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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Regulon 0,15 mg/0,03 mg comprimidos recubiertos con película.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 0,15 mg de desogestrel y 0,03 mg de etinilestradiol.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 67,66 mg de lactosa (como lactosa monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo de color blanco o de color hueso con forma biconvexa y "    ^:(Grünenthal logo)

inscrito en un lado y “P8” en el otro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral.

La decisión de prescribir Regulon debe tener en cuenta los factores de riesgo actuales de cada mujer en particular, concretamente los de tromboembolismo venoso (TEV), y cómo se compara el riesgo de TEV con Regulon con el de otros anticonceptivos hormonales combinados (AHCs) (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2    Posología y forma de administración

4.2.1 Posología Cómo tomar Regulon

Los comprimidos se deben tomar siguiendo la secuencia que se establece en el blíster, todos los días aproximadamente a la misma hora del día. Se toma un comprimido al día durante 21 días consecutivos. Cada blíster posterior se empieza tras un intervalo de 7 días sin tomar comprimidos; durante este descanso se producirá un sangrado por retirada similar a una menstruación. El sangrado se inicia habitualmente el 2° o el 3^er día después de haber tomado el último comprimido y puede no haber cesado antes de empezar el nuevo blíster.

Cómo empezar a tomar Regulon

Cuando no se han tomado anticonceptivos hormonales previamente (en el último mes).

La toma de comprimidos se debe iniciar el día 1 del ciclo menstrual normal (es decir, el primer día que la mujer tenga un sangrado menstrual). También está permitido empezar a tomar los comprimidos los días 25, pero en el primer ciclo es recomendable utilizar simultáneamente un método de barrera durante los primeros 7 días que tome los comprimidos.

Cuando se cambia desde otro anticonceptivo oral

La mujer debe empezar a tomar Regulon al día siguiente del periodo habitual sin comprimidos o del periodo de comprimidos de placebo de su anticonceptivo oral anterior.

Cuando se cambia desde productos progestágenos (píldora de sólo gestágenos, inyección, implante)

La mujer puede cambiar desde la píldora de sólo gestágenos cualquier día (cuando se cambia desde un implante se sustituye el día de su retirada; cuando se cambia desde las inyecciones, cuando tocara poner la siguiente inyección).

Después de un aborto en el primer trimestre

Se debe comenzar a tomar los comprimidos inmediatamente. En este caso no es necesario que tome otras precauciones anticonceptivas.

Después de un parto o de un aborto en el segundo trimestre En el caso de mujeres lactantes, ver la sección 4.6.

A la mujer se le debe aconsejar que empiece a tomar los anticonceptivos orales el día 21-28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. A la mujer también se le debe recomendar que utilice simultáneamente un método de barrera durante los primeros 7 días que tome comprimidos si empieza a tomarlos más tarde. Si ya ha mantenido relaciones sexuales, se debe excluir el embarazo antes de empezar a tomar los comprimidos, o la mujer debe esperar al primer sangrado menstrual.

Comprimidos olvidados

Si se ha olvidado tomar un comprimido y han transcurrido menos de 12 horas, la protección anticonceptiva no se reduce. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde, y el resto de los comprimidos los debe tomar como de costumbre.

Si la toma del comprimido se olvida durante más de 12 horas, la protección anticonceptiva puede verse reducida. En caso de que se olviden comprimidos se deben seguir las dos reglas básicas siguientes:.

1.    La toma continua de comprimidos no debe interrumpirse por un periodo superior a los 7

días.

2.    Son necesarios 7 días de toma ininterrumpida de comprimidos para mantener una

supresión suficiente del eje hipotálamo-hipofisario-ovárico.

Por lo tanto, en la práctica diaria se pueden dar los siguientes consejos:

Semana 1

La mujer debe tomar el último comprimido que haya olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar 2 comprimidos al mismo tiempo. Después, seguirá tomando los comprimidos a la hora habitual. Durante los siguientes 7 días debe utilizar simultáneamente un método de barrera, p. ej., preservativo. Si en los 7 días previos ha mantenido relaciones sexuales, la posibilidad de un embarazo se debe tener en cuenta. Cuantos más comprimidos haya olvidado y cuánto más cerca estén del periodo habitual sin comprimidos, mayor es el riesgo de embarazo.

Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido que haya olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar 2 comprimidos al mismo tiempo. Después, seguirá tomando los comprimidos a la hora habitual. Siempre que los comprimidos se hayan tomado correctamente durante los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, no es necesario tomar más precauciones anticonceptivas. Sin embargo, si éste

no es el caso, o si se ha olvidado más de 1 comprimido, se le debe recomendar además que utilice otro método anticonceptivo durante 7 días.

Semana 3

El riesgo de reducción de la protección anticonceptiva es inminente porque a continuación viene el periodo sin comprimidos. Sin embargo, este riesgo puede evitarse ajustando la toma de comprimidos. Por lo tanto, no es necesario tomar más medidas anticonceptivas si se sigue una de las dos alternativas que proponemos a continuación, siempre que los comprimidos se hayan tomado correctamente durante los 7 días previos al comprimido olvidado. Si éste no es el caso, a la mujer se le debe aconsejar que siga la primera de las dos alternativas y que simultáneamente utilice otro método anticonceptivo durante los 7 días siguientes.

1 La mujer debe tomar el último comprimido que haya olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar 2 comprimidos al mismo tiempo. Después, seguirá tomando los comprimidos a la hora habitual. Empezará a tomar el siguiente blíster inmediatamente después de tomar el último comprimido del blíster actual, es decir, no hay descanso entre los blísteres. No es probable que la mujer tenga su sangrado menstrual antes del final del segundo envase, pero puede presentar manchado (spotting) o sangrado por disrupción los días que esté tomando los comprimidos.

2. A la mujer también se le puede aconsejar que deje de tomar los comprimidos del blíster actual. En este caso, debe esperar un periodo de 7 días sin tomar comprimidos, incluyendo los días en que olvidó tomar los comprimidos, y en lo sucesivo continuar con el siguiente blíster.

Si la mujer ha olvidado comprimidos y después no tiene su sangrado menstrual en el primer periodo normal sin comprimidos, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Precauciones en caso de vómitos o de diarrea severa

Si aparecen vómitos o diarrea severa dentro de las 3-4 horas posteriores a la toma del comprimido, es posible que la absorción no haya sido completa. Por lo tanto, se deben seguir las recomendaciones descritas en la sección “Comprimidos olvidados”. Si la mujer no quiere cambiar su toma habitual de comprimidos, debe obtener los comprimidos extra que precise de otro blíster.

Cómo retrasar una hemorragia

Para retrasar un periodo, la mujer debe continuar tomando otro blíster de Regulon sin periodo libre de comprimidos. La prolongación puede mantenerse todo lo que se desee hasta el final del segundo blíster. Durante la prolongación, la mujer puede presentar sangrado por disrupción o manchado (spotting). La toma normal de Regulon se reanuda después del habitual periodo de 7 días sin comprimidos.

Para cambiar el periodo a otro día de la semana distinto del que la mujer está acostumbrada con su esquema actual, se le puede aconsejar que acorte el siguiente periodo sin comprimidos el número deseado de días. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor será el riesgo de que no presente sangrado de retirada, y de que tenga sangrado por disrupción o manchado (spotting) durante el blíster posterior (justo como ocurre cuando se retrasa un periodo).

Población pediátrica

No se ha determinado la seguridad y la eficacia de desogestrel en adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

4.2.2 Forma de administración

Para administración oral.

4.3    Contraindicaciones

No se deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados AHCs en las siguientes condiciones. Si alguna de ellas apareciese por primera vez mientras se están tomando anticonceptivos orales, su utilización se debe suspender inmediatamente.

-    Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV).

o Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p. ej., trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP)). o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, tal como resistencia a la PCA (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S. o Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4).

o Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo (ver sección 4.4).

-    Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA).

o Tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial actual, antecedentes del mismo (p. ej.

infarto de miocardio) o afección prodrómica (p. ej. angina de pecho). o Enfermedad cerebrovascular: ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p. ej. accidente isquémico transitorio, AIT).

o Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus).

o Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.

o Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo (ver sección 4.4) o a la presencia de un factor de riesgo grave como:

-    diabetes mellitus con síntomas vasculares

-    hipertensión grave

-    dislipoproteinemia intensa

-    Presencia o antecedentes de enfermedad hepática severa mientras los valores de función hepática no hayan vuelto a la normalidad.

-    Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

-    Cáncer de mama conocido, pasado o con diagnóstico de sospecha.

-    Tumores malignos que se sepa o se sospeche que se vean influidos por esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o de la mama).

-    Hiperplasia endometrial.

-    Sangrado vaginal no diagnosticado.

