducido por opioides adultos en pacientes con enfermedad avanzada (pacientes que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 8 mg (0,4 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 38 y 61 kg) o 12 mg (0,6 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 62 y 114 kg).

La pauta de dosificación habitual es la administración de una sola dosis en días alternos, aunque también se podría administrar a intervalos mayores, según se precise clínicamente.

Únicamente en caso de que no se haya producido respuesta (no haya habido deposición) a la dosis del día anterior, se pueden administrar dos dosis consecutivas, separadas por un intervalo de 24 horas.

Los pacientes con peso menor de 38 kg o mayor de 114 kg, deben utilizar Relistor viales ya que, con la jeringa precargada, la dosis (mg/kg) recomendada no puede administrase de forma exacta.

En pacientes que reciben tratamiento paliativo, Relistor se añade al tratamiento laxante habitual (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda realizar ajuste de dosis en función de la edad del paciente (ver Sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de Relistor debe reducirse de 12 a 8 mg (0,4 ml de solución) para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg. Los pacientes con insuficiencia renal grave con un peso que no se encuentre incluido en el rango de 62 a 114 kg deberán reducir su dosis (mg/kg) en un 50 % (ver la sección 5.2). Estos pacientes deben utilizar la presentación de Relistor en viales y no en jeringa precargada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha reestablecido la seguridad y eficacia de bromuro de metilnaltrexona en menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Relistor se administra mediante inyección subcutánea.

Se recomienda cambiar los puntos de inyección. No debe inyectarse en zonas en las que la piel esté sensible, presente hematomas, esté enrojecida o dura. Deben evitarse las zonas con cicatrices o estrías.

Las tres zonas del cuerpo recomendadas para administrar la inyección de Relistor son los muslos, el abdomen y la parte superior de los brazos.

Relistor puede inyectarse con independencia de las comidas.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se encuentra contraindicado el uso del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con obstrucción intestinal mecánica o abdomen agudo quirúrgico conocido o en los que se sospeche que puedan presentarlo.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Gravedad y empeoramiento de los síntomas

Se debe indicar a los pacientes que comuniquen cualquier síntoma grave, persistente y/o de empeoramiento.

Se debe avisar a los pacientes de que, en caso de que se produzca una diarrea severa o persistente durante el tratamiento, deben suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona y consultar con su médico.

Estreñimiento no asociado al uso de opioides

Sólo se ha estudiado la actividad del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con estreñimiento inducido por opioides. Por tanto, Relistor no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con estreñimiento que no esté relacionado con el uso de opioides.

Producción rápida de deposiciones

Los datos de los ensayos clínicos sugieren que el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona puede producir rápidamente una deposición (como media, en el plazo de 30 a 60 minutos).

Duración del tratamiento

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada En los ensayos clínicos, no se ha estudiado el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona en pacientes adultos con enfermedad avanzada durante más de 4 meses, por lo que este se debe administrar durante un período limitado (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática o renal

No se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con insuficiencia hepática grave o con insuficiencia renal terminal que precisen diálisis (ver sección 4.2).

Enfermedades digestivas y perforación gastroduodenal

Utilizar bromuro de metilnaltrexona con precaución en pacientes con conocimiento o con sospechas de lesiones del tubo digestivo.

No se ha estudiado el uso de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con colostomía, catéter peritoneal, enfermedad diverticular activa o impactación fecal. Por lo tanto, Relistor sólo se debe administrar con precaución en estos pacientes.

Se han notificado casos de perforación gastroduodenal (PG) en pacientes que tomaban bromuro de metilnaltrexona en el período posterior a la autorización. Aunque los pacientes tenían afecciones que pueden asociarse a una reducción localizada o difusa de la integridad estructural de la pared del tubo digestivo (p.ej. cáncer, úlcera péptica, pseudoobstrucción), el uso de bromuro de metilnaltrexona pudo haber contribuido.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La metilnaltrexona no afecta a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450 (CYP). La metilnaltrexona se metaboliza mínimamente por las isozimas del sistema CYP. Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la metilnaltrexona no inhibe la actividad de CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, sin embargo, es un inhibidor débil del metabolismo de un sustrato “tipo” de CYP2D6. En un ensayo clínico de interacción con otros medicamentos realizado en varones adultos sanos, una dosis subcutánea de 0,3 mg/kg de metilnaltrexona no afectó de forma significativa al metabolismo de dextrometorfano, que es un sustrato de CYP2D6.

La posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas relacionadas con el sistema de transporte catiónico (OCT) entre la metilnaltrexona y un inhibidor de OCT se ha estudiado en 18 sujetos sanos; para ello, se compararon los perfiles farmacocinéticos de una dosis única de metilnaltrexona antes y después de la administración repetida de dosis de 400 mg de cimetidina. El aclaramiento renal de la metilnaltrexona disminuyó tras la administración de dosis repetidas de cimetidina (de 31 l/h a 18 l/h), lo que, sin embargo, resultó en una pequeña disminución de su aclaramiento total (de 107 l/h a 95 l/h). En consecuencia, no se observaron cambios notables en el AUC ni en la Cmax de la metilnaltrexona ni antes ni después de la administración de dosis repetidas de cimetidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre el uso del bromuro de metilnaltrexona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Bromuro de metilnaltrexona no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si el bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche humana. Los estudios en animales han mostrado que el bromuro de metilnaltrexona se elimina en la leche. Por tanto, la decisión de continuar o suspender la lactancia materna o de continuar o suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona, debe tomarse tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con bromuro de metilnaltrexona para la madre.

Fertilidad

Las inyecciones de Relistor por vía subcutánea en dosis de 150 mg/kg/día redujeron la fertilidad en ratas. Dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [ABC] en humanos en una dosis de 0,3 mg/kg por vía subcutánea) no afectaron a la fertilidad ni a la función reproductora general.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de bromuro de metilnaltrexona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

No obstante, el tratamiento puede producir mareos, lo que podría afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes recogidas de todos los pacientes expuestos al bromuro de metilnaltrexona en todas las fases de los estudios controlados con placebo fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea y flatulencia. Por lo general, estas reacciones adversas fueron leves o moderadas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (de >1/100 a <1/10); poco frecuentes (de >1/1.000 a <1/100); raras (de >1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y desconocidas (no se puede estimar a partir de la información disponible). A continuación se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de intensidad dentro de cada grupo de frecuencia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Mareos

Frecuentes: Síntomas leves similares a los del síndrome de abstinencia de opioides (como escalofríos, temblor, rinorrea, piloerección, sofocos, palpitaciones, hiperhidrosis)

Trastornos gastrointestinales:

No conocida: Perforación gastroduodenal (ver sección 4.4)

Frecuentes: Vómitos

Muy frecuentes: Dolor abdominal, náuseas, flatulencia, diarrea

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (ej., escozor, quemazón, dolor, enrojecimiento, edema)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión ortostática asociada con una dosis de 0,64 mg/kg administrada como bolo intravenoso.

En caso de que se produzca una sobredosis, se monitorizará la aparición de signos y síntomas de hipotensión ortostática y, en caso de que dichos signos/síntomas aparezcan, se contactará con un médico. Si procede, se instaurará el tratamiento pertinente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Laxantes, antagonistas periféricos del receptor opioide, código ATC: A06AH01

Mecanismo de acción

El bromuro de metilnaltrexona es un antagonista selectivo de la unión de los opioides a los receptores mu. Los estudios in vitro han mostrado que la metilnaltrexona es un antagonista de los receptores opioides mu (constante de inhibición [K_i] = 28 nM), que presenta una potencia de inhibición 8 veces menor por los receptores opioides kappa (K_i = 230 nM) y una afinidad mucho más reducida por los receptores opioides delta.

Como amina cuaternaria, la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar la barrera hematoencefálica es reducida. Esto permite que la metilnaltrexona actúe como antagonista de los receptores opioides mu periféricos, en tejidos como el tubo digestivo, sin alterar el efecto analgésico de los opioides en el sistema nervioso central.

Eficacia clínica y seguridad

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico no asociado a cáncer (dosis de 12 mg)

La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con dolor crónico no asociado a cáncer se demostró en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 3356). En este estudio, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 49 años (extremos 23 y 83) y el 60 % eran mujeres. La mayoría de los pacientes presentaban un diagnóstico principal de raquialgia.

El estudio 3356 comparó pautas terapéuticas de 4 semanas de 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos con placebo. Al período doble ciego de 4 semanas siguió un período sin enmascaramiento de 8 semanas durante el cual el bromuro de metilnaltrexona debía usarse a demanda, pero con una frecuencia no superior a 1 vez al día. Un total de 460 pacientes (bromuro de metilnaltrexona 12 mg una vez al día, n=150, bromuro de metilnaltrexona 12 mg a días alternos, n=148, placebo, n=162) fueron tratados en el periodo doble ciego. Los pacientes presentaban antecedentes de dolor crónico no asociado a cáncer y estaban tomando opioides en dosis estables de un mínimo de 50 mg de equivalentes de morfina por vía oral al día. Los pacientes padecían estreñimiento inducido por opioides (<3 deposiciones sin medicación de rescate a la semana durante el período de selección). Se pidió a los pacientes que interrumpieran completamente la terapia laxante anterior.

El primer criterio principal de valoración era la proporción de pacientes con deposición sin medicación de rescate (DSMR) en el plazo de 4 horas tras la administración de la primera dosis y el segundo criterio principal de valoración era el porcentaje de inyecciones activas que generaban DSMR en el plazo de 4 horas durante la fase doble ciego. Una DSMR se definió como una deposición producida sin uso de laxantes durante las 24 horas anteriores.

La proporción de pacientes con DSMR en las 4 horas posteriores a la administración de la primera dosis fue del 34,2 % en el grupo de bromuro de metilnaltrexona combinado, en comparación con el

9,9 % en el grupo de placebo (p<0,001). El porcentaje medio de bromuro de metilnaltrexona que generaba DSMR en el plazo de 4 horas fue del 28,9 % y el 30,2 % respectivamente para los grupos de dosis de una vez al día y a días alternos, en comparación con el 9,4 % y el 9,3 % respectivamente para el régimen de placebo correspondiente (p<0,001).

El principal criterio de valoración secundario de cambio medio ajustado desde el inicio en DSMR semanales fue 3,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día;

2,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos; y 1,5 en el grupo de tratamiento con placebo durante el período doble ciego de 4 semanas. La diferencia de 1,6 DSMR a la semana entre el tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y el tratamiento con placebo es estadísticamente significativa (p < 0,001) y clínicamente significativa.

Otro criterio de valoración secundario evaluado fue la proporción de pacientes con >3 DSMR a la semana durante la fase doble ciego de 4 semanas. Este resultado se observó en el 59 % de los pacientes del grupo que recibía tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 61 % de los pacientes que lo recibían a días alternos (p<0,001 en comparación con placebo), y el 38 % de los pacientes tratados con el placebo. Un análisis complementario evaluó el porcentaje de pacientes que lograron >3 DSMR completas a la semana y un incremento de >1 DSMR completa a la semana en al menos 3 de las 4 semanas de tratamiento. Este resultado se observó en un 28,7 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 14,9 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos (p=0,012 en comparación con placebo), y el 6,2 % de los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron indicios de un efecto diferencial de sexo sobre el perfil de seguridad y eficacia. El efecto sobre la raza no pudo analizarse debido a que la población del estudio era predominantemente caucásica (90 %). La mediana de dosis de opioides diaria no varió significativamente con respecto al inicio ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron cambios clínicamente significativos con respecto al inicio en las puntuaciones de dolor en pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona y en pacientes tratados con el placebo.

En ensayos clínicos no se ha evaluado el uso de bromuro de metilnaltrexona para tratar el estreñimiento inducido por opioides durante más de 48 semanas.

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes en tratamiento paliativo se demostró en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En estos estudios, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 68 años (extremos 21 y 100) y el 51 % eran mujeres. En ambos estudios, los pacientes presentaban una enfermedad terminal avanzada y una esperanza de vida limitada, teniendo la mayoría un diagnóstico principal de cáncer incurable; los otros diagnósticos principales fueron EPOC/enfisema en fase terminal, enfermedad cardiovascular/insuficiencia cardiaca, enfermedad de Alzheimer/demencia, VIH/SIDA u otras enfermedades avanzadas. Antes de la inclusión en el ensayo, los pacientes presentaban un estreñimiento inducido por opioides, definido como menos de 3 deposiciones en la semana anterior o sin deposiciones durante más de 2 días.

En el ensayo clínico 301 se comparó una dosis única subcutánea administrada en doble ciego, de 0,15 mg/kg o 0,3 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona frente a placebo. A la administración en doble ciego de la dosis le siguió una fase abierta de seguimiento de 4 semanas de duración, en la que podía utilizarse bromuro de metilnaltrexona según se necesitara pero nunca con una frecuencia mayor a 1 dosis cada 24 horas. A lo largo de los periodos doble ciego y abierto del estudio, los pacientes se mantuvieron con su régimen laxante habitual. En el periodo en doble ciego se incluyeron y recibieron tratamiento un total de 154 pacientes (47 con bromuro de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, 55 con 0,3 mg/kg, 52 con placebo). La variable primaria del ensayo fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa significativamente superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas siguientes a la dosis en doble ciego (el 62 % con 0,15 mg/kg y el 58 % con 0,3 mg/kg) que los pacientes tratados con placebo (el 14 %); p <0,0001 para cada dosis frente al placebo).

En el ensayo clínico 302 se comparó la administración en doble ciego de dosis subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona administradas cada dos días durante un periodo total de 2 semanas frente a placebo. Durante la primera semana (días 1, 3, 5, 7), los pacientes recibieron 0,15 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona o bien placebo. En la segunda semana, la dosis asignada a cada paciente podía aumentarse hasta 0,30 mg/kg si el paciente había presentado 2 o menos de dos deposiciones hasta el día 8 del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. En cualquier momento la dosis asignada a un paciente podía disminuirse, en base a la tolerancia del propio paciente. Se analizaron los datos de 133 pacientes (62 con bromuro de metilnaltrexona, 71 con placebo). Se utilizaron dos variables primarias: la primera variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la primera dosis de medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate y la segunda variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de, al menos, 2 de las cuatro primeras dosis de medicación del estudio y que no requirieran tratamiento de rescate . Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas desde la primera dosis (48 %) que los pacientes tratados con placebo (16 %); p < 0,0001. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona también tuvieron unas tasas significativamente superiores de efecto laxante en el plazo de 4 horas tras al menos 2 de las 4 primeras dosis (52 %) que los pacientes tratados con placebo (9 %); p < 0,0001. No obstante, la consistencia de las heces no mejoró de forma importante en los pacientes que presentaban deposiciones blandas antes de iniciar el ensayo.

En ninguno de los dos estudios, hubo evidencias que sugieran que factores como la edad o el género afecten a la seguridad o a la eficacia. Los posibles efectos de la raza no se pudieron analizar debido a que los estudios se realizaron en población predominantemente caucasiana (88 %).

La duración de la respuesta se demostró en el ensayo 302, en el que la tasa de respuesta de efecto laxante fue constante desde la dosis 1 hasta la dosis 7 a lo largo del periodo doble ciego de 2 semanas.

También se demostró la eficacia y seguridad de la metilnaltrexona en un tratamiento abierto administrado desde el Día 2 hasta la Semana 4 en el estudio 301, y en dos estudios de extensión abiertos (301EXT y 302EXT) en los que se administró bromuro de metilnaltrexona a demanda durante un periodo de hasta 4 meses (sólo 8 pacientes continuaron hasta los 4 meses). En los estudios abiertos 301, 301EXT y 302EXT, un total de 136; 21 y 82 pacientes respectivamente, recibieron al menos una dosis, Relistor se administró cada 3,2 días (mediana del intervalo entre las dosis, con unos extremos de 1 y 39 días).

La tasa de respuesta de efecto laxante se mantuvo a lo largo de los estudios de extensión en los pacientes que continuaron el tratamiento.

En estos ensayos clínicos, no hubo una relación significativa entre la dosis de opioides en el momento inicial del estudio y la respuesta de efecto laxante en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona. Además, la mediana de la dosis diaria de opioides no varió significativamente respecto a las dosis iniciales ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los tratados con placebo. Tampoco hubo cambios clínicamente relevantes en los valores obtenidos en las escalas de dolor respecto a los obtenidos antes del tratamiento ni en los pacientes tratados con metilnaltrexona ni en los tratados con placebo.

Efecto sobre la repolarización cardiaca

En un estudio electrocardiográfico doble ciego, aleatorizado, con diseño en grupos paralelos y en el que se administraron dosis únicas subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona (0,15; 0,30 y 0,50 mg/kg) en 207 voluntarios sanos, no se observó señal alguna de prolongación del intervalo QT/QTc ni de efectos sobre los parámetros ECG secundarios o sobre la morfología de las ondas comparando con los resultados obtenidos con placebo y con un control activo (moxifloxacino 400 mg por vía oral).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La metilnaltrexona se absorbe rápidamente, observándose su concentración máxima (Cmax) aproximadamente 0,5 horas después de su administración subcutánea. La Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) aumentan de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis de 0,15 mg/kg a 0,5 mg/kg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis subcutánea de 0,30 mg/kg frente a una dosis intravenosa de 0,30 mg/kg es del 82 %.

Distribución

La metilnaltrexona tiene una distribución tisular moderada. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 1,1 l/kg. La metilnaltrexona se une mínimamente a las proteínas del plasma humano (del 11,0 % al 15,3 %) tal y como se ha determinado en un estudio de diálisis de equilibrio.

Biotransformación

La metilnaltrexona se metaboliza de forma moderada en humanos. Esta conclusión se apoya en la cantidad de metabolitos de la metilnaltrexona recuperados en las excretas. La principal vía metabólica parece ser su conversión a los isómeros metil-6-naltrexol y a sulfato de metilnaltrexona. Cada uno de los isómeros metil-6-naltrexol presenta una actividad antagonista algo menor que la del compuesto original, y muestra un bajo nivel en plasma, que supone, aproximadamente, un 8 % de los productos relacionados con el medicamento. En cuanto al sulfato de metilnaltrexona es un metabolito inactivo, presente en plasma a un nivel de aproximadamente el 25 % de los productos relacionados con el medicamento. La N-desmetilación de la metilnaltrexona para producir naltrexona no es significativa, suponiendo el 0,06 % de la dosis administrada.

Eliminación

La metilnaltrexona se elimina principalmente como medicamento inalterado. Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces. La semivida (t_1/2) de eliminación terminal es de aproximadamente 8 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática de grado leve a moderado sobre la exposición sistémica a la metilnaltrexona se ha estudiado en 8 sujetos, de clases A y B de Child-Pugh, comparados con sujetos sanos. Los resultados no mostraron efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre el AUC o la Cmax de la metilnaltrexona. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la metilnaltrexona.

