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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

QUETIAPINA COMBINO PHARM 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG QUETIAPINA COMBINO PHARM 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

QUETIAPINA COMBINO PHARM 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

QUETIAPINA COMBINO PHARM 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Quetiapina Combino Pharm 25 mg contiene 25 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina). Excipiente: Lactosa 19.0 mg.

Quetiapina Combino Pharm 100 mg contiene 100 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina). Excipiente: Lactosa 20,7 mg.

Quetiapina Combino Pharm 200 mg contiene 200 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina). Excipiente: Lactosa 41,4 mg.

Quetiapina Combino Pharm 300 mg contiene 300 mg de quetiapina (como fumarato de quetiapina). Excipiente: Lactosa 62,1 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACEÚTICA Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos de Quetiapina COMBINO PHARM 25 mg son de color melocotón. Los comprimidos de Quetiapina COMBINO PHARM 100 mg son de color amarillo.

Los comprimidos de Quetiapina COMBINO PHARM 200 mg son de color blanco.

Los comprimidos de Quetiapina COMBINO PHARM 300 mg son de color blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la esquizofrenia.

Tratamiento del episodio maníaco moderado a grave.

Tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar.

Quetiapina Combino Pharm no esta indicada en la prevención de la recurrencia de los episodios maníacos o depresivos (ver sección 5.1 “Propiedades farmacodinámicas”).

4.2 Posología y forma de administración

Quetiapina Combino Pharm se administrará dos veces al día, con o sin alimentos.

Adultos:

Para el tratamiento de la esquizofrenia, Quetiapina COMBINO PHARM debe ser administrado dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeras días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).

A partir del cuarto día, la dosis se titulará a la dosis efectiva usual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.

Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar,

Quetiapina COMBINO PHARM debe ser administrada dos veces al día. La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (día1), 200 mg (día 2), 300 mg(día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.

La dosis puede ajustarse dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva usual está en el rango de 400 a 800 mg/día.

Para el tratamiento de los episodios depresivos en el trastorno bipolar, quetiapina COMBINO PHARM debe ser administrado una vez al día al acostarse ya que esto puede reducir la probabilidad de sedación diurna. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. Dependiendo de la respuesta del paciente, Quetiapina COMBINO PHARM podría ser titulado hasta 600 mg al día. Se demostró eficacia antidepresiva a 300 mg y 600 mg/día, sin embargo, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg sobre el de 300 mg al día durante el tratamiento a corto plazo (ver sección 5.1).

Cuando se traten episodios depresivos en el trastorno bipolar, el tratamiento debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar.

Ancianos:

Como con otros antipsicóticos, Quetiapina COMBINO PHARM deberá emplearse con precaución en ancianos, especialmente durante el periodo inicial del tratamiento. La velocidad de titulación de dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos ancianos en comparación con pacientes más jóvenes.

MINISTB?K)DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agenoa es pariera de medeamentosy productos sanrtanos

Niños y adolescentes:

La seguridad y eficacia de Quetiapina COMBINO PHARM no se han evaluado en niños y adolescentes.

Alteración renal:

No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración renal.

Alteración hepática:

Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, Quetiapina COMBINO PHARM se empleará con precaución en pacientes con alteración hepática conocida, especialmente durante el período inicial del tratamiento. Los pacientes con alteración hepática conocida deberán iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se aumentará diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes de este producto.

Está contraindicada la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona. Ver también sección 4.5. “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Suicidio/pensamientos de suicidio o empeoramiento clínico:

La depresión en el trastorno bipolar se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos de suicidio, autolesiones u suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa.

Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas o más del tratamiento, se debe controlar estrechamente a los pacientes hasta que se produzca tal mejoría. Es común en la práctica clínica que el riesgo de suicidio pueda aumentar en las fases iniciales de recuperación.

En estudios clínicos de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes menores de 25 años de edad que fueron tratados con Quetiapina en comparación con los tratados con placebo (3,0% frente a 0%, respectivamente).

Somnolencia:

El tratamiento con Quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”). En

ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general en los 3 primeros días de tratamiento y fue predominante de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimenten somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de 2 semanas desde el comienzo de la somnolencia, o hasta que mejoren los síntomas y podría ser necesario que se considerara la discontinuación del tratamiento.

Cardiovascular:

Quetiapina Combino Pharm será empleada con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cerebrovascular u otras condiciones que predispongan a hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de titulación de la dosis y, por lo tanto, si esto ocurre, se debe considerar una reducción de la dosis o una titulación más gradual.

Convulsiones:

En ensayos clínicos controlados, no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con Quetiapina o con placebo. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se traten pacientes con un historial convulsivo. (Ver sección 4.8. “Reacciones Adversas”)

Síntomas extrapiramidales:

En ensayos clínicos controlados con placebo, Quetiapina se asoció con un aumento en la incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Discinesia tardía:

Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se deberá considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Quetiapina Combino Pharm. (Ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Síndrome neuroléptico maligno:

El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo Quetiapina (ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de cretininifosfoquinasa.

En tal caso, se interrumpirá la terapia con Quetiapina Combino Pharm y se administrará el tratamiento médico apropiado.

Neutropenia grave:

En los ensayos clínicos con Quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 10⁹/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar en los dos primeros meses tras el comienzo del tratamiento con Quetiapina. No hubo una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia de post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con Quetiapina, se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos <1,0 X 10⁹/L. Se debe observar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de infección y se debe realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superan 1,5 X 10⁹/L) (Ver sección 5.1 “Propiedades farmacodinámicas”).

Interacciones:

(Ver también sección 4.5 “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”). “Interacciones con otros medicamento y otras formas de interacción”.

El empleo concomitante de Quetiapina Combino Pharm con un inductor potente de enzimas hepáticos, tal como carbamazepina o fenitoína, disminuye sustancialmente las concentraciones plasmáticas de Quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con Quetiapina. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con Quetiapina Combino Pharm se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de Quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio).

Tromboembolismo venoso (TEV):

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos presentan frecuentemente factores de riesgo para el TEV, se deben identificar estos factores antes y durante el tratamiento con quetiapina y adoptar medidas preventivas.

Hiperglucemia:

Se han comunicado casos de hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con Quetiapina. Es aconsejable una monitorización clínica apropiada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitas (ver también sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Lípidos:

Se han observado aumentos de triglicéridos y colesterol en ensayos clínicos con quetiapina (ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”). Se deben controlar los aumentos de lípidos de una manera clínicamente apropiada.

Prolongación de QT:

En los ensayos clínicos y cuando se emplea de acuerdo a la información incluida en la Ficha Técnica, Quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos absolutos de QT. Sin embargo, en el caso de sobredosis (ver sección 4.9 “Sobredosis”), se observó prolongación del QT. Como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución cuando se prescriba Quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o antecedentes familiares de prolongación del QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba Quetiapina con medicamentos que se sabe aumentan el intervalo QTc y neurolépticos de forma concomitante, especialmente en ancianos, en pacientes con síndrome congénito de QT largo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia. (Ver sección 4.5 “Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción”)

Retirada:

Tras la suspensión brusca del tratamiento con fármacos antipsicóticos incluido Quetiapina, se han descrito síntomas de retirada agudos tales como insomnio, náuseas, cefalea, vómitos, mareo o irratibilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una a dos semanas (ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia:

Quetiapina no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Con algunos antipsicóticos atípicos, en ensayos aleatorizados controlados con placebo realizados en población de pacientes con demencia, se ha observado un aumento de aproximadamente 3 veces en el riesgo de aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Se desconoce el mecanismo para este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos o para otras poblaciones de pacientes. Quetiapina Combino Pharm debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.

En un meta-análisis de fármacos antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia presentan un mayor riesgo de muerte en comparación con placebo. Sin embargo, en dos estudios con Quetiapina controlados con placebo de 10 semanas de duración en la misma población de pacientes (n=710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con Quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo de placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron debido a diferentes causas acordes con las expectativas para esta población. Estos datos no establecen

una relación causal entre el tratamiento con Quetiapina y el fallecimiento de pacientes ancianos con demencia.

Información adicional:

Los datos de Quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado (ver seccións 4.8 “Reacciones Adversas” y 5.1 “Propiedades farmacodinámicas”). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactosa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Teniendo en cuenta los efectos principales de Quetiapina sobre el sistema nervioso central, Quetiapina Combino Pharm será empleado con precaución en combinación con otros fármacos de acción central y alcohol.

El citocromo P450 (CYP) 3 A4 es el enzima que es responsable principalmente del metabolismo de Quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de Quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor de CYP 3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de Quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de Quetiapina con inhibidores de CYP 3A4. Tampoco está recomendado tomar Quetiapina con zumo de pomelo.

En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de Quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de Quetiapina. Este incremento en el aclaración redujo, por término medio la exposición sistémica a Quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de Quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con Quetiapina Combino Pharm.

La co-administración de Quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de Quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con Quetiapina Combino Pharm se deberá iniciar solamente si el médico considera que los beneficios de Quetiapina superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticos. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio) (ver también sección 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

MINISTB*K)DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es pariera óe medcancntny productos sanitarios

La    farmacocinética    de    Quetiapina    no    se    alteró    significativamente por la    co

administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor de CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor de CYP 3A4 y de CYP 2D6).

La    farmacocinética    de    Quetiapina    no    se    alteró    significativamente por la    co

administración de los antipsicóticos Risperidona o Haloperidol. El uso concomitante de Quetiapina y Tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 70%.

La    farmacocinética    de    Quetiapina    no    se    alteró    tras la co-administración    con

Cimetidina.

La farmacocinética de litio no se alteró con la co-administración de Quetiapina.

La farmacocinética de valproato de sodio y de Quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante cuando se administraron simultáneamente.

No se han realizado estudios formales de interacción con fármacos cardiovasculares habitualmente utilizados.

Se debe tener precaución cuando se emplee Quetiapina de forma concomitante con medicamento que se sabe causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QTc.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han establecido todavía la seguridad y eficacia de Quetiapina durante el embarazo humano. Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Por tanto, Quetiapina Combino Pharm solamente se utilizará durante el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo de Quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.

Los recién nacidos que han estado expuestos a medicamentos antipsicóticos (incluyendo Quetiapina Combino Pharm) durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que pueden variar en severidad y duración después del parto, por lo que se aconseja un cuidadoso control. Se han notificado casos de agitación, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimenticios.

Se desconoce el grado en el que Quetiapina se excreta en la leche humana. En consecuencia, se deberá aconsejar a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que eviten dicha lactancia durante el tratamiento con Quetiapina Combino Pharm.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

Teniendo en cuenta sus efectos principales sobre el sistema nervioso central, Quetiapina puede interferir con actividades que requieran alerta mental; por tanto, se deberá aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen maquinaria hasta que se conozca la susceptibilidad individual.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas a fármacos (RAs) más frecuentemente notificadas con Quetiapina son somnolencia, mareo, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.

Como con otros antipsicóticos, se han asociado a Quetiapina aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico.

Las incidencias de las RAs asociadas al tratamiento con Quetiapina COMBINO PHARM, se tabulan a continuación según el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS Grupo de Trabajo III; 1995).

Las frecuencias de los acontecimientos adversos se clasifican de la forma siguiente: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000) y muy raros (<1/10.000) y frecuencia

desconocida (no puede estimarse su frecuencia con los datos disponibles)._

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Frecuentes:    Leucopenia ¹

Poco frecuentes:    Eosinofilia, trombocitopenia

Muy raros:    Neutropenia ¹

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes:    Hipersensibilidad

Muy raros:    Reacción anafiláctica⁶

Trastornos del metabolismo y nutricionales Muy raros:    Diabetes Mellitus ^1,5,6

Trastornos psiquiátricos:

Frecuentes:    Sueños anormales y pesadillas

Trastornos oculares

Frecuentes:    Visión borrosa

Trastornos vasculares

Frecuentes:    Hipotensión ortostática ⁴

Raros:    Tromboembolismo venoso incluyendo embolia pulmonar y

trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes:    Rinitis

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes:    Sequedad de boca

Frecuentes:    Estreñimiento, dispepsia

Poco frecuentes:    Disfagia⁸

Trastornos hepatobiliares Raros:    Ictericia ⁶

Muy raros:    Hepatitis ⁶

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raros:    Angioedema ⁶, síndrome de    Stevens-Johnson ⁶

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Raros:    Priapismo

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Frecuencia desconocida: síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6) Trastornos generales y afecciones en la zona de administración Muy frecuentes:    Síntomas de retirada (discontinuación)^1,10

Frecuentes:    Astenia leve, edema periférico

Raros:    Síndrome neuroléptico maligno¹

Ver sección 4.4.

Se puede producir somnolencia, habitualmente durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada de Quetiapina Combino Pharm.

En algunos pacientes tratados con Quetiapina, se han observado aumentos asintomáticos en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o de gamma-GT.

Estas elevaciones fueron habitualmente reversibles durante el tratamiento continuado con Quetiapina.

Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante a₁ adrenérgica, Quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, asociada a mareos, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope, especialmente durante el periodo inicial de titulación de dosis (ver sección 4.4.).

Muy raramente, se han comunicado casos de exacerbación de la diabetes preexistente El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de los datos de post-comercialización

Glucosa en sangre en ayunas > 126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayunas > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) en al menos una ocasión. se observó un aumento de la tasa de disfagia con Quetiapina en relación a placebo solamente en los ensayos clínicos en depresión bipolar.

(9)    Se produce predominantemente durante las primeras semanas de tratamiento.

(10)    Se han observado, más frecuentemente en ensayos clínicos en fase aguda, controlados con placebo, en monoterapia, que evaluaron los síntomas de discontinuación, los siguientes síntomas de retirada: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareo, e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente después de una semana de discontinuación.

(11)    Triglicéridos > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) en al menos una ocasión.

(12)    Colesterol > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) en al menos una ocasión.

(13)    Véase el texto más abajo.

(14)    Plaquetas < 100 x 10⁹ /L en al menos una ocasión.

(15)    Basado en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos las notificaciones de aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no se asociaron con el síndrome neuroléptico maligno.

Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y torsades de pointes, y se consideran efectos de clase.

En los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina y 8,0% para placebo; manía bipolar: 11,2% para quetiapina y 11,4% para placebo). En los ensayos clínicos controlados con placebo, a corto plazo, en depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para quetiapina en comparación con el 3,8% para placebo, aunque la incidencia de los acontecimientos adversos individuales (por ejemplo, acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) fue generalmente baja y no superó el 4% en ningún grupo de tratamiento. En los estudios a largo plazo de esquizofrenia y trastorno bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales emergentes del tratamiento fue similar entre quetiapina y placebo.

El tratamiento con Quetiapina se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T4 total y T4 libre. La reducción en T4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento con Quetiapina, sin que se produjera una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi la totalidad de los casos, el cese del tratamiento con Quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. Se observaron descensos más ligeros en T3 total y T3 inversa solamente con dosis más altas. Los niveles de TBG no se modificaron y, en general, no se observó un aumento recíproco de TSH, sin indicios de que Quetiapina cause hipotiroidismo de importancia clínica.

4.9 Sobredosis

Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos y en la post comercialización en dosis tan bajas como 6 gramos de Quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis agudas de hasta 30 gramos.

En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones muy raras de sobredosis sólo con Quetiapina que causaron fallecimiento o coma, o prolongación de QT.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave pre-existente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

En general, los signos y síntomas comunicados fueron los resultantes de una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del fármaco, es decir, adormecimiento y sedación, taquicardia e hipotensión.

No existe un antídoto específico para Quetiapina. En casos de signos graves, se deberá considerar la posible implicación de varios fármacos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la oxigenación y ventilación adecuadas y la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Ya que no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, se deberá considerar el lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto a un laxante.

Se deberá mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos

Código ATC: N05A H04

Mecanismo de acción:

Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, N-desalquil quetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y N-desalquil quetiapina muestran afinidad por la serotonina cerebral (5HT₂) y los receptores D₁ y D₂ de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT₂ relativa a los receptores D₂ contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales (SEP) de Quetiapina. Adicionalmente, N-desalquil quetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Quetiapina y N-desalquil quetiapina también poseen una alta afinidad por los receptores a₁ adrenérgicos e histaminérgicos y una

afinidad más baja por los a₂ adrenérgicos y 5HTi de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarin-colinérgicos o benzodiazepínicos.

Efectos farmacodinámicos:

Quetiapina es activa en los tests de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada ya sea mediante el comportamiento o electrofisiológicamente, y eleva las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D₂.

En los tests pre-clínicos predictivos de SEP, Quetiapina no es similar a los antipsicóticos estándares y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D₂ de dopamina tras la administración crónica.

Quetiapina solamente origina una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D₂ de dopamina e, igualmente, después de la administración crónica, demuestra selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de despolarización de las neuronas mesolímbicas, pero no de las nigrostriatales que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus sensibilizados a Haloperidol o no tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica. Los resultados de estos tests predicen que Quetiapina poseerá una carga mínima de SEP y se ha formulado la hipótesis de que los agentes con esta carga menor de SEP también pueden poseer una tendencia menor para producir discinesia tardía. (Ver sección 4.8 “Reacciones Adversas”).

Se desconoce el grado en el que el metabolito N-desalquil quetiapina contribuye a la actividad farmacológica de Quetiapina en humanos.

Eficacia clínica:

En tres ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, que emplearon dosis variables de Quetiapina, no se produjeron diferencias entre los grupos tratados con Quetiapina o con placebo en cuanto a la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos. Un ensayo controlado con placebo que evaluó dosis fijas de Quetiapina en el rango de 75 a 750 mg/día no puso de manifiesto un aumento en los SEP o en el empleo concomitante de anticolinérgicos.

En cuatro ensayos clínicos controlados con placebo que evaluaron dosis de Quetiapina de hasta 800 mg/día para el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, dos de ellos en monoterapia y los otros dos como tratamiento en combinación con litio o valproato de semisodio, no se produjeron diferencias en la incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos entre los grupos de tratamiento con Quetiapina y placebo.

En estudios controlados con placebo en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de acontecimientos adversos cerebrovasculares por 100

pacientes-año no fue mayor en pacientes tratados con Quetiapina que en pacientes tratados con placebo.

Al contrario que muchos otros antipsicóticos, Quetiapina no produce elevaciones mantenidas de prolactina, lo que se considera una característica de los antipsicóticos atípicos. En un ensayo clínico de dosis fija múltiple, en pacientes con esquizofrenia, no existieron diferencias en los niveles de prolactina al final del estudio para Quetiapina a lo largo del rango de dosis recomendado ni para el placebo.

En el tratamiento de los episodios maníacos moderados a graves, Quetiapina demostró una eficacia superior a placebo en la reducción de los síntomas maníacos a las 3 y 12 semanas en dos ensayos en monoterapia. No existen datos procedentes de estudios a largo plazo para demostrar la efectividad de Quetiapina en la prevención de posteriores episodios maníacos o depresivos. Los datos de Quetiapina en combinación con valproato de semisodio o litio en los episodios maníacos moderados a graves a las 3 y 6 semanas son limitados; sin embargo, el tratamiento en combinación fue bien tolerado. Los datos mostraron un efecto aditivo a la semana 3. Un segundo estudio no demostró un efecto aditivo a la semana 6.

La media de la mediana de la dosis de Quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue de aproximadamente 600 mg/día y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados en el rango de dosis de 400 a 800 mg/día.

En 4 ensayos clínicos con una duración de 8 semanas en pacientes con episodios depresivos moderados a graves en el trastorno bipolar I o bipolar II, Quetiapina 300 mg y 600 mg fue significativamente superior al tratamiento de pacientes con placebo en cuanto a las medida pertinentes de los resultados: mejoría media en la MADRS y en la respuesta definida como al menos una mejoría del 50% en la puntuación total de la MADRS desde los valores iniciales. No hubo diferencia en la magnitud del efecto entre los pacientes que recibieron 300 mg de Quetiapina y los que recibieron la dosis de 600 mg.

En la fase de continuación en dos de estos estudios, se demostró que el tratamiento a largo plazo de los pacientes que respondieron al tratamiento con Quetiapina 300 ó 600 mg, fue eficaz en comparación al tratamiento con placebo con respeto a los síntomas depresivos, pero no con respecto a los síntomas maníacos.

En los estudios de prevención de recurrencia que evaluaron Quetiapina en combinación con estabilizadores del estado de ánimo, en pacientes con episodios maníacos, depresivos o de estados de ánimo mixtos, la combinación con Quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del estado de ánimo en el aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). Quetiapina se administró dos veces al día, en total. 400 mg a 800 mg al día como tratamiento en combinación con litio o valproato.

Los ensayos clínicos han demostrado que Quetiapina es efectiva cuando se administra dos veces al día, aunque Quetiapina posee una vida media farmacocinética de

aproximadamente 7 horas; además, esto está avalado por los datos de un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET), en el cual se identificó que, para Quetiapina, la ocupación del receptor 5HT₂ y D₂ se mantiene durante un periodo de hasta 12 horas. No se han evaluado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 800 mg/día.

No se ha verificado en ensayos clínicos ciegos la eficacia a largo plazo de Quetiapina en la prevención de las recaídas de la esquizofrenia. En ensayos abiertos, en pacientes con esquizofrenia, Quetiapina fue efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en pacientes que mostraron una respuesta inicial al tratamiento, lo que sugiere una eficacia a largo plazo.

En ensayos controlados con placebo en monotoerapia, en pacientes con un recuento basal de neutrófilos >1,5 X 10⁹ /L, la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófilos <1,5 X 10⁹ /L, fue de un 1,72% en pacientes tratados con Quetiapina en comparación con un 0,73% en pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos >0,5 X 10⁹ /L fue un 0,21% en pacientes tratados con Quetiapina y del 0% en pacientes tratados con placebo y la incidencia de >0,5 - <1,0 X 10⁹ /L fue de un 0,75% en pacientes tratados con Quetiapina y de un 0,11% en pacientes tratados con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Quetiapina, administrada oralmente, es adecuadamente absorbida y se metaboliza extensamente. La biodisponibilidad de Quetiapina no está significativamente afectada por la administración de alimentos. Quetiapina se une en un 83% aproximadamente a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en estado de equilibrio del metabolito activo N-desalquil quetiapina son el 35% de las observadas para Quetiapina. Las vidas medias de eliminación de Quetiapina y N-desalquil quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.

La farmacocinética de Quetiapina y de N-desalquil quetiapina es lineal en el rango posológico aprobado. La cinética de Quetiapina no difiere entre varones y mujeres.

El aclaramiento medio de Quetiapina en los ancianos es de aproximadamente un 30 a un 50% inferior que el observado en adultos de 18 a 65 años de edad.

El aclaramiento plasmático medio de Quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m²), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. La fracción de dosis molar promedio de Quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo N-desalquil quetiapina se excreta en la orina en una cantidad <5%.

Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, representando el compuesto original menos del 5% del material relacionado con el fármaco sin alterar en orina o heces tras la administración de Quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% de

la radiactividad se excreta en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de Quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en sujetos con alteración hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Ya que Quetiapina se metaboliza extensamente en el hígado, se esperan niveles plasmáticos elevados en la población con alteración hepática, pudiéndose requerir un ajuste posológico en estos pacientes (ver sección 4.2. “Posología y forma de administración”).

Las investigaciones “in vitro” establecieron que CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de Quetiapina mediado por el citocromo P450. N-desalquil quetiapina se forma y elimina principalmente a través de CYP3A4.

Se detectó que Quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo N-desalquil quetiapina) son inhibidores débiles de las actividades de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Se observa la inhibición in vitro de CYP sólo a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. En base a estos resultados “in vitro”, no es probable que la co-administración de Quetiapina con otros fármacos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo de otro fármaco mediado por el citocromo P450. A partir de los estudios en animales, parece que Quetiapina puede inducir enzimas citocromos P450. Sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de Quetiapina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad “in vitro” e “in vivo”. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante, se observaron las siguientes desviaciones, las cuales no se han confirmado aún en la investigación clínica a largo plazo.

En ratas, se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroides; en monos Cynomolgus, se han observado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, un descenso en los niveles T3 plasmáticos, disminución de la concentración de hemoglobina y un descenso en el recuento de glóbulos rojos y blancos y en perros, opacidad de los cristalinos y cataratas.

Teniendo en cuenta estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con Quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad para el paciente.

6.- DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo	Recubrimiento
Povidona	Hipromelosa
Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato	Polietilenglicol
Celulosa microcristalina	Dióxido de titanio (E171)
Almidón de patata	Oxido de hierro amarillo (E172)
Lactosa monohidrato	(comprimidos de 25 mg y100 mg)
Estearato de magnesio	Oxido de hierro rojo (E172) (comprimidos de 25 mg)

6.2.    Incompatibilidades

No procede.

6.3.    Período de validez

2 años.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC-PVdC/aluminio.

Tamaños de envase:

Comprimidos de 25 mg: 6 y 60 comprimidos Comprimidos de 100 mg: 60 y 90 comprimidos Comprimidos de 200 mg: 60 y 90 comprimidos Comprimidos de 300 mg: 60, 90 y 100 comprimidos

6.6.    Instrucciones de Uso y Manipulación

Sin requisitos especiales.

7.- TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM, S.L.

C/ Fructuós Gelabert, 6-8 08970 Sant Joan Despí -Barcelona

8.- NUMEROS DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN

Quetiapina Combino Pharm 25 mg: 72.748

Quetiapina Combino Pharm 100 mg: 72.747 Quetiapina Combino Pharm 200 mg: 72.746 Quetiapina Combino Pharm 300 mg: 72.479

9. - FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Quetiapina Combino Pharm 25 mg: Septiembre 2010 Quetiapina Combino Pharm 100 mg: Septiembre 2010 Quetiapina Combino Pharm 200 mg: Septiembre 2010 Quetiapina Combino Pharm 300 mg: Septiembre 2010

10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2012