MINISTERIODE )E 5AN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse^-medicamentos y ¡y Cfoouctos san-tancs [finos

1    Incluido hinchazón facial, hipotensión y disnea.

2    Eritema, reacciones hullosas y reacciones de hipersensibilidad que normalmente desaparecen tras interrumpir el tratamiento.

3    En raras ocasiones se han recibido informes de encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis subyacente. Se recomienda cautela al prescribir el tratamiento con PARIET por vez primera a pacientes con trastorno hepático grave (ver sección 4.4).

Han sido notificados casos post comercialización de ginecomastia y edema periférico en los que no se ha podido excluir la relación con rabeprazol. Como estos acontecimientos adversos fueron notificados fuera de un ensayo clínico, se desconoce la incidencia de los mismos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https\\www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

La experiencia, hasta la fecha, respecto a la sobredosis intencionada o accidental está limitada. La exposición máxima establecida no ha excedido de 60 mg dos veces al día, o 160 mg una vez al día. Los efectos son en general mínimos, representativos del perfil del efecto adverso conocido, y reversibles sin intervención médica adicional. No se conoce un antídoto específico. Rabeprazol sódico se une extensamente a las proteínas no siendo, por tanto, fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se aplicarán las medidas generales de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: aparato digestivo y metabolismo, medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica y la enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE), inhibidores de la bomba de protones, . Código ATC: A02B C04

Mecanismo de Acción: Rabeprazol sódico pertenece a la clase de compuestos anti-secretores, los benzimidazoles sustituidos, que no muestran propiedades anticolinérgicas o antagonistas de los receptores histamínicos H2, pero que suprimen la secreción ácido-gástrica mediante la inhibición específica de la enzima H+/K+-ATPasa (la bomba de protones o de ácido). El efecto es

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dosisdependiente y proporciona una inhibición tanto de la secreción ácida basal como de la secreción ácida estimulada, independientemente del estímulo. Los estudios en animales indican que una vez administrado, rabeprazol sódico desaparece rápidamente tanto del plasma como de la mucosa gástrica. Como una base débil, rabeprazol es absorbido rápidamente después de cada dosis y se concentra en el medio ácido de las células rabeprazol parietales. Rabeprazol, por medio de una protonación se convierte a una forma de sulfonamida activa y posteriormente reacciona con las cisteínas disponibles en la bomba de protones.

Actividad Anti-secretora: Tras la administración oral de una dosis de 20 mg de rabeprazol sódico comienza su efecto anti-secretor en el período de una hora, alcanzándose el efecto máximo entre dos y cuatro horas. La inhibición de la secreción ácida basal y de la secreción ácida inducida por los alimentos a las 23 horas de la primera dosis de rabeprazol sódico es del 69% y 82% respectivamente, perdurando durante un período hasta de 48 horas. El efecto inhibidor de rabeprazol sódico sobre la secreción de ácido aumenta ligeramente con la dosificación repetida una vez al día, consiguiéndose una inhibición estable después de tres días. Tras suspender la administración del fármaco, se normaliza la actividad secretora en un período de 2 a 3 días.

Efectos sobre los Niveles Séricos de Gastrina: Se han realizado estudios clínicos en pacientes tratados una vez al día con 10 ó 20 mg de rabeprazol sódico, durante períodos hasta de 43 meses. Los niveles séricos de gastrina aumentaron durante las primeras 2-8 semanas, reflejando los efectos inhibidores sobre la secreción de ácido y permanecieron estables mientras continuó el tratamiento. Los valores de gastrina volvieron a los niveles pre-tratamiento, normalmente después de 1-2 semanas de suspender el tratamiento. En muestras humanas de biopsia obtenidas del antro y del fondo gástrico en más de 500 pacientes que recibieron rabeprazol o un tratamiento comparativo durante períodos hasta de 8 semanas, no se detectaron cambios en la histología de células tisulares entero-cromafínicas (CEC), grado de gastritis, incidencia de gastritis atrófica, metaplasia intestinal o distribución de la infección por H. pylori. En más de 250 pacientes que siguieron un tratamiento continuo durante 36 meses, no se han observado cambios significativos con respecto a lo visto en el momento de iniciar el tratamiento.

Otros Efectos: Hasta la fecha no se han observado efectos sistémicos de rabeprazol sódico sobre el SNC, sistemas cardiovascular y respiratorio. La administración de rabeprazol sódico en dosis orales de 20 mg durante 2 semanas, no tuvo efectos sobre la función de la glándula tiroides, el metabolismo de los carbohidratos, o los niveles circulantes de la hormona paratiroidea, cortisol, estrógeno, testosterona, prolactina, colecistocinina, secretina, glucagón, hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH), renina, aldosterona u hormona somatotrópica.

En estudios realizados en sujetos sanos no se han observado interacciones clínicamente significativas entre rabeprazol sódico y amoxicilina. Rabeprazol no influye de forma adversa en las concentraciones plasmáticas de amoxicilina o claritromicina cuando se administra concomitantemente con el propósito de erradicar la infección por H.Pylori en el tracto gastrointestinal superior.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Grupo farmacoterapéutico: aparato digestivo y metabolismo, medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica y la enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE), inhibidores de la bomba de protones,

Absorción: rabeprazol es una formulación de rabeprazol sódico en comprimidos (gastrorresistentes) con recubrimiento entérico. Rabeprazol es un compuesto ácido-lábil, por lo que se hace necesaria esta forma de presentación. La absorción de rabeprazol sólo comienza, por tanto, cuando el comprimido abandona el estómago. La absorción se produce de forma rápida, alcanzándose los niveles plasmáticos máximos aproximadamente a las 3,5 horas de administrar una dosis de 20 mg de rabeprazol. Las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) de rabeprazol y el AUC se mantienen lineales en el rango de dosis de 10 mg a 40 mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 20 mg (en comparación con la administración intravenosa) es aproximadamente del

52% debido en gran parte al metabolismo pre-sistémico. Adicionalmente, la biodisponibilidad no

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parece incrementarse con la administración repetida. En sujetos sanos, la semi-vida en plasma es de

aproximadamente una hora (rango 0,7 a 1,5 horas), y el aclaramiento corporal total se estima en 283

±□98 ml/min.

No se observó una interacción clínicamente significativa con los alimentos. La ingesta de alimentos o la hora de administración no influyen en la absorción de rabeprazol sódico.

Distribución: La unión de rabeprazol a las proteínas plasmáticas es del 97% aproximadamente.

Metabolismo y excreción: Rabeprazol sódico, al igual que otros fármacos pertenecientes a la clase de compuestos inhibidores de la bomba de protones (IBP), se metaboliza a través del sistema hepático metabolizador del fármaco vía citocromo P450 (CYP450). Los estudios realizados in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que rabeprazol sódico se metaboliza mediante isoenzimas del CYP450 (CYP2C19 y CYP3A4). En estos estudios, las concentraciones plasmáticas esperadas en humanos para rabeprazol no inducen ni inhiben al CYP3A4; y aunque los estudios in vitro no siempre son predictivos del status in vivo, estos hallazgos indican que no cabe esperar interacción entre rabeprazol y ciclosporina.

En humanos, los principales metabolitos identificados en el plasma son el tioéter (M1) y el ácido carboxílico (M6), siendo la sulfona (M2), el desmetil-tioéter (M4) y el conjugado de ácido mercaptúrico (M5) los metabolitos menores encontrados a niveles inferiores. Solamente el metabolito desmetil (M3) posee una pequeña actividad anti-secretora, pero no está presente en el plasma.

Tras una única dosis oral de rabeprazol sódico 20 mg marcada con C14, no se encontró en orina cantidad alguna del fármaco sin metabolizar. Alrededor del 90% de la dosis fue eliminado a través de la orina en forma de dos metabolitos principalmente: un conjugado de ácido mercaptúrico (M5) y un ácido carboxílico (M6), además de dos metabolitos desconocidos. El resto de la dosis fue recuperado en las heces.

