Rasagilina Glenmark 1 Mg Comprimidos Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Rasagilina Glenmark 1 mg comprimidos EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 1 mg de rasagilina (como tartrato de rasagilina).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido
Comprimidos circulares planos de aproximadamente 8 mm de diámetro, de color blanco a blanquecino, con el número "771" grabado en una cara, y una "G" en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Rasagilina Glenmark 1 mg comprimidos está indicado para el tratamiento de enfermedad idiopática de Parkinson (PD) en monoterapia (sin levodopa) o en terapia coadyuvante (con levodopa) en pacientes al final de las fluctuaciones de la dosis.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Rasagilina se administra por vía oral, en dosis de 1 mg una vez al día, con o sin levodopa.
Puede tomarse con o sin alimentos.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario cambiar la dosis para los pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
No se recomienda el uso de Rasagilina Glenmark 1 mg comprimidos en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia.
Pacientes con insuficiencia hepática
El uso de rasagilina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Debe evitarse el uso de rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Hay que tener una precaución especial al iniciar un tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, debe suspenderse el uso de rasagilina (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal
No es necesario cambiar la dosis en la insuficiencia renal.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (incluyendo medicamentos y productos naturales sin prescripción, por ej., Hierba de San Juan) o petidina (ver sección 4.5). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO o petidina.
Rasagilina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Debe evitarse el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.5). Deben transcurrir al menos 5 semanas entre la interrupción de la administración de fluoxetina y el inicio del tratamiento con rasagilina. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con fluoxetina o fluvoxamina.
En pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/o con tratamientos dopaminérgicos se pueden producir trastornos del control de los impulsos (TCI). Se han recibido también comunicaciones similares de TCI con rasagilina después de la comercialización. Se debe controlar regularmente la aparición de trastornos del control de los impulsos en los pacientes. Se debe informar a los pacientes y a sus cuidadores de los síntomas conductuales de los trastornos de control de los impulsos que se observaron en pacientes tratados con rasagilina, entre ellos, casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo y compras o gastos compulsivos.
Como la rasagilina potencia los efectos de levodopa, los efectos adversos de la levodopa pueden verse incrementados, con una exacerbación de una discinesia preexistente. La reducción de la dosis de levodopa puede mejorar este efecto adverso.
Se han notificado efectos hipotensores durante la administración concomitante de rasagilina y levodopa.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson son especialmente vulnerables a los efectos adversos de la hipotensión, debido a los problemas de marcha ya existentes.
No se recomienda el uso concomitante de rasagilina y dextrometorfano o simpatomiméticos tales como los presentes en descongestionantes nasales u orales, o medicamentos anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina (ver sección 4.5).
Durante el programa de desarrollo clínico, la aparición de casos de melanoma dio lugar a la consideración de una posible asociación con rasagilina. Los datos recogidos indican que la enfermedad de Parkinson, y no ningún medicamento en particular, está asociada con un riesgo elevado de cáncer de piel (no exclusivamente melanoma). Cualquier lesión cutánea sospechosa debe ser evaluada por una especialista.
Debe tenerse una precaución especial al iniciar el tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. El uso de rasagilina debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, debe interrumpirse el uso de rasagilina (ver sección 5.2).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Existe una serie de interacciones conocidas entre los inhibidores selectivos de la MAO y otros medicamentos.
No debe administrarse rasagilina junto con otros inhibidores de la MAO (incluyendo medicamentos y productos naturales sin prescripción, por ej., Hierba de San Juan) ya que puede suponer un riesgo de inhibición de la MAO no selectiva que a su vez pueda provocar crisis hipertensivas (ver sección 4.3).
Se han comunicado reacciones adversas graves con el uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO, incluyendo cualquier inhibidor de la MAO-B selectivo. Está contraindicada la administración concomitante de rasagilina y petidina (ver sección 4.3).
Con los inhibidores de la MAO, se han comunicado interacciones medicamentosas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Por tanto, en vista de la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, no se recomienda la administración concomitante de rasagilina y simpatomiméticos tales como los que se encuentran en descongestionantes nasales y orales, o los medicamentos anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina (ver sección 4.4).
Se han recibido informes de interacciones medicamentosas con el uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. Por ello, y teniendo en cuenta la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, no se recomienda la administración concomitante de rasagilina y dextrometorfano (ver sección 4.4).
Debe evitarse el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.4).
Para el uso concomitante de rasagilina con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/norepinefrina (ISRSN) en los ensayos clínicos, ver sección 4.8.
Se han comunicado reacciones adversas graves con el uso concomitante de ISRS, ISRSN, antidepresivos tricíclicos/tetracíclicos e inhibidores de la MAO. Por ello, dada la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, debe tenerse precaución al administrar antidepresivos.
En pacientes con enfermedad de Parkinson en tratamiento crónico con levodopa como terapia coadyuvante, no se observó ningún efecto clínicamente significativo del tratamiento con levodopa sobre el aclaramiento de rasagilina.
Estudios del metabolismo in vitro indicaron que la isoenzima del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la enzima principal responsable del metabolismo de la rasagilina. La coadministración de rasagilina y ciprofloxacina (un inhibidor de CYP1A2) aumentó la AUC de rasagilina a un 83%. La administración conjunta de rasagilina y teofilina (un sustrato de CYP1A2) no afectó a la farmacocinética de ninguno de estos dos productos. Por lo tanto, los inhibidores potentes de CYP1A2 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de rasagilina y deben administrarse con precaución.
Existe el riesgo de que los niveles plasmáticos de rasagilina en pacientes fumadores puedan estar disminuidos debido a la inducción de la enzima metabolizadora CYP1A2.
Estudios in vitro han demostrado que rasagilina a una concentración de 1 pg/ml (equivalente a un nivel 160 veces la Cmax promedio de 5,9-8,5 ng/ml en pacientes con enfermedad de Parkinson después de dosis múltiples de 1 mg de rasagilina) no inhibió las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP4A. Estos resultados indican que no es probable que concentraciones terapéuticas de rasagilina provoquen interacciones clínicamente significativas con sustratos de estas enzimas.
La administración concomitante de rasagilina y entacapona aumentó el aclaramiento oral de rasagilina en un 28%.
Interacción de tiramina/rasagilina
Los resultados de cinco estudios de restricción de tiramina (en voluntarios y pacientes de EP), junto con los resultados de la monitorización domiciliaria de la presión arterial postprandial (de 464 pacientes tratados con 0,5 o 1 mg/día de rasagilina o placebo como terapia coadyuvante a levodopa durante seis meses sin restricciones de tiramina), y el hecho de que no no se comunicara una interacción tiramina/rasagilina en estudios clínicos realizados sin restricciones de tiramina, indican que rasagilina puede usarse con seguridad sin restricciones de tiramina en la dieta.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos clínicos sobre la exposición a rasagilina durante el embarazo. Los estudios en animales no indican efectos directa o indirectamente nocivos sobre el embarazo, el desarrollo embriofetal, el parto o el desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Deben extremarse las precauciones al prescribir rasagilina a mujeres embarazadas
Lactancia
Los datos experimentales indican que rasagilina inhibe la secreción, y por lo tanto, puede inhibir la lactancia.
Se desconoce si rasagilina se excreta por la leche materna. Deben extremarse las precauciones cuando se administre rasagilina a mujeres lactantes.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas.
Debe advertirse a los pacientes que tengan precaución con el manejo de máquinas peligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que Rasagilina Glenmark 1 mg comprimidos no les afecta negativamente.
4.8 Reacciones adversas
En el desarrollo clínico de rasagilina, se trataron un global de 1.361 pacientes con rasagilina por 3.076,4 paciente-año de exposición. En los estudios a doble ciego controlados con placebo se trataron 529 pacientes con rasagilina 1mg/día por 212 paciente-año de exposición y 539 pacientes recibieron placebo 213 paciente-año de exposición.
Monoterapia
La siguinete lista incluye las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo, en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina (grupo con rasagilina, n=149; grupo con placebo, n=151).
Las reacciones adversas con al menos un 2% de diferencia frente a placebo están marcadas en cursiva. Entre paréntesis figura la incidencia de reacciones adversas (% de pacientes) con rasagilina frente a placebo, respectivamente.
Las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).
Infecciones e infestaciones Frecuentes: gripe (4,7%frente a 0,7%)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluso quistes y pólipos)
Frecuentes: carcinoma de piel (1,3% frente a 0,7%)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: leucopenia (1,3% frente a 0%)
Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: alergia (1,3% frente a 0,7%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: disminución del apetito (0,7% frente a 0%)
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: depresión (5,4% frente a 2%), alucinaciones (1,3% frente a 0,7%)
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: dolor de cabeza (14,1% frente a 11,9%)
Poco frecuentes: accidente cerebrovascular (0,7% frente a 0%)
Trastornos oculares
Frecuentes: conjuntivitis (2,7% frente a 0,7%)
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: vértigo (2,7% frente a 1,3%)
Trastornos cardíacos
Frecuentes: angina de pecho (1,3% frente a 0%)
Poco frecuentes: infarto de miocardio (0,7% frente a 0%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: rinitis (3,4%frente a 0,7%)
Trastornos gastrointestinales Frecuentes: flatulencia (1,3% frente a 0%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: dermatitis (2,0% frente a 0%)
Poco frecuentes: erupción vesiculobullosa (0,7% frente a 0%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: dolor musculoesquelético (6,7% frente a 2,6%), dolor de cuello (2,7% frente a 0%), artritis (1,3% frente a 0,7%)
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: urgencia urinaria (1,3% frente a 0,7%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fiebre (2,7% frente a 1,3%), malestar (2% frente a 0%)
Terapia coadyuvante
En la siguiente lista se incluyen las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo, en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina (grupo de rasagilina, n=380; grupo de placebo, n=388). Entre paréntesis figura la frecuencia de la reacción adversa (% de pacientes) de rasagilina frente a placebo, respectivamente.
Las reacciones adversas con al menos un 2% de diferencia frente a placebo están marcadas en cursiva.
Las reacciones adversas se clasifican por su frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000).
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas
Poco frecuentes: melanoma cutáneo (0,5% frente a 0,3%)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: disminución del apetito (2,4% frente a 0,8%)
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: alucinaciones (2,9% frente a 2,1%), sueños anormales (2,1% frente a 0,8%)
Poco frecuentes: confusión (0,8% frente a 0,5%)
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: discinesia (10,5%frente a 6,2%)
Frecuentes: distonia (2,4% frente a 0,8%), síndrome de túnel carpiano (1,3% frente a 0%), trastorno del equilibrio (1,6% frente a 0,3%)
Poco frecuentes: accidente cerebrovascular (0,5% frente a 0,3%)
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: angina pectoral (0,5% frente a 0%)
Trastornos vasculares
Frecuentes: hipotensión ortostática (3,9%frente a 0,8%)
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal (4,2% frente a 1,3%), estreñimiento (4,2% frente a 2,1%), náuseas y vómitos (8,4%frente a 6,2%), boca seca (3,4% frente a 1,8%)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: salpullido (1,1% frente a 0,3%)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: artralgia (2,4% frente a 2,1%), dolor de cuello (1,3% frente a 0,5%)
Exploraciones complementarias
Frecuentes: disminución del apetito (4,5% frente a 1,5%)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Frecuentes: caída (4,7% frente a 3,4%)
La enfermedad de Parkinson está asociada con síntomas de alucinaciones y confusión. En la experiencia post-comercialización también se han observado estos síntomas en pacientes de enfermedad de Parkinson tratados con rasagilina.
Se conocen reacciones adversas graves con el uso concomitante de ISRS, ISRSN, antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos e inhibidores de la MAO. En el período de post-comercialización, se han notificado casos de síndrome de serotonina asociados con agitación, confusión, rigidez, pirexia y mioclono por pacientes tratados concomitantemente con antidepresivos/ISRS y rasagilina.
Los estudios clínicos de rasagilina no permitieron el uso concomitante de fluoxetina o fluvoxamina con rasagilina, pero sí se permitieron los siguientes antidepresivos y dosis en los ensayos con rasagilina: amitriptilina < 50 mg/día, trazodona < 100 mg/día, citalopram < 20 mg/día, sertralina < 100 mg/día, y paroxetina < 30 mg/día. No hubo casos de síndrome serotoninérgico en el programa clínico de rasagilina en el cual 115 pacientes fueron expuestos concomitantemente a rasagilina y tetracíclicos, y 141 pacientes fueron expuestos a rasagilina y ISRS/ISRSN.
En el período post-comercialización, se han notificado casos de elevación de la presión sanguínea, incluyendo casos raros de crisis hipertensivas asociada con ingestión de cantidades desconocidas de alimentos ricos en tiramina, en pacientes tratados con rasagilina.
Con inhibidores de la MAO se han notificado interacciones medicamentosas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos.
En el período post-comercialización, hubo un caso de elevación de la presión sanguínea en un paciente tratado con el vasoconstrictor oftálmico, hidrocloruro de tetrahidrozolina durante su tratamiento con rasagilina.
Trastornos del control de los impulsos
En pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/u otros tratamientos dopaminérgicos se puede producir ludopatía, aumento de libido, hipersexualidad, compras o gastos compulsivos, episodios de consumo intensivo de alimentos y alimentación compulsiva. Se ha notificado también un patrón similar de trastornos del control de los impulsos con rasagilina después de la comercialización, que también incluyó compulsiones, pensamientos obsesivos y comportamiento impulsivo (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Sobredosis: Los síntomas notificados después de una sobredosis en dosis de 3 mg a 100 mg incluyeron disforia, hipomanía, crisis hipertensiva y síndrome serotoninérgico.
La sobredosis puede estar asociada con una inhibición significativa de la MAO-A y de la MAO-B. En un estudio de dosis única, voluntarios sanos recibieron 20 mg/día, y en un estudio de diez días voluntarios sanos recibieron 10 mg/día de rasagilina. Las reacciones adversas fueron de leves o moderadas y no estuvieron relacionadas con el tratamiento de rasagilina. En un estudio con dosis escalonadas en pacientes en terapia crónica con levodopa simultáneamente tratados con 10 mg/día de rasagilina, se comunicaron
reacciones adversas cardiovasculares (incluyendo hipertensión e hipotensión postural), que desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Estos síntomas tienen cierta similitud a los observados en inhibidores de la MAO no selectivos.
No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe controlar a los pacientes e instaurar el tratamiento sintomático y de soporte pertinente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de la monoamino oxidasa B Código ATC: N04BD02
Mecanismo de acción
La rasagilina ha demostrado ser un inhibidor selectivo de la MAO-B potente e irreversible, que puede causar un aumento de las concentraciones extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. La alta concentración de dopamina y el subsiguiente aumento en la actividad dopaminérgica son los probables mediadores de los efectos beneficiosos de la rasagilina observados en modelos de disfunción motora dopaminérgica.
El metabolito activo principal es 1-aminoindano, que no es un inhibidor de la MAO-B.
Estudios clínicos
La eficacia de rasagilina se determinó en tres estudios: como tratamiento monoterápico en el estudio I, y como terapia coadyuvante de levodopa en los estudios II y III.
Monoterapia
En el estudio I, se aleatorizaron 404 pacientes a tratamiento durante 26 semanas con placebo (138 pacientes), rasagilina 1 mg/día (134 pacientes) o rasagilina 2 mg/día (132 pacientes), no se comparó a ninguna sustancia activa.
En este estudio, el criterio principal de valoración para determinar la eficacia fue el cambio con respecto al valor basal de la puntuación total de la escala de evaluación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS, por sus siglas en inglés, partes I a III). La diferencia entre valores medios en el control basal y en de la semana 26/final (LOCF, Última Observación Realizada) fue estadísticamente significativa (UPDRS, partes I - III para rasagilina 1 mg comparada con placebo - 4,2, IC de 95 % [-5,7, -2,7]; p < 0,0001; para rasagilina 2 mg comparada con placebo -3,6, IC de 95 % [-5,0, -2,1]; p < 0,0001), (UPDRS, Motor, Parte II: para rasagilina 1 mg comparada con placebo -2,7, IC de 95% [-3,87, -1,55] ; p < 0 ,0001; para rasagilina 2 mg comparada con placebo -1,68, IC de 95% [-2,85, -0,51]; p = 0,0050). El efecto fue evidente aunque su magnitud fue moderada en la población de pacientes con enfermedad leve. Hubo un efecto beneficioso y significativo en la calidad de vida (evaluado por la escala PD-QUALIF).
Terapia coadyuvante
En el estudio II, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con placebo (229 pacientes), o a uno con rasagilina 1 mg/día (231 pacientes) o al inhibidor de catecol-o-metil transferasa (COMT) entacapona, 200 mg administrados junto con las dosis programadas de levodopa (LD)/inhibidor de decarboxilasa (227 pacientes), y se trataron durante 18 semanas. En el estudio III, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a un tratamiento de placebo (159 pacientes), de rasagilina 0,5 mg/día (164 pacientes), o de rasagilina 1 mg/día (149 pacientes) y se trataron durante 26 semanas.
En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio durante el periodo de tratamiento, respecto al valor basal, del número medio de horas pasados en estado de “INACTIVIDAD” durante el día (determinado a través de los diarios de “24 horas” rellenados por el paciente en su domicilio durante los 3 días anteriores a cada una de las visitas de evaluación).
En el estudio II, la diferencia media del número de horas en estado de “INACTIVIDAD” comparado con el placebo fue de -0,78h, IC 95% [-1,18, -0,39], p=0,0001. La disminución diaria total media en el tiempo de INACTIVIDAD en el grupo tratado con entacapona (-0,80h, IC 95% [-1,20, -0,41], p<0,0001) fue similar al observado en el grupo tratado con rasagilina 1 mg. En el estudio II, la diferencia media comparada con el placebo fue de -0,94h, IC 95% [-1,36, -0,51], p=0,0001. También se se observó una mejora estadísticamente significativa frente al placebo en el grupo tratado con rasagilina 0,5 mg, aunque la magnitud del efecto fue menor. La validez de los resultados de la variable primaria de eficacia se confirmó en una batería de modelos estadísticos adicionales y se demostró en tres cohortes (por intención de tratar, por protocolo y por pacientes que completaron el estudio).
Los criterios secundarios de valoración para determinar la eficacia incluyeron evaluaciones globales de la mejora realizadas por el examinador, puntuaciones de la subescala Actividades de la Vida Diaria (ADL) durante el estado INACTIVIDAD y de la UPDRS motora durante el estado ACTIVIDAD. Rasagilina produjo beneficios estadísticamente significativos en comparación con el placebo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La rasagilina se absorbe con rapidez, alcanzando una concentración plasmática máxima (Cmax) a las 0,5 horas aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de rasagilina es alrededor del 36%.
Los alimentos no afectan al Tmax de rasagilina, aunque cuando se toma el medicamento con una comida rica en grasas la Cmax y la exposición (AUC) disminuyen alrededor del 60% y 20%, respectivamente.
Puesto que la AUC no se afecta sustancialmente, rasagilina puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen medio de distribución después de una dosis única intravenosa de rasagilina es de 243 l. La unión a proteínas plasmáticas después de una dosis oral única de rasagilina marcada con C14 es de aproximadamente un 60 - 70%.
Metabolismo o Biotransformación
Rasagilina experimenta una biotransformación casi completa en el hígado antes de su eliminación. La rasagilina se metaboliza principalmente por dos vías: N-dealquilación y/o hidroxilación con formación de 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano y 3-hidroxi-1-aminoindano.
Experimentos in vitro indican que las dos vías metabólicas de rasagilina dependen del sistema del citocromo P-450, siendo la CYP1A2 la principal isoenzima implicada en el metabolismo de rasagilina. También se observó que la conjugación de rasagilina y de sus metabolitos es una de las principales vías de eliminación formadora de glucurónidos.
Eliminación
Después de la administración oral de rasagilina marcada con C14, la eliminación se produce, en primer lugar, a través de la orina (62,6%) y en segundo lugar, por las heces (21,8%), con una recuperación total de 84,4% de la dosis total en un período de 38 días. Menos del 1% de rasagilina se excreta por la orina de forma inalterada.
Linealidad/ No linealidad
La farmacocinética de rasagilina es lineal para dosis entre 0,5-2 mg. Su vida media es de 0,6-2 horas. Características en los pacientes
Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve, el AUC y la Cmax aumentaron en 80% y 38%, respectivamente. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada, el AUC y la Cmax aumentaron en 568% y 83%, respectivamente (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal: Las características farmacocinéticas de rasagilina en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas y toxicidad para la reproducción.
Rasagilina no presentó potencial genotóxico in vivo ni en varios sistemas in vitro usando bacterias o hepatocitos. En presencia de activación de metabolito, rasagilina produjo un aumento de aberraciones cromosómicas a concentraciones con excesiva citotoxicidad que no pueden alcanzarse en condiciones clínicas de uso.
Rasagilina no fue carcinogénico en ratas en exposición sistémica, 84 a 339 veces la exposición plasmática esperada en humanos a dosis de 1 mg/día. En ratones, las incidencias aumentadas de adenoma combinado bronquiolar/alveolar y/o carcinoma se observaron a exposiciones sistémicas, 144 a 213 veces la exposición plasmática esperada en humanos a dosis de 1 mg/día.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Celulosa microcristalina Ácido cítrico
Almidón pregelatinizado (maíz)
Sílice coloidal anhidra Ácido esteárico Talco
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Periodo de validez
Blísters: 15 meses Frascos: 18 meses
Período de validez una vez abierto: 2 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters: Blísters de PVC/Alu/OPA-Alu envasados en cajas que contienen 7, 10, 28, 30, 60, 100 o 112 comprimidos.
Frascos: Frasco de HDPE blanco, con o sin tapa de PP a prueba de niños, que contiene 30 comprimidos. Puede que solo se comercialicen algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Laxmi House
2 B Draycott Avenue, Kenton, Middlesex HA3 0BU Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2016
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