Insuficiencia renal

En un estudio en voluntarios con diversos grados de insuficiencia renal que recibieron una dosis única de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, la insuficiencia renal tuvo un marcado efecto sobre la excreción renal de la metilnaltrexona. La eliminación renal de la metilnaltrexona disminuyó según aumentaba el grado de insuficiencia renal. La insuficiencia renal grave redujo el aclaramiento renal de la metilnaltrexona entre 8 a 9 veces; sin embargo, ello sólo conllevó un aumento de 2 veces en la exposición total a la metilnaltrexona (AUC). La C_max no cambió significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal terminal que precisaran diálisis.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en la población pediátrica (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En un estudio dirigido a comparar los perfiles farmacocinéticos a dosis únicas y repetidas de 24 mg de metilnaltrexona intravenosa en sujetos sanos, tanto jóvenes (18 a 45 años, n = 10) como de edad avanzada (65 o más años, n = 10), se concluyó que el efecto de la edad sobre la exposición a la metilnaltrexona es menor. Las medias de los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en los sujetos de edad avanzada fueron de 545 ng/ml y 412 ngh/ml respectivamente, es decir, aproximadamente un 8,1 % y 20 % superiores a los obtenidos en sujetos jóvenes. Por tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad.

Género

No se han observado diferencias significativas entre sexos.

Peso

Un análisis integrado de los datos farmacocinéticos indicó que la exposición a la metilnaltrexona ajustada según la dosis en mg/kg aumentaba a medida que aumentaba el peso corporal. Así, la exposición media a una dosis de 0,15 mg/kg metilnaltrexona en un intervalo de peso de 38 a 114 kg fue de 179 ng^h/ml (extremos, 139 y 240). Esta exposición obtenida con la dosis de 0,15 mg/kg puede alcanzarse con un ajuste de la dosis basado en un rango de peso, es decir, utilizando una dosis de 8 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y utilizando una dosis de 12 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg, logrando así una exposición media de 187 ng^h/ml (extremos, 148 y 220). Además, el análisis mostró que la administración de una dosis de 8 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y una dosis de 12 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg equivalía a unas dosis medias de 0,16 mg/kg (extremos, 0,21 y 0,13) y 0,16 mg/kg (extremos, 0,19 y 0,11), respectivamente, de acuerdo a la distribución de pesos de los pacientes participantes en los estudios 301 y 302.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no sugieren que haya ningún riesgo especial para el ser humano en base a los resultados obtenidos de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En algunos estudios no clínicos se observaron efectos cardiacos en perros (prolongación de los potenciales de acción en fibras de Purkinje o prolongación del intervalo QTc). Se desconoce el mecanismo de este efecto; no obstante, no parece que en él intervenga el canal de potasio cardiaco humano (hERG).

La administración de inyecciones subcutáneas de 150 mg/kg/día de Relistor disminuyó la fertilidad en ratas. Una dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no afectó a la fertilidad o a la conducta reproductora general.

No hubo evidencia de teratogenia ni en ratas ni en conejos. La administración de inyecciones subcutáneas de 150/100 mg/kg/día de Relistor a ratas produjo una disminución del peso de las crías; dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no ejerció efecto sobre la dilatación o el parto, ni tampoco sobre la supervivencia o el desarrollo de las crías.

El bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche de ratas en periodo de lactancia.

Se han realizado estudios en ratas y perros jóvenes. Después de la administración de bromuro de metilnaltrexona en inyección intravenosa, las ratas jóvenes mostraron ser más sensibles, a la toxicidad relacionada con la metilnaltrexona, que las adultas. Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona en ratas jóvenes durante 13 semanas, se produjeron signos adversos clínicos (convulsiones y dificultad para respirar) a dosis (> 3 mg/kg/día) y exposiciones (5,4 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg) menores que las que causaban toxicidad similar en ratas adultas (20 mg/kg/día). No se produjeron efectos adversos en ratas jóvenes a 1 mg/kg/día o en adultos a 5 mg/kg/día (1,6 veces y 7,8 veces, respectivamente, la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona durante 13 semanas, se observó una toxicidad relacionada con la metilnaltrexona similar en perros jóvenes y adultos. En perros jóvenes y adultos a los que se les administró bromuro de metilnaltrexona 20 mg/kg/día, se observaron signos clínicos de toxicidad del SNC y prolongación del intervalo QTc. No se produjeron efectos adversos ni en perros jóvenes ni adultos a dosis de 5 mg/kg/día (44 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Edetato de sodio y calcio

Clorhidrato de glicina

Agua para inyección

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Mantener la jeringa precargada en el envase para protegerla de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada jeringa precargada contiene 0,4 ml de solución inyectable.

Jeringa precargada de vidrio transparente tipo I con aguja de acero inoxidable, émbolo de plástico y tapa de aguja rígida de polipropileno.

Tamaños de envase de 4, 7, 8 y 10 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PharmaSwiss Ceská republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 Julio 2008 Fecha de la última renovación: 27 Mayo 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Relistor 12 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,6 ml contiene 12 mg de bromuro de metilnaltrexona Un ml de solución contiene 20 mg de bromuro de metilnaltrexona.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a amarillo claro, esencialmente libre de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Relistor está indicado para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides cuando la respuesta a la terapia laxante no ha resultado suficiente en pacientes adultos de 18 años de edad o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico (excepto pacientes con enfermedad avanzada que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 12 mg (0,6 mg de solución) administrada por vía subcutánea, a demanda, como mínimo 4 veces a la semana y como máximo una vez al día (7 dosis a la semana).

En estos pacientes, el tratamiento con laxantes habituales se debe interrumpir al iniciar el tratamiento con Relistor (ver sección 5.1).

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada (pacientes que reciben tratamiento paliativo)

La dosis recomendada de bromuro de metilnaltrexona es de 8 mg (0,4 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 38 y 61 kg) o 12 mg (0,6 ml de solución) (para los pacientes que pesen entre 62 y 114 kg).

La pauta de dosificación habitual es la administración de una sola dosis en días alternos, aunque también se podría administrar a intervalos mayores, según se precise clínicamente.

Únicamente en caso de que no se haya producido respuesta (no haya habido deposición) a la dosis del día anterior, se pueden administrar dos dosis consecutivas, separadas por un intervalo de 24 horas.

Los pacientes con peso menor de 38 kg o mayor de 114 kg, deben utilizar Relistor viales ya que, con la jeringa precargada, la dosis (mg/kg) recomendada no puede administrase de forma exacta.

En pacientes que reciben tratamiento paliativo, Relistor se añade al tratamiento laxante habitual (ver sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda realizar ajuste de dosis en función de la edad del paciente (ver Sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de Relistor debe reducirse de 12 a 8 mg (0,4 ml de solución) para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg. Los pacientes con insuficiencia renal grave con un peso que no se encuentre incluido en el rango de 62 a 114 kg deberán reducir su dosis (mg/kg) en un 50 % (ver la sección 5.2). Estos pacientes deben utilizar la presentación de Relistor en viales y no en jeringa precargada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis, por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 5.2).

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática severa (Clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha reestablecido la seguridad y eficacia de bromuro de metilnaltrexona en menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Relistor se administra mediante inyección subcutánea.

Se recomienda cambiar los puntos de inyección. No debe inyectarse en zonas en las que la piel esté sensible, presente hematomas, esté enrojecida o dura. Deben evitarse las zonas con cicatrices o estrías.

Las tres zonas del cuerpo recomendadas para administrar la inyección de Relistor son los muslos, el abdomen y la parte superior de los brazos.

Relistor puede inyectarse con independencia de las comidas.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Se encuentra contraindicado el uso del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con obstrucción intestinal mecánica o abdomen agudo quirúrgico conocido o en los que se sospeche que puedan presentarlo.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Gravedad y empeoramiento de los síntomas

Se debe indicar a los pacientes que comuniquen cualquier síntoma grave, persistente y/o de empeoramiento.

Se debe avisar a los pacientes de que, en caso de que se produzca una diarrea severa o persistente durante el tratamiento, deben suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona y consultar con su médico.

Estreñimiento no asociado al uso de opioides

Solo se ha estudiado la actividad del bromuro de metilnaltrexona en pacientes con estreñimiento inducido por opioides. Por tanto, Relistor no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con estreñimiento que no esté relacionado con el uso de opioides.

Producción rápida de deposiciones

Los datos de los ensayos clínicos sugieren que el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona puede producir rápidamente una deposición (como media, en el plazo de 30 a 60 minutos).

Duración del tratamiento

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada En los ensayos clínicos, no se ha estudiado el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona en pacientes adultos con enfermedad avanzada durante más de 4 meses, por lo que este se debe administrar durante un período limitado (ver sección 5.1).

Insuficiencia hepática o renal

No se recomienda la utilización de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con insuficiencia hepática grave o con insuficiencia renal terminal que precisen diálisis (ver sección 4.2).

Enfermedades digestivas y perforación gastroduodenal

Utilizar bromuro de metilnaltrexona con precaución en pacientes con conocimiento o con sospechas de lesiones del tubo digestivo.

No se ha estudiado el uso de bromuro de metilnaltrexona en pacientes con colostomía, catéter peritoneal, enfermedad diverticular activa o impactación fecal. Por lo tanto, Relistor sólo se debe administrar con precaución en estos pacientes.

Se han notificado casos de perforación gastroduodenal (PG) en pacientes que tomaban bromuro de metilnaltrexona en el período posterior a la autorización. Aunque los pacientes tenían afecciones que pueden asociarse a una reducción localizada o difusa de la integridad estructural de la pared del tubo digestivo (p.ej. cáncer, úlcera péptica, pseudoobstrucción), el uso de bromuro de metilnaltrexona pudo haber contribuido.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La metilnaltrexona no afecta a la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450 (CYP). La metilnaltrexona se metaboliza mínimamente por las isozimas del sistema CYP. Los estudios de metabolismo del fármaco in vitro sugieren que la metilnaltrexona no inhibe la actividad de CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4, sin embargo, es un inhibidor débil del metabolismo de un sustrato “tipo” de CYP2D6. En un ensayo clínico de interacción con otros medicamentos realizado en varones adultos sanos, una dosis subcutánea de 0,3 mg/kg de metilnaltrexona no afectó de forma significativa al metabolismo de dextrometorfano, que es un sustrato de CYP2D6.

La posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas relacionadas con el sistema de transporte catiónico (OCT) entre la metilnaltrexona y un inhibidor de OCT se ha estudiado en 18 sujetos sanos; para ello, se compararon los perfiles farmacocinéticos de una dosis única de metilnaltrexona antes y después de la administración repetida de dosis de 400 mg de cimetidina. El aclaramiento renal de la metilnaltrexona disminuyó tras la administración de dosis repetidas de cimetidina (de 31 l/h a 18 l/h), lo que, sin embargo, resultó en una pequeña disminución de su aclaramiento total (de 107 l/h a 95 l/h). En consecuencia, no se observaron cambios notables en el

AUC ni en la C_max de la metilnaltrexona ni antes ni después de la administración de dosis repetidas de cimetidina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos adecuados sobre el uso del bromuro de metilnaltrexona en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Bromuro de metilnaltrexona no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si el bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche humana. Los estudios en animales han mostrado que el bromuro de metilnaltrexona se elimina en la leche. Por tanto, la decisión de continuar o suspender la lactancia materna o de continuar o suspender el tratamiento con bromuro de metilnaltrexona, debe tomarse tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con bromuro de metilnaltrexona para la madre.

Fertilidad

Las inyecciones de Relistor por vía subcutánea en dosis de 150 mg/kg/día redujeron la fertilidad en ratas. Dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [ABC] en humanos en una dosis de 0,3 mg/kg por vía subcutánea) no afectaron a la fertilidad ni a la función reproductora general.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de bromuro de metilnaltrexona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

No obstante, el tratamiento puede producir mareos, lo que podría afectar a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes recogidas de todos los pacientes expuestos al bromuro de metilnaltrexona en todas las fases de los estudios controlados con placebo fueron: dolor abdominal, náuseas, diarrea y flatulencia. Por lo general, estas reacciones adversas fueron leves o moderadas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (de >1/100 a <1/10); poco frecuentes (de >1/1.000 a <1/100); raras (de >1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y desconocidas (no se puede estimar a partir de la información disponible). A continuación se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de intensidad dentro de cada grupo de frecuencia.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: Mareos

Frecuentes: Síntomas leves similares a los del síndrome de abstinencia de opioides (como escalofríos, temblor, rinorrea, piloerección, sofocos, palpitaciones, hiperhidrosis)

Trastornos gastrointestinales:

No conocida: Perforación gastroduodenal (ver sección 4.4),

Frecuentes: Vómitos

Muy frecuentes: Dolor abdominal, náuseas, flatulencia, diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuentes: Reacciones en el lugar de inyección (ej., escozor, quemazón, dolor, enrojecimiento,

edema)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos se observaron casos de hipotensión ortostática asociada con una dosis de 0,64 mg/kg administrada como bolo intravenoso.

