Quetiapina Fair-Med 200 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Quetiapina Fair- Med 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Fair- Med 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Fair- Med 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Fair- Med 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Fair- Med 300mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
25 mg de quetiapina (como fumarato de 100 mg de quetiapina (como fumarato de 150 mg de quetiapina (como fumarato de 200 mg de quetiapina (como fumarato de 300 mg de quetiapina (como fumarato de
Cada comprimido recubierto con película de 25 mg contiene quetiapina).
Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene quetiapina).
Cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene quetiapina).
Cada comprimido recubierto con película de 200 mg contiene quetiapina).
Cada comprimido recubierto con película de 300 mg contiene quetiapina).
Excipiente(s) con efecto conocido: Lactosa monohidratada y amarillo anaranjado S (E110)
Cada comprimido recubierto con película de 25 mg contiene 7,00 mg de lactosa monohidratada y 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E110).
de lactosa monohidratada. de lactosa monohidratada. de lactosa monohidratada. de lactosa monohidratada.
Cada comprimido recubierto con película de 100 mg contiene 28,00 mg Cada comprimido recubierto con película de 150 mg contiene 42,00 mg Cada comprimido recubierto con película de 200 mg contiene 56,00 mg Cada comprimido recubierto con película de 300 mg contiene 84,00 mg
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película
Quetiapina Fair- Med 25 mg: comprimidos recubiertos con película color melocotón, redondos, biconvexos con un diámetro de aproximadamente 5,7 mm.
Quetiapina Fair- Med 100 mg: comprimidos recubiertos con película color amarillo, redondos, biconvexos con una línea de separación en una de las caras y un diámetro de aproximadamente 9,1 mm.
Quetiapina Fair- Med 150 mg: comprimidos recubiertos con película color amarillo pálido, redondos, biconvexos con un diámetro de aproximadamente 10,45 mm.
Quetiapina Fair- Med 200 mg: comprimidos recubiertos con película color blanco, redondos, biconvexos con una línea de separación en una de las caras y un diámetro de aproximadamente 12,1 mm.
Quetiapina Fair- Med 300 mg: Comprimidos recubiertos con película de color blanco, alargados, biconvexos con una línea de separación en una de las caras. El comprimido tiene aproximadamente 7 mm de espesor, 19 mm de largo y 9 mm de ancho.
Los comprimidos de 100, 200 y 300 mg se pueden dividir en mitades iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Quetiapina Fair- Med está indicado para el tratamiento de: Esquizofrenia.
Quetiapina Fair- Med está indicado para el tratamiento del trastorno bipolar: - Para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves en el trastorno bipolar - Para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar - Para la prevención de la recurrencia en pacientes con trastorno bipolar, en pacientes cuyos episodios maníacos o depresivos han respondido al tratamiento con quetiapina.
4.2 Posología y forma de administración
Existen regímenes de dosificación diferentes para cada indicación. Por tanto, se debe asegurar que los pacientes reciban una clara información sobre la dosificación adecuada para su enfermedad.
Quetiapina Fair- Med se puede administrar con o sin alimentos.
Adultos:
Para el tratamiento de la esquizofrenia
Para el tratamiento de la esquizofrenia, Quetiapina Fair- Med se debe administrar dos veces al día. La dosis diaria total para los cuatro primeros días del tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).
Desde el día 4 en adelante, la dosis se debe titular a la dosis efectiva normal de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del intervalo de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar
Para el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar, Quetiapina Fair- Med se debe administrar dos veces al día. La dosis total diaria para los cuatro primeros días del tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes adicionales de la dosis hasta 800 mg/día antes del día 6 deben ser en incrementos no mayores a 200 mg/día.
La dosis se puede ajustar dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del intervalo de 200 mg a 800 mg/día. La dosis efectiva normal está en el intervalo de 400 a 800 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar
Quetiapina Fair- Med se debe administrar una vez al día al acostarse. La dosis total diaria para los cuatro primeros días del tratamiento es 50 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg (ver sección 5.1). Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. Las dosis superiores a 300 mg deben ser iniciadas por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg.
Para la prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar
Para la prevención de la recurrencia de episodios maníacos, mixtos o depresivos en el trastorno bipolar, los pacientes que han respondido al tratamiento con quetiapina en el tratamiento agudo de los trastornos bipolares, deben continuar el tratamiento con la misma dosis. La dosis se puede ajustar dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del intervalo de 200 mg a 800 mg/día administrada dos veces al día. Es importante que para el tratamiento de mantenimiento se utilice la dosis efectiva más baja.
Pacientes de edad avanzada:
Como con otros antipsicóticos, quetiapina se debe emplear con precaución en los pacientes de edad avanzada, especialmente durante el período inicial de tratamiento. Es posible que la velocidad de titulación de la dosis de quetiapina deba ser más lenta, y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en
pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30 a 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.
Niños y adolescentes:
Quetiapina Fair- Med no está recomendado para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. La evidencia disponible de los ensayos clínicos controlados con placebo se presenta en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.
Insuficiencia renal:
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia Hepática:
Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado. Por tanto, Quetiapina Fair- Med se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el período inicial de tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. Se puede aumentar la dosis en incrementos de 25 a 50 mg/día hasta una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad de cada paciente.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este producto.
Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P4503A4,tales como inhibidores de las proteasas del VIH,agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona. (ver sección 4.5).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Dado que Quetiapina Fair- Med tiene varias indicaciones, debe considerarse el perfil de seguridad con respecto al diagnóstico individual de cada paciente y a la dosis administrada.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
La quetiapina no se recomienda para el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de datos para avalar su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos han demostrado que además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertos acontecimientos adversos se produjeron con una mayor frecuencia en niños y adolescentes en comparación con los adultos (aumento del apetito, elevaciones de la prolactina sérica y síntomas extrapiramidales) y se identificó uno que no se había observado previamente en los estudios en adultos (aumentos de la presión arterial). Se han observado también cambios en las pruebas de la función tiroidea en niños y adolescentes.
Además, no se han estudiado más allá de las 26 semanas las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento sobre el crecimiento y la maduración. No se conocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.
En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes niños y adolescentes tratados con quetiapina, ésta se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados para la esquizofrenia y manía bipolar (ver sección 4.8).
Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico:
La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de la recuperación.
Además, los médicos deben considerar el posible riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los conocidos factores de riesgo para la enfermedad en tratamiento.
Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina pueden también estar asociadas con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser comórbidas con los episodios depresivos mayores. Por tanto, las mismas precauciones que se observan cuando se trata a pacientes con episodios depresivos mayores deben observarse cuando se trate a pacientes con otras enfermedades psiquiátricas.
Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o los que presentan un grado significativo de ideación suicida antes del comienzo del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.
El tratamiento farmacológico se debe acompañar de una estrecha supervisión de los pacientes y, en particular de los de alto riesgo, especialmente al inicio del tratamiento y después de los cambios de dosis.
Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamientos o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y buscar inmediatamente asesoramiento médico si se presentan estos síntomas.
En estudios clínicos, a corto plazo, controlados con placebo de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (más jóvenes de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).
Síntomas extrapiramidales:
En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes adultos, quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8).
El uso de quetiapina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o angustiosa y la necesidad de moverse a menudo acompañada por una incapacidad para sentarse o quedarse quieto. Esto es más probable que ocurra en las primeras semanas de tratamiento. En pacientes que desarrollan estos síntomas, un aumento de la dosis puede ser perjudicial.
Discinesia tardía:
Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso presentarse tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Somnolencia y mareo:
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimentan somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la discontinuación del tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se ha relacionado con hipotensión ortostática y mareo asociado (ver sección 4.8) que, como la somnolencia, tiene comienzo normalmente durante el período inicial de titulación de la
dosis. Esto podría aumentar la aparición de lesiones accidentales (caídas), especialmente en los pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, debe advertirse a los pacientes de que actúen con precaución hasta que se familiaricen con los posibles efectos de la medicación.
Cardiovascular:
La quetiapina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a la hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual. Se puede considerar una pauta de titulación más lenta en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.
Convulsiones:
En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o con placebo. No se dispone de datos sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con antecedentes de convulsiones. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno:
El síndrome neuroléptico_maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatina-fosfocinasa. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina y se debe proporcionar el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave:
En los ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 x 109/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con quetiapina. No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 x 109/L. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1 ,5 x 109/L). (ver sección 5.1).
Interacciones
Ver también la sección 4.5.
La utilización concomitante de quetiapina con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticas. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).
Peso:
Se ha notificado aumento de peso en pacientes que han sido tratados con quetiapina, y deben ser supervisados realizándose un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos (ver Secciones 4.8 y 5.1).
Hiperglucemia
Raramente se ha notificado hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada con cetoacidosis o coma, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos, se ha notificado un aumento previo del peso corporal que puede ser un factor de predisposición. Se aconseja un control clínico adecuado de acuerdo con las guías para el uso de antipsicóticos. En pacientes tratados con cualquier agente antipsicótico incluida la quetiapina, deben observarse los signos y síntomas
de hiperglucemia, (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad); en los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus debe controlarse regularmente el empeoramiento del control de glucosa. Debe controlarse regularmente el peso.
Lípidos:
Se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y total, y disminución de colesterol HDL en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8). Se deben controlar los cambios de lípidos de una manera clínicamente apropiada.
Riesgo metabólico:
Dados los cambios en el peso, glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos observados en los estudios clínicos, los pacientes (incluso los que tienen valores basales normales), pueden experimentar un empeoramiento del perfil de riesgo metabólico, lo que debe ser controlado de una forma clínicamente apropiada (ver también sección 4.8).
