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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procrin Semestral 30 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable en jeringa precargada.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada con polvo para suspensión inyectable contiene 30 mg de acetato de leuprorelina, equivalente a 28,58 mg de leuprorelina:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable en jeringa precargada.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Procrin Semestral está indicado en el tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado hormonodependiente.

Procrin semestral también está indicado para el tratamiento del carcinoma de próstata localizado de alto riesgo y localmente avanzado hormonodependiente en combinación con radioterapia.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Posología

La dosis recomendada de Procrin Semestral es de 30 mg administrados en una única inyección subcutánea cada seis meses.

Procrin Semestral debe ser administrado únicamente en aquellos pacientes que han sido tratados previamente con análogos de GnRH o LH-RH y/o antiandrógenos (ver sección 5.1)

Procrin Semestral debe ser administrado bajo supervisión médica.

El lugar de administración de las inyecciones debe cambiarse periódicamente.

El tratamiento no se debe suspender al observar una remisión o mejora de la respuesta terapéutica.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Procrin en niños de 0 a 18 años (ver sección 4.3)

Ajuste de la dosis en poblaciones de pacientes específicas

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

Forma de administración

1.    Para preparar la inyección, atornillar el émbolo blanco dentro de la parte final del tapón hasta que este último empiece a girar.

2.    Sostenga la jeringa verticalmente. Libere el diluyente empujando lentamente (6 a 8 segundos) el émbolo hasta que la parte inicial del tapón llegue a la línea azul en la mitad del cilindro de la jeringa.

3.    Mantenga la jeringa verticalmente. Sutilmente mezcle las microesferas (partículas) completamente, hasta formar una suspensión uniforme. La suspensión será lechosa.

4.    Mantenga la jeringa verticalmente. Avance el émbolo para sacar el aire de la jeringa.

5.    Inyecte el contenido total de la jeringa, o subcutáneamente, una vez se ha reconstituido el acetato de leuprorelina debe ser mezclado y usado inmediatamente.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al acetato de leuprorelina o nonapéptidos similares o a alguno de los excipientes incluídos en la sección 6.1.

En pacientes que hayan sido sometidos previamente a orquiectomía.

Como tratamiento único en pacientes con cáncer de próstata con compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis espinal (ver sección 4.4)

El acetato de leuprorelina no debe administrarse a pacientes pediátricos.

Se han descrito casos aislados de anafilaxia con la formulación Mensual (Semestral o Trimestral)* de acetato de leuprorelina.

*depende de la formulación

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La respuesta al acetato de leuprorelina debe ser monitorizada midiendo los niveles plasmáticos de testosterona así como de antígeno específico prostático. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los niveles basales en la primera semana, descendiendo a los valores basales o por debajo de estos en la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron entre las dos y cuatro semanas y una vez alcanzados se mantuvieron durante el tiempo que el paciente recibió el tratamiento.

En casos aislados se han observado signos y síntomas de empeoramiento durante las primeras semanas de tratamiento con análogos a la LH-RH. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a la aparición de parálisis, con o sin complicaciones.

Se debe considerar la administración adicional de un antiandrógeno apropiado comenzando 3 días antes del tratamiento con leuprorelina y continuando durante las dos o tres primeras semanas de tratamiento. Se ha descrito que previene las secuelas de un aumento inicial de la testosterona sérica.

Una proporción de pacientes presentará tumores no sensibles a la manipulación hormonal. La ausencia de mejoría clínica pese a una supresión adecuada de testosterona, es una señal de esta condición, para la que un tratamiento adicional con Leuprorelina no supondría ningún beneficio.

Durante la postcomercialización se han observado informes de convulsiones con la administración de medicamentos con acetato de leuprorelina. Éstos se observaron en poblaciones pediátricas y mujeres, en pacientes con historial de crisis epilépticas, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores

del sistema nervioso central y en pacientes con medicaciones concomitantes que han estado asociadas con las convulsiones como bupropión e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs).

También se han referido convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de los cuadros clínicos mencionados más arriba.

Durante la vigilancia post-autorización, raramente se han comunicado casos de apoplejía hipofisaria (un síndrome clínico derivado del infarto de la hipófisis) tras la administración de análogos LHRH, ocurriendo la mayoría dentro de las 2 semanas siguientes a la primera dosis, y algunