ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a**.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-la en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez 18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

Rebif 22 microgramos se presenta en un envase con 1, 3 ó 12 jeringas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Rebif 44 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 44 microgramos (12 MUI*) de interferón beta-1a**.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes.

Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%]	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		únadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-la muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-la se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-la sobre la fertilidad masculina.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

Rebif 44 microgramos se presenta en envases con 1, 3 ó 12 jeringas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,2 ml) contiene 8,8 microgramos (2,4 MUI*) de interferón beta-1a **.

*Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 1,0 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a**.

* Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de interferón beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria

progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de

la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif se administra por inyección subcutánea. Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el

ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no-ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección, síntomas pseudogripales

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

sudoración*

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o

infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%1	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		únadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico

Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Para pacientes que comienzan el tratamiento con Rebif, se dispone de un envase con Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos. El envase contiene 6 dosis individuales de 0,2 ml de Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable y 6 dosis individuales de 0,5 ml de Rebif 22 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable.

Este envase cubre las necesidades del paciente individual durante el primer mes de tratamiento.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 66 microgramos (18 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 44 microgramos/ml.

* Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico

Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2°C y 8°C) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 132 microgramos (36 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 88 microgramos/ml.

* Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14 % de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento

(ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:    Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

síntomas pseudogripales

Frecuentes:    Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:    Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la sudoración*

Raros:    Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%]	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		únadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2°C y 8°C) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos/0,1 ml solución inyectable en cartucho Rebif 22 microgramos/0,25 ml solución inyectable en cartucho

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cartucho precargado contiene 132 microgramos (36 MUI*) de interferón beta-1a** en 1,5 ml de solución, que corresponden a 88 microgramos/ml.

* Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 7,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en cartucho.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,7 a 4,1 y osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

Rebif solución inyectable por vía subcutánea en un cartucho está diseñado para uso multidosis con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide, tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado. El médico debe hablar con el paciente acerca de cuál es el dispositivo más adecuado. Los pacientes con problemas de visión no deben utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarlos.

Para la administración, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto y en el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) que acompañan a RebiSmart y a RebiSlide.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está convenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 0,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,1 ml y 1,25 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,25 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes:    Elevación asintómatica de las transaminasas

Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección, síntomas pseudogripales

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

sudoración*

Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al

observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%1	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		linadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-la muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-la se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-la sobre la fertilidad masculina.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje original para protegerlo de la luz.

El dispositivo (RebiSmart o RebiSlide) con cartucho precargado de Rebif debe conservarse en nevera (entre 2°C y 8°C) dentro de la caja de almacenamiento del dispositivo.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Cartuchos (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contienen 1,5 ml de solución inyectable.

Tamaño del envase de 2 cartuchos.

Este envase cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en cartucho precargado está lista para su uso con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Para consultar la conservación del dispositivo con el cartucho, ver sección 6.4. Puede que no estén disponibles todos los dispositivos.

Para uso multidosis. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serano Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/010

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, la dosis debe irse aumentando gradualmente para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas. El envase de inicio de Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos. Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la _piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-1a muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico

Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

La jeringa está sellada en un inyector de pluma desechable llamado RebiDose.

Tamaños de envases con 1, 3 ó 12 plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 44 microgramos (12 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

*Millones de Unidades Internacionales, se determina utilizando el bioanálisis citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

Posología

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Primer episodio desmielinizante

La posología para los pacientes que han presentado un primer episodio desmielinizante es de 44 microgramos de Rebif, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea.

Esclerosis múltiple en brotes

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana por inyección subcutánea. Una dosis más baja de 22 microgramos, administrada también tres veces por semana por inyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, según considere el especialista que los trate.

Población _ pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de

líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

Disfunción hepática

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. La incidencia global de las mismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones deben ser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif

debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo. Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*, glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes:    Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección,

síntomas pseudogripales

Frecuentes:    Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Poco frecuentes:    Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la sudoración*

Raros:    Celulitis en la zona de la inyección*

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-la induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%]	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		únadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial.En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 44 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif 44 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-la muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-la se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml de solución.

La jeringa está sellada en un inyector de pluma desechable llamado RebiDose.

Tamaños de envases con 1, 3 ó 12 plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serano Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en pluma precargada Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada pluma precargada contiene 8,8 microgramos (2,4 MUI*) de interferón beta-1a ** en 0,2 ml de solución.

*Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente a un estándar interno de interferón beta-1a, que se calibra frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 1,0 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada pluma precargada contiene 22 microgramos (6 MUI*) de interferón beta-1a** en 0,5 ml de solución.

* Millones de unidades internacionales se determina utilizando el bioanálisis del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de interferón beta-1a, que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531).

**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipiente con efecto conocido: 2,5 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en pluma precargada.

Solución clara a opalescente, con pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 a 450 mOsm/l.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de

•    pacientes con un único episodio desmielinizante con proceso inflamatorio activo, si se han excluido los diagnósticos alternativos y si se determina que presentan un alto riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver sección 5.1).

•    pacientes con esclerosis múltiple en brotes. En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos años previos (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundaria

progresiva que dejan de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de

la enfermedad.

Posología

El envase de inicio Rebif cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento. Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia y que así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda que los pacientes comiencen con una dosis de 8,8 microgramos por vía subcutánea y que la dosis se aumente a lo largo de un periodo de 4 semanas hasta la dosis designada como objetivo de acuerdo con el siguiente calendario:

	Aumento gradual recomendado (% de la dosis final)	Dosis de aumento gradual para Rebif 44 microgramos tres veces por semana (3/s)
Semanas 1-2	20%	8,8 microgramos 3/s
Semanas 3-4	50%	22 microgramos 3/s
Semanas 5+	100%	44 microgramos 3/s

Población pediátrica

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. No obstante, un estudio pediátrico retrospectivo de cohortes ha recogido datos de seguridad de Rebif a partir de historias clínicas de niños (n=52) y adolescentes (n=255). Los resultados de este estudio sugieren que el perfil de seguridad en los niños (de 2 a 11 años) y en los adolescentes (de 12 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos por vía subcutánea tres veces por semana es similar al observado en adultos.

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rebif en niños menores de 2 años. Rebif no se debe utilizar en este grupo de edad.

Forma de administración

RebiDose es una pluma precargada lista para usar para inyección subcutánea. Es para un solo uso y sólo debe utilizarse tras un entrenamiento adecuado del paciente y/o persona encargada de su cuidado.

Para la administración de Rebif con RebiDose, se deben seguir las instrucciones facilitadas en el prospecto.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administración de un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad y eficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Se recomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes al comienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada si conviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3    Contraindicaciones

•    Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).

•    Hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver

sección 4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.

Microangiopatía trombótica (MAT)

Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir varias semanas a varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresis) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio que apuntan a MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en una extensión de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, extensiones de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento pronto (considerar el intercambio de plasma) y se recomienda suspender inmediatamente Rebif.

Depresión e ideación suicida

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos o activos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe que existe una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif y tratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif (ver secciones 4.3 y 4.8).

Trastornos convulsivos

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, en aquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no está

Cardiopatías

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica al inicio del tratamiento con interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados al tratamiento con interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

Necrosis en la zona de inyección

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección 4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientes que:

•    utilicen una técnica de inyección aséptica,

•    alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente, especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.

Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje de líquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuar con las inyecciones de Rebif. Si el paciente presenta múltiples lesiones, se debe suspender el tratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuar el tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasas hepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3% de los pacientes presentaron elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN). En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento, al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces el ULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmente cuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatía activa, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática.

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave, incluyendo insuficiencia hepática aguda (ver sección 4.8). La mayoría de los casos de daño hepático grave ocurrieron en los primeros seis meses de tratamiento. El mecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

Trastornos renales y urinarios

Síndrome nefrótico

Se han notificado casos de síndrome nefrótico con diferentes nefropatías subyacentes, incluyendo la glomeruloesclerosis focal y segmentaria colapsante (GESFC), enfermedad con cambios mínimos (ECM), glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP) y glomerulopatía membranosa (GNM) durante el tratamiento con medicamentos a base de interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diversos momentos durante el tratamiento y pueden ocurrir después de varios años de tratamiento con interferón beta. Se recomienda monitorizar periódicamente para detectar signos o síntomas precoces tales como edema, proteinuria y deterioro de la función renal, especialmente en pacientes con mayor riesgo de enfermedad renal. Es necesario tratar inmediatamente el síndrome nefrótico y considerar la suspensión del tratamiento con Rebif.

Alteraciones analíticas

El empleo de interferones se asocia a alteraciones analíticas. Por tanto, además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple, tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar un control de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación de plaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Trastornos tiroideos

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroidea de nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas de función tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo del tratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, pero deben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal o hepática grave y mielosupresión grave

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre interferón beta-1a en pacientes con insuficiencia renal y hepática graves y en pacientes con mielosupresión grave.

Anticuerpos neutralizantes

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al interferón beta-1a. La incidencia exacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, después de 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de los pacientes presentan anticuerpos en suero frente al interferón beta-1a, de forma persistente. La presencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al interferón beta-1a (beta-2 microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se ha dilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de la eficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamente al tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cociente beneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de “anticuerpos positivos”, limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Otras formas de esclerosis múltiple

Tan sólo se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes no ambulatorios con esclerosis múltiple. Rebif no ha sido investigado aún en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no se debe utilizar en estos pacientes.

Alcohol bencílico

Este medicamento contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml.

No se debe administrar a niños prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilácticas en niños menores de 3 años de edad.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con interferón beta-1a en seres humanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientes del citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes con esclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a la paciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamiento con Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento (ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebif debe tenerse en cuenta frente al posible aumento del riesgo de un aborto espontáneo.

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indican

que puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo está contraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Rebif.

Fertilidad

No se han investigado los efectos de Rebif sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferón beta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con el síndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapia y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientes tratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis meses tras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reacciones en la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de los leucocitos.

La mayoría de las reacciones adversas observadas con interferón beta-1a suelen ser leves y reversibles, y responden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves o persistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del médico.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas presentadas se han identificado en los ensayos clínicos y en los informes después de la comercialización (un asterisco [*] indica reacciones adversas identificadas durante la vigilancia después de la comercialización). Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a continuación: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes:    Neutropenia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia

Raros:    Microangiopatía trombótica que incluye púrpura trombocitopénica

trombótica/síndrome hemolítico urémico* (efecto de clase para medicamentos de interferón beta; ver sección 4.4), pancitopenia*

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes:    Disfunción tiroidea que a menudo se presenta como hipotiroidismo o

hipertiroidismo

Trastornos del sistema inmunológico

Raros:    Reacciones anafilácticas*

Elevación asintómatica de las transaminasas Elevaciones graves de las transaminasas Hepatitis con o sin ictericia*

Fallo hepático* (ver sección 4.4), hepatitis autoinmune*

Trastornos _ psiquiátricos

Frecuentes:    Depresión, insomnio

Raros:    Intento de suicidio*

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:    Cefalea

Poco frecuentes:    Convulsiones*

Frecuencia no conocida: Síntomas neurológicos transitorios (p. ej., hipoestesia, espasmo muscular,

parestesia, dificultad para caminar, rigidez musculoesquelética) que pueden imitar exacerbaciones de esclerosis múltiple*

Trastornos oculares

Poco frecuentes:    Trastornos vasculares oculares (p. ej., retinopatía, exudados algodonosos y

obstrucción de la arteria o vena retiniana)*

Trastornos vasculares

Poco frecuentes:    Acontecimientos tromboembólicos*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes:    Disnea*

Frecuencia no conocida: Hipertensión arterial pulmonar* (ficha técnica de los productos que

contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonary)

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:    Diarrea, vómitos, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes:    Prurito, erupción, erupción eritematosa, exantema maculopapular, alopecia*

Poco frecuentes:    Urticaria*

Raros:    Edema de Quincke, angioedema*, eritema multiforme*, reacciones cutáneas

tipo eritema multiforme*, síndrome de Stevens-Johnson*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes:    Mialgia, artralgia

Raros:    Lupus eritematoso inducido por fármacos*

Trastornos renales y urinarios

Raros:    Síndrome nefrótico*,    glomeruloesclerosis* (ver sección 4.4)

y alteraciones en el lugar de administración

Inflamación en la zona de inyección, reacción en el punto de inyección, síntomas pseudogripales

Dolor en la zona de inyección, fatiga, escalofríos, fiebre

Necrosis en la zona de inyección, masa en la zona de inyección, absceso en

la zona de inyección, infecciones en la zona de inyección*, aumento de la

sudoración*

Celulitis en la zona de la inyección*

No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Los escasos datos de seguridad sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes (2 a 17 años) tratados con Rebif 22 microgramos o 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Efectos de clase

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias, vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.

Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferón beta.

Hipertensión arterial pulmonary

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón beta. Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios años después de comenzar el tratamiento con interferón beta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03 AB07

Los interferones son un grupo de glucoproteínas endógenas, dotadas de propiedades inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (interferón beta-1a) comparte la misma secuencia de aminoácidos con el interferón beta humano endógeno. Se produce en células de mamífero (ovario de hámster chino), por lo que está glucosilado, como la proteína natural.

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientemente de la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, y comienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a una respuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta un total de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El interferón beta-1a induce marcadores de respuesta biológica (p. ej. actividad 2’, 5’-OAS, neopterina y beta 2-microglobulina) tras la administración de dosis subcutáneas a voluntarios sanos. El tiempo hasta las concentraciones máximas tras una sola administración subcutánea fue de 24 a 48 horas para la neopterina, la beta 2-microglobulina y la 2’, 5’-OAS, de 12 horas para MX1 y de 24 horas para la

expresión génica OAS1 y OAS2. Se observaron picos de altura y tiempo similares para la mayoría de estos marcadores tras la primera y la sexta administración.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando. Episodio clínico único sugestivo de esclerosis múltiple

Se realizó un ensayo clínico controlado de 2 años de duración con Rebif en pacientes con un único episodio clínico sugestivo de desmielinización debido a esclerosis múltiple. Los pacientes inscritos en el ensayo tenían al menos dos lesiones clínicamente silentes en el escáner mediante RM ponderada en T2, con un tamaño de al menos 3 mm, de las cuales al menos una es ovalada o periventricular o infratentorial. Era necesario excluir cualquier enfermedad distinta de la esclerosis múltiple que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente.

Se aleatorizó a los pacientes, según un protocolo de doble ciego, recibiendo Rebif 44 microgramos tres veces por semana, Rebif 44 microgramos una vez a la semana o placebo. En caso de producirse un segundo episodio clínico desmielinizante que confirmase la existencia de una esclerosis múltiple definitiva, se cambiaba a los pacientes a la posología recomendada de Rebif 44 microgramos tres veces por semana según un protocolo de tratamiento abierto, al tiempo que se mantenía el enmascaramiento con respecto a la aleatorización inicial.

Los resultados de eficacia de Rebif 44 microgramos administrado tres veces por semana en comparación con el placebo en este estudio son los siguientes:

Estadísticas paramétricas	Tratamiento		Compa Rebif	ración entre tratam 4 ^g 3/s frente a p	lientos acebo
	Placebo (n=171)	Rebif 44 ^g 3/s* (n=171)	Reducción del riesgo	Razón de riesgos proporcionales de Cox [IC 95%]	Valor de p,rangos logarítmicos
Conversión según McDonald (2005)
Número de episodios	144	106	51%	0,49 [0,38;0,64]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	85,8%	62,5%
Conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida
Número de episodios	60	33	52%	0,48 [0,31;0,73]	<0,001
Estimación de Kaplan-Meier	37,5%	20,6%
Media de lesiones activas únicas com ciego		únadas por sujeto y resonancia durante el periodo doble
Media de mínimos cuadrados (Error estándar)	2,58 (0,30)	0,50 (0,06)	81%	0,19 [0,14;0,26]	<0,001
* 3/s: tres veces por semana

Por el momento, no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque un enfoque más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y al menos una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada al menos 1 mes después del inicial.En cualquier caso, el tratamiento sólo debe considerarse en los pacientes clasificados como de alto riesgo.

Esclerosis múltiple remitente-recurrente

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas por vía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 22 microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de los brotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0-5,0 al inicio. La proporción de pacientes con progresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS, confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22 microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en los pacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44 microgramos, en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años y posteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

Esclerosis múltiple secundaria progresiva

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3-6,5) con evidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebif no tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30% aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentado brotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidad en los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción de pacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hasta un 57% (Rebif 22 microgramos y 44 microgramos combinados). Estos resultados obtenidos en un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Esclerosis múltiple primaria progresiva

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debe utilizarse en estos pacientes.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el interferón beta-la muestra un pronunciado descenso multiexponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposición equivalente al interferón beta.