Prolongación del QT:
En los ensayos clínicos y cuando se utiliza de acuerdo con la información incluida en la Ficha Técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. Tras la comercialización, se notificó prolongación del QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección 4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina a pacientes con enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos, que se sabe, aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).
Retirada:
Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo e irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (ver sección 4.8).
Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia:
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.
Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo realizados en población de pacientes con demencia, se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Se desconoce el mecanismo para este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes. Quetiapina Fair- Med debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
En un metaanálisis de antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Sin embargo, en dos estudios con quetiapina controlados con placebo de 10 semanas de duración en la misma población de pacientes (n=710; edad promedio: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo de placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron debido a diferentes causas acordes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y el fallecimiento de pacientes de edad avanzada con demencia.
Disfagia:
Se ha notificado disfagia con quetiapina (ver sección 4.8). Se debe utilizar quetiapina con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Tromboembolismo venoso (TEV):
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de TEV, se deben
identificar todos los posibles factores de riesgo de TEV antes y durante el tratamiento con quetiapina y llevar a cabo las medidas preventivas.
Información adicional:
Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos agudos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
Excipientes
Los comprimidos de Quetiapina Fair- Med contienen lactosa monohidratada. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o de malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Uno de los componentes de Quetiapina Fair- Med 25 mg, el amarillo anaranjado S (E110), puede ocasionar reacciones alérgicas.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Teniendo en cuenta los efectos principales sobre el sistema nervioso central, la quetiapina se debe utilizar con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y con el alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a ésto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores del CYP3A4. Tampoco está recomendado consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.
En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la coadministración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. La coadministración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con quetiapina se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver sección 4.4).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la coadministración de los
antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor del CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor del CYP 3A4 y del CYP 2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se alteró significativamente por la coadministración de los
antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la coadministración con cimetidina.
La farmacocinética del litio no se alteró con la coadministración de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y de quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente. Un estudio retrospectivo de niños y adolescentes que recibieron valproato, quetiapina o ambos, observó una mayor incidencia de leucopenia y neutropenia en el grupo de combinación frente a los grupos con monoterapia.
No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares utilizados frecuentemente.
Se debe tener precaución cuando se emplee quetiapina de forma concomitante con medicamentos que se sabe, causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.
Ha habido informes de resultados falsos positivos en inmunoensayos de enzimas para antidepresivos tricíclicos y metadona en pacientes que han tomado quetiapina. Se recomienda la confirmación de los resultados cuestionables de diagnóstico del inmunoensayo mediante una técnica cromatográfica apropiada.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No se han establecido todavía la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se debe utilizar durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos, incluida la quetiapina, durante el tercer trimestre de embarazo, corren el riesgo de reacciones adversas, que incluyen síntomas de abstinencia o extrapiramidales, cuya intensidad y duración pueden variar después del parto. Se ha informado sobre agitación, hipertonia, hipotonia, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o trastorno alimentario. Por consiguiente, se debe controlar estrechamente a los recién nacidos.
Se han publicado informes de excreción de quetiapina en la leche humana; sin embargo, el grado de excreción no fue constante. En consecuencia, se debe aconsejar a las mujeres lactantes que eviten el amamantamiento durante el tratamiento con Quetiapina Fair- Med.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por tanto, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RA) más frecuentemente notificadas con quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.
Como con otros antipsicóticos, se han asociado a quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.
Las incidencias de las RA asociadas al tratamiento con quetiapina, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente:
Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muy raros (<1/10.000).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Leucopenia ',
Poco frecuentes: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia,
Raros: Agranulocitosis 29
Frecuencia desconocida:_Neutropenia1
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Hipersensibilidad
Muy raros:
Reacción anafiláctica1
Trastornos endocrinos Frecuentes:
Poco frecuentes:
Muy raros:_
disminuciones en T4 25 total, disminuciones en T4 25
Hiperprolactinemia 1
libre, disminuciones en T3 25 total, aumentos en TSH
Disminuciones en T3 25 libre, hipotiroidismo Secreción inapropiada de hormona antidiurética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Aumento del apetito
Poco frecuentes: Hiponatremia 20
Muy raros:_Diabetes Mellitus 1 5’ 1
Trastornos psiquiátricos Frecuentes:
Raros:
Sueños anormales y pesadillas
Ideación suicida y comportamientos suicidas21
Sonambulismo y reacciones relacionadas como somniloquio y trastorno alimentario relacionado con el sueño.