-    Presencia o sospecha de embarazo.

-    Pancreatitis o antecedentes de haberla padecido si se asocia con hipertrigliceridemia severa.

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se debe comentar con la mujer la idoneidad de Regulon.

Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte con su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de Regulon.

Trastornos circulatorios

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. Otros medicamentos como Regulon pueden tener hasta el doble de este nivel de riesgo. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con Regulon, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).

Se estima¹ que de cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC que contiene desogestrel, entre 9 y 12 presentarán TEV en un año, en comparación con unas 6² mujeres que utilizan un AHC con levonorgestrel. En ambos casos, el número de TEVs por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el período de posparto. El TEV puede ser mortal en el 1-2 % de los casos.

Número de episodios de TEV por cada 10.000 mujeres en un año

¹    Estas incidencias se estimaron a partir de la totalidad de los datos de estudios epidemiológicos, utilizando riesgos relativos para los diferentes productos comparados con los AHC que contienen levonorgestrel.

²    Punto medio del intervalo 5-7 por cada 10.000 mujeres-año (MA), basado en un riesgo relativo para los AHCs que contienen levonorgestrel frente a la no utilización de aproximadamente 2,3 a 3,6.

De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla).

Regulon está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo de TEV

Otras enfermedades asociadas al TEV.	Cáncer, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes.
Aumento de la edad.	En especial por encima de los 35 años.

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre “Embarazo y lactancia”, ver sección 4.6).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

-    Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna.

-    Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar.

-    Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

-    Dolor agudo en el pecho que puede irradiarse o no al brazo izquierdo.

-    Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas.

-    Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis.

-    Aturdimiento intenso o mareo.

-    Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar a pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en las usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). Regulon está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo de TEA

Factor de riesgo	Comentario
Aumento de la edad.	En especial por encima de los 35 años.
Tabaquismo.	Se debe aconsejar a las mujeres que no fumen si desean utilizar un AHC. Se debe aconsejar encarecidamente a las mujeres de más de 35 años que continúan fumando que utilicen un método anticonceptivo diferente.
Hipertensión arterial
Obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2).	El riesgo aumenta de forma sustancial con el aumento del IMC. Especialmente importante en mujeres con factores de riesgo adicionales.
Antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo arterial en un hermano o en un progenitor, especialmente a una edad relativamente temprana, p. ej., menos de 50 años).	Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser derivada a un especialista antes de tomar la decisión de usar un AHC.
Migraña.	Un aumento de la frecuencia o la intensidad de las migrañas durante el uso de AHC (que puede ser prodrómico de un acontecimiento cerebrovascular) puede motivar su interrupción inmediata.
Otras enfermedades asociadas a acontecimientos vasculares adversos.	Diabetes mellitus, hiperhomocisteinemia, valvulopatía y fibrilación auricular, dislipoproteinemia y lupus eritematoso sistémico.

Síntomas de TEA

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

-    Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo.

-    Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación.

-    Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender.

-    Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos.

-    Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida.

-    Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

-    Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón.

-    Malestar que irradia a la espalda, la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago.

-    Sensación de plenitud, indigestión o ahogo.

-    Sudoración, náuseas, vómitos o mareo.

-    Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento.

Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

También puede constituir una contraindicación la presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo para la enfermedad venosa o arterial, respectivamente. También debe tenerse en cuenta la posibilidad de un tratamiento anticoagulante. A las usuarias de AHC se les debe señalar que se pongan en contacto con su médico si aparecen posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha de trombosis o de trombosis confirmada, se debe suspender la utilización de AHC. Se debe iniciar una alternativa anticonceptiva adecuada debido a la teratogenicidad de la terapia anticoagulante (cumarinas).

Al considerar los riesgos y los beneficios, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el embarazo es más elevado que el riesgo asociado con la utilización de AHC.

A la hora de aconsejar acerca de qué métodos anticonceptivos se deben utilizar se debe tener en cuenta toda esta información.