En caso de que se produzca una sobredosis, se monitorizará la aparición de signos y síntomas de hipotensión ortostática y, en caso de que dichos signos/síntomas aparezcan, se contactará con un médico. Si procede, se instaurará el tratamiento pertinente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Laxantes, antagonistas periféricos del receptor opioide, código ATC: A06AH01

Mecanismo de acción

El bromuro de metilnaltrexona es un antagonista selectivo de la unión de los opioides a los receptores mu. Los estudios in vitro han mostrado que la metilnaltrexona es un antagonista de los receptores opioides mu (constante de inhibición [K_i] = 28 nM), que presenta una potencia de inhibición 8 veces menor por los receptores opioides kappa (K_i = 230 nM) y una afinidad mucho más reducida por los receptores opioides delta.

Como amina cuaternaria, la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar la barrera hematoencefálica es reducida. Esto permite que la metilnaltrexona actúe como antagonista de los receptores opioides mu periféricos, en tejidos como el tubo digestivo, sin alterar el efecto analgésico de los opioides en el sistema nervioso central.

Eficacia clínica y seguridad

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con dolor crónico no asociado a cáncer La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con dolor crónico no asociado a cáncer se demostró en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio 3356). En este estudio, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 49 años (extremos 23 y 83) y el 60 % eran mujeres. La mayoría de los pacientes presentaban un diagnóstico principal de raquialgia.

El estudio 3356 comparó pautas terapéuticas de 4 semanas de 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos con placebo. Al período doble ciego de 4 semanas siguió un período sin enmascaramiento de 8 semanas durante el cual el bromuro de metilnaltrexona debía usarse a demanda, pero con una frecuencia no superior a 1 vez al día. Un total de 460 pacientes (bromuro de metilnaltrexona 12 mg una vez al día, n=150, bromuro de metilnaltrexona 12 mg a días alternos, n=148, placebo, n=162) fueron tratados en el periodo doble ciego. Los pacientes presentaban antecedentes de dolor crónico no asociado a cáncer y estaban tomando opioides en dosis estables de un mínimo de 50 mg de equivalentes de morfina por vía oral al día. Los pacientes padecían estreñimiento inducido por opioides (<3 deposiciones sin medicación de rescate a la semana durante el período de selección). Se pidió a los pacientes que interrumpieran completamente la terapia laxante anterior.

El primer criterio principal de valoración era la proporción de pacientes con deposición sin medicación de rescate (DSMR) en el plazo de 4 horas tras la administración de la primera dosis y el segundo criterio principal de valoración era el porcentaje de inyecciones activas que generaban DSMR en el plazo de 4 horas durante la fase doble ciego. Una DSMR se definió como una deposición producida sin uso de laxantes durante las 24 horas anteriores.

La proporción de pacientes con DSMR en las 4 horas posteriores a la administración de la primera dosis fue del 34,2 % en el grupo de bromuro de metilnaltrexona combinado, en comparación con el

9,9 % en el grupo de placebo (p<0,001). El porcentaje medio de bromuro de metilnaltrexona que generaba DSMR en el plazo de 4 horas fue del 28,9 % y el 30,2 % respectivamente para los grupos de dosis de una vez al día y a días alternos, en comparación con el 9,4 % y el 9,3 % respectivamente para el régimen de placebo correspondiente (p<0,001).

El principal criterio de valoración secundario de cambio medio ajustado desde el inicio en DSMR semanales fue 3,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día;

2,1 en el grupo de tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos; y 1,5 en el grupo de tratamiento con placebo durante el período doble ciego de 4 semanas. La diferencia de 1,6 DSMR a la semana entre el tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día y el tratamiento con placebo es estadísticamente significativa (p < 0,001) y clínicamente significativa.

Otro criterio de valoración secundario evaluado fue la proporción de pacientes con >3 DSMR a la semana durante la fase doble ciego de 4 semanas. Este resultado se observó en el 59 % de los pacientes del grupo que recibía tratamiento con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 61 % de los pacientes que lo recibían a días alternos (p<0,001 en comparación con placebo), y el 38 % de los pacientes tratados con el placebo. Un análisis complementario evaluó el porcentaje de pacientes que lograron >3 DSMR completas a la semana y un incremento de >1 DSMR completa a la semana en al menos 3 de las 4 semanas de tratamiento. Este resultado se observó en un 28,7 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona una vez al día (p<0,001 en comparación con placebo), el 14,9 % de los pacientes del grupo tratado con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona a días alternos (p=0,012 en comparación con placebo), y el 6,2 % de los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron indicios de un efecto diferencial de sexo sobre el perfil de seguridad y eficacia. El efecto sobre la raza no pudo analizarse debido a que la población del estudio era predominantemente caucásica (90 %). La mediana de dosis de opioides diaria no varió significativamente con respecto al inicio ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los pacientes tratados con el placebo.

No se observaron cambios clínicamente significativos con respecto al inicio en las puntuaciones de dolor en pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona y en pacientes tratados con el placebo.

En ensayos clínicos no se ha evaluado el uso de bromuro de metilnaltrexona para tratar el estreñimiento inducido por opioides durante más de 48 semanas.

Estreñimiento inducido por opioides en pacientes adultos con enfermedad avanzada La eficacia y la seguridad del bromuro de metilnaltrexona en el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes en tratamiento paliativo se demostró en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En estos estudios, la media de edad de los pacientes incluidos fue de 68 años (extremos 21 y 100) y el 51 % eran mujeres. En ambos estudios, los pacientes presentaban una enfermedad terminal avanzada y una esperanza de vida limitada, teniendo la mayoría un diagnóstico principal de cáncer incurable; los otros diagnósticos principales fueron EPOC/enfisema en fase terminal, enfermedad cardiovascular/insuficiencia cardiaca, enfermedad de Alzheimer/demencia, VIH/SIDA u otras enfermedades avanzadas. Antes de la inclusión en el ensayo, los pacientes presentaban un estreñimiento inducido por opioides, definido como menos de 3 deposiciones en la semana anterior o sin deposiciones durante más de 2 días.