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Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Frecuentes: Poco frecuentes: |
Mareo 4’ 17, somnolencia 2’ 17, cefalea Síncope 4’ 17 , síntomas extrapiramidales 1’ 22, disartria Convulsión1, síndrome de las piernas inquietas, discinesia tardía1,6 |
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Trastornos oculares | |
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Frecuentes: |
Visión borrosa |
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Trastornos cardíacos | |
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Frecuentes: |
Taquicardia4, palpitaciones 1 |
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Trastornos vasculares | |
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Frecuentes: |
Hipotensión ortostática4, 17 |
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Raros: |
Tromboembolismo venoso1 |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
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Frecuentes: |
Rinitis, disnea 24 |
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Trastornos gastrointestinales | |
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Muy frecuentes: |
Sequedad de boca |
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Frecuentes: |
Estreñimiento, dispepsia, vómitos 26 |
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Poco frecuentes: |
Disfagia 2 |
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Trastornos hepatobiliares | |
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Raros: |
Ictericia 1, hepatitis |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
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Muy raros: | |
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Trastornos musculoequéticos y del tejido conjuntivo | |
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Muy raros: |
Rabdomiolisis |
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Enfermedades durante el embarazo, puerperio y perinatales | |
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Frecuencia desconocida |
Síndrome de abstinencia neonatal (ver 4.6) |
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
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Poco frecuentes: |
Disfunción sexual |
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Raros: |
Priapismo, galactorrea, hinchazón de las |
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mamas, trastorno menstrual | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Muy frecuentes: |
Síntomas de retirada (discontinuación)3 |
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Frecuentes: |
Astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia |
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Raros: |
Síndrome neuroléptico maligno 4, hipotermia |
Exploraciones complementarias Muy frecuentes
Elevación de los niveles de triglicéridos séricos5
Elevación del colesterol total (predominantemente colesterol LDL)1
, Aumento de peso , Disminución de
Disminución de colesterol HDL
hemoglobina23
Frecuentes:
Poco frecuentes: Raros:
Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST)3, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos7
Elevación de los niveles de gamma-GT 3, disminución del recuento de plaquetas14,
prolongación del QT1, 13, 19
Elevación de creatina-fosfocinasa en sangre15 6 7 8 9 10 1 3 2 11 4 5 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
23. La disminución de hemoglobina a >13 g/dL (8,07 mmol/L) en varones, >12 g/dL (7,45 mmol/L) en mujeres en al menos una ocasión, ha tenido lugar en el 11% de pacientes con quetiapina en todos los ensayos clínicos, incluidas las extensiones de tratamientos abiertos. Para estos pacientes, la disminución máxima media de hemoglobina en cualquier momento fue de -1,50 g/dL.
24. Estos informes tuvieron lugar con frecuencia en el contexto de la taquicardia, mareos, hipotensión ortostática y/o enfermedad cardíaca/respiratoria subyacente.
25. Basado en los cambios del valor inicial normal a un valor clínicamente importante en potencia en cualquier momento después del valor inicial. Los cambios de T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como <0,8 x LLN (pmol/L) y el cambio de TSH es > 5 mIU/L en cualquier momento.
26. Basado en el aumento de la tasa de vómitos en pacientes ancianos (>65 años de edad).
27. Cambio en neutrófilos de >=1,5 x 10A9/L en el recuento basal a <0,5 x 10A9/L en cualquier momento durante el tratamiento.
Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y torsades de pointes, y se consideran efectos de clase.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para adultos deben ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que se producen con una mayor categoría de frecuencia en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) que en la población adulta o las reacciones adversas que no han sido identificadas en la población adulta.
Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente:
Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muy raros (<1/10.000)_
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy , frecuentes:_Aumento del apetito_
Exploraciones complementarias:
Muy frecuentes:_Elevaciones en prolactina ', aumentos de la presión arterial 23 24_
Trastornos del sistema nervioso:
Muy f frecuentes:_Síntomas extrapiramidales 25_
Trastornos generales y lugar de administración:
Frecuentes: Irritabilidad 26
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la post-comercialización, con dosis tan bajas como 6 gramos de quetiapina solo. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos.
En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones de sobredosis sólo con quetiapina que causaron fallecimiento o coma. Además, también se han informado los siguientes acontecimientos en el contexto de la sobredosis con monoterapia con quetiapina. Prolongación del QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiolisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirios y/o agitación.
Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis. (ver sección 4.4).
Manejo de la sobredosis
No existe un antídoto específico para quetiapina. En caso de signos graves, se debe considerar la posible implicación de varios medicamentos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Si bien no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, el lavado gástrico puede estar indicado en intoxicaciones graves, y si fuera posible, realizarlo en una hora tras la ingestión. Se debe considerar la administración de carbón activado.
En caso de sobredosis con quetiapina, se debe tratar la hipotensión refractaria con las medidas adecuadas como líquidos intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Se deben evitar la epinefrina y la dopamina, ya que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión en el contexto del bloqueo alfa inducido por quetiapina.
Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos, código ATC: N05A H04 Mecanismo de acción
Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, norquetiapina, interaccionan con un amplio intervalo de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y por los D1 y D2 de dopamina. Se cree que esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad relativa para los receptores 5HT2 que para los D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de reacciones adversas extrapiramidales (SEP) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Adicionalmente, norquetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y norquetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores a1 adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores a2 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarínicos colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos
Quetiapina es activa en las pruebas de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En las pruebas preclínicas predictivas de SEP, quetiapina es diferente de los antipsicóticos estándar y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras la
administración crónica. Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigroestriadas que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a haloperidol o no tratados con el medicamento tras la administración aguda y crónica (ver sección 4.8).
Eficacia clínica Esquizofrenia
En tres ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia, mediante el uso de dosis variables de quetiapina, no hubo diferencias entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo clínico controlado con placebo que evaluó las dosis fijas de quetiapina en el intervalo de 75 a 750 mg/día, no mostró evidencia de un aumento en SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. En los ensayos clínicos ciegos, no se ha verificado la eficacia a largo plazo de quetiapina de liberación inmediata en la prevención de recaídas de esquizofrenia. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, quetiapina fue efectiva en cuanto a mantener la mejora clínica durante el tratamiento de continuación en pacientes que demostraron una respuesta al tratamiento inicial, lo que sugiere cierta eficacia a largo plazo.
Trastorno bipolar
En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de episodios maníacos moderados a graves, dos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con quetiapina y placebo.
En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, quetiapina demostró eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas, en dos ensayos en monoterapia. No existen datos de estudios a largo plazo para demostrar la efectividad de quetiapina en la prevención de episodios maníacos o depresivos posteriores. Los datos de quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento de combinación fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo a la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo a la semana 6.
La media de la mediana de la dosis de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondió al tratamiento estaba en el intervalo de dosis de 400 a 800 mg/día.
En 4 ensayos clínicos, con una duración de 8 semanas en pacientes con episodios depresivos moderados a graves en el trastorno bipolar I o bipolar II, quetiapina de liberación inmediata 300 mg y 600 mg fue significativamente superior al tratamiento de pacientes con placebo en cuanto a las medidas pertinentes de los resultados: mejoría media en la MADRS y en la respuesta definida como al menos una mejoría del 50% en la puntuación total de la MADRS desde los valores iniciales. No hubo diferencia en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg de quetiapina de liberación inmediata y los que recibieron la dosis de 600 mg.
En la fase de continuación en dos de estos estudios, se demostró que el tratamiento a largo plazo de los pacientes que respondieron al tratamiento con quetiapina de liberación inmediata 300 ó 600 mg, fue eficaz en comparación con tratamiento con placebo con respecto a los síntomas depresivos, pero no con respecto a los síntomas maníacos.
En dos estudios de prevención de recurrencia que evaluaron quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con episodios maníacos, depresivos o de estados de ánimo mixtos, la combinación con quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). La quetiapina se administró dos veces al día, en total, 400 mg a 800 mg al día como tratamiento en combinación con litio o valproato.
En un estudio a largo plazo (hasta 2 años de tratamiento) que evaluó la prevención de la recurrencia en pacientes con episodios del estado de ánimo maníacos, depresivos o mixtos, quetiapina fue superior a placebo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo), en pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes con un acontecimiento del estado de ánimo fue de 91 (22,5%) en el grupo de quetiapina, 208 (51,5%) en el grupo de placebo y 95 (26,1%) en el grupo de tratamiento con litio, respectivamente. En los pacientes que respondieron a quetiapina, cuando se compara el tratamiento continuado con quetiapina con el cambio de tratamiento a litio, los resultados indicaron que un cambio al tratamiento con litio no parece estar asociado con un aumento del tiempo hasta la recurrencia de un acontecimiento del estado de ánimo.
En ensayos clínicos se ha demostrado que la quetiapina es efectiva en esquizofrenia y manía cuando se la administra dos veces al día, aunque quetiapina tiene una semivida farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET, en inglés), en el cual se identificó que, para quetiapina, la ocupación del receptor 5HT2 y D2 se mantiene durante un período de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.
Seguridad clínica
En ensayos clínicos, a corto plazo, controlados con placebo en esquizofrenia y manía bipolar la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina y 8,0% para placebo; manía bipolar: 11,2% para quetiapina y 11,4% para placebo). Se observaron tasas más altas de síntomas extrapiramidales en pacientes tratados con quetiapina en comparación con los tratados con placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en el TDM y depresión bipolar. En los ensayos controlados con placebo, a corto plazo, en depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para quetiapina en comparación con el 3,8% para placebo. En los ensayos clínicos, a corto plazo, controlados con placebo en monoterapia, en el trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 5,4% para quetiapina de liberación prolongada y del 3,2% para placebo. En un ensayo a corto plazo, controlado con placebo en monoterapia, en pacientes de edad avanzada con trastorno depresivo mayor, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 9,0% para quetiapina de liberación prolongada y del 2,3% para placebo. Tanto en depresión bipolar como en el TDM, la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) no superó el 4% en ningún grupo de tratamiento.
En los estudios a corto plazo, controlados con placebo, con dosis fijas (50 mg/día a 800 mg/día) (oscilando desde 3 a 8 semanas), el aumento medio de peso en los pacientes tratados con quetiapina osciló desde 0,8 kg para la dosis diaria de 50 mg hasta 1,4 kg para la dosis diaria de 600 mg (con un aumento inferior para la dosis diaria de 800 mg), en comparación con 0,2 kg en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de pacientes tratados con quetiapina que aumentaron >7% del peso corporal osciló desde el 5,3% para la dosis diaria de 50 mg hasta el 15,5% para la dosis diaria de 400 mg (con un aumento inferior para las dosis diarias de 600 y 800 mg), en comparación con el 3,7% en los pacientes tratados con placebo.
Los ensayos a largo plazo de prevención de recaídas tuvieron un período abierto (oscilando desde 4 hasta 36 semanas) durante el cual los pacientes fueron tratados con quetiapina, seguido por un período de retirada aleatorizado durante el cual los pacientes fueron aleatorizados a quetiapina o placebo. En los pacientes que fueron aleatorizados a quetiapina, el aumento medio de peso durante el período abierto fue de 2,56 kg, y para la semana 48 del período aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 3,22 kg, en comparación con los valores basales en el período abierto. En los pacientes que fueron aleatorizados a placebo, el aumento medio de peso durante el período abierto fue de 2,39 kg, y para la semana 48 del período aleatorizado, el aumento medio de peso fue de 0,89 kg, en comparación con los valores basales en el período abierto.
En estudios controlados con placebo en pacientes de edad avanzada con psicosis asociada a demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por 100 pacientes-año no fue mayor en pacientes tratados con quetiapina que en pacientes tratados con placebo.
14 de 19 WINISTWIODE
SANIDAD, POLÍTICA SOCIALE IGUALDAD Agencia es parto» de medicamentos y Sfoouctos sarttanos
En todos los ensayos controlados con placebo en monoterapia, en pacientes con un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 109/L, la incidencia de, al menos, un caso de cambio al recuento de neutrófilos <1,5 x 109/L, fue del 1,9% en pacientes tratados con quetiapina en comparación con el 1,3% en pacientes tratados con placebo. La incidencia de cambios a >0,5-<1,0 x 109/L fue la misma (0,2%) en pacientes tratados con quetiapina que con pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo) en pacientes con un recuento basal de neutrófilos >1,5 x 109/L), la incidencia de tener, al menos, un cambio en el recuento de neutrófilos <1,5 x 109/L fue del 2,9% y a <0,5 x 109/L fue del 0,21% en pacientes tratados con quetiapina.
El tratamiento con quetiapina se asoció a descensos relacionados con la dosis de los niveles de hormonas tiroideas. Las incidencias de los cambios en TSH fueron del 3,2% para quetiapina frente al 2,7% para placebo. En estos ensayos clínicos, fue rara la incidencia de cambios recíprocos, potenciales y clínicamente significativos tanto de T3 como de T4 y THS, y los cambios observados en los niveles de hormona tiroidea no se asociaron al hipotiroidismo clínicamente sintomático.
La reducción en T4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras seis semanas del tratamiento con quetiapina, sin que se produjera una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En aproximadamente 2/3 de los casos, el cese del tratamiento con quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento.
Cataratas/opacidad de los cristalinos
En un ensayo clínico para evaluar el potencial cataratogénico de quetiapina (200-800 mg/día) frente a risperidona (2 a 8 mg) en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo, el porcentaje de pacientes con aumento en el grado de opacidad del cristalino no fue más alto en quetiapina (4%), comparado con risperidona (10%) para pacientes con al menos 21 meses de exposición.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Se estudió la eficacia y seguridad de quetiapina en un estudio controlado con placebo de 3 semanas de duración para el tratamiento de la manía (n = 284 pacientes de los EE.UU., de entre 10-17 años de edad). Alrededor del 45% de la población de pacientes tenía un diagnóstico adicional de TDAH (Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad). Además, se llevó a cabo un estudio controlado con placebo de 6 semanas de duración para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes, con edades entre 13-17 años). En ambos estudios, se excluyeron los pacientes con falta conocida de respuesta a quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con 50 mg/día y en el día 2, se aumentó a 100 mg/día; posteriormente la dosis fue titulada a una dosis objetivo (manía 400-600 mg/día; esquizofrenia 400-800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.
En el estudio de manía, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la YMRS (activo menos placebo) fue -5,21 para 400 mg/día de quetiapina y -6,56 para 600 mg/día de quetiapina. Las tasas de los que respondieron (mejoría en la YMRS >50%) fueron del 64% para 400 mg/día de quetiapina, del 58% para 600 mg/día y del 37% en el grupo de placebo. En el estudio de esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS (activo menos placebo) fue -8,16 para 400 mg/día de quetiapina y -9,29 para 800 mg/día de quetiapina. Ni la dosis baja (400 mg/día) ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fue superior a placebo con respecto al porcentaje de pacientes que consiguieron respuesta, definida como una reducción del >30% desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS. Tanto en la manía como en la esquizofrenia, las dosis más altas tuvieron por resultado tasas de respuesta numéricamente más bajas.
No se disponen de datos sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de la recurrencia en este grupo de edad.
Una extensión de tratamiento abierto de 26 semanas de los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con quetiapina dosificada de forma flexible a 400-800 mg/día, proporcionó datos adicionales de seguridad. Se notificaron aumentos de la presión arterial en niños y adolescentes y se notificaron aumento del apetito,
síntomas extrapiramidales y elevaciones de la prolactina sérica con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En un ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en pacientes adolescentes (13-17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 12,9% para quetiapina y del 5,3% para placebo, aunque la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, temblor, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, discinesia) no superó el 4,1% en ningún grupo de tratamiento. En un ensayo, controlado con placebo, en monoterapia a corto plazo, en pacientes niños y adolescentes (10-17 años de edad) con manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para quetiapina y del 1,1% para placebo. En un estudio abierto a largo plazo de esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de SEP emergentes del tratamiento fue del 10%.
Aumento de Peso
En los ensayos clínicos a corto plazo en pacientes pediátricos (10-17 años de edad), el 17% de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5% de los pacientes tratados con placebo tuvieron un aumento del >7% de su peso corporal. Al ajustar teniendo en cuenta el crecimiento normal a largo plazo, se utilizó un aumento de al menos 0,5 desviaciones estándar a partir de los valores basales en el Índice de Masa Corporal (IMC) como medida de un cambio clínicamente significativo; el 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumplieron este criterio.
Suicidio/Pensamientos de suicidio o Empeoramiento clínico
En los ensayos clínicos, controlados con placebo, a corto plazo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,4% (2/147) para quetiapina y del 1,3% (1/75) para placebo, en pacientes <18 años de edad. En los ensayos a corto plazo, controlados con placebo en pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de acontecimientos relacionados con el suicidio fue del 1,0% (2/193) para quetiapina y del 0% (0/90) para placebo en pacientes <18 años de edad.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La quetiapina se absorbe bien y se metaboliza ampliamente tras la administración oral. La biodisponibilidad de la quetiapina no se ve significativamente afectada por la administración con alimentos. La quetiapina se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en el estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina son el 35% de las observadas para quetiapina. La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en todo el intervalo de dosificación aprobado.
Distribución
Quetiapina se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo
Quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el medicamento inalterado en orina o en heces tras la administración de quetiapina radiomarcada. Los estudios in vitro establecieron que el CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citrocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través del CYP3A4.
Aproximadamente, el 73% de la radiactividad se excreta en la orina y el 21% en las heces.
Se observó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP sólo se observa a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un intervalo de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados in vitro, no es probable que la co-administración de quetiapina con otros medicamentos dé como resultado una
inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro medicamento mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que quetiapina puede inducir enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó un aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
Eliminación
Las semividas de eliminación de quetiapina y de norquetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.
Poblaciones especiales
Género
La cinética de quetiapina no difiere entre hombres y mujeres.
Pacientes de edad avanzada
El aclaramiento medio de quetiapina en los pacientes de edad avanzada es de aproximadamente un 30% a un 50% inferior al observado en adultos de 18 a 65 años de edad.
Insuficiencia Renal
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del intervalo para sujetos normales.
Insuficiencia Hepática
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aprox. un 25% en personas con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Dado que quetiapina se metaboliza ampliamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con insuficiencia hepática. En estos pacientes pueden ser necesarios ajustes de dosis (ver sección 4.2).
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Se tomaron muestras para obtener datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10-12 años de edad y en 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con 400 mg de quetiapina dos veces al día. En estado estacionario, los niveles plasmáticos con la dosis normalizada del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10-17 años de edad) fueron en general similares a los de los adultos, aunque la Cmáx en los niños estuvo en el extremo superior del intervalo observado en los adultos. El AUC y la Cmáx para el metabolito activo, norquetiapina, fueron más altos, aproximadamente el 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente y el 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo:
En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles plasmáticos de T3, una disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos; y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas. (Para cataratas/opacidad de los cristalinos, ver la sección 5.1)
Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
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6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Hipromelosa 2910 (E464)
Hidrógeno fosfato de calcio dihidratado Lactosa monohidratada Almidón de maíz
Almidón glicolato de sodio tipo A (patata)
Estearato de magnesio (E572)
Celulosa microcristalina pH 102 (E460)
Talco (E553b)
Dióxido de silicio coloidal anhidro
Recubrimiento con película:
25mg:
Óxido de hierro rojo y amarillo (E 172)
Hipromelosa 2910 (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 400
Laca de aluminio anaranjado S (E110)
100 mg:
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Hipromelosa 2910 (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 400
150 mg:
Óxido de hierro amarillo (E 172)
Hipromelosa 2910 (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 400
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Talco (E553b)
200 y 300 mg:
Hidroxipropilcelulosa (E463)
Hipromelosa 2910 (E464)
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisteres opacos de PVC/aluminio
Tamaños del envase:
25mg:
6, 20, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 100 (en blísteres de 5, 6, 7, 10, 20)
100mg:
10, 20, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 90, 100, 120, 180, 240 (en blisteres de 5, 10, 20) 150mg:
10, 20, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 90, 100, 120, 180, 240 (en blisteres de 5, 10, 20) 200mg:
10, 20, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 90, 100, 120, 180, 240 (en blisteres de 5, 10, 20) 300mg:
10, 20, 30, 50 (10x5), 50 (5x10), 60, 90, 100, 120, 180, 240 (en blisteres de 5, 10, 20) Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
FAIR-MED HEALTHCARE GmbH Planckstr. 13, 22765 Hamburgo Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
16/03/2012
19 de 19
El cálculo de la frecuencia de estas RA se ha realizado solamente a partir de los datos de postcomercialización.
Se observó un aumento de la tasa de disfagia con quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en depresión bipolar.
Glucosa en sangre en ayunas >126 mg/dL (>7 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayunas >200 mg/dL (>11,1 mmol/L) en al menos una ocasión.
Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo, e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana de discontinuación.
Triglicéridos >200 mg/dL (>2,258 mmol/L) (pacientes >18 años de edad) o > 150 mg/dl (>1,694 mm/L) (pacientes <18 años de edad) en al menos una ocasión.
Ver sección 4.4.
Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de quetiapina.
En algunos pacientes tratados con quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos (cambio del normal a > 3X ULN en cualquier momento) en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT. Estas elevaciones fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.
Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa 1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de titulación de dosis. (Ver sección 4.4).
En muy raros casos se ha notificado exacerbación de la diabetes preexistente.
Basado en un aumento >7% del peso corporal desde el valor inicial. Ocurre predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento en adultos.
Colesterol >240 mg/dL (>6,2064 mmol/L) (pacientes >18 años de edad) o >200 mg/dL (>5,172 mmol/L) (pacientes <18 años de edad) en al menos una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento del colesterol LDL de >30 mg/dL (>0,769 mmol/L). El cambio medio en los pacientes que tuvieron este aumento fue de 41,7 mg/dL (>1,07 mmol/L).
Véase el texto más abajo.
Plaquetas >100 x 109/L en al menos una ocasión.
Basado en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos, las notificaciones de aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no se asociaron con el síndrome neuroléptico maligno.
Niveles de prolactina (pacientes > 18 años de edad): >20 pg/L (>869,56 pmol/L) en varones; >30 pg/L (>1.304,34 pmol/L) en mujeres en cualquier momento.
Podría dar lugar a caídas.
Colesterol HDL: <40 mg/dL (1,025 mmol/L) en varones; <50 mg/dL (1,282 mmol/L) en mujeres en cualquier momento.
Incidencia de pacientes que presentan un cambio del QTc de <450 mseg a >450 mseg con un aumento de >30 mseg. En los ensayos con quetiapina, controlados con placebo, el cambio medio y la incidencia de pacientes que presentan un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.
Cambio de >132 mmol/L a >132 mmol/L en al menos una ocasión
Se han notificado casos de ideación suicida y comportamientos suicidas durante el tratamiento con quetiapina o poco después de la discontinuación del tratamiento (ver Secciones 4.4 y 5.1).
Ver sección 5.1.
Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): >20 ^g/L (>869,56 pmol/L) en varones;>26 ^g/L (>1130,428 pmol/L) en mujeres en cualquier momento. Menos del 1% de los pacientes tuvo un aumento hasta un nivel de prolactina >100 ^g/L.
Basado en los cambios por encima de los umbrales clínicamente significativos (adaptado a partir de los criterios de los “National Institutes of Health”) o aumentos >20 mmHg para la presión arterial sistólica o >10 mmHg para la diastólica en cualquier momento en dos ensayos, controlados con placebo, en fase aguda (3-6 semanas) en niños y adolescentes.
Ver sección 5.1.
Nota: La frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada a implicaciones clínicas diferentes en niños y adolescentes en comparación con adultos.
Notificación de sospechas de reaciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
En general, los signos y síntomas notificados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del principio activo, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.