Distribución

Tras inyecciones subcutáneas repetidas de dosis de 22 y 44 microgramos de Rebif se observaron, por regla general, concentraciones máximas al cabo de 8 horas, si bien esto era muy variable.

Eliminación

Tras dosis subcutáneas repetidas en voluntarios sanos, los principales parámetros farmacocinéticos FC (AUC_tau y C_max) aumentaron proporcionalmente al aumento de la dosis desde 22 microgramos hasta 44 microgramos. La semivida aparente estimada es de 50 a 60 horas, lo que está de acuerdo con la acumulación observada tras dosis múltiples.

Metabolismo

Interferón beta-la se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embriofetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de la reproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos del interferón beta-la sobre la fertilidad masculina.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol

Poloxámero 188 L-metionina Alcohol bencílico Acetato sódico

Ácido acético para ajuste del pH Hidróxido sódico para ajuste del pH Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C) lejos del congelador. No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para uso ambulatorio, el paciente puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Para pacientes que comienzan el tratamiento con Rebif, se dispone de un envase con Rebif

8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos. El envase contiene 6 dosis individuales de 0,2 ml de Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable y 6 dosis individuales de 0,5 ml de Rebif 22 microgramos solución inyectable en una jeringa de vidrio tipo 1 de 1 ml de capacidad con una aguja de acero inoxidable.

Las jeringas están selladas en inyectores de pluma desechables llamados RebiDose.

Este envase cubre las necesidades del paciente durante el primer mes de tratamiento.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en una pluma precargada está lista para su uso. La caja contiene un prospecto con instrucciones completas de uso y manipulación.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Serano Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/017

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización 04 de mayo de 1998 Fecha de la última renovación 04 de mayo de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A.    FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Merck Serono S.A. - Corsier-sur-Vevey Route de Fenil - Z.I.B.

CH-1804 Corsier-sur-Vevey Suiza

o

Merck Serono S.A.

Succursale d’Aubonne Zone Industrielle de l’Ouriettaz CH-1170 Aubonne Suiza

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

•    Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños.

Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana. Su médico le ha recetado una dosis más baja, de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana. Esta dosis más baja se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar jeringas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para la administración de Rebif’ lea atentamente las siguientes instrucciones:

Este medicamento es para un solo uso.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Cómo inyectar Rebif

• Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Mantenga la jeringa como un lápiz o un dardo. Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque la jeringa de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Pellizque suavemente la piel alrededor de la zona de inyección (para levantarla un poco).

Apoyando la muñeca en la piel próxima a la zona, introduzca la aguja directamente en la piel en ángulo recto, con un movimiento rápido y firme.

Inyecte el medicamento presionando de forma lenta y sostenida (empuje el émbolo hasta el final, hasta que la jeringa esté vacía). Mantenga una torunda en el lugar de inyección. Retire la aguja de la piel.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Elimine todo el material utilizado: una vez que haya acabado de ponerse la inyección, deseche inmediatamente la jeringa en un recipiente apropiado para ello.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no

todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de

los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

•    El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los

consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos sanguíneos y palpitación

•    Irregularidades y/o    cambios    del flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada jeringa contiene 22 microgramos correspondientes a 6 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif se presenta como una solución inyectable en una jeringa precargada con una aguja fija para auto-administración. La solución de Rebif es clara a opalescente. La jeringa precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución.

Rebif se presenta en envases de 1, 3 y 12 jeringas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Ceská republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211	Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100
Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550	Malta Cherubino Ltd Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EAAáSa Merck A.E. T^A: +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAot^ou AtS T^A.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Rebif 44 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia

(hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Dosis

Pacientes que han presentado un único episodio clínico

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Pacientes con esclerosis múltiple

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana, se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

Rebifdebe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar jeringas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para la administración de Rebif’ lea atentamente las siguientes instrucciones:

Este medicamento es para un solo uso.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Cómo inyectar Rebif

• Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Mantenga la jeringa como un lápiz o un dardo. Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque la jeringa de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Pellizque suavemente la piel alrededor de la zona de inyección (para levantarla un poco).

Apoyando la muñeca en la piel próxima a la zona, introduzca la aguja directamente en la piel en ángulo recto, con un movimiento rápido y firme.

Inyecte el medicamento presionando de forma lenta y sostenida (empuje el émbolo hasta el final, hasta que la jeringa esté vacía). Mantenga una torunda en el lugar de inyección. Retire la aguja de la piel.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Elimine todo el material utilizado: una vez que haya acabado de ponerse la inyección, deseche inmediatamente la jeringa en un recipiente apropiado para ello.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para

hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

•    El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos    sanguíneos    y palpitación

•    Irregularidades y/o cambios del flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada jeringa contiene 44 microgramos correspondientes a 12 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif se presenta como una solución inyectable en una jeringa precargada con una aguja fija para auto-administración. La solución de Rebif es clara a opalescente. La jeringa precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución.

Rebif se presenta en envases de 1, 3 y 12 jeringas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serano S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11	Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603
Etarapna „MepK Etarapu^ EAfl Tea.: +359 24461 111	Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Ceská republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211	Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100
Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550	Malta Cherubino Ltd Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EXXáSa Merck A.E. T^V +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAorZou AtS TqA.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Prospecto: información para el usuario

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en jeringa precargada Rebif 22 microgramos solución inyectable en jeringa precargada

Interferón beta-la Envase para iniciar el tratamiento

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes

tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Inicio del tratamiento

El tratamiento se inicia mediante un aumento gradual de la dosis (llamado “dosificación”) durante un periodo de cuatro semanas. Para disminuir algunos efectos secundarios se recomienda que:

•    Durante las semanas una y dos, debe inyectarse Rebif 8,8 microgramos tres veces por semana.

•    Durante las semanas tres y cuatro, debe inyectarse Rebif 22 microgramos tres veces por semana.

A partir de la quinta semana en adelante, después de haber finalizado el periodo de inicio, usted seguirá la pauta de dosis habitual que el médico le ha recetado.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI) administrada tres veces por semana se recomienda para pacientes con esclerosis múltiple que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

Rebifdebe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar jeringas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio. También puede administrarse con un autoinyector adecuado.

Para la administración de Rebif’ lea atentamente las siguientes instrucciones:

Este medicamento es para un solo uso.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Cómo inyectar Rebif

• Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Mantenga la jeringa como un lápiz o un dardo. Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque la jeringa de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Pellizque suavemente la piel alrededor de la zona de inyección (para levantarla un poco).

Apoyando la muñeca en la piel próxima a la zona, introduzca la aguja directamente en la piel en ángulo recto, con un movimiento rápido y firme.

Inyecte el medicamento presionando de forma lenta y sostenida (empuje el émbolo hasta el final, hasta que la jeringa esté vacía). Mantenga una torunda en el lugar de inyección. Retire la aguja de la piel.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Elimine todo el material utilizado: una vez que haya acabado de ponerse la inyección, deseche inmediatamente la jeringa en un recipiente apropiado para ello.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para

hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

•    El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos    sanguíneos    y palpitación

•    Irregularidades y/o cambios del flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a.

-    Cada jeringa de 8,8 microgramos contiene 8,8 microgramos de interferón beta-la (2,4 Millones de UI).

-    Cada jeringa de 22 microgramos contiene 22 microgramos de interferón beta-la (6 Millones de UI).

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif 8,8 microgramos se presenta como una solución inyectable en una jeringa precargada con una aguja fija para auto-administración. La jeringa precargada está lista para su uso y contiene 0,2 ml de solución.

Rebif 22 microgramos se presenta como una solución inyectable en una jeringa precargada con una aguja fija para auto-administración. La jeringa precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución.

La solución de Rebif es clara a opalescente.

Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos se presentan en un envase para iniciar el tratamiento

destinado a su uso durante las 4 primeras semanas de tratamiento, periodo durante el cual se recomienda un incremento gradual de la dosis de Rebif.

El envase para iniciar el tratamiento de un mes contiene seis jeringas precargadas de Rebif

8,8 microgramos y seis jeringas precargadas de Rebif 22 microgramos.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAorZou AtS T^A,: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Prospecto: información para el usuario

Rebif 22 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar    a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información    adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños.

Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Este medicamento es para uso multidosis.

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana. Su médico le ha recetado una dosis más baja, de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana. Esta dosis más baja se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

• los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar cartuchos de Rebif con su dispositivo para administrar el medicamento en su domicilio.

•    El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Hable con su médico para ver cuál es el dispositivo más adecuado para usted. Si tiene usted problemas de visión no debe utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarle.

•    Con el dispositivo se incluyen unas instrucciones completas sobre su uso; sígalas atentamente.

•    A continuación, se proporcionan unas breves instrucciones acerca de cómo usar los cartuchos Rebif con cada dispositivo.

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque el cartucho de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe (justo después de sacarlo de la nevera) que el cartucho no está congelado accidentalmente en el envase o dentro del dispositivo. Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

•    Para colocar el cartucho en el dispositivo y realizar la inyección, siga el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) suministrado con su dispositivo.

Dónde inyectar Rebif

•    Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

•    NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Antes de las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Cómo inyectar Rebif

•    El médico le indicará cómo escoger la dosis correcta de 22 microgramos. Lea también las instrucciones del manual que se incluye con el dispositivo.

•    El médico puede haberle recetado el dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Si le han recetado

RebiSmart, pase al apartado “Si usted usa RebiSmart”. En caso contrario, pase al apartado “Si

usted usa RebiSlide”.

Después de la inyección de Rebif con RebiSmart o RebiSlide

•    Retire y elimine la aguja de acuerdo con el manual de instrucciones que se incluye con su dispositivo.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Guarde el dispositivo que contiene un cartucho de Rebif tal como se indica en el apartado 5 “Conservación de Rebif’.

Si tiene alguna duda, pregúntele al médico, a la enfermera o al farmacéutico.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas:

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos sanguíneos y    palpitación

•    Irregularidades y/o    cambios del    flujo    menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

Los dispositivos (RebiSmart o RebiSlide) con un cartucho de Rebif en su interior deben conservarse en su estuche protector en nevera (entre 2°C y 8°C). Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución en el cartucho ya no es clara e incolora o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada cartucho contiene 66 microgramos correspondientes a 18 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Cartucho precargado (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contiene 1,5 ml de solución. Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Los dispositivos se entregan por separado. En algunos mercados puede que solo esté disponible uno de estos dispositivos.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Malta

Cherubino Ltd

Tel: +356-21-343270/1/2/3/4

Norge

Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90

EAAáSa Merck A.E. T^A: +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAot^ou AtS T^A.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Rebif 44 microgramos/0,5 ml solución inyectable en cartucho

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar    a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información    adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Este medicamento es para uso multidosis.

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Dosis

Pacientes que han presentado un único episodio clínico

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Pacientes con esclerosis múltiple

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana, se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar cartuchos de Rebif con su dispositivo para administrar el medicamento en su domicilio.

•    El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Hable con su médico para ver cuál es el dispositivo más adecuado para usted. Si tiene usted problemas de visión no debe utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarle.

•    Con el dispositivo se incluyen unas instrucciones completas sobre su uso; sígalas atentamente.

•    A continuación, se proporcionan unas breves instrucciones acerca de cómo usar los cartuchos Rebif con cada dispositivo.

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque el cartucho de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe (justo después de sacarlo de la nevera) que el cartucho no está congelado accidentalmente en el envase o dentro del dispositivo. Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

•    Para colocar el cartucho en el dispositivo y realizar la inyección, siga el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) suministrado con su dispositivo.

Dónde inyectar Rebif

•    Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

•    NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Antes de las inyecciones utilice una gasa con alcohol para

limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Cómo inyectar Rebif

•    El médico le indicará cómo escoger la dosis correcta de 44 microgramos. Lea también las instrucciones del manual que se incluye con el dispositivo.

•    El médico puede haberle recetado el dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Si le han recetado RebiSmart, pase al apartado “Si usted usa RebiSmart”. En caso contrario, pase al apartado “Si

usted usa RebiSlide”.

Después de la inyección de Rebif con RebiSmart o RebiSlide

•    Retire y elimine la aguja de acuerdo con el manual de instrucciones que se incluye con su dispositivo.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Guarde el dispositivo que contiene un cartucho de Rebif tal como se indica en el apartado 5 “Conservación de Rebif’.

Si tiene alguna duda, pregúntele al médico, a la enfermera o al farmacéutico.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de

las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas:

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos sanguíneos y    palpitación

•    Irregularidades y/o    cambios    del flujo    menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

Los dispositivos (RebiSmart o RebiSlide) con un cartucho de Rebif en su interior deben conservarse en su estuche protector en nevera (entre 2°C y 8°C). Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución en el cartucho ya no es clara e incolora o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada cartucho contiene 132 microgramos correspondientes a 36 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Cartucho precargado (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contiene 1,5 ml de solución. Tamaño del envase de 4 ó 12 cartuchos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Los dispositivos se entregan por separado. En algunos mercados puede que solo esté disponible uno de estos dispositivos.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Malta

Cherubino Ltd

Tel: +356-21-343270/1/2/3/4

Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EAAáSa Merck A.E. T^A: +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAorZou AtS T^A.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Prospecto: información para el usuario

Rebif 8,8 microgramos/0,1 ml solución inyectable en cartucho Rebif 22 microgramos/0,25 ml solución inyectable en cartucho

Interferón beta-la Envase para iniciar el tratamiento

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes

tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 0,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,1 ml y 1,25 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,25 ml por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Este medicamento es para uso multidosis.

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico.

Inicio del tratamiento

El tratamiento se inicia con un incremento gradual de la dosis (llamado “dosificación”) durante un periodo de cuatro semanas, con el fin de reducir algunos de los efectos secundarios; se recomienda que:

•    Durante las semanas una y dos, se inyectará Rebif 8,8 microgramos tres veces por semana.

•    Durante las semanas tres y cuatro, se inyectará Rebif 22 microgramos tres veces por semana.

A partir de la quinta semana en adelante, una vez finalizado su periodo de iniciación, usted seguirá la pauta de dosis habitual indicada por el médico.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI) administrada tres veces por semana se recomienda para pacientes con esclerosis múltiple que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas; por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel).

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar cartuchos de Rebif con su dispositivo para administrar el medicamento en su domicilio.

•    El paquete de iniciación contiene dos cartuchos idénticos de Rebif y puede iniciar el tratamiento con cualquiera de los cartuchos.

•    El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Hable con su médico para ver cuál es el dispositivo más adecuado para usted. Si tiene usted problemas de visión no debe utilizar RebiSlide a menos que alguien con una visión correcta pueda ayudarle.

•    Con el dispositivo se incluyen unas instrucciones completas sobre su uso; sígalas atentamente.

•    A continuación, se proporcionan unas breves instrucciones acerca de cómo usar los cartuchos Rebif con cada dispositivo.

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque el cartucho de Rebif de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe (justo después de sacarlo de la nevera) que el cartucho no está congelado accidentalmente en el envase o dentro del dispositivo. Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

•    Para colocar el cartucho en el dispositivo y realizar la inyección, siga el manual de instrucciones (Instrucciones de uso) suministrado con su dispositivo.

•    Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre). Se recomienda que tome nota de las zonas de inyección y las vaya alternando, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada, a fin de reducir al mínimo el riesgo de necrosis en el lugar de inyección.

•    NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

•    Antes de las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Cómo inyectar Rebif

•    El médico le indicará cómo escoger la dosis correcta. Lea también las instrucciones del manual que se incluye con el dispositivo.

•    El médico puede haberle recetado el dispositivo RebiSmart o RebiSlide. Si le han recetado RebiSmart, pase al apartado “Si usted usa RebiSmart”. En caso contrario, pase al apartado “Si

usted usa RebiSlide”.

Antes de la inyección, asegúrese antes de que la dosis seleccionada en el visor de dosis del dispositivo sea:

-    durante la primera y la segunda semanas: 0,1 ml, que corresponde a la dosis de 8,8 microgramos;

-    durantes la tercera y la cuarta semanas: 0,25 ml, que corresponde a la dosis de 22 microgramos.

3^a y 4a semanas

2^o cartucho j

•    NOTA: A partir de la quinta semana, después de haber finalizado el periodo de iniciación, deberá seleccionarse 0,5 ml (correspondiente a la dosis habitual) en el visor de dosis del dispositivo. Antes de empezar la quinta semana de tratamiento, lea atentamente el prospecto de Rebif 22 microgramos/0,5 ml o de Rebif 44 microgramos/0,5 ml.

•    Introduzca la aguja en la piel, tal como el médico le ha indicado.

•    Sostenga firmemente el RebiSlide y deslice el botón de inyección que está en el costado del dispositivo.

•    Mantenga RebiSlide en su sitio hasta que aparezca “0” en el visor de dosis; a continuación, espere 10 segundos antes de retirar la aguja de la piel.

•    Retire RebiSlide del lugar de la inyección.

Después de la inyección de Rebif con RebiSmart o RebiSlide

•    Retire y elimine la aguja de acuerdo con el manual de instrucciones que se incluye con su dispositivo.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una bola de algodón o gasa seca.

•    Guarde el dispositivo que contiene un cartucho de Rebif tal como se indica en el apartado 5 “Conservación de Rebif’.

Si tiene alguna duda, pregúntele al médico, a la enfermera o al farmacéutico.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

• Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y

garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos

efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas:

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos sanguíneos y palpitación

•    Irregularidades y/o    cambios del    flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5.    Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Después de la primera inyección utilizar en los siguientes 28 días.

Los dispositivos (RebiSmart o RebiSlide) con un cartucho de Rebif en su interior deben conservarse en su estuche protector en nevera (entre 2°C y 8°C). Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución en el cartucho ya no es clara e incolora o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6.    Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada cartucho contiene 132 microgramos correspondientes a 36 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Cartucho precargado (de vidrio tipo 1), con tapón (de goma) y cápsula de cierre (de aluminio con goma de halobutilo) que contiene 1,5 ml de solución. Tamaño del envase de 2 cartuchos.

El cartucho debe utilizarse con el dispositivo electrónico de inyección RebiSmart o con el dispositivo de administración manual RebiSlide. Los dispositivos se entregan por separado. En algunos mercados puede que solo esté disponible uno de estos dispositivos.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serano Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11	Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603
Etarapna „MepK Etarapu^ EAfl Tea.: +359 24461 111	Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Ceská republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211	Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100
Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550	Malta Cherubino Ltd Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EXXáSa Merck A.E. T^V +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Romanía

MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nana^ot^ou AtS TqA.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Prospecto: información para el usuario

Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana. Su médico le ha recetado una dosis más baja, de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana. Esta dosis más baja se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas, por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel) utilizando una pluma precargada llamada “RebiDose”.

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar plumas precargadas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio.

•    Cuando lo utilice lea cuidadosamente y siga las “Instrucciones de uso de RebiDose”.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como, dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos    sanguíneos    y palpitación

•    Irregularidades y/o cambios del    flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada pluma precargada contiene 22 microgramos correspondientes a 6 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif se presenta como una solución inyectable en una pluma precargada para auto-administración. La solución de Rebif es clara a opalescente. La pluma precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución.

Rebif se presenta en envases de 1, 3 y 12 plumas precargadas (RebiDose). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serano S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11	Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603
Etarapna „MepK Etarapu^ EAfl Tea.: +359 24461 111	Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Ceská republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211	Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100
Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550	Malta Cherubino Ltd Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EXXáSa Merck A.E. T^V +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800

Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAorZou AtS TqA.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Instrucciones de uso de RebiDose

CÓMO UTILIZAR LA PLUMA PRECARGADA DE REBIF (RebiDose)

•    Esta sección le informa sobre cómo utilizar RebiDose.

•    Rebif se administra por inyección bajo la piel (vía subcutánea).

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar RebiDose para administrar el medicamento en su domicilio. Si tiene alguna duda sobre cómo inyectarlo, pida ayuda a su médico, profesional de enfermería o farmacéutico.

•    Lea todas las instrucciones siguientes detenidamente antes de utilizar RebiDose.

Equipo

Para administrarse una inyección necesitará:

•    Una pluma RebiDose nueva

•    Gasas con alcohol o similar

•    Una torunda de algodón o una gasa seca

La siguiente imagen muestra el aspecto de RebiDose.

Antes de la inyección

Después de la inyección

G H C B    D    E    F

A.    Capuchón

B.    Ventana transparente

C.    Émbolo

D.    Etiqueta

E.    Cuerpo principal

F.    Botón de inyección

G.    Cubierta de seguridad

H.    Aguja

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque RebiDose de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe el aspecto de Rebif a través de la ventana transparente. Debe ser claro a opalescente, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Si existen partículas u otros signos visibles de deterioro, no lo use y póngase en contacto con su médico, profesional de enfermería o farmacéutico para pedirle ayuda.

• Compruebe la fecha de caducidad indicada en la etiqueta o en la caja exterior de RebiDose (señalada como “CAD”). No utilice RebiDose si ya ha pasado la fecha de caducidad.

Dónde inyectar RebiDose

Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre).

Tome nota de las zonas de inyección y vaya alternándolas, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada. Esto es para reducir al mínimo el riesgo de daño en la piel (necrosis).

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

Cómo inyectar RebiDose

No retire el capuchón hasta estar preparado para administrar la inyección.

Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Sostenga RebiDose por el cuerpo principal y use la otra mano para retirar el capuchón.

Sostenga RebiDose en ángulo recto con el lugar de inyección (90 grados). Empuje la pluma contra su piel hasta notar resistencia. Esta acción desbloquea el botón de inyección.

• Mantenga un nivel de presión suficiente sobre la piel y

presione el botón de inyección con el pulgar. Oirá un clic que indica el comienzo de la inyección y el émbolo empezará a moverse. Mantenga RebiDose presionado contra la piel durante al menos 10 segundos para inyectar todo el medicamento.

No es necesario mantener el botón presionado hacia abajo con el pulgar una vez iniciada la inyección.

• Retire RebiDose del lugar de inyección.

La cubierta de seguridad rodeará automáticamente a la aguja y se bloqueará en su lugar para protegerle de la misma.

•    Mire a través de la ventana transparente para asegurarse de que el émbolo se ha desplazado al fondo, tal como se muestra en la figura

•    Compruebe visualmente que no queda ningún resto de líquido. Si queda líquido, usted no se ha inyectado todo el medicamento y debe consultar a su médico o profesional de enfermería para pedirle ayuda.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una torunda de algodón o gasa seca.

•    No vuelva a poner el capuchón de la aguja en el RebiDose utilizado. Esto es porque la aguja está ahora protegida por la cubierta de seguridad. No ponga los dedos en la cubierta de seguridad.

•    RebiDose es para un solo uso y nunca debe reutilizarse.

•    Una vez haya finalizado la inyección deseche inmediatamente RebiDose. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de manera segura de RebiDose.

Si tiene cualquier otra duda, por favor pregunte a su médico, enfermera o farmacéutico.

Fecha de la última revisión de estas “Instrucciones de uso”:

Prospecto: información para el usuario

Rebif 44 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Interferón beta-la

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños.

Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Dosis

Pacientes que han presentado un único episodio clínico

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Pacientes con esclerosis múltiple

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI), administrada también tres veces por semana, se recomienda para los pacientes que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas, por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel) utilizando una pluma precargada llamada “RebiDose”.

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar plumas precargadas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio.

•    Cuando lo utilice lea cuidadosamente y siga las “Instrucciones de uso de RebiDose”.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de los siguientes efectos adversos:

• Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como, dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos    sanguíneos    y palpitación

•    Irregularidades y/o cambios del    flujo menstrual.

•    La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a. Cada pluma precargada contiene 44 microgramos correspondientes a 12 millones de Unidades Internacionales (UI) de interferón beta-1a.

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif se presenta como una solución inyectable en una pluma precargada para auto-administración. La solución de Rebif es clara a opalescente. La pluma precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución. Rebif se presenta en envases de 1, 3 y 12 plumas precargadas (RebiDose). Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serano Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11	Lietuva Merck Serono UAB Tel: +370 37320603
Etarapna „MepK Etarapu^ EAfl Tea.: +359 24461 111	Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11
Ceská republika Merck spol.s.r.o Tel. +420 272084211	Magyarország Merck Kft. Tel: +36-1-463-8100
Danmark Merck A/S Tlf: +45 35253550	Malta Cherubino Ltd Tel: +356-21-343270/1/2/3/4
Deutschland Merck Serono GmbH Tel: +49-6151-6285-0	Nederland Merck BV Tel: +31-20-6582800
Eesti Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882	Norge Merck Serono Norge Tlf: +47 67 90 35 90
EXXáSa Merck A.E. T^V +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00

Romanía

MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800

Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
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Otras fuentes de información

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Instrucciones de uso de RebiDose

CÓMO UTILIZAR LA PLUMA PRECARGADA DE REBIF (RebiDose)

•    Esta sección le informa sobre cómo utilizar RebiDose.

•    Rebif se administra por inyección bajo la piel (vía subcutánea).

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar RebiDose para administrar el medicamento en su domicilio. Si tiene alguna duda sobre cómo inyectarlo, pida ayuda a su médico, profesional de enfermería o farmacéutico.

•    Lea todas las instrucciones siguientes detenidamente antes de utilizar RebiDose.

Equipo

Para administrarse una inyección necesitará:

•    Una pluma RebiDose nueva

•    Gasas con alcohol o similar

•    Una torunda de algodón o una gasa seca

La siguiente imagen muestra el aspecto de RebiDose.

Antes de la inyección

Después de la inyección

G H C B    D    E    F

A.    Capuchón

B.    Ventana transparente

C.    Émbolo

D.    Etiqueta

E.    Cuerpo principal

F.    Botón de inyección

G.    Cubierta de seguridad

H.    Aguja

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque RebiDose de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe el aspecto de Rebif a través de la ventana transparente. Debe ser claro a opalescente, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Si existen partículas u otros signos visibles de deterioro, no lo use y póngase en contacto con su médico, profesional de enfermería o farmacéutico para pedirle ayuda.

• Compruebe la fecha de caducidad indicada en la etiqueta o en la caja exterior de RebiDose (señalada como “CAD”). No utilice RebiDose si ya ha pasado la fecha de caducidad.

Dónde inyectar RebiDose

Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre).

Tome nota de las zonas de inyección y vaya alternándolas, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada. Esto es para reducir al mínimo el riesgo de daño en la piel (necrosis).

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

Cómo inyectar RebiDose

No retire el capuchón hasta estar preparado para administrar la inyección.

Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Sostenga RebiDose por el cuerpo principal y use la otra mano para retirar el capuchón.

Sostenga RebiDose en ángulo recto con el lugar de inyección (90 grados). Empuje la pluma contra su piel hasta notar resistencia. Esta acción desbloquea el botón de inyección.

• Mantenga un nivel de presión suficiente sobre la piel y

presione el botón de inyección con el pulgar. Oirá un clic que indica el comienzo de la inyección y el émbolo empezará a moverse. Mantenga RebiDose presionado contra la piel durante al menos 10 segundos para inyectar todo el medicamento.

No es necesario mantener el botón presionado hacia abajo con el pulgar una vez iniciada la inyección.

• Retire RebiDose del lugar de inyección.

La cubierta de seguridad rodeará automáticamente a la aguja y se bloqueará en su lugar para protegerle de la misma.

•    Mire a través de la ventana transparente para asegurarse de que el émbolo se ha desplazado al fondo, tal como se muestra en la figura

•    Compruebe visualmente que no queda ningún resto de líquido. Si queda líquido, usted no se ha inyectado todo el medicamento y debe consultar a su médico o profesional de enfermería para pedirle ayuda.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una torunda de algodón o gasa seca.

•    No vuelva a poner el capuchón de la aguja en el RebiDose utilizado. Esto es porque la aguja está ahora protegida por la cubierta de seguridad. No ponga los dedos en la cubierta de seguridad.

•    RebiDose es para un solo uso y nunca debe reutilizarse.

•    Una vez haya finalizado la inyección deseche inmediatamente RebiDose. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de manera segura de RebiDose.

Si tiene cualquier otra duda, por favor pregunte a su médico, enfermera o farmacéutico.

Fecha de la última revisión de estas “Instrucciones de uso”:

Prospecto: información para el usuario

Rebif 8,8 microgramos solución inyectable en pluma precargada Rebif 22 microgramos solución inyectable en pluma precargada

Interferón beta-la Envase para iniciar el tratamiento

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Rebif y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Rebif

3.    Cómo usar Rebif

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Rebif

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Rebif y para qué se utiliza

Rebif pertenece a una clase de medicamentos conocidos como interferones. Son sustancias naturales que transmiten mensajes entre las células. Los interferones son producidos por el organismo y juegan un papel esencial en el sistema inmunitario. A través de mecanismos que no se conocen totalmente, los interferones ayudan a limitar el daño del sistema nervioso central asociado a la esclerosis múltiple.

Rebif es una proteína soluble altamente purificada, que es similar al interferón beta natural producido por el cuerpo humano.

Rebif se utiliza para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se ha demostrado que disminuye el número y gravedad de los brotes y que retrasa la progresión de la incapacidad. Su uso también está aprobado en pacientes que han presentado un único episodio clínico con probabilidad de ser un primer signo de esclerosis múltiple.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Rebif

No use Rebif

•    Si es alérgico al interferón beta natural o recombinante o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

•    Si está embarazada (ver Embarazo y lactancia).

•    Si actualmente tiene una depresión grave.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico, farmacéutico o enfermero antes de empezar a usar Rebif.

•    Rebif sólo debe utilizarse bajo la supervisión de su médico.

•    Antes de iniciar el tratamiento con Rebif, lea atentamente y siga las recomendaciones que se dan en el apartado “Cómo usar Rebif’ para disminuir al mínimo el riesgo de necrosis en la zona de inyección (rotura de la piel y destrucción de los tejidos) que se han comunicado en pacientes tratados con Rebif. Si nota reacciones locales molestas, póngase en contacto con su médico.

•    Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Rebif si presenta alergia (hipersensibilidad) a algún otro medicamento.

•    Durante el tratamiento, pueden formarse coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños. Estos coágulos podrían afectar a sus riñones. Esto puede ocurrir tras varias semanas o varios años después de comenzar el tratamiento con Rebif. Su médico posiblemente quiera realizar controles de su tensión arterial, sangre (recuento de plaquetas) y función renal.

Informe a su médico si padece alguna enfermedad de

•    la médula ósea,

•    riñón,

•    hígado,

•    corazón,

•    tiroides,

•    o si ha padecido    depresión,

•    o si presenta historia de crisis epilépticas,

de modo que el médico pueda controlar estrictamente su tratamiento y cualquier posible empeoramiento de estas enfermedades.

Uso de Rebif con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar cualquier otro medicamento.

En particular debe informar a su médico de si está usando antiepilépticos o antidepresivos.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

No debe iniciar el tratamiento con Rebif si está embarazada. Si está en edad de poder quedarse embarazada, debe utilizar medidas anticonceptivas eficaces mientras esté en tratamiento con Rebif. Si se queda embarazada o está planeando un embarazo mientras utiliza Rebif consulte con su médico.

Antes de tomar el medicamento, debe informar a su médico si está dando el pecho. No se recomienda el uso de Rebif durante la lactancia.

Conducción y uso de máquinas

Los efectos de la propia enfermedad o de su tratamiento pueden influir sobre su capacidad para conducir o usar máquinas. Si esto le afecta, debe comentarlo con su médico.

Rebif contiene alcohol bencílico

Rebif no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene 1,0 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,2 ml y 2,5 mg de alcohol bencílico por dosis de 0,5 ml por dosis. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

3. Cómo usar Rebif

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Inicio del tratamiento

El tratamiento se inicia mediante un aumento gradual de la dosis (llamado “dosificación”) durante un periodo de cuatro semanas. Para disminuir algunos efectos secundarios, se recomienda que:

•    Durante las semanas una y dos, debe inyectarse Rebif 8,8 microgramos tres veces por semana.

•    Durante las semanas tres y cuatro, debe inyectarse Rebif 22 microgramos tres veces por semana.

A partir de la quinta semana en adelante, después de haber finalizado el periodo de iniciación, usted seguirá la pauta de dosis habitual.

Dosis

La dosis habitual es de 44 microgramos (12 millones de UI) administrada tres veces por semana.

Una dosis más baja de 22 microgramos (6 millones de UI) administrada tres veces por semana se recomienda para pacientes con esclerosis múltiple que no pueden tolerar la dosis más alta.

Rebif debe administrarse tres veces por semana y, si es posible:

•    los mismos tres días de cada semana (separados como mínimo 48 horas, por ejemplo, lunes, miércoles y viernes);

•    a la misma hora del día (preferentemente por la tarde).

Uso en niños y adolescentes (2 a 17 años)

No se han realizado ensayos clínicos formales en niños ni en adolescentes. No obstante, se dispone de datos clínicos que sugieren que el perfil de seguridad en los niños y adolescentes a los que se administró Rebif 22 microgramos o Rebif 44 microgramos tres veces por semana es similar al observado en adultos.

Uso en niños (menores de 2 años de edad)

No se recomienda usar Rebif en niños menores de 2 años de edad.

Forma de administración

•    Rebif debe inyectarse por vía subcutánea (bajo la piel) utilizando una pluma precargada llamada “RebiDose”.

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar plumas precargadas de Rebif para administrar el medicamento en su domicilio.

•    Cuando lo utilice lea cuidadosamente y siga las “Instrucciones de uso de RebiDose”.

Sólo deben usarse soluciones claras a opalescentes, sin partículas y sin signos visibles de deterioro.

Si usa más Rebif del que debe

En caso de sobredosis, contacte con su médico inmediatamente.

Si olvidó usar Rebif

Si no se pone alguna inyección, continúe inyectándose a partir del día en que le toque la próxima dosis. No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Rebif

Puede que los efectos de Rebif no se adviertan inmediatamente. Por lo tanto no debe interrumpir el uso de Rebif sino continuar usándolo regularmente para lograr el resultado deseado. Si no está seguro de las ventajas, consulte a su médico.

No debe interrumpir el tratamiento sin haber hablado antes con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe a su médico inmediatamente e interrumpa el tratamiento con Rebif si sufre alguno de

los siguientes efectos adversos:

•    Reacciones alérgicas graves (hipersensibilidad). Contacte inmediatamente con su médico o solicite atención médica urgente si inmediatamente después de la administración de Rebif sufre dificultades para respirar que pueden acompañarse de hinchazón en la cara, labios, lengua y garganta, urticaria, picor por todo el cuerpo y sensación de debilidad y fatiga. Estas reacciones son raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas).

•    Informe a su médico inmediatamente si sufre alguno de los siguientes posibles síntomas de un problema de hígado: ictericia (coloración amarillenta de la piel o de las partes blancas de los ojos), picor generalizado, pérdida de apetito acompañado de náuseas y vómitos y facilidad para hacerse contusiones en la piel. Los problemas de hígado graves pueden asociarse con otros síntomas como, dificultades para concentrarse, somnolencia y confusión.

•    La depresión es frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) en pacientes tratados de esclerosis múltiple. Si se siente deprimido o experimenta pensamientos de suicidio, avise inmediatamente a su médico.

Consulte a su médico si experimenta cualquiera de los siguientes efectos adversos:

•    Los síntomas parecidos a los de la gripe, tales como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, dolores musculares y de articulaciones, cansancio y náuseas son muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas).

Estos síntomas son normalmente leves, y más frecuentes al inicio del tratamiento, disminuyendo con el uso continuado.

Para ayudar a reducir estos síntomas su médico puede recomendarle la administración de un analgésico antes de cada dosis de Rebif y a las 24h de cada inyección.

•    Las reacciones en la zona de inyección, que incluyen enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor y fragilidad de la piel son muy frecuentes.

La aparición de reacciones en la zona de inyección disminuye generalmente con el paso del tiempo.

La destrucción de los tejidos (necrosis), la aparición de abscesos y de masas en la zona de inyección son poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas).

Vea las recomendaciones en “Advertencias y precauciones” para minimizar el riesgo de reacciones en la zona de inyección.

La zona de inyección puede infectarse (poco frecuente); la piel puede llegar a estar inflamada, dolorida y endurecida, y el área podría estar muy dolorida. Si experimenta alguno de estos síntomas contacte con su médico.

•    Los resultados de algunos análisis pueden modificarse. Estos cambios generalmente no son percibidos por el paciente (no tiene síntomas), son generalmente reversibles y leves, y muchos de ellos no requieren un tratamiento particular.

El número de glóbulos rojos, glóbulos blancos o plaquetas puede disminuir de forma individual (muy frecuente) o todos a un tiempo (raro). Los posibles síntomas asociados a estos cambios pueden incluir cansancio, disminución de la capacidad de reaccionar a infecciones, moratones o sangrado de causa desconocida. Las funciones del hígado pueden verse alteradas (muy frecuente). Se han comunicado casos de inflamación del hígado (poco frecuente). Si experimenta algún síntoma que sugiera un trastorno del hígado, como pérdida de apetito acompañada de otros síntomas tales como náuseas, vómitos, ictericia, contacte con su médico inmediatamente (ver arriba “Informe a su médico inmediatamente”).

•    La disfunción del tiroides es poco frecuente. La glándula tiroides puede funcionar tanto en exceso como de forma insuficiente. Estos cambios de la actividad del tiroides no son percibidos por los pacientes como síntomas de un trastorno, pero su médico puede recomendarle un análisis si lo considera oportuno.

•    Pseudo recaída (o falsa recaída) de la esclerosis múltiple (frecuencia desconocida): cabe la posibilidad de que al inicio del tratamiento con Rebif experimente síntomas parecidos a una recaída de esclerosis múltiple. Por ejemplo, puede notar sus músculos tensos o muy débiles, impidiendo el movimiento libre. En algunos casos, estos síntomas se asocian con fiebre o síntomas parecidos a los de la gripe tal y como se han descrito arriba. Si nota alguno de estos efectos adversos consulte con su médico.

Otros posibles efectos adversos pueden incluir:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

•    Dolor de cabeza

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    Insomnio (dificultad para dormir)

•    Diarrea, náuseas, vómitos

•    Ictericia, sarpullidos (erupciones en la piel)

•    Dolor muscular y de articulaciones

•    Fatiga, fiebre y escalofríos

•    Pérdida de cabello.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    Urticaria

•    Crisis epilépticas

•    Inflamación del hígado (hepatitis)

•    Dificultades para respirar

•    Coágulos de sangre tales como trombosis venosa profunda

•    Alteraciones de la retina (fondo de ojo) tales como inflamación, coágulos de sangre con los consiguientes trastornos de la visión (alteraciones de la visión, pérdida de la visión)

•    Aumento de la sudoración.

Raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

•    Intento de suicidio

•    Reacciones graves de la piel, algunas con lesión de la mucosa

•    Coágulos de sangre en los vasos sanguíneos pequeños que pueden afectar a sus riñones (púrpura trombótica trombocitopénica o síndrome urémico hemolítico). Los síntomas pueden incluir un aumento de moratones, sangrado, fiebre, debilidad extrema, dolor de cabeza, mareos o aturdimiento. Su médico puede encontrar alteraciones en su sangre y en la función renal.

•    Lupus eritematoso inducido por fármacos: un efecto adverso del uso a largo plazo de Rebif. Sus síntomas pueden incluir dolor muscular, dolor e hinchazón de articulaciones y sarpullidos. También puede presentar otros signos como fiebre, pérdida de peso y fatiga. Los síntomas habitualmente desaparecen en el plazo de una o dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

•    Problemas de riñón incluso cicatrizaciones que pueden reducir la función renal.

Si experimenta algunos de estos síntomas o todos ellos:

-    orina espumosa

-    cansancio

-    hinchazón, especialmente de tobillos y párpados, y aumento de peso.

Informe a su médico, ya que pueden ser signos de un posible problema de riñón.

Los siguientes efectos adversos fueron comunicados para el interferón beta (frecuencia desconocida)

•    Mareo

•    Nerviosismo

•    Pérdida de apetito

•    Dilatación de los vasos sanguíneos y palpitación

•    Irregularidades y/o    cambios del    flujo menstrual.

• La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad en la que se produce un gran

estrechamiento de los vasos sanguíneos de los pulmones que provoca un aumento de la presión en los vasos sanguíneos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. La hipertensión arterial pulmonar se notificó en distintos momentos, incluso varios años después del inicio del tratamiento con Rebif.

No debe terminar o cambiar el tratamiento sin el consejo de su médico.

Niños y adolescentes

Los efectos adversos en los niños y adolescentes son similares a los observados en adultos. Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Rebif

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la etiqueta después de CAD.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar. (Para evitar la congelación accidental, no colocar cerca del congelador).

Para uso ambulatorio usted puede sacar Rebif de la nevera y conservarlo a una temperatura no superior a 25°C, durante un único periodo máximo de 14 días. Después, Rebif debe volver a colocarse en la nevera y utilizarse antes de la fecha de caducidad.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No utilice este medicamento si observa cualquier signo visible de deterioro como si la solución ya no es clara o si contiene partículas.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Rebif

•    El principio activo es interferón beta-1a.

-    Cada pluma precargada de 8,8 microgramos contiene 8,8 microgramos de interferón beta-la (2,4 Millones de UI).

-    Cada pluma precargada de 22 microgramos contiene 22 microgramos de interferón beta-la (6 Millones de UI).

•    Los demás componentes son manitol, poloxámero 188, L-metionina, alcohol bencílico, acetato sódico, ácido acético, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Rebif 8,8 microgramos se presenta como una solución inyectable en una pluma precargada para autoadministración. La pluma precargada está lista para su uso y contiene 0,2 ml de solución.

Rebif 22 microgramos se presenta como una solución inyectable en una pluma precargada para autoadministración. La pluma precargada está lista para su uso y contiene 0,5 ml de solución.

La solución de Rebif es clara a opalescente.

Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos se presentan en un envase para iniciar el tratamiento destinado a su uso durante las 4 primeras semanas de tratamiento, periodo durante el cual se recomienda un incremento gradual de la dosis de Rebif.

El envase para iniciar el tratamiento de un mes contiene seis plumas precargadas de Rebif

8,8 microgramos y seis plumas precargadas de Rebif 22 microgramos.

Titular de la autorización de comercialización

Merck Serono Europe Limited 56, Marsh Wall London E14 9TP Reino Unido

Responsable de la fabricación

Merck Serono S.p.A.

Via delle Magnolie 15 I-70026 Modugno (Bari)

Italia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien

MERCK NV/SA Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Luxembourg/Luxemburg

MERCK NV/SA, Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 2 686 07 11

Malta

Cherubino Ltd

Tel: +356-21-343270/1/2/3/4

Eesti

Merck Serono OÜ Tel: +372 682 5882

EAAáSa Merck A.E. T^A: +30-210-61 65 100	Osterreich Merck GesmbH. Tel: +43 1 57600-0
España Merck S.L. Línea de Información: 900 200 400 Tel: +34-91-745 44 00	Polska Merck Sp. z o.o. Tel.: +48 22 53 59 700
France Merck Serono s.a.s. Tél.: +33-4-72 78 25 25 Numéro vert : 0 800 888 024	Portugal Merck, s.a. Tel: +351-21-361 35 00
Hrvatska Merck d.o.o, Tel: +385 1 4864 111	Romania MERCK d.o.o., Slovenia Tel: +386 1 560 3 800
Íreland Merck Serono Ltd, United Kingdom Tel: +44-20 8818 7200	Slovenija MERCK d.o.o. Tel: +386 1 560 3 800
Ísland Icepharma hf Tel: + 354 540 8000	Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tel: + 421 2 49 267 111
Italia Merck Serono S.p.A. Tel: +39-06-70 38 41	Suomi/Finland Merck Oy Puh/Tel: +358-9-8678 700
Kúnpoq Xp. r. nanaAorZou AtS T^A.: +357 22490305	Sverige Merck AB Tel: +46-8-562 445 00
Latvija Merck Serono SIA Tel: +371 67152500 Fecha de la última revisión de este prospecto:	United Kingdom Merck Serono Ltd Tel: +44-20 8818 7200
Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Instrucciones de uso de RebiDose

CÓMO UTILIZAR LA PLUMA PRECARGADA DE REBIF (RebiDose)

•    Esta sección le informa sobre cómo utilizar RebiDose.

•    Rebif se administra por inyección bajo la piel (vía subcutánea).

•    Utilice cada RebiDose una sola vez.

•    La(s) primera(s) inyección(es) debe(n) administrarse bajo la supervisión de un profesional sanitario adecuadamente cualificado. Tras recibir el entrenamiento adecuado, usted, un miembro de su familia, amigo o persona encargada de su cuidado puede usar RebiDose para administrar el medicamento en su domicilio. Si tiene alguna duda sobre cómo inyectarlo, pida ayuda a su médico, profesional de enfermería o farmacéutico.

•    Lea todas las instrucciones siguientes detenidamente antes de utilizar RebiDose.

Equipo

Para administrarse una inyección necesitará:

•    Una pluma RebiDose nueva

•    Gasas con alcohol o similar

•    Una torunda de algodón o una gasa seca

La siguiente imagen muestra el aspecto de RebiDose.

Antes de la inyección

Después de la inyección

G H C B    D    E    F

A.    Capuchón

B.    Ventana transparente

C.    Émbolo

D.    Etiqueta

E.    Cuerpo principal

F.    Botón de inyección

G.    Cubierta de seguridad

H.    Aguja

Antes de empezar

•    Lávese las manos concienzudamente con agua y jabón.

•    Saque RebiDose de su envoltorio, quitando la cubierta de plástico.

•    Compruebe el aspecto de Rebif a través de la ventana transparente. Debe ser claro a opalescente, sin partículas y sin signos visibles de deterioro. Si existen partículas u otros signos visibles de deterioro, no lo use y póngase en contacto con su médico, profesional de enfermería o farmacéutico para pedirle ayuda.

• Compruebe la fecha de caducidad indicada en la etiqueta o en la caja exterior de RebiDose (señalada como “CAD”). No utilice RebiDose si ya ha pasado la fecha de caducidad.

Dónde inyectar RebiDose

Elija un lugar para la inyección. Su médico le indicará dónde puede ponerse la inyección (son zonas adecuadas la parte superior de los muslos y la parte inferior del vientre).

Tome nota de las zonas de inyección y vaya alternándolas, de manera que no se inyecte con demasiada frecuencia en una zona determinada. Esto es para reducir al mínimo el riesgo de daño en la piel (necrosis).

NOTA: no utilice ninguna zona donde note hinchazón, bultos duros o dolor; hable con su médico o profesional sanitario sobre cualquier cosa que observe.

Cómo inyectar RebiDose

No retire el capuchón hasta estar preparado para administrar la inyección.

Antes de realizar las inyecciones utilice una gasa con alcohol para limpiar la piel en el lugar de inyección. Deje que se seque la piel. Si queda algo de alcohol en la piel, puede notar una sensación de escozor.

Sostenga RebiDose por el cuerpo principal y use la otra mano para retirar el capuchón.

Sostenga RebiDose en ángulo recto con el lugar de inyección (90 grados). Empuje la pluma contra su piel hasta notar resistencia. Esta acción desbloquea el botón de inyección.

• Mantenga un nivel de presión suficiente sobre la piel y

presione el botón de inyección con el pulgar. Oirá un clic que indica el comienzo de la inyección y el émbolo empezará a moverse. Mantenga RebiDose presionado contra la piel durante al menos 10 segundos para inyectar todo el medicamento.

No es necesario mantener el botón presionado hacia abajo con el pulgar una vez iniciada la inyección.

• Retire RebiDose del lugar de inyección.

La cubierta de seguridad rodeará automáticamente a la aguja y se bloqueará en su lugar para protegerle de la misma.

•    Mire a través de la ventana transparente para asegurarse de que el émbolo se ha desplazado al fondo, tal como se muestra en la figura

•    Compruebe visualmente que no queda ningún resto de líquido. Si queda líquido, usted no se ha inyectado todo el medicamento y debe consultar a su médico o profesional de enfermería para pedirle ayuda.

•    Masajee suavemente la zona de inyección con una torunda de algodón o gasa seca.

•    No vuelva a poner el capuchón de la aguja en el RebiDose utilizado. Esto es porque la aguja está ahora protegida por la cubierta de seguridad. No ponga los dedos en la cubierta de seguridad.

•    RebiDose es para un solo uso y nunca debe reutilizarse.

•    Una vez haya finalizado la inyección deseche inmediatamente RebiDose. Pregunte a su farmacéutico como deshacerse de manera segura de RebiDose.

Si tiene cualquier otra duda, por favor pregunte a su médico, enfermera o farmacéutico.

Fecha de la última revisión de estas “Instrucciones de uso”:

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