Quetiapina Apotex 150 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Quetiapina Apotex 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Apotex 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Apotex 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Apotex 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG Quetiapina Apotex 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Quetiapina Apotex 25 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 28,8 mg de fumarato de quetiapina equivalentes a 25 mg de quetiapina.
Quetiapina Apotex 100 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubiertos con película contiene 115,1 mg de fumarato de quetiapina equivalentes a 100 mg de quetiapina.
Quetiapina Apotex 150 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 172,6 mg de fumarato de quetiapina equivalentes a 150 mg de quetiapina.
Quetiapina Apotex 200 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido revestido contiene 230,1 mg de fumarato de quetiapina equivalentes a 200 mg de quetiapina.
Quetiapina Apotex 300 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido recubierto con película contiene 345,2 mg de fumarato de quetiapina equivalentes a 300 mg de quetiapina.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película
Quetiapina Apotex 25 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimido recubierto con película de color melocotón, redondos y biconvexos, con la inscripción ‘APO’ en una cara y ‘QUE’ sobre ‘25’ en la otra.
Quetiapina Apotex 100 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimido recubierto con película de color amarillo, redondos y biconvexos, con la inscripción ‘APO’ en una cara y ‘QUE’ sobre ‘100’ en la otra.
Quetiapina Apotex 150 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimido recubierto con película de color amarillo claro, redondos y biconvexos, con la inscripción ‘APO’ en una cara y ‘QUE’ sobre ‘150’ en la otra.
Quetiapina Apotex 200 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimido recubierto con película de color blanco, redondos y biconvexos, con la inscripción ‘APO’ en una cara y ‘QUE’ sobre ‘200’ en la otra.
Quetiapina Apotex 300 mg comprimidos recubiertos con película: Comprimido recubierto con película de color blanco, redondos y biconvexos, con la inscripción ‘APO’ en una cara y ‘QUE300’ en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1Indicaciones terapéuticas
Quetiapina está indicado para el tratamiento de:
- Esquizofrenia
- Trastorno bipolar, incluyendo:
- trastorno bipolar con episodios maníacos de moderados a graves
- trastorno bipolar con episodios depresivos mayores
- prevención de la recurrencia en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco o depresivo han respondido al tratamiento con quetiapina.
4.2Posología y forma de administración
Existen diferentes programas de dosificación para cada indicación. Por tanto, se debe garantizar que los pacientes reciban una información clara respecto a la dosis adecuada para su enfermedad.
Puede tomar quetiapina con o sin alimentos.
Adultos
Para el tratamiento de la esquizofrenia: Se debe tomar quetiapina dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4).
A partir del cuarto día, la dosis se ajustará a la dosis efectiva habitual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar: Se debe tomar quetiapina dos veces al día. Como monoterapia o como tratamiento adyuvante de los estabilizadores del ánimo, la dosis diaria total durante los primeros cuatro días de tratamiento es 100 mg (día 1), 200 mg (día 2), 300 mg (día 3) y 400 mg (día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta un máximo de 800 mg/día en el día 6 deben realizarse mediante incrementos no superiores a 200 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva habitual se encuentra en el intervalo de 400 a 800 mg al día.
Para el tratamiento de los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar: Se debe tomar quetiapina una vez al día alacostarse. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (día 1), 100 mg (día 2), 200 mg (día 3) y 300 mg (día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg, en comparación con el grupo de 300 mg. Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. En algunos pacientes, en caso de caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg. Al tratar los episodios depresivos asociados al trastorno bipolar, el tratamiento debería llevarse a cabo por médicos especializados en pacientes con trastorno bipolar.
Para evitar la recurrencia de los síntomas de trastorno bipolar: Con el fin de prevenir la recurrencia de episodios maníacos, depresivos y mixtos asociados al trastorno bipolar, aquellos pacientes que hayan respondido a quetiapina para el tratamiento agudo del trastorno bipolar deberían continuar la terapia con la misma dosis. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 300 a 800 mg/día, en dos tomas diarias. Es muy importante que se utilice la dosis efectiva más baja como terapia de mantenimiento.
Pacientes de edad avanzada
Como otros antipsicóticos, quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes de edad avanzada, especialmente durante el período inicial del tratamiento. La velocidad de ajuste de la dosis de quetiapina puede tener que ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, en función de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo de 30% a un 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes mayores de 65 años que presenten episodios depresivos asociados al trastorno bipolar.
Niños y adolescentes
Quetiapina no está recomendado para su utilización en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la falta de información que apoye su uso en este grupo de población. La información disponible como resultado de ensayos clínicos controlados con placebo se incluye en las secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2.
Insuficiencia renal:
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
Quetiapina se metaboliza por el hígado. Por tanto, quetiapina debe ser utilizada con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el período inicial del tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática deberán iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg/día. La dosis se puede aumentar diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta conseguir una dosis efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
4.3Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de este medicamento.
Está contraindicada a administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 3A4, tales como inhibidores de las proteasas del VIH, agentes antifúngicos de tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona (ver también sección 4.5).
4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo
Como quetiapina tiene numerosas indicaciones, se debe considerar el perfil de seguridad en base al diagnóstico individual de cada paciente y la dosis administrada.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
No se recomienda el uso de quetiapina en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la falta de información que apoye su uso en este grupo de edad. Los ensayos clínicos han demostrado que, además del conocido perfil de seguridad identificado en adultos (ver sección 4.8), ciertas reacciones adversas son más frecuentes en niños y adolescentes que en adultos (aumento del apetito, incremento de prolactina en suero y síntomas extrapiramidales), identificándose una no observada previamente en los estudios realizados con adultos (aumento de la presión arterial). También se han observado cambios en las pruebas de función tiroidea en niños y adolescentes.
Además, las implicaciones de seguridad a largo plazo del tratamiento sobre el crecimiento y la maduración no se han estudiado más allá de las 26 semanas. Se desconocen las implicaciones a largo plazo para el desarrollo cognitivo y del comportamiento.
En ensayos clínicos controlados con placebo realizados en niños y adolescentes, quetiapina se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por esquizofrenia y manía bipolar (ver sección 4.8).
Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico
La depresión en pacientes con trastorno bipolar se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (conductas suicidas). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puesto que la mejoría podría no producirse durante las primeras semanas de tratamiento o incluso más, los pacientes deben ser sometidos a una estricta vigilancia hasta que se produzca esta mejoría. En la práctica clínica es común que el riesgo de suicidio pueda incrementarse en las etapas iniciales de la fase de recuperación.
Además, los médicos deben considerar el riesgo potencial de acontecimientos relacionados con el suicidio tras la interrupción brusca del tratamiento con quetiapina, debido a los factores de riesgo conocidos asociados a la enfermedad a tratar. Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe quetiapina también pueden estar asociadas con un riesgo aumentado de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas enfermedades pueden ser co-mórbidas con un trastorno depresivo mayor. Por tanto, durante el tratamiento de pacientes con otros trastornos psiquiátricos, se deben observar las mismas precauciones observadas durante el tratatamiento de los episodios depresivos mayores.
Los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o aquellos que presenten un grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento se sabe que presentan un mayor riesgo de pensamientos o intentos de suicidio y deben ser cuidadosamente controlados durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos de fármacos antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad.
Una estrecha supervisión de los pacientes, en particular de aquellos de alto riesgo, debe acompañar a la terapia farmacológica especialmente al inicio del tratamiento y tras ajustes de dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento clínico, comportamientos o pensamientos suicidas y cambios no habituales en el comportamiento y buscar asesoramiento médico inmediatamente si se presentan estos síntomas.
En los ensayos clínicos de corta duración controlados con placebo de pacientes con episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar, se observó un mayor riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio en pacientes adultos jóvenes (menores de 25 años de edad) que fueron tratados con quetiapina en comparación con aquellos tratados con placebo (3,0% vs 0%, respectivamente).
Somnolencia y mareo
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con somnolencia y síntomas relacionados, tales como sedación (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con depresión bipolar, su comienzo tuvo lugar por lo general durante los tres primeros días de tratamiento y fue predominantemente de intensidad leve a moderada. Los pacientes con depresión bipolar que experimentan somnolencia de intensidad fuerte podrían requerir un contacto más frecuente durante un mínimo de dos semanas desde el comienzo de la somnolencia o hasta que los síntomas mejoren, y se podría considerar discontinuar el tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se ha asociado con hipotensión ortostática y mareos relacionados (ver sección 4.8) que, como la somnolencia, tienen inicio generalmente durante la fase inicial de ajuste de la dosis. Esto podría aumentar la incidencia de lesiones accidentales (caídas), especialmente en la población de edad avanzada. Por tanto, los pacientes deben ser advertidos de actuar con precaución hasta que se familiaricen con los posibles efectos de la medicación.
Enfermedad cardiovascular
Quetiapina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, enfermedad cardiovascular u otras condiciones que predispongan a la hipotensión. Quetiapina puede inducir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de ajuste de la dosis y por tanto, si esto sucede, se debe considerar una reducción de la dosis o un ajuste más gradual. Se puede considerar una pauta de ajuste de la dosis más lenta en pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente.
Convulsiones
En ensayos clínicos controlados no existió diferencia en la incidencia de convulsiones en pacientes tratados con quetiapina o placebo. No se dispone de datos sobre la incidencia de convulsiones en pacientes con un historial de trastornos convulsivos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se trate pacientes con antecedentes de convulsiones (ver sección 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes adultos, quetiapina se asoció con una mayor incidencia de síntomas extrapiramidales (SEP) en comparación con placebo en pacientes tratados por episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar (ver sección 4.8).
El uso de quetiapina se ha asocidao con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y la necesidad de movimiento, a menudo acompañado por una incapacidad para permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas, puede ser perjucidal aumentar la dosis.
Discinesia tardía
Si se producen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con quetiapina. Los síntomas de discinesia tardía pueden empeorar o incluso presentarse tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.8).
Síndrome neuroléptico maligno
El síndrome neuroléptico maligno se ha asociado al tratamiento con antipsicóticos, incluyendo quetiapina (ver sección 4.8). Las manifestaciones clínicas incluyen hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, inestabilidad autonómica y aumento de creatina-fosfocinasa. En tal caso, se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina y proporcionar el tratamiento médico apropiado.
Neutropenia grave
En ensayos clínicos con quetiapina se ha notificado de forma poco frecuente neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/L). La mayoría de los casos de neutropenia grave han tenido lugar durante los dos primeros meses de tratamiento con quetiapina. No existe una relación evidente con la dosis. Durante la experiencia post-comercialización, tras la suspensión del tratamiento con quetiapina se ha observado la resolución de la leucopenia y/o neutropenia. Los posibles factores de riesgo para la neutropenia incluyen un recuento bajo preexistente de glóbulos blancos (RGB) y antecedentes de neutropenia inducida por medicamentos. Se debe interrumpir la administración de quetiapina en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,0 x 109/L. Se debe observar la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes y realizar un seguimiento de los recuentos de neutrófilos (hasta que superen 1 ,5 x 109/L) (ver sección 5.1).
Interacciones
Ver también sección 4.5.
El uso concomitante de quetiapina con un potente inductor de enzimas hepáticos, como carbamazepina o fenitoína, disminuye considerablemente las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con quetiapina. En pacientes tratados con un inductor de enzimas hepáticos, sólo se debe iniciar el tratamiento con quetiapina si el médico considera que los beneficios del tratamiento con quetiapina superan los riesgos de la retirada del inductor de enzimas hepáticos. Es importante que cualquier cambio en el inductor sea gradual y, si es necesario, sea sustituido por un no inductor (p. ej.: valproato de sodio).
Peso
En pacientes tratados con quetiapina se ha observado un aumento de peso, que debe ser controlado y tratado según el criterio clínico de conformidad con las directrices de utilización de antipsicóticos (ver secciones 4.8 y 5.1).
Hiperglucemia
La aparición de hiperglucemia y/o desarrollo o exacerbación de la diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma se ha notificado de manera muy poco frecuente, incluyendo algunos casos mortales (ver sección 4.8). En algunos casos, se ha observado un aumento previo de peso que podría ser un factor predisponente. Es aconsejable una monitorización clínica apropiada de acuerdo con las directrices para el uso de antipsicóticos. Los pacientes tratados con agentes antipsicóticos, incluida quetiapina, se deben mantener en observación, en cuanto a la aparición de signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o factores de riesgo de diabetes mellitus deben ser controlados regularmente por el empeoramiento del control de la glucosa. Asimismo, se debe controlar regularmente el peso.
Lípidos
En ensayos clínicos con quetiapina se han observado aumentos de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol total, y disminución de colesterol HDL (ver sección 4.8). Los cambios de lípidos se deben tratar de manera clínicamente apropiada.
Riesgo metabólico
Dado los cambios en el peso, glucosa en sangre (ver hiperglucemia) y lípidos observados en los ensayos clínicos, los pacientes (incluyendo aquellos con valores basales normales) pueden experimentar un empeoramiento de su perfil de riesgo metabólico, que debe ser tratado de forma clínicamente adecuada (ver también sección 4.8).
Prolongación del intervalo QT
En los ensayos clínicos y durante su utilización de acuerdo a la información de la ficha técnica, quetiapina no se asoció a un aumento persistente en los intervalos QT absolutos. Durante la postcomercialización se notificó una prolongación del intervalo QT con quetiapina a dosis terapéuticas (ver sección 4.8) y en caso de sobredosis (ver sección 4.9). Como con otros antipsicóticos, se recomienda precaución cuando se prescriba quetiapina a pacientes con enfermedad cardiovascular o con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT. También se debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina con medicamentos de los cuales se sabe que aumentan el intervalo QT o con neurolépticos de forma concomitante, especialmente en pacientes de edad avanzada o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia (ver sección 4.5).
Síndrome de retirada
Tras la suspensión brusca del tratamiento con quetiapina se han descrito síntomas de retirada como insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad. Se aconseja una retirada gradual del tratamiento durante un período de al menos una o dos semanas (ver sección 4.8).
Pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia
Quetiapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.
Se ha observado un riesgo aproximadamente tres veces mayor de accidentes cerebrovasculares en ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo en la población con demencia tratada con determinados antipsicóticos atípicos. Se desconoce el mecanismo que produce este aumento del riesgo. No se puede descartar un aumento del riesgo con otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular.
En un meta-análisis de antipsicóticos atípicos, se ha notificado que los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia presentan un riesgo mayor de muerte que los tratados con placebo. Sin embargo, en dos estudios con quetiapina controlados con placebo de una duración de diez semanas y con la misma población de pacientes (n = 710; edad media: 83 años; intervalo: 56-99 años) la incidencia de mortalidad en pacientes tratados con quetiapina fue del 5,5% frente al 3,2% en el grupo tratado con placebo. Los pacientes de estos ensayos fallecieron por una variedad de causas acordes a las expectativas para esta población. Estos datos no establecen una relación causal entre el tratamiento con quetiapina y el fallecimiento de los pacientes de edad avanzada con demencia.
Disfagia
Se ha notificado disfagia por el uso de quetiapina (ver sección 4.8). Quetiapina debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.
Efectos hepáticos
Se debe interrumpir el tratamiento con quetiapina en el caso de desarrollarse ictericia. Tromboembolismo venoso (TEV)
Se han descrito casos de tromboembolismo venoso (TEV) con fármacos antipsicóticos. Ya que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan a menudo factores de riesgo adquiridos de TEV, deben identificarse todos los posibles factores de riesgo de TEV antes de y durante el tratamiento con quetiapina, así como tomarse medidas preventivas.
Pancreatitis
En los ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización se ha notificado pancreatitis, aunque no se ha podido establecer una relación causal. Entre los informes después de la comercialización, muchos pacientes tenían factores que se sabe que están asociados con pancreatitis, tales como triglicéridos elevados (ver sección 4.4 Lípidos), cálculos biliares y el consumo de alcohol.
Información adicional
La información disponible sobre el uso de quetiapina en combinación con divalproex o litio en episodios maniacos agudos moderados a graves es limitada; no obstante, el tratamiento combinado fue bien tolerado (ver secciones 4.8 y 5.1). Los datos mostraron un efecto aditivo en la semana 3.
4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Debido a los efectos principales de quetiapina sobre el sistema nervioso central, quetiapina debe ser utilizada con precaución en combinación con otros medicamentos de acción central y alcohol.
El citocromo P450 (CYP) 3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, provocó un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de quetiapina con inhibidores del CYP3A4. Tampoco se recomienda consumir zumo de pomelo durante el tratamiento con quetiapina.
En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (un conocido inductor de enzimas hepáticos), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de quetiapina. Este aumento en el aclaramiento redujo la exposición sistémica a quetiapina (determinada por el AUC) hasta una media del 13% en comparación con la exposición durante la administración de quetiapina solamente, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, que pueden afectar la eficacia del tratamiento con quetiapina. La co-administración de quetiapina y fenitoína (otro inductor del enzima microsomal) causó un gran aumento del aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 450%. En pacientes tratados con un inductor de enzimas hepáticos, sólo se debe iniciar el tratamiento con quetiapina si el médico considera que los beneficios de quetiapina superan los riesgos de la retirada del inductor de enzimas hepáticos. Es importante que cualquier cambio en el inductor sea gradual y, si es necesario, sea sustituido por un no inductor (p. ej.: valproato de sodio) (ver sección 4.4).
La farmacocinética de quetiapina no se vio alterada de forma significativa por la co-administración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor del CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor del CYP 3A4 y del CYP 2D6).
La farmacocinética de quetiapina no se vio alterada de forma significativa por la co-administración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de quetiapina y tioridazina causó un aumento del aclaramiento de quetiapina de aproximadamente el 70%.
La farmacocinética de quetiapina no se alteró tras la co-administración de cimetidina.
La farmacocinética de litio no se alteró tras la co-administración de quetiapina.
La farmacocinética de valproato de sodio y quetiapina no se alteró de forma clínicamente relevante tras su co-administración.
No se han realizado estudios formales de interacción con medicamentos cardiovasculares utilizados frecuentemente.
Se debe tener precaución cuando se utilice quetiapina de forma concomitante con medicamentos de los que se sabe que causan desequilibrio electrolítico o aumentan el intervalo QT.
En pacientes que han tomado quetiapina se ha informado de resultados falsos positivos en los inmunoensayos para metadona y antidepresivos tricíclicos. Se recomienda confirmar los resultados cuestionables de los cribados mediante inmunoensayo utilizando una técnica cromatográfica adecuada.
4.6Embarazo y lactancia
No se ha establecido la seguridad y eficacia de quetiapina durante el embarazo humano. Hasta la fecha no existen indicios de peligrosidad en ensayos en animales: sin embargo no se han examinado los posibles efectos en los ojos del feto. Por tanto, quetiapina solamente se debe administrar durante el embarazo si los beneficios justifican los posibles riesgos.
Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos. Tras el empleo de quetiapina durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.
Se han publicado informes de excreción de quetiapina en leche humana, sin embargo el grado de excreción no fue consistente. Por tanto, las mujeres que se encuentren en período de lactancia deben ser advertidas de que eviten la lactancia durante el tratamiento con quetiapina.
4.7Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Quetiapina actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
4.8Reacciones adversas
Las reacciones adversas a medicamentos (RAs) que se han notificado con más frecuencia con quetiapina son somnolencia, mareos, sequedad de boca, astenia leve, estreñimiento, taquicardia, hipotensión ortostática y dispepsia.
Al igual que con otros antipsicóticos, aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico, se han asociado con quetiapina.
Las incidencias de las RAs asociadas al tratamiento con quetiapina se tabulan a continuación siguiendo el formato recomendado por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS, Grupo de trabajo III, 1995).
|
Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de la siguiente forma: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
|
Muy frecuentes: |
Disminución de la hemoglobina23 |
|
Frecuentes: |
Leucopenia27, Diminución del recuento de neutrófilos, Aumento de eosinófilos23 |
|
Poco frecuentes: |
Trombocitopenia, Anemia, Disminución del recuento de plaquetas |
|
Raros: |
Agranulocitosis29 |
|
Frecuencia no conocida: |
Neutropenia1 |
|
Trastornos del sistema inmunológico | |
|
Poco frecuentes: |
Hipersensibilidad (incluidas reacciones alérgicas cutáneas) |
|
Muy raros: |
Reacción anafiláctica6 |
|
Trastornos endocrinos | |
|
Frecuentes: |
Hiperprolactinemia16, Disminución de T4 Total25, Disminución de T4 Libre25, Disminución de T3 Total25, Aumento de TSH25 |
|
Poco frecuentes: |
Disminución de T3 Libre25, Hipotiroidismo22 |
|
Muy raros: |
Secreción inapropiada de hormona antidiurética |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
|
Muy frecuentes: |
Elevación de los niveles de triglicéridos séricos11, 31 Elevación del colesterol total (principalmente colesterol LDL)12, 31 Descenso del colesterol HDL18, 31, Aumento de peso9,31 |
|
Frecuentes: |
Aumento del apetito, aumento de glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos7,31 |
|
Poco frecuentes: |
Hiponatremia20, Diabetes Mellitus1,5,6 |
|
Raros: |
Síndrome metabólico30 |
|
Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Raros: |
Sueños anormales y pesadillas Pensamientos suicidas y comportamiento suicida21 Sonambulismo y reacciones relacionadas como hablar en sueños y trastornos relacionados con comer mientras duerme |
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Mareos4’ 17, somnolencia2’ 17, cefalea
|
Frecuentes: Poco frecuentes: |
Síncope4, 17, síntomas extrapiramidales1, 22 , disartria Convulsión1, síndrome de piernas inquietas, discinesia tardía1, 6 |
|
Trastornos cardíacos Frecuentes: |
Taquicardia 4, Palpitaciones34 |
|
Poco frecuentes: |
Prolongación del intervalo QT1, 13, 19 |
|
Trastornos oculares Frecuentes: |
Visión borrosa |
|
Trastornos vasculares Frecuentes: Raros: |
Hipotensión ortostática417 Tromboembolismo venoso1 |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Rinitis, Disnea24
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Sequedad de boca
|
Frecuentes: Poco frecuentes: |
Estreñimiento, dispepsia, vómitos26 Disfagia8 |
|
Raras: |
Pancreatitis |
|
Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Raros: |
Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST)3, elevación en los niveles de gamma-GT3 Ictericia6, Hepatitis |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raros: Angioedema6, síndrome de Stevens-Johnson6
Frecuencia desconocida: Necrólisis epidérmica tóxica’ Eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy raros: Rabdomiólisis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Disfunción sexual
|
Raros: |
Piaprismo, galactorrea, inflamación de las mamas, trastornos menstruales |
Frecuencia desconocida: Síndrome de abstinencia neonatal (ver sección 4.6)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Síntomas de retirada (discontinuación)1, 10
Frecuentes: Astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia
Raros: Síndrome neuroléptico maligno1, hipotermia
Exploraciones complementarias
Raros: Incremento de creatina-fosfocinasa en sangre1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
y la incidencia de pacientes que presentan un cambio a un nivel clínicamente significativo es similar entre quetiapina y placebo.
(20) Variación de > 132 mmol/L a < 132 mmol/L en al menos una ocasión.
(21) Los casos de ideación y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento con quetiapina de liberación prolongada o poco después de la interrupción del tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).
(22) Ver sección 5.1
(23) Disminución de la hemoglobina en varones < 13 g/dL (8,07 mmol/L), < 12 g/dL (7,45 mmol/L en mujeres al menos en una ocasión se produjo en el 11% de los pacientes tratados con quetiapina en todos los ensayos clínicos, incluidas las extensiones de brazos abiertos. Para estos pacientes, la disminución media máxima de hemoglobina en cualquier momento fue -1,50 g/dL.
(24) Estos casos estuvieron a menudo asociados a taquicardia, mareos, hipotensión ortostática y/o enfermedad cardíaca/respiratoria subyacente.
(25) Basado en las variaciones de los valores basales normales al inicio del tratamiento a valores potencialmente clínicamente importantes en cualquier momento en todos los ensayos. Las variaciones en la T4 total, T4 libre, T3 total y T3 libre se definen como < 0,8 x LLN (pmol/L) y la variación en TSH como > 5mUI/L en cualquier momento.
(26) Basado en la tasa de aumento de vómitos en pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad).
(27) Basado en las variaciones de los valores basales normales al inicio del tratamiento a valores potencialmente clínicamente importantes en cualquier momento en todos los ensayos. Los cambios en los glóbulos blancos se definen como < 3 x 109 células/L en cualquier momento.
(28) Basado en las variaciones de los valores basales normales al inicio del tratamiento a valores potencialmente clínicamente importantes en cualquier momento en todos los ensayos. Los cambios en los glóbulos rojos se definen como > 1 x 109 células/L en cualquier momento.
(29) Cambio en los neutrófilos de > 1,5 x 109/L al inicio del estudio a < 0,5 x 109/L en cualquier momento del tratamiento.
(30) En base a los informes de reacciones adversas de síndrome metabólico de todos los ensayos clínicos con quetiapina.
(31) En algunos pacientes, en ensayos clínicos se observó un empeoramiento de más de uno de los factores metabólicos de peso, glucosa en sangre y lípidos (ver sección 4.4).
Con el uso de neurolépticos se han notificado casos de prolongación del intervalo QT, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y torsades de pointes, que se consideran efectos de clase.
En ensayos clínicos a corto plazo y controlados con placebo en esquizofrenia y manía bipolar la incidencia global de los síntomas extrapiramidales fue similar a la de placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina y 8,0% para placebo; manía bipolar: 11,2% para quetiapina y 11,4% para placebo). En ensayos clínicos a corto plazo y controlados con placebo en depresión bipolar, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 8,9% para quetiapina en comparación con el 3,8% para placebo, aunque la incidencia de reacciones adversas individuales (p. ej.: acatisia, trastorno extrapiramidal, temblor, discinesia, distonía, inquietud, contracciones musculares involuntarias, hiperactividad psicomotora y rigidez muscular) por lo general fue baja y no superó el 4% en ninguno de los grupos de tratamiento.
El tratamiento con quetiapina se asoció a pequeños descensos relacionados con la dosis de los niveles de hormonas tiroideas, en particular de T4 total y T4 libre. La reducción en T4 total y libre fue máxima de las dos a las cuatro primeras semanas del tratamiento con quetiapina, sin que se produjese una mayor disminución durante el tratamiento a largo plazo. En prácticamente todos los casos, la interrupción del tratamiento con quetiapina fue asociada a la reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. Se observaron descensos más ligeros en T3 total y T3 inversa sólo a dosis más altas. Los niveles de TBG no cambiaron y, en general, no se observaron incrementos recíprocos de TSH ni indicios de que quetiapina pueda causar hipotiroidismo clínicamente relevante.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Las mismas reacciones adversas descritas anteriormente para adultos deben ser consideradas para niños y adolescentes. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que tienen lugar con una mayor frecuencia en niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad) en comparación con la población adulta, o reacciones adversas que no han sido identificadas en la población adulta.
Las frecuencias de las reacciones adversas se clasifican de la siguiente forma:
Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000)._
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: Aumento del apetito
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes: Aumento de prolactina20, aumento de la presión arterial21
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Síntomas extrapiramidales22
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Irritabilidad23
realización de un lavado gástrico, a ser posible en durante la hora siguiente a la ingestión. Se debe considerar la administración de carbón activado.
En casos de sobredosis de quetiapina, la hipotensión refractaria debe ser tratada con medidas adecuadas tales como fluisod intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos. Se deben evitar adrenalina y dopamina, ya que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión en el contexto de bloqueo alfa inducido por la quetiapina.
Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta que el paciente se recupere.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antipsicóticos Código ATC: N05A H04
Mecanismo de acción
Quetiapina es un agente antipsicótico atípico. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, norquetiapina interaccionan con una amplia variedad de receptores de neurotransmisión. Quetiapina y norquetiapina muestran afinidad por los receptores cerebrales de serotonina (5HT2) y receptores D1 y D2 de dopamina. Se cree que esta combinación de antagonismo de receptores con una mayor selectividad por los receptores de 5HT2 en relación a los receptores de dopamina D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de reacciones adversas extrapiramidales (SEP) de quetiapina en comparación con los antipsicóticos típicos. Además, norquetiapina presenta una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (TNE). Quetiapina y norquetiapina también muestran una elevada afinidad por los receptores a1 adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores a1 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina. Quetiapina no posee una afinidad apreciable por los receptores muscarin-colinérgicos o benzodiazepínicos.
Efectos farmacodinámicos
Quetiapina se muestra activa en las pruebas de actividad antipsicótica, tales como evitación condicionada. También bloquea la acción de los agonistas de dopamina, determinada bien por el comportamiento o electrofisiológicamente, e incrementa las concentraciones del metabolito de dopamina, un índice neuroquímico de bloqueo del receptor D2.
En las pruebas pre-clínicas predictivas de SEP, quetiapina se muestra diferente a los antipsicóticos típicos y posee un perfil atípico. Quetiapina no produce supersensibilidad al receptor D2 de dopamina tras su administración crónica. Quetiapina solo produce una catalepsia ligera a dosis efectivas de bloqueo del receptor D2 de dopamina. Tras su administración crónica, quetiapina presenta selectividad por el sistema límbico produciendo un bloqueo de la despolarización de las neuronas mesolímbicas A10, pero no de las nigoestriadas A9 que contienen dopamina. Quetiapina muestra una carga distónica mínima en los monos Cebus que están sensibilizados al haloperidol o no han sido tratados con el fármaco tras la administración aguda y crónica.
Se desconoce el grado en el que el metabolito norquetiapina contribuye a la actividad farmacológica de quetiapina en humanos.
Eficacia clínica
Los resultados de tres ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia, incluyendo un ensayo donde se emplearon dosis de quetiapina en un rango de 75 a 750 mg/día, mostraron que no existía diferencia entre quetiapina y placebo en cuanto a la incidencia de SEP o el uso concomitante de anticolinérgicos.
En cuatro ensayos controlados, que evaluaron dosis de hasta 800 mg de quetiapina para el tratamiento de manía bipolar, dos de ellos en monoterapia y dos como terapia adyuvante de litio o valproato de semisodio, no se encontraron diferencias entre los grupos tratados con quetiapina y los tratados con placebo en lo que se refiere a incidencia de SEP o uso concomitante de anticolinérgicos.
En ensayos clínicos, quetiapina han demostrado ser efectiva en el tratamiento de los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. En un ensayo frente a clorpromazina y dos ensayos frente a haloperidol, quetiapina mostró una eficacia similar a corto plazo.
En ensayos clínicos, quetiapina ha demostrado ser efectiva como monoterapia o como terapia adyuvante, reduciendo los síntomas maníacos en pacientes con manía bipolar. La media de la mediana de la dosis de quetiapina en la última semana en pacientes que respondieron al tratamiento fue aproximadamente 600 mg, y aproximadamente el 85% de los pacientes que respondieron al tratamiento fueron tratados con una dosis entre 400 y 800 mg/día.
En cuatro estudios clínicos en pacientes con episodios depresivos asociados a trastornos bipolares tipo I y II, con o sin ciclado rápido, el 51% de los pacientes tratados con quetiapina presentó al menos un 50% de mejoría en la puntuación total de la MADRS en la semana 8 frente al 37% de los pacientes tratados con placebo. El efecto antidepresivo fue significativo en el día 8 (semana 1). Se observaron menos episodios de tratamiento emergente de manía con quetiapina que con placebo. Durante el tratamiento de continuación, el efecto antidepresivo se mantuvo en pacientes tratados con quetiapina (duración media del tratamiento 30 semanas). Quetiapina redujo el riesgo de recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco y depresivo) hasta un 49%. Quetiapina fue superior a placebo en el tratamiento de los síntomas de ansiedad asociados a depresión bipolar, como indica el cambio medio desde el inicio del tratamiento hasta la semana 8 en la puntuación total de EAH (Escala de ansiedad de Hamilton).
Se realizaron dos estudios de retirada con quetiapina durante el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar (tipo I). Se mantuvo a los pacientes en tratamiento estable con quetiapina en combinación con un estabilizador del ánimo (litio o valproato) durante al menos 12 semanas para luego aleatorizarlos en la fase de mantenimiento. En esta fase, los pacientes continuaron el tratamiento con un estabilizador del ánimo y se les aleatorizó para continuar con quetiapina o sustituirla con placebo de forma gradual. El mantenimiento de un estabilizador del ánimo con quetiapina fue superior a la monoterapia con estabilizadores del ánimo (tras la retirada de quetiapina) en el aumento del tiempo de recaída en cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo). Quetiapina se administró dos veces al día, con un total de 400 a 800 mg/día como tratamiento en combinación con litio o valproato.
En un estudio de retirada a largo plazo (hasta dos años de tratamiento) se evaluó la prevención de la recurrencia en pacientes con episodios del estado de ánimo, maníacos, depresivos o mixtos. Tras la respuesta y estabilización con quetiapina, se aleatorizó a los pacientes para mantener su tratamiento con quetiapina, sustituirla gradualmente con placebo o sustituirla gradualmente con litio. Quetiapina fue superior a placebo con respecto al aumento del tiempo hasta la recurrencia de cualquier acontecimiento del estado de ánimo (maníaco, mixto o depresivo) en pacientes con trastorno bipolar I. El número de pacientes que presentó un acontecimiento del estado de ánimo fue 91 (22,5%) en el grupo de quetiapina, 208 (51,5%) en el grupo de placebo y 95 (26,1%) en el grupo de litio, respectivamente. Se debe tener en cuenta que la mediana de los valores de concentración plasmática de litio se encontraba fuera del rango terapéutico normal (0,6-1,2 mmol/l) en un número considerable de pacientes tratados con litio durante el análisis (25%).
En los ensayos de monoterapia controlados con placebo en pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 109/L, la incidencia de presentar al menos un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/L fue de 1,72% en pacientes tratados con quetiapina en comparación con el 0,73% en pacientes tratados con placebo. En todos los ensayos clínicos (controlados con placebo, abiertos, con comparador activo; pacientes con un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 109/L), la incidencia de tener al menos un recuento de neutrófílos < 0,5 x 109/L fue 0,21% en pacientes tratados con quetiapina y 0% en pacientes tratados con placebo, y la incidencia > 0,5 - < 1,0 x 109/L fue de 0,75% en pacientes tratados con quetiapina y 0,11% en los tratados con placebo.
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años de edad)
Se estudió la eficacia y seguridad de quetiapina en un estudio para el tratamiento de la manía controlado con placebo de 3 semanas de duración (n = 284 pacientes de los EE.UU. de entre 10 y 17 años de edad). Alrededor del 45% de los pacientes mostró un diagnóstico adicional de TDAH (Trastorno por déficit de atención e hiperactividad). Además, se realizó un estudio controlado por placebo, de 6 semanas de duración, para el tratamiento de la esquizofrenia (n = 222 pacientes de edades comprendidas entre 13 y 17 años). En ambos estudios se excluyó a aquellos pacientes que no habían respondido al tratamiento con quetiapina. El tratamiento con quetiapina se inició con una dosis de 50 mg/día, y en el día 2 ésta se aumentó a 100 mg/día; a continuación, la dosis fue ajustada a la dosis final (manía: 400 - 600 mg/día; esquizofrenia: 400 - 800 mg/día) con incrementos de 100 mg/día administrados dos o tres veces al día.
En el estudio de manía, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de YMRS (activo menos placebo) fue -5,21 para 400 mg/día de quetiapina y -6,56 para 600 mg/día de quetiapina.
Las tasas correspondientes a los pacientes que respondieron al tratamiento (mejoría en YMRS > 50%) fueron del 64% para 400 mg/día de quetiapina, 58% para 600 mg/día de quetiapina y 37% en el brazo de placebo.
En el estudio de esquizofrenia, la diferencia en el cambio medio de MC (mínimos cuadrados) desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS (activo menos placebo) fue -8,16 para 400 mg/día de quetiapina y -9,29 para 800 mg/día de quetiapina.
Ni la dosis baja (400 mg/día) ni el régimen de dosis alta (800 mg/día) de quetiapina fueron superior a placebo con respecto al porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento mostrando una reducción > 30% desde los valores basales en la puntuación total de la PANSS. Tanto en manía como en esquizofrenia, las dosis más altas tuvieron como resultado tasas de respuesta numéricamente más bajas.
No se dispone de datos sobre el mantenimiento del efecto o la prevención de la recurrencia en este grupo de edad.
Una extensión de tratamiento abierto de 26 semanas de los ensayos en fase aguda (n = 380 pacientes), con una dosificación flexible de quetiapina de 400-800 mg/día, proporcionó información adicional de seguridad. Se notificaron aumentos de la presión arterial en niños y adolescentes y también se observaron aumento del apetito, síntomas extrapiramidales e incrementos en la prolactina sérica con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en pacientes adultos (ver secciones 4.4 y 4.8).
Síntomas extrapiramidales
En un ensayo en monoterapia a corto plazo y controlado con placebo en pacientes adolescentes (de 13 a 17 años de edad) con esquizofrenia, la incidencia global de síntomas extrapiramidales fue del 12,9% para quetiapina y del 5,3% para placebo, aunque la incidencia de las reacciones adversas individuales (p. ej.: acatisia, temblores, trastorno extrapiramidal, hipocinesia, inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular y discinesia) no superó el 4,1% en ninguno de los grupos de tratamiento. En un ensayo en monoterapia a corto plazo, controlado con placebo, en pacientes niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) con manía bipolar, la incidencia global de los síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para quetiapina y del 1,1% para placebo. En un estudio abierto a largo plazo en esquizofrenia y manía bipolar, la incidencia global de los SEP emergentes del tratamiento fue del 10%.
Aumento de peso
En los ensayos clínicos a corto plazo en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad), el 17% de los pacientes tratados con quetiapina y el 2,5% de los tratados con placebo experimentaron un aumento de su peso corporal > 7%. Al ajustar el tratamiento para un crecimiento normal a largo plazo, se empleó un aumento de al menos 0,5 desviaciones estándar a partir de los valores basales en el Índice de Masa Corporal (IMC) como medida de un cambio clínicamente significativo. El 18,3% de los pacientes que fueron tratados con quetiapina durante al menos 26 semanas cumplieron este criterio.
Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico
En ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo en pacientes pediátricos con esquizofrenia, la incidencia de conductas suicidas fue del 1,4% (2/147) para quetiapina y del 1,3% (1/75) para placebo en pacientes < 18 años de edad. En ensayos clínicos a corto plazo controlados con placebo en pacientes pediátricos con manía bipolar, la incidencia de conductas suicidas fue del 1,0 % (2/193) para quetiapina y del 0% (0/90) para placebo en pacientes < 18 años de edad.
5.2Propiedades farmacocinéticas
Quetiapina se absorbe bien y es ampliamente metabolizado tras la administración oral. La biodisponibilidad de quetiapina no se ve afectada de forma significativa por la ingestión de alimentos. Aproximadamente un 83% de quetiapina se une a las proteínas plasmáticas. Las concentraciones molares máximas en el estado de equilibrio del metabolito activo norquetiapina representan el 35% de las observadas en quetiapina. Las semividas de eliminación de quetiapina y norquetiapina son aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente.
Los ensayos clínicos han demostrado que quetiapina es efectiva si se administra dos veces al día. Esto es confirmado también por los datos obtenidos de un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP), donde se identificó que la ocupación de los receptores 5HT2 y D2 se mantiene hasta un máximo de 12 horas tras la administración de quetiapina.
La farmacocinética de quetiapina y norquetiapina es lineal en todo el rango de dosis autorizado. La cinética de quetiapina no difiere entre hombres y mujeres.
El aclaramiento medio de quetiapina en pacientes de edad avanzada es aproximadamente de un 30% a un 50% inferior al observado en adultos de 18 a 65 años de edad.
El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en aproximadamente un 25% en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min/1,73 m2), pero los valores individuales de aclaramiento se encuentran dentro del rango para sujetos normales. La fracción de dosis molar promedio de quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo norquetiapina se excreta en la orina en una cantidad < 5%.
Quetiapina se metaboliza extensamente, con un porcentaje del compuesto original inferior al 5% del material relacionado con el fármaco inalterado en orina o heces, tras la administración de quetiapina radiomarcada. Aproximadamente el 73% del medicamento radiomarcado se excretó en orina y el 21% en heces. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se reduce en aproximadamente un 25% en personas con insuficiencia hepática conocida (cirrosis alcohólica estable). Puesto que quetiapina se metaboliza exhaustivamente por el hígado, se esperan niveles plasmáticos altos en la población con insuficiencia hepática. En dichos pacientes puede ser necesario realizar ajustes posológicos (ver sección 4.2).
Los estudios in vitro establecieron que el CYP3A4 es el enzima principal responsable del metabolismo de quetiapina mediado por el citocromo P450. Norquetiapina se forma y elimina principalmente a través del CYP3A4.
En un ensayo de dosis múltiples en voluntarios sanos donde se evaluó la farmacocinética de quetiapina antes y durante el tratamiento con ketoconazol, la co-administración de ketoconazol tuvo como resultado un aumento en la concentración plasmática máxima (Cmax) media y en el área bajo la curva (AUC) de quetiapina del 235% y 522%, respectivamente, con el correspondiente descenso del 84% en el aclaramiento oral medio. La media de las semividas de quetiapina se incrementó de 2,6 hasta 6,8 horas, pero el tiempo máximo (tmax) medio no cambió.
Se observó que quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo norquetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP sólo se observa a concentraciones de aproximadamente 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis de 300 a 800 mg/día en humanos. En base a estos resultados in vitro, es improbable que la co-administración de quetiapina junto con otros medicamentos dé como resultado una inhibición clínicamente significativa del metabolismo mediado por el citocromo P450 del otro fármaco. A partir de estudios en animales se observó que quetiapina puede inducir enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en un estudio de interacción específico en pacientes psicóticos, no se observó ningún aumento en la actividad del citocromo P450 tras la administración de quetiapina.
Niños y adolescentes (10 a 17 años de edad)
Se tomaron muestras de datos farmacocinéticos en 9 niños de entre 10 y 12 años de edad y 12 adolescentes, que estaban en tratamiento estable con dos dosis diarias de 400 mg de quetiapina. En estado estacionario, los niveles plasmáticos de la dosis normalizada del compuesto original, quetiapina, en niños y adolescentes (10 a 17 años de edad) fueron en general similares a los de los adultos, aunque la Cmax en niños se encontraba en el extremo superior del rango observado en adultos. El AUC y la Cmax del metabolito activo, N-desalquil quetiapina, fueron más altos, aproximadamente del 62% y 49% en niños (10-12 años), respectivamente, y del 28% y 14% en adolescentes (13-17 años), respectivamente, en comparación con los adultos.
5.3Datos preclínicos sobre seguridad
No hubo evidencia de genotoxicidad en una serie de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. En animales de laboratorio a un nivel de exposición clínicamente relevante se observaron las siguientes desviaciones, las cuales todavía no se han confirmado en la investigación clínica a largo plazo:
En ratas se ha observado deposición de pigmento en la glándula tiroidea; en monos cynomolgus se han notificado hipertrofia de las células foliculares del tiroides, una disminución de los niveles plasmáticos de T3 y un descenso en la concentración de hemoglobina y en el recuento de glóbulos rojos y blancos; por último, en perros se ha observado opacidad del cristalino y cataratas.
Teniendo en cuenta todos estos hallazgos, los beneficios del tratamiento con quetiapina necesitan ser sopesados frente a los riesgos de seguridad que ésta podría suponerle al paciente.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Croscarmelosa de sodio Sílice coloidal anhidra Ácido fumárico Etilcelulosa Estearato de magnesio Cubierta del comprimido Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Polietilenglicol 8000 Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro amarillo (E172): solamente en los comprimidos de 25, 100 y 150 mg Óxido de hierro rojo (E172): solamente en los comprimidos de 25 mg
6.2Incompatibilidades
No procede.
6.3Período de validez
2 años
6.4Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5Naturaleza y contenido del envase
25 mg:
Blíster de PVC/PVDC/Al de 6, 30 y 60 comprimidos.
Frasco de HDPE con tapón de rosca de PP de color azul de 30 y 100 comprimidos.
100 mg:
Blíster de PVC/PVDC/Al de 60 comprimidos.
Frasco de HDPE con tapón de rosca de PP de color azul de 30 y 100 comprimidos.
150 mg:
Blíster de PVC/PVDC/Al de 60 comprimidos.
200 mg y 300 mg:
Blíster de PVC/PVDC/Al de 60 y 100 comprimidos.
Frasco de HDPE con tapón de rosca de PP de color azul de 30 y 100 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Quetiapina Apotex 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.071 Quetiapina Apotex 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.072 Quetiapina Apotex 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.073 Quetiapina Apotex 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.074 Quetiapina Apotex 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 73.075
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Diciembre 2011
10.FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero 2012.
Ver sección 4.4.
Se puede producir somnolencia, normalmente durante las dos primeras semanas de tratamiento, y por lo general desaparece durante el tratamiento continuado con quetiapina.
En algunos pacientes tratados con quetiapina se han observado aumentos asintomáticos en los niveles de transaminasas séricas (ALT, AST) o gamma-GT. Normalmente estos incrementos fueron reversibles durante el tratamiento continuado con quetiapina.
Como con otros antipsicóticos con actividad bloqueante alfa1 adrenérgica, quetiapina puede inducir frecuentemente hipotensión ortostática, acompañada de mareos, taquicardias y, en determinados pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de ajuste de dosis (ver sección 4.4).
En muy pocos casos se ha notificado exacerbación de la diabetes preexistente.
El cálculo de la frecuencia de estas RAs se ha realizado solamente a partir de datos postcomercialización.
Glucosa en sangre en ayunas >126 mg/dL (> 7,0 mmol/L) o glucosa en sangre sin estar en ayunas > 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) en al menos una ocasión.
El aumento en la tasa de disfagia con el uso de quetiapina frente al placebo solamente se observó en los ensayos clínicos de depresión bipolar.
Basado en un incremento > 7% del peso desde el valor inicial. Ocurre principalmente durante las primeras semanas del tratamiento en adultos.
Los siguientes síntomas de retirada se han observado con más frecuencia en ensayos clínicos en fase aguda, en monoterapia y controlados con placebo, en los que se evaluaron los síntomas de discontinuación: insomnio, náuseas, cefalea, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad. La incidencia de estas reacciones había disminuido significativamente tras una semana de postdiscontinuación.
Triglicéridos > 200 mg/dL (> 2,258 mmol/L) (pacientes > 18 años de edad) o > 150 mg/dL (> 1,694 mmol/L) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión.
Colesterol > 240 mg/dL (> 6,2064 mmol/L) (pacientes > 18 años de edad) o > 200 mg/dL (> 5,172 mmol/L) (pacientes < 18 años de edad) en al menos una ocasión. Se ha observado muy frecuentemente un aumento del colesterol LDL de 30 mg/dL (> 0,769 mmol/L). El cambio medio entre los pacientes que sufrieron este aumento fue de 41,7 mg/dL (> 1,07 mmol/L).
Véase más abajo.
Plaquetas < 100 x 109/L en al menos una ocasión.
Basado en las notificaciones de reacciones adversas de los ensayos clínicos sobre el aumento de creatina-fosfocinasa en sangre no asociado con el síndrome neuroléptico maligno.
Niveles de prolactina (pacientes > 18 años de edad): > 20 ^g/L (> 869,56 pmol/L) en varones; > 30 (ig/L (> 1.304,34 pmol/L) en mujeres en cualquier momento.
Podría causar caídas.
Colesterol HDL: < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) en varones; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) en mujeres en cualquier momento.
Incidencia de pacientes que presentan un cambio del QTc de < 450 mseg a > 450 mseg con un aumento de > 30 mseg. En los ensayos con quetiapina controlados con placebo el cambio medio
Niveles de prolactina (pacientes < 18 años de edad): > 20 pg/L (> 869,56 pmol/L) en varones; > 26 pg/L (> 1130,428 pmol/L) en mujeres en cualquier momento. Menos de un 1% de los pacientes experimentó un aumento de prolactina hasta un nivel > 100 pg/L.
Basado en los cambios que se producen por encima de los umbrales clínicamente significativos (adaptado a partir de los criterios de los Institutos Nacionales de Salud) o aumentos > 20 mmHg para presión arterial sistólica o > 10 mmHg para presión arterial diastólica en cualquier momento en dos ensayos en fase aguda (3-6 semanas), controlados con placebo, en niños y adolescentes.
Ver sección 5.1.
Nota: La frecuencia es consistente con la observada en adultos, pero la irritabilidad puede estar asociada a implicaciones clínicas diferentes en niños y adolescentes en comparación con adultos.
4.9Sobredosis
Se ha notificado un desenlace mortal en ensayos clínicos tras una sobredosis aguda de 13,6 gramos, y durante la post-comercialización con dosis de tan sólo 6 gramos de quetiapina sola. Sin embargo, también se ha notificado supervivencia tras sobredosis aguda de hasta 30 gramos.
En la experiencia post-comercialización, en muy raras ocasiones se han producido notificaciones de sobredosis con quetiapina sola que hayan concluido en fallecimiento o coma.Además, en el ajuste de la monoterapia con quetiapina se han notificado los siguientes efectos: prolongación del intervalo QT, convulsiones, estado epiléptico, rabdomiólisis, depresión respiratoria, retención urinaria, confusión, delirio y/o agitación.
Por lo general, los signos y síntomas notificados correspondían a una exageración de los efectos farmacológicos conocidos del principio activo, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión.
Aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente podrían presentar un riesgo mayor a sufrir los efectos de una sobredosis (Ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: Enfermedad cardiovascular).
Procedimientos
No existe un antídoto específico para quetiapina. En caso de signos graves, se debería considerar la combinación de varios medicamentos y se recomienda llevar a cabo cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y el mantenimiento de una vía aérea abierta que asegure la adecuada oxigenación y ventilación, así como monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Si bien no se ha investigado cómo prevenir la absorción de la sobredosis, en intoxicaciones graves puede estar indicada la