Tumores

En algunos estudios epidemiológicos se ha encontrado un riesgo aumentado de cáncer de cuello uterino en mujeres que han tomado anticonceptivos orales durante largo tiempo, pero todavía no se ha aclarado suficientemente hasta qué punto este hallazgo puede verse influido por los efectos de la conducta sexual (p. ej., diferencias en el número de parejas sexuales o en la utilización de anticonceptivos de barrera) y por otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos ha mostrado que las mujeres que toman anticonceptivos orales tienen un riesgo levemente aumentado de ser diagnosticadas de cáncer de mama (RR=1,24). Este riesgo aumentado disminuye gradualmente durante 10 años tras la suspensión de los anticonceptivos orales. Como el cáncer de mama es una patología rara en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos de cáncer de mama diagnosticados en mujeres que toman actualmente o que tomaron anticonceptivos orales es pequeño comparado con el riesgo de cáncer de mama a lo largo de toda su vida. Estos estudios no proporcionan evidencia de que exista una relación causal. El patrón observado de un riesgo aumentado puede deberse al diagnóstico más temprano del cáncer de mama en las usuarias de anticonceptivos orales, a los efectos biológicos de los anticonceptivos orales o a la combinación de ambos. Los casos diagnosticados de cáncer de mama en usuarias de anticonceptivos orales tienen una tendencia a estar menos avanzados clínicamente que los casos de cáncer de mama diagnosticados en no usuarias.

En usuarias de anticonceptivos orales ha habido informes de casos de tumores hepáticos benignos, y más raramente aún, de tumores hepáticos malignos. En algunos casos, estos tumores dieron lugar a sangrados intraabdominales que pusieron en peligro la vida de la paciente. En mujeres que tomen anticonceptivos orales se debe tener en cuenta el tumor hepático dentro del diagnóstico diferencial cuando aparezca dolor severo en la parte alta del abdomen, en caso de hepatomegalia, o si aparecen signos de hemorragia intraabdominal.

Otras situaciones

Las mujeres con hipertrigliceridemia o con predisposición hereditaria a padecerla pueden tener un riesgo aumentado de pancreatitis cuando toman anticonceptivos orales.

Aunque se ha informado de incrementos leves en la presión sanguínea de muchas mujeres que toman anticonceptivos orales, los aumentos clínicamente significativos son raros. Sólo en estos casos raros está justificada una suspensión inmediata de la utilización del anticonceptivo oral. No se ha demostrado que

exista una relación sistemática entre la utilización de anticonceptivos orales y la hipertensión clínica. Si, durante la utilización de un anticonceptivo oral en una hipertensión preexistente, unos valores de presión sanguínea elevados de forma continua, o un aumento significativo en la presión sanguínea no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, el anticonceptivo oral debe retirarse. Si se piensa que es adecuado, la utilización de anticonceptivos orales se puede reanudar cuando se alcancen valores normotensivos con el tratamiento antihipertensivo.

Se ha informado de que las siguientes patologías pueden aparecer o se han agravado tanto durante el embarazo como mientras se toman anticonceptivos orales, pero la evidencia de que exista una relación con la utilización de anticonceptivos orales no es concluyente: ictericia y/o prurito en relación con colestasis; formación de cálculos en la vesícula; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de audición debida a otosclerosis, angioedema (hereditario).

Trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden hacer necesario suspender la utilización de los anticonceptivos orales hasta que los parámetros de función hepática se hayan normalizado. La ictericia colestática recurrente y/o el prurito relacionado con la colestasis, aparecidos al principio del embarazo o durante la utilización previa de hormonas sexuales, hacen necesario suspender la utilización de anticonceptivos orales.

Aunque los anticonceptivos orales pueden tener influencia sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no hay nada que demuestre que es necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que utilizan anticonceptivos orales. No obstante, a las diabéticas se les debe seguir atentamente mientras toman anticonceptivos orales.

La enfermedad de Crohn, la depresión endógena, la epilepsia y la colitis ulcerosa se han asociado con la utilización de anticonceptivos orales del tipo combinado.

El cloasma puede aparecer ocasionalmente, en especial en mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia a presentar cloasma deben evitar exponerse a la luz solar o a la radiación ultravioleta mientras tomen anticonceptivos orales.

Regulon contiene 67,66 mg de lactosa en cada comprimido. Las pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Al aconsejar respecto a la elección de un método anticonceptivo se debe tener en cuenta toda esta información.

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Regulon, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4). Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de Regulon en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis.

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones que allí descritas La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia

El efecto de los anticonceptivos orales puede verse reducido en caso de comprimidos olvidados (sección 4.2.3), vómitos o diarrea grave (sección 4.2.4) o toma concomitante de otros medicamentos (sección 4.5.1).

No deben tomarse preparados herbales que contengan hierba de San Juan (Hipericum perforatum) mientras de utiliza Regulon comprimidos debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática y de reducción de sus efectos clínicos (ver sección 4.5).

