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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Progynova 1 mg comprimidos recubiertos.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 1 mg de valerato de estradiol.

Excipientes con efecto conocido: 47,25 mg de lactosa monohidrato, 33,54 mg de sacarosa Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto.

Comprimido recubierto de color beige redondo biconvexo y con un diámetro de 6 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por el déficit estrogénico debido a la menopausia natural o a la castración.

En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno.

4.2 Posología y forma de administración

Cómo empezar a tomar Progynova

Las mujeres histerectomizadas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento.

Si la paciente tiene el útero intacto y aún presenta menstruación, se debe iniciar una pauta combinada con Progynova y un progestágeno (ver más adelante en Pauta combinada) en los 5 días siguientes al inicio de la menstruación.

En las pacientes con amenorrea, con periodos menstruales muy infrecuentes o en periodo postmenopáusico, se puede iniciar una pauta combinada (ver sección 4.2) en cualquier momento, siempre que se haya descartado un posible embarazo.

• Cambio desde otros tratamientos de THS (pauta cíclica, continua secuencial o continua combinada)

Las mujeres que cambien desde otros tratamientos de THS deben finalizar su ciclo de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Progynova.

Posología

Salvo otra prescripción facultativa, el tratamiento se inicia tomando diariamente dos comprimidos de Progynova 1 mg sin masticar, después de una comida. Pasado cierto tiempo, el médico puede reducir la dosis a un comprimido diario de 1 mg.

Transcurridos 6 meses de tratamiento, se recomienda interrumpir la medicación para comprobar si persisten todavía las molestias.

Administración

Después de cada ciclo de 20 días de tratamiento se puede realizar una pausa en la toma de los comprimidos, generalmente de una semana o menos (THS cíclica), o la toma de comprimidos puede continuar sin interrupción (THS continua). En este último caso se empieza un nuevo blíster directamente al finalizar el anterior.

Pauta combinada: En mujeres con útero intacto se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno apropiado durante 10-14 días cada 4 semanas (THS combinada secuencial) o con cada comprimido recubierto de estrógeno (THS combinada continua).

El médico debe realizar una provisión adecuada para facilitar y asegurar un cumplimiento apropiado por parte de la paciente de la pauta combinada recomendada.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Olvido de comprimidos

En caso de olvido de un comprimido, éste debe tomarse tan pronto como sea posible. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si la paciente ha olvidado tomar varios comprimidos, puede producirse una hemorragia.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que sugieran una necesidad de ajuste de la posología en pacientes de edad avanzada (en mujeres de 65 años o más), ver sección 4.4.

Pacientes con insuficiencia hepática

Progynova no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Progynova está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas graves (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

Progynova no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren una necesidad de ajuste de la posología en esta población de pacientes.

Población pediátrica

Progynova no está indicado para uso en niños y adolescentes.

Forma de administración:

Vía oral.

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido y se deben tomar preferiblemente a la misma hora cada día.

4.3 Contraindicaciones

La THS no deberá empezarse en presencia de cualquiera de las situaciones siguientes. Se deberá suspender inmediatamente la administración del producto si cualquiera de ellas aparece durante la THS.

•    Embarazo y lactancia

•    Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo

•    Lesiones premalignas conocidas o sospechadas si están influidas por esteroides sexuales o tumores malignos dependientes de estrógenos o sospecha de los mismos (p. ej.: cáncer de endometrio)

•    Hemorragia vaginal sin diagnóstico establecido

•    Hiperplasia de endometrio no tratada

•    Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos)

•    Tromboembolismo venoso (TEV) o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)

•    Trastornos trombofílicos conocidos (p.ej. déficit de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4)

•    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio)

•    Enfermedad hepática aguda o grave, o antecedentes de enfermedad hepática mientras la función hepática no se haya normalizado

•    Anemia de células falciformes

•    Hipertrigliceridemia grave

•    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

La evidencia relativa a los riesgos asociados a la THS en la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance beneficio-riesgo para estas mujeres puede ser más favorable que para mujeres mayores.

•    Exploración médica/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya frecuencia y naturaleza deben adaptarse a cada caso individual. Se debe informar a las mujeres acerca de cuales son los cambios en la mama que deben comunicar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo técnicas de imagen adecuadas, p.ej. mamografía, deben realizarse de acuerdo con las prácticas de cribado actualmente aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada mujer. La exploración de los órganos pélvicos debe incluir una citología cervical de rutina, la exploración del abdomen, las mamas y la presión arterial.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógeno solo a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Enfermedades que necesitan supervisión

Si aparece cualquiera de las siguientes situaciones o ha ocurrido previamente y/o se ha agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente. Se debe tener en cuenta que estos cuadros pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Progynova, en particular:

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores dependientes de estrógenos, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión arterial

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

-    Trastornos renales

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico (LES)

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

-    Epilepsia

-    Esclerosis múltiple

-    Asma

-    Otosclerosis

-    Prurito

-    Corea minor

-    Hipercalcemia.

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante la THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

•    Razones para la suspensión inmediata del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en la sección 4.3 y si aparece cualquiera de las siguientes situaciones:

-    Ictericia o deterioro de la función hepática

-    Aumento significativo de la presión arterial

-    Aparición por primera vez de dolor de cabeza de tipo migrañoso

-    Embarazo

Se debe considerar la posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis en mujeres que poseen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulativo de los factores. No se debe prescribir THS en caso de una evaluación negativa de los beneficios y riesgos.

•    Hiperplasia y carcinoma endometrial

En mujeres con el útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma endometrial aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento notificado de riesgo de cáncer de endometrio entre las usuarias de estrógeno solo es de 2 a 12 veces mayor en comparación con las no usuarias, en función de la duración del tratamiento y de la dosis del estrógeno (ver sección 4.8). Después de suspender el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de un progestágeno de forma cíclica durante al menos 12 días por mes/ ciclo de 28 días o la terapia continua con combinación de estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, evita el mayor riesgo asociado a la THS con estrógeno solo.

No se ha demostrado la seguridad endometrial de la adición de progestágenos para dosis orales de estradiol >2 mg, estrógenos equinos conjugados (EEC) >0,625 mg y parches >50 microgramos/día.

La hemorragia por disrupción y el manchado (spotting) pueden ocurrir durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción y el manchado (spotting) aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la causa, realizando incluso una biopsia de endometrio para descartar neoplasias endometriales malignas.

La estimulación estrogénica sin contrarrestar puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe considerarse la adición de un progestágeno a la terapia sustitutiva estrogénica, si se sabe que estas mujeres presentan endometriosis residual.

•    Cáncer de mama

La evidencia global sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno y, posiblemente también, con estrógeno solo, que depende de la duración de la THS.

Terapia con combinación de estrógeno-progestágeno

•    El ensayo aleatorizado controlado con placebo Women’s Health Initiative (WHI) y otros estudios epidemiológicos han demostrado de forma consistente un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS combinada con estrógeno y progestágeno, que empieza a manifestarse después de unos 3 años (ver sección 4.8).

Terapia con estrógeno solo

•    El ensayo WHI no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas usuarias de THS con estrógeno solo. En estudios observacionales se ha notificado un pequeño aumento del riesgo de tener un diagnóstico de cáncer de mama, que es sustancialmente menor que el encontrado en usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno (ver sección 4.8).

El aumento de riesgo empieza a manifestarse en unos pocos años de uso pero vuelve a los valores basales después de pocos años (como máximo cinco) de suspender el tratamiento.

La THS, especialmente el tratamiento combinado con estrógeno y progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección radiológica del cáncer de mama.

•    Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho más raro que el cáncer de mama. El tratamiento a largo plazo (al menos de 5 a 10 años) con THS que contiene estrógeno sólo se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección 4.8). Algunos estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso prolongado de THS combinada puede inducir un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección 4.8).

• Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS (ver sección 4.8).

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos presentan un riesgo mayor de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Por tanto, la THS está contraindicada en estos pacientes (ver sección 4.3).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen el uso de estrógenos, la edad avanzada, la cirugía mayor, las inmovilizaciones prolongadas, la obesidad (IMC >30 kg/m2), el embarazo/ periodo post-parto, el lupus eritematoso sistémico (LES) y el cáncer. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Como en todos los pacientes postoperatorios, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de una intervención quirúrgica. En caso de inmovilización prolongada después de una intervención quirúrgica programada, se recomienda la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

En mujeres sin antecedentes personales de TEV pero con un pariente de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo parte de los defectos trombofílicos se identifican con el cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en los miembros de la familia o si el defecto es “grave” (p. ej. deficiencias de antitrombina, proteína S, proteína C o una combinación de defectos) la THS está contraindicada.

Las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante crónico requieren una valoración cuidadosa de la relación beneficio-riesgo del uso de THS.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe suspenderse la administración del medicamento. Se debe informar a las pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

•    Tromboembolismo arterial

Dos amplios ensayos clínicos con un tratamiento continuado combinado de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA) mostraron un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria en el primer año de uso y ningún beneficio a partir de entonces. Un amplio ensayo clínico con estrógenos conjugados solos mostró una potencial reducción de las tasas de enfermedad coronaria en mujeres de 50-59 años y ningún beneficio general en el total de la población del estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con estrógenos conjugados solos o en combinación con MPA se encontró un aumento de un 30-40% del riesgo de accidente cerebrovascular. Se desconoce si estos hallazgos se pueden extender a otros compuestos de THS o a vías de administración no orales.

•    Enfermedad arterial coronaria (EAC)

Los ensayos clínicos controlados aleatorizados no han mostrado evidencias de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EAC existente que recibieron THS con estrógeno solo o con combinación de estrógeno - progestágeno.

Terapia con combinación de estrógeno-progestágeno:

El riesgo relativo de EAC durante el uso de THS combinada con estrógeno y progestágeno está ligeramente aumentado. Dado que el riesgo absoluto basal de EAC depende fundamentalmente de la edad, el número de casos adicionales de EAC debido al uso de estrógeno y progestágeno es muy bajo en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumentará en edades más avanzadas.

Estrógeno solo:

Los datos controlados aleatorizados no han mostrado un aumento del riesgo de EAC en mujeres histerectomizadas usuarias de terapia con estrógeno solo.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia con combinación de estrógeno-progestágeno y con estrógeno solo se asocian a un riesgo de hasta

1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no cambia con la edad o con el tiempo transcurrido desde la menopausia. No obstante, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres que utilizan THS aumentará con la edad (ver sección 4.8).

• Patología de la vesícula biliar

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres presentan una predisposición para padecer litiasis biliar durante el tratamiento con estrógenos.

•    Tumores hepáticos

Se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos e incluso más raramente tumores hepáticos malignos, después del uso de sustancias hormonales como las contenidas en Progynova. En casos aislados, estos tumores produjeron hemorragias intraabdominales que pusieron en peligro la vida de la paciente. Se debe considerar la existencia de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si aparece dolor en el abdomen superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

•    Otras enfermedades

Los estrógenos pueden causar retención hídrica, por lo que aquellas pacientes con trastornos renales o cardiacos deben ser estrechamente vigiladas.

En general, no se ha establecido una relación entre la THS y el desarrollo de hipertensión arterial clínica.

Se han notificado pequeños incrementos de la presión arterial en mujeres tratadas con THS, los aumentos clínicamente relevantes son raros. Sin embargo, si se desarrollase en pacientes individuales una hipertensión clínicamente significativa y mantenida durante el tratamiento con THS se deberá considerar la suspensión de la misma.

Los trastornos leves de la función hepática incluyendo las hiperbilirrubinemias tales como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser vigilados estrechamente y la función hepática debe ser comprobada periódicamente. En caso de alteración de los marcadores de función hepática se debe suspender la THS.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógeno u hormonas dado que, raramente, se han descrito casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

Algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones no deseadas debidas a la estimulación estrogénica bajo el tratamiento con THS tales como hemorragias uterinas anormales. La aparición de hemorragias uterinas anormales frecuentes o persistentes durante el tratamiento es una indicación para un estudio del endometrio.

Los miomas uterinos pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observa, el tratamiento debe suspenderse.

La reactivación de una endometriosis puede producirse durante el tratamiento. Si esto ocurriera se recomienda la suspensión del mismo.

Es necesaria una supervisión médica estrecha (incluyendo la medición periódica de los niveles de prolactina) si la paciente sufre de prolactinoma.

Ocasionalmente puede aparecer cloasma, especialmente en mujeres con una historia de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia a padecer cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras estén en tratamiento con THS.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva. Existen datos que muestran un aumento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan la THS continua combinada o con estrógeno solo después de los 65 años.

Los estrógenos aumentan la globulina fijadora de hormona tiroidea (TBG), dando lugar a un aumento del nivel total de hormona tiroidea circulante, como queda evidenciado por el test PBI (determinación de yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La captación de T3 por resina está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres permanecen inalteradas. Las concentraciones séricas de otras proteínas fijadoras pueden también estar elevadas, entre ellas la globulina fijadora de corticoides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), originando un aumento de los niveles de corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa permanecen inalteradas. Otras proteínas pueden aumentar en plasma (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema.

Deberá advertirse a las mujeres que Progynova no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad. Interacción con las pruebas de laboratorio

El uso de esteroides sexuales puede influir sobre los parámetros bioquímicos de p. ej.: las funciones hepática, tiroidea, adrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) tales como la globulina de unión a corticoides (CBG) y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La anticoncepción hormonal debe ser suspendida cuando comience la THS y la paciente debe ser aconsejada que tome precauciones anticonceptivas no hormonales, si es necesario.

• Interacciones con otros fármacos

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se sabe que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, primidona, topiramato, felbamato) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz, griseofulvina).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

En raras ocasiones se han observado niveles disminuidos de estradiol bajo el uso simultáneo de ciertos antibióticos (ej: penicilinas y tetraciclina).

Las sustancias que sufren una conjugación sustancial (p. ej.: paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.

En casos concretos pueden variar los requerimientos de los antidiabéticos orales o la insulina debido a los efectos sobre la tolerancia a la glucosa.

• Interacción con el alcohol

La ingesta aguda de alcohol durante el uso de la THS puede conducir a elevaciones de las concentraciones circulantes de estradiol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Este medicamento no está indicado durante el embarazo o la lactancia (ver sección 4.3).

•    Embarazo

Progynova no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Progynova, éste debe interrumpirse inmediatamente.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

•    Lactancia

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales pueden ser excretadas en la leche humana.

Progynova no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

También se mencionan reacciones adversas graves asociadas al uso de la THS en la sección 4.4.

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas comunicadas en usuarias de THS según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA).

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Trastornos del sistema inmunológico		Reacción de hipersensibilidad

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso, Disminución de peso
Trastornos psiquiátricos		Humor depresivo	Ansiedad, Aumento de la libido, Disminución de la libido
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos	Migraña
Trastornos oculares		Alteraciones visuales	Intolerancia a las lentes de contacto
Trastornos cardiacos		Palpitaciones
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, Náuseas	Dispepsia	Hinchazón, Vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea, Prurito	Eritema nudoso, Urticaria	Hirsutismo, Acné
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo			Calambres musculares
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Sangrado uterino / vaginal incluyendo spotting	Dolor mamario, Mastalgia	Dismenorrea, Flujo vaginal, Síndrome parecido al premenstrual, Aumento de las mamas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Edema	Fatiga

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema (ver sección 4.4).

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno y progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de diagnóstico de cáncer de mama hasta 2 veces mayor.

Cualquier aumento del riesgo en usuarias de terapia con estrógeno solo es sustancialmente menor que el observado en usuarias de combinaciones de estrógeno-progestágeno.

El nivel de riesgo depende de la duración de uso (ver sección 4.4).

Se presentan los resultados del mayor ensayo aleatorizado controlado con placebo (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Million Women Study - riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)	Casos adicionales por cada 1.000 mujeres que no han sido nunca usuarias de THS en un periodo de 5 años *2	Relación del riesgo#	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
		THS con estrógeno solo
50-65	9-12	1,2	1-2 (0 - 3)
		Combinación de estrógeno-progestágeno
50-65	9-12	1,7	6 (5 - 7)
*2 Procedente de incidencias basales en países desarrollados. # Relación del riesgo global. La relación del riesgo no es constante pero se incrementará al aumentar la duración de uso Nota: Dado que la incidencia basal de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama difiere en cada país de la UE, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Estudios WHI en EEUU - riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y IC 95%	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS en 5 años (IC 95%)
		EEC estrógeno solo
50-79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0) *3
		EEC+MPA estrógeno+ progestágeno§
50-79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)
*3 estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama. § Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían usado THS antes del estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo fue más alto que en las no usuarias.

Riesgo de cáncer de endometrio • Mujeres post-menopaúsicas con útero

En mujeres con útero que no usan THS, el riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 por cada 1.000 mujeres. No se recomienda el uso de THS con estrógeno solo en mujeres con útero ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).

De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, en función de la duración de tratamiento con estrógeno solo y de la dosis de estrógeno, el aumento del riesgo de cáncer de endometrio varía de 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años. La adición de un progestágeno a una terapia con estrógeno solo, durante al menos 12 días por ciclo, puede prevenir este aumento de riesgo. En el Million Women Study el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Riesgo de cáncer de ovario

El uso a largo plazo de THS con estrógeno solo y con combinación de estrógeno-progestágeno se ha asociado a un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. En el Million Women Study, el uso de THS durante 5 años dio lugar a 1 caso adicional por cada 2.500 usuarias.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos acontecimientos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan los resultados de los estudios WHI:

Estudios WHI- riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95%IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS
Estrógeno solo oral*4
50-59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Combinación de estrógeno-progestágeno oral
50-59	4	2,3 (1,2 -4,3)	5 (1 - 13)
*4 Estudio en mujeres sin útero

Riesgo de enfermedad arterial coronaria

El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en usuarias de THS combinada con estrógeno y progestágeno mayores de 60 años (ver sección 4.4).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de terapias con estrógeno solo y con estrógeno-progestágeno está asociado a un riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces mayor. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del uso, pero al depender el riesgo basal fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en usuarias de THS aumentará con la edad, ver sección 4.4.

Estudios WHI combinados - riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico*5 en 5 años de uso

Rango de edad (años)	Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo en 5 años	Relación del riesgo y 95%IC	Casos adicionales por cada 1.000 usuarias de THS
50-59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)
*5 No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógeno/progestágeno:

•    Enfermedad de la vesícula biliar

•    Trastornos de la piel y de los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

•    Probable demencia en mujeres mayores de 65 años (ver sección 4.4)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda no indicaron un riesgo de reacciones adversas agudas en caso de administración inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica diaria.

La sintomatología más común en caso de una ingestión masiva de estrógenos son náuseas, vómitos y hemorragia por privación. El tratamiento consiste en suspender la administración de estrógenos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos naturales y semisintéticos, monofármacos; código ATC G03CA03. Valerato de estradiol

El principio activo, 17p-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.

La ovulación no se inhibe durante el uso de Progynova, y la producción endógena de hormonas apenas está afectada.

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede resultar en una inestabilidad de la termoregulación, causando sofocos asociados a alteraciones del sueño y sudoración excesiva, y atrofia urogenital con síntomas de sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria. Menos específico, pero frecuentemente mencionado como parte del síndrome climatérico son los síntomas parecidos a las quejas del angor, las palpitaciones, la irritabilidad, el nerviosismo, las pérdidas de energía y de habilidad para concentrarse, la falta de memoria, la pérdida de la libido y el dolor muscular y en las articulaciones. La THS alivia muchos de estos síntomas de déficit de estradiol en la mujer menopáusica.

La asociación de un progestágeno a un régimen de sustitución con estrógeno durante al menos 10 días por ciclo, como con Progynova, se recomienda en mujeres con útero intacto. Esto disminuye el riesgo de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, el riesgo de adenocarcinoma en estas mujeres. La adición de un progestágeno a un régimen de sustitución con estrógeno no ha demostrado que interfiera con la eficacia del estrógeno en sus indicaciones aprobadas.

Estudios observacionales y el ensayo WHI sobre estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (MPA) sugieren una reducción de la morbilidad del cáncer de colon en mujeres postmenopáusicas que toman THS. En el ensayo WHI sobre monoterapia con estrógenos conjugados, no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también son extensibles a otros productos de THS.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El valerato de estradiol, se absorbe rápida y completamente. El éster de esteroide se desdobla en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol sufre un intenso metabolismo adicional, p. ej. en estrona, estriol y sulfato de estrona. Solamente sobre el 3 % del estradiol llega a estar biodisponible después de la administración oral de valerato de estradiol. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución

La concentración máxima de estradiol en suero es de aproximadamente 15 pg/ml y se alcanza generalmente entre 4 - 9 horas después de la administración oral de los comprimidos. Dentro de las 24 horas después de la administración de los comprimidos, los niveles séricos de estradiol disminuyen hasta una concentración de aproximadamente 8 pg/ml.

El estradiol se une a la albúmina sérica y a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG). La fracción de estradiol libre en suero es de aproximadamente el 1 - 1,5 % y la fracción unida a la SHBG está en el rango del 30 - 40 %.

El volumen de distribución aparente del estradiol tras la administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

Metabolismo

Después del desdoblamiento del éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco sigue las rutas de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado pero también extrahepáticamente p. ej. en el intestino, el riñón, el músculo esquelético y los órganos diana. Estos procesos implican la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados sulfatados y glucorónidos de estos compuestos, los cuales son todos claramente menos estrogénicos e incluso no estrogénicos.

Eliminación

El aclaramiento sérico total del estradiol después de una administración intravenosa única, muestra una alta variabilidad en el rango de 10 - 30 ml/min/kg. Una cierta proporción de los metabolitos del estradiol se excretan por la bilis y sufren la denominada circulación enterohepática. Finalmente los metabolitos del estradiol son excretados principalmente como sulfatos y glucorónidos en la orina.

Condiciones de estabilidad

En relación con la dosis única, se observan unos niveles séricos de estradiol aproximadamente 2 veces mayores, después de la administración múltiple. Como media, la concentración de estradiol varía entre 15 (niveles mínimos) y 30 pg/ml (niveles máximos). La estrona como metabolito menos estrogénico, alcanza aproximadamente concentraciones 8 veces mayores en suero, la estrona sulfato alcanza aproximadamente concentraciones 150 veces mayores. Tras la suspensión del tratamiento, los niveles pretratamiento de estradiol y estrona se alcanzan en 2 - 3 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil de toxicidad de estradiol es bien conocido. No existen datos preclínicos relevantes para el prescriptor adicionales a los ya incluidos en otras secciones.

Carcinogenicidad

Los resultados de los estudios de toxicidad con administración a dosis repetidas, incluyendo los estudios de carcinogenicidad, no indican que exista un riesgo particular en relación con el uso en humanos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores hormonodependientes.

Embriotoxicidad / teratogenicidad

Los estudios toxicológicos de reproducción con valerato de estradiol no ofrecieron indicios de un potencial teratogénico. Como no se producen concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas por la administración de valerato de estradiol, este medicamento no supone ningún riesgo para el feto.

Mutagenicidad

En los estudios in vitro e in vivo con 17B-estradiol no se observaron indicios de un potencial mutagénico.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona 25.000 Talco

Estearato de magnesio Sacarosa

Povidona 700.000 Macrogol 6.000 Carbonato de calcio Cera montana glicolada Glicerol al 85 % (E-422)

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro amarillo (E-172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Progynova comprimidos recubiertos se presenta en una caja que contiene un blíster que consiste en una película transparente de cloruro de polivinilo (PVC) y láminas metálicas de aluminio (lateral mate y selladas térmicamente).

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Hispania, S.L.

Av. Baix Llobregat, 3 - 5

08970 Sant Joan Despí - Barcelona

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

47.814

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

23.04.1969 / 23.04.2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

01/2015

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/.

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