Sexo: Ajustado por masa corporal y altura, después de una dosis única de 20 mg de rabeprazol, no hay diferencias significativas para los parámetros farmacocinéticos entre los sexos.

Disfunción renal: En pacientes con insuficiencia renal terminal estable que requieren hemodiálisis de mantenimiento (aclaramiento de creatinina <5 ml/min/1,73 m2), la disposición de rabeprazol fue muy similar a la observada en voluntarios sanos. En estos pacientes el AUC y la C_máx fueron, aproximadamente, el 35% más bajos que los parámetros correspondientes en los voluntarios sanos.

La vida media de rabeprazol en voluntarios sanos fue de 0,82 horas, en pacientes durante la hemodiálisis fue de 0,95 horas y en post-diálisis de 3,6 horas. En pacientes con enfermedad renal que necesitan hemodiálisis, el aclaramiento del fármaco fue de, aproximadamente, el doble que en voluntarios sanos.

Disfunción Hepática: Después de la administración de una dosis única de 20 mg de rabeprazol a pacientes con deterioro hepático crónico leve o moderado, se dobló el AUC y hubo un aumento, de 2-3 veces, en la vida media de rabeprazol, en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, después de la administración de 20 mg diarios, durante 7 días, el AUC aumentó solo 1,5 veces y el C_máx solo 1,2 veces. La vida media de rabeprazol en pacientes con deterioro hepático fue 12,3 horas en comparación con 2,1 horas en voluntarios sanos. La respuesta farmacodinámica (control del pH gástrico) en los dos grupos fue clínicamente comparable.

Ancianos: La eliminación de rabeprazol fue algo inferior en pacientes de edad avanzada. A los 7 días de administrar una dosis diaria de 20 mg de rabeprazol sódico, el AUC fue aproximadamente el doble, incrementándose la C_máx en un 60 % y el tm aumentó en aproximadamente un 30 %, en comparación con los valores observados en voluntarios jóvenes sanos. Sin embargo, no existen indicios de acumulación de rabeprazol.

Polimorfismo CYP2C19: Después de dosis de 20 mg diarios durante 7 días, los metabolizadores lentos CYP2C19, tuvieron un AUC y un t_J/2 que fueron de aproximadamente 1,9 y 1,6 veces los parámetros correspondientes a metabolizadores extensivos, mientras que el C_máx tuvo un aumento de solo el 40 %.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos preclínicos fueron observados solo para exposiciones que excedían, suficientemente, la exposición máxima en humanos, lo que hace que tengan poco interés para la seguridad en humanos, si se compara con los datos en animales. Los estudios de mutagenicidad dieron resultados equívocos. Los ensayos llevados a cabo en la línea celular de linfoma de ratón fueron positivos, sin embargo, los ensayos in vivo de micronúcleos y los in vivo e in vitro de reparación del ADN fueron negativos. Los estudios de carcinogenicidad no revelan un peligro especial para los humanos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

rabeprazol cinfa 10 mg comprimidos gastrorresistentes EFG:

Núcleo del comprimido: Manitol, óxido de magnesio (E-530), hidroxipropilcelulosa (E-463), estearato de magnesio (E-470B).

Recubrimiento intermedio: etilcelulosa, óxido de magnesio (E-530).

Recubrimiento entérico: ftalato de hipromelosa, sebacato de dibutilo, talco, dióxido de titanio (E-171), óxido de hierro rojo (E-172).

rabeprazol cinfa 20 mg comprimidos gastrorresistentes EFG:

Núcleo del comprimido: Manitol, óxido de magnesio (E-530), hidroxipropilcelulosa (E-463), estearato de magnesio (E-470B).

Recubrimiento intermedio: etilcelulosa, óxido de magnesio (E-530).

Recubrimiento entérico: ftalato de hipromelosa, sebacato de dibutilo, talco, dióxido de titanio (E-171), óxido de hierro amarillo (E-172).

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No almacenar a una temperatura superior a 25°C.

Conservar en el envase original para proteger de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister (aluminio/aluminio).

Tamaños del envase: 14, 28 y120 (Envase clínico) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.