Disminución del control del ciclo

En relación con la toma de todos los anticonceptivos orales pueden aparecer sangrados irregulares (manchado -spotting- o sangrado por disrupción), especialmente durante los primeros meses. Por lo tanto sólo procede evaluar la aparición de cualquier sangrado irregular después de un periodo de adaptación de aproximadamente 3 ciclos.

Si las irregularidades en los sangrados persisten o aparecen después de ciclos previos regulares, se debe pensar en causas no hormonales, y se deben tomar las precauciones diagnósticas adecuadas para excluir un tumor maligno o un embarazo. Entre ellas se puede incluir un legrado.

Algunas mujeres no tienen sangrado menstrual en el periodo sin comprimidos. Si los comprimidos anticonceptivos se han tomado según las instrucciones descritas en la sección 4.2, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si los anticonceptivos orales no se toman de acuerdo con las instrucciones antes del primer sangrado menstrual que no se ha producido, o si no se han producido dos sangrados menstruales, se debe excluir el embarazo antes de seguir tomando los comprimidos anticonceptivos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones

Las interacciones medicamentosas que dan lugar a un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales pueden dar lugar a sangrado por disrupción y a fracaso anticonceptivo. Se ha demostrado que esto sucede con hidantoinas, barbitúricos, primidona, bosentan, carbamazepina, rifampicina y rifabutina; oxcarbazepina, modafinilo, topiramato, felbamato, griseofulvina, ritonavir, nevirapina y también se sospecha que suceda con productos que contienen hierba de San Juan. También pueden afectar al metabolismo hepático los inhibidores de la proteasa del VIH con potencial inductor (p. ej., ritonavir y nelfinavir) y los inhibidores no nucleósidos de la retrotranscriptasa (p. ej., nevirapina y efavirenz). El mecanismo de esta interacción parece basarse en las propiedades de inducción enzimática hepática de estos fármacos, que pueden dar lugar a un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales. La inducción enzimática máxima no se suele observar hasta 2-3 semanas después del inicio del tratamiento, pero después puede persistir durante al menos 4 semanas tras la suspensión del tratamiento.

También se ha informado de fracaso anticonceptivo con antibióticos como la ampicilina y las tetraciclinas. Este mecanismo de acción no ha sido aclarado.

Las mujeres en tratamiento con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina que también actúan como fármacos inductores de las enzimas microsomales) deben utilizar un método de barrera hasta 7 días después de suspenderlo. Si el periodo durante el que se debe utilizar el método de barrera llega más allá del final de los comprimidos del envase del AOC, el siguiente envase del anticonceptivo debe iniciarse sin el periodo habitual sin comprimidos.

Las mujeres con un tratamiento de corta duración (hasta una semana) con cualquiera de los grupos de medicamentos o de los medicamentos individuales mencionados arriba debe utilizar temporalmente un método de barrera a la vez que toman los anticonceptivos orales, es decir, en el periodo de toma simultánea de otros medicamentos y durante 7 días después de suspender esta medicación. Las mujeres que toman fármacos inductores de las enzimas microsomales (p. ej., rifampicina) deben utilizar un método de barrera simultáneamente a la toma de anticonceptivos orales durante el periodo en que son tratadas con rifampicina y durante 28 días después de la suspensión de rifampicina. Si la administración simultánea de otros medicamentos excede el número de comprimidos del blíster de anticonceptivos, deben empezar el siguiente blíster de anticonceptivos orales sin guardar el periodo habitual sin comprimidos

Los expertos recomiendan aumentar la dosis de esteroides anticonceptivos en mujeres que estén en tratamiento de larga duración con medicamentos inductores de las enzimas hepáticas. Si no es recomendable una dosis anticonceptiva alta, o si esta dosis alta resulta ser insuficiente o poco segura, p. ej., en casos de sangrado irregular, se debe recomendar otro método anticonceptivo.

No se deben tomar preparados de Hipericum perforatum (hierba de San Juan) a la vez que este medicamento ya que esto podría dar lugar de forma potencial a una pérdida del efecto anticonceptivo. Se ha informado de sangrados por disrupción y de embarazos no deseados. Esto se debe a la inducción de enzimas que metabolizan el fármaco por parte de la hierba de San Juan. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con hierba de San Juan.

La administración concomitante de ritonavir con un anticonceptivo oral combinado fijo dio lugar a una reducción media del 41% en la AUC del etinilestradiol; en este caso se debe considerar la utilización de dosis aumentadas de anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol, o métodos alternativos de anticoncepción.

Los anticonceptivos orales pueden afectar al metabolismo de otros fármacos. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p. ej., ciclosporina) o disminuir (p. ej., lamotrigina).

Nota: se debe consultar la información de prescripción de los medicamentos que se administren de forma concomitante para identificar potenciales interacciones.

Análisis de laboratorio

La utilización de anticonceptivos esteroideos puede tener una influencia sobre los resultados de ciertos análisis de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal; los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej., la globulina transportadora de corticoides y fracciones lipídicas o de lipoproteínas; los parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis. Las alteraciones suelen mantenerse dentro del rango de referencia normal de los valores de laboratorio.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1 Embarazo

Regulon no está indicado en el embarazo.

Si se produce un embarazo, el tratamiento con Regulon se debe suspender inmediatamente. No obstante, estudios epidemiológicos muy extensos no han mostrado un riesgo aumentado de defectos congénitos en niños nacidos de mujeres que tomaban anticonceptivos orales antes del embarazo, ni tampoco ningún efecto teratogénico en el caso de administración involuntaria de anticonceptivos orales en fases tempranas del embarazo.

Se debe tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con Regulon (ver sección 4.2 y 4.4).

4.6.2 Lactancia

La lactancia puede verse afectada por los anticonceptivos orales, ya que pueden reducir la cantidad y modificar la composición de la leche materna; por tanto, la utilización de anticonceptivos orales no se puede recomendar hasta que la madre lactante haya destetado completamente a su hijo. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos pueden excretarse con la leche durante la utilización de AOC. No existe evidencia de que esto afecte negativamente a la salud del niño.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Regulon no tiene ninguna influencia sobre la capacidad de conducir y de utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Como con todos los AOC, pueden producirse cambios en los patrones de sangrado vaginal, especialmente durante los primeros meses de utilización. Esto puede incluir cambios en la frecuencia de sangrado (ausente, menos, más frecuente o continuo), la intensidad (reducida o aumentada) o la duración.

Para conocer las reacciones adversas graves en usuarias de anticonceptivos orales ver la sección 4.4.

Existe un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en todas las mujeres que utilizan un anticonceptivo hormonal combinado. Para encontrar información acerca de las diferencias en cuanto a riesgo entre los anticonceptivos hormonales, ver la sección 4.4.

En la tabla siguiente se recogen las reacciones adversas que se han registrado en usuarias de AOC que contienen 150 microgramos de desogestrel y 30 microgramos de etinilestradiol (como Regulon) o en usuarias de AOC en general³. Todas las reacciones adversas se recogen por sistema de órganos y por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100) y raras (<1/1.000):

Sistema de órganos	Muy frecuente >1/10	Frecuente >1/100 a <1/10	Poco recuente >1/1.000 a <1/100	Raro <1/1.000
Trastornos del				Hipersensibilidad

Se ha observado un aumento del riesgo de episodios trombóticos y tromboembólicos arteriales y venosos, entre ellos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidentes isquémicos transitorios, trombosis venosa y embolia pulmonar, en mujeres que utilizan AHCs, que se comentan con más detalle en la sección 4.4.

También se han observado otra serie de efectos adversos en mujeres que tomaban AOC, que se comentan con más detalle en la sección 4.4:

-    hipertensión;

-    tumores hepáticos;

-    tumores dependientes de hormonas (p. ej., tumores hepáticos, cáncer de mama);

-    aparición o empeoramiento de trastornos para los que no se ha establecido una asociación con los anticonceptivos orales: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, migraña, endometriosis, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso generalizado, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestática;

- cloasma.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No se ha informado de ningún efecto grave o perjudicial tras una sobredosis. Los síntomas que pueden producirse en relación con una sobredosis son: náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes, un sangrado vaginal leve. No existe antídoto y el tratamiento posterior debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anticonceptivos hormonales para uso sistémico, código ATC: G03AA09 Mecanismo de acción

La acción anticonceptiva de los anticonceptivos orales se basa en la interacción de distintos factores, de los cuales el más importante es la inhibición de la ovulación y los cambios en el endometrio.

Regulon es un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y el progestágeno desogestrel. Etinilestradiol es un estrógeno sintético suficientemente conocido.

Desogestrel es un progestágeno sintético. Después de la administración oral tiene una potente actividad inhibidora de la ovulación, una potente actividad progestacional y una actividad antiestrogénica débil, ninguna actividad estrogénica y una actividad androgénica/anabólica muy débil.

Con la utilización de los AOC de dosis altas (50 pg de etinilestradiol) se reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. Sigue sin estar confirmado que esto sea aplicable también a los AOC de dosis bajas.

Población pediátrica

No se dispone de datos clínicos de eficacia y seguridad en adolescentes menores de 18 años.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorción

Tras la administración oral de Regulon, el desogestrel se absorbe rápidamente y se convierte en 3-ceto-desogestrel. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan al cabo de 1,5 horas. La biodisponibilidad absoluta del 3-ceto-desogestrel es del 62-81%.

Distribución

El 3-ceto-desogestrel está unido a proteínas plasmáticas en un 95,5-99%, principalmente a albúmina y a SHBG. El aumento inducido por etinilestradiol en la SHBG influye tanto en la cantidad que está unida como en la distribución del 3-ceto-desogestrel en las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la concentración de 3-ceto-desogestrel aumenta lentamente durante el tratamiento hasta que se alcanza el estado estacionario en 3-13 días.

Biotransformación

Dentro del metabolismo de fase I de desogestrel hay una hidroxilación catalizada por el citocromo P450 y la subsiguiente deshidrogenación en el C3. El metabolito activo 3-ceto-desogestrel se reduce aún más, y los productos de degradación se conjugan a sulfatos y glucurónidos. Estudios en animales indican que la circulación enterohepática no tiene relevancia para la actividad gestagénica de desogestrel.

Eliminación

El 3-ceto-desogestrel se elimina con una semivida de aproximadamente 31 horas (24-38 horas); el aclaramiento plasmático varía de 5,0-9,5 l/hora. Desogestrel y sus metabolitos se eliminan a través de la orina y en las heces, ya sea como esteroides libres o conjugados. La proporción de eliminación en la orina o en las heces es de 1,5:1.

Condiciones de estado estacionario

En condiciones de estado estacionario el nivel sérico del 3-ceto-desogestrel se eleva hasta multiplicarse por 2-3.

Etinilestradiol

Absorción

El etinilestradiol se absorbe rápidamente y alcanza los niveles plasmáticos máximos al cabo de 1,5 horas. Como consecuencia de la conjugación presistémica y del metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta es del 60%. Puede esperarse que el área bajo la curva y la Cmax aumenten ligeramente con el tiempo.

Distribución

El etinilestradiol se une en un 98,8% a proteínas plasmáticas, y casi exclusivamente a albúmina.

Biotransformación

El etinilestradiol sufre una conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. La hidrolisis de los conjugados directos del etinilestradiol con la ayuda de la flora intestinal da lugar a etinilestradiol, que puede ser reabsorbido, y así se establece una circulación enterohepática. La vía principal del metabolismo del etinilestradiol es la hidroxilación mediada por citocromo P-450 en la que los principales metabolitos son el 2-OH-EE y el 2-metoxi-EE. El 2-OH-EE se sigue metabolizando y da lugar a metabolitos químicamente reactivos.

Eliminación

El etinilestradiol desaparece del plasma con una semivida de aproximadamente 29 horas (26-33 horas), el aclaramiento plasmático varía de 10-30 l/hora. Los conjugados de etinilestradiol y sus metabolitos se excretan a través de la orina y de las heces (proporción 1:1).

Condiciones de estado estacionario

Las condiciones de estado estacionario se alcanzan al cabo de 3 ó 4 días, cuando el nivel sérico del fármaco es aproximadamente un 30-40% más elevado que tras la administración de una sola dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios toxicológicos no han revelado otros efectos aparte de los que pueden explicarse debido al perfil hormonal de Regulon.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: almidón de patata; ácido esteárico; alfa-tocoferol; monohidrato de lactosa; estearato de magnesio; sílice coloidal anhidra; povidona K30.

Recubrimiento del comprimido: hipromelosa; Macrogol 6000; propilenglicol.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases que contienen 21 comprimidos o 3x21 comprimidos en blisters de aluminio-PVC/PVDC, blisters de aluminio-PVC/PVDC con sobre de aluminio o blisters de aluminio-PP con sobre de aluminio.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gedeon Richter Plc.

Gyómrói út 19-21.

1103 Budapest, Hungría

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67558

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 14 Febrero 2006 Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

17 septiembre 2014

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