En el ensayo clínico 301 se comparó una dosis única subcutánea administrada en doble ciego, de 0,15 mg/kg o 0,3 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona frente a placebo. A la administración en doble ciego de la dosis le siguió una fase abierta de seguimiento de 4 semanas de duración, en la que podía utilizarse bromuro de metilnaltrexona según se necesitara pero nunca con una frecuencia mayor a 1 dosis cada 24 horas. A lo largo de los periodos doble ciego y abierto del estudio, los pacientes se mantuvieron con su régimen laxante habitual. En el periodo en doble ciego se incluyeron y recibieron tratamiento un total de 154 pacientes (47 con bromuro de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, 55 con 0,3 mg/kg, 52 con placebo). La variable primaria del ensayo fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa significativamente superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas siguientes a la dosis en doble ciego (el 62 % con 0,15 mg/kg y el 58 % con 0,3 mg/kg) que los pacientes tratados con placebo (el 14 %); p <0,0001 para cada dosis frente al placebo).

En el ensayo clínico 302 se comparó la administración en doble ciego de dosis subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona administradas cada dos días durante un periodo total de 2 semanas frente a placebo. Durante la primera semana (días 1, 3, 5, 7), los pacientes recibieron 0,15 mg/kg de bromuro de metilnaltrexona o bien placebo. En la segunda semana, la dosis asignada a cada paciente podía aumentarse hasta 0,30 mg/kg si el paciente había presentado 2 o menos de dos deposiciones hasta el día 8 del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate. En cualquier momento la dosis asignada a un paciente podía disminuirse, en base a la tolerancia del propio paciente. Se analizaron los datos de 133 pacientes (62 con bromuro de metilnaltrexona, 71 con placebo). Se utilizaron dos variables primarias: la primera variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de la primera dosis de medicación del estudio sin necesidad de tratamiento de rescate y la segunda variable fue el porcentaje de pacientes con efecto laxante (deposición) en las 4 horas siguientes a la administración de, al menos, 2 de las cuatro primeras dosis de medicación del estudio y que no requirieran tratamiento de rescate . Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona tuvieron una tasa superior de efecto laxante en el plazo de las 4 horas desde la primera dosis (48 %) que los pacientes tratados con placebo (16 %); p < 0,0001. Los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona también tuvieron unas tasas significativamente superiores de efecto laxante en el plazo de 4 horas tras al menos 2 de las 4 primeras dosis (52 %) que los pacientes tratados con placebo (9 %); p < 0,0001. No obstante, la consistencia de las heces no mejoró de forma importante en los pacientes que presentaban deposiciones blandas antes de iniciar el ensayo.

En ninguno de los dos estudios, hubo evidencias que sugieran que factores como la edad o el género afecten a la seguridad o a la eficacia. Los posibles efectos de la raza no se pudieron analizar debido a que los estudios se realizaron en población predominantemente caucasiana (88 %).

La duración de la respuesta se demostró en el ensayo 302, en el que la tasa de respuesta de efecto laxante fue constante desde la dosis 1 hasta la dosis 7 a lo largo del periodo doble ciego de 2 semanas.

También se demostró la eficacia y seguridad de la metilnaltrexona en un tratamiento abierto administrado desde el Día 2 hasta la Semana 4 en el estudio 301, y en dos estudios de extensión abiertos (301EXT y 302EXT) en los que se administró bromuro de metilnaltrexona a demanda durante un periodo de hasta 4 meses (sólo 8 pacientes continuaron hasta los 4 meses). En los estudios abiertos 301, 301EXT y 302EXT, un total de 136; 21 y 82 pacientes respectivamente, recibieron al menos una dosis, Relistor se administró cada 3,2 días (mediana del intervalo entre las dosis, con unos extremos de 1 y 39 días).

La tasa de respuesta de efecto laxante se mantuvo a lo largo de los estudios de extensión en los pacientes que continuaron el tratamiento.

En estos ensayos clínicos, no hubo una relación significativa entre la dosis de opioides en el momento inicial del estudio y la respuesta de efecto laxante en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona. Además, la mediana de la dosis diaria de opioides no varió significativamente respecto a las dosis iniciales ni en los pacientes tratados con bromuro de metilnaltrexona ni en los tratados con placebo. Tampoco hubo cambios clínicamente relevantes en los valores obtenidos en las escalas de dolor respecto a los obtenidos antes del tratamiento ni en los pacientes tratados con metilnaltrexona ni en los tratados con placebo.

Efecto sobre la repolarización cardiaca

En un estudio electrocardiográfico doble ciego, aleatorizado, con diseño en grupos paralelos y en el que se administraron dosis únicas subcutáneas de bromuro de metilnaltrexona (0,15; 0,30 y 0,50 mg/kg) en 207 voluntarios sanos, no se observó señal alguna de prolongación del intervalo QT/QTc ni de efectos sobre los parámetros ECG secundarios o sobre la morfología de las ondas comparando con los resultados obtenidos con placebo y con un control activo (moxifloxacino 400 mg por vía oral).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La metilnaltrexona se absorbe rápidamente, observándose su concentración máxima (Cmax) aproximadamente 0,5 horas después de su administración subcutánea. La Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) aumentan de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis de 0,15 mg/kg a 0,5 mg/kg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis subcutánea de 0,30 mg/kg frente a una dosis intravenosa de 0,30 mg/kg es del 82 %.

Distribución

La metilnaltrexona tiene una distribución tisular moderada. El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) es de aproximadamente 1,1 l/kg. La metilnaltrexona se une mínimamente a las proteínas del plasma humano (del 11,0 % al 15,3 %) tal y como se ha determinado en un estudio de diálisis de equilibrio.

Biotransformación

La metilnaltrexona se metaboliza de forma moderada en humanos. Esta conclusión se apoya en la cantidad de metabolitos de la metilnaltrexona recuperados en las excretas. La principal vía metabólica parece ser su conversión a los isómeros metil-6-naltrexol y a sulfato de metilnaltrexona. Cada uno de los isómeros metil-6-naltrexol presenta una actividad antagonista algo menor que la del compuesto original, y muestra un bajo nivel en plasma, que supone, aproximadamente, un 8 % de los productos relacionados con el medicamento. En cuanto al sulfato de metilnaltrexona es un metabolito inactivo, presente en plasma a un nivel de aproximadamente el 25 % de los productos relacionados con el medicamento. La N-desmetilación de la metilnaltrexona para producir naltrexona no es significativa, suponiendo el 0,06 % de la dosis administrada.

Eliminación

La metilnaltrexona se elimina principalmente como medicamento inalterado. Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y algo menos en las heces. La semivida (ti_/2) de eliminación terminal es de aproximadamente 8 horas.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática de grado leve a moderado sobre la exposición sistémica a la metilnaltrexona se ha estudiado en 8 sujetos, de clases A y B de Child-Pugh, comparados con sujetos sanos. Los resultados no mostraron efecto significativo de la insuficiencia hepática sobre el AUC o la Cmax de la metilnaltrexona. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la metilnaltrexona.

Insuficiencia renal

En un estudio en voluntarios con diversos grados de insuficiencia renal que recibieron una dosis única de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, la insuficiencia renal tuvo un marcado efecto sobre la excreción renal de la metilnaltrexona. La eliminación renal de la metilnaltrexona disminuyó según aumentaba el grado de insuficiencia renal. La insuficiencia renal grave redujo el aclaramiento renal de la metilnaltrexona entre 8 a 9 veces; sin embargo, ello sólo conllevó un aumento de 2 veces en la exposición total a la metilnaltrexona (AUC). La C_max no cambió significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal terminal que precisaran diálisis.

Población pediátrica

No se han realizado estudios en la población pediátrica (ver sección 4.2).

Pacientes de edad avanzada

En un estudio dirigido a comparar los perfiles farmacocinéticos a dosis únicas y repetidas de 24 mg de metilnaltrexona intravenosa en sujetos sanos, tanto jóvenes (18 a 45 años, n = 10) como de edad avanzada (65 o más años, n = 10), se concluyó que el efecto de la edad sobre la exposición a la metilnaltrexona es menor. Las medias de los valores de Cmax y AUC en estado de equilibrio en los sujetos de edad avanzada fueron de 545 ng/ml y 412 ngh/ml respectivamente, es decir, aproximadamente un 8,1 % y 20 % superiores a los obtenidos en sujetos jóvenes. Por tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad.

Género

No se han observado diferencias significativas entre sexos.

Peso

Un análisis integrado de los datos farmacocinéticos indicó que la exposición a la metilnaltrexona ajustada según la dosis en mg/kg aumentaba a medida que aumentaba el peso corporal. Así, la exposición media a una dosis de 0,15 mg/kg metilnaltrexona en un intervalo de peso de 38 a 114 kg fue de 179 ng^h/ml (extremos, 139 y 240). Esta exposición obtenida con la dosis de 0,15 mg/kg puede alcanzarse con un ajuste de la dosis basado en un rango de peso, es decir, utilizando una dosis de 8 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y utilizando una dosis de 12 mg en los pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg, logrando así una exposición media de 187 ng^h/ml (extremos, 148 y 220). Además, el análisis mostró que la administración de una dosis de 8 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg y una dosis de 12 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg equivalía a unas dosis medias de 0,16 mg/kg (extremos, 0,21 y 0,13) y 0,16 mg/kg (extremos, 0,19 y 0,11), respectivamente, de acuerdo a la distribución de pesos de los pacientes participantes en los estudios 301 y 302.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no sugieren que haya ningún riesgo especial para el ser humano en base a los resultados obtenidos de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En algunos estudios no clínicos se observaron efectos cardiacos en perros (prolongación de los potenciales de acción en fibras de Purkinje o prolongación del intervalo QTc). Se desconoce el mecanismo de este efecto; no obstante, no parece que en él intervenga el canal de potasio cardiaco humano (hERG).

La administración de inyecciones subcutáneas de 150 mg/kg/día de Relistor disminuyó la fertilidad en ratas. Una dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no afectó a la fertilidad o a la conducta reproductora general.

No hubo evidencia de teratogenia ni en ratas ni en conejos. La administración de inyecciones subcutáneas de 150/100 mg/kg/día de Relistor a ratas produjo una disminución del peso de las crías; dosis de hasta 25 mg/kg/día (18 veces la exposición [AUC] en humanos con dosis subcutánea de 0,3 mg/kg) no ejerció efecto sobre la dilatación o el parto, ni tampoco sobre la supervivencia o el desarrollo de las crías.

El bromuro de metilnaltrexona se excreta en la leche de ratas en periodo de lactancia.

Se han realizado estudios en ratas y perros jóvenes. Después de la administración de bromuro de metilnaltrexona en inyección intravenosa, las ratas jóvenes mostraron ser más sensibles, a la toxicidad relacionada con la metilnaltrexona, que las adultas. Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona en ratas jóvenes durante 13 semanas, se produjeron signos adversos clínicos (convulsiones y dificultad para respirar) a dosis (> 3 mg/kg/día) y exposiciones (5,4 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg) menores que las que causaban toxicidad similar en ratas adultas (20 mg/kg/día). No se produjeron efectos adversos en ratas jóvenes a 1 mg/kg/día o en adultos a 5 mg/kg/día (1,6 veces y 7,8 veces, respectivamente, la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

Tras la administración intravenosa de bromuro de metilnaltrexona durante 13 semanas, se observó una toxicidad relacionada con la metilnaltrexona similar en perros jóvenes y adultos. En perros jóvenes y adultos a los que se les administró bromuro de metilnaltrexona 20 mg/kg/día, se observaron signos clínicos de toxicidad del SNC y prolongación del intervalo QTc. No se produjeron efectos adversos ni en perros jóvenes ni adultos a dosis de 5 mg/kg/día (44 veces la exposición en humanos adultos {AUC} a dosis subcutánea de 0,15 mg/kg).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Edetato de sodio y calcio

Clorhidrato de glicina

Agua para inyección

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cada jeringa precargada contiene 0,6 ml de solución inyectable.

Jeringa precargada de vidrio transparente tipo I con aguja de acero inoxidable, émbolo de plástico y tapa de aguja rígida de polipropileno.

Tamaños de envase de 4, 7, 8 y 10 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PharmaSwiss Ceská republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 Julio 2008 Fecha de la última renovación: 27 Mayo 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Przedsi^biorstwo Farmaceutyczne Jelfa SA ul. Wincentego Pola 21 58-500 Jelenia Góra,

Polonia

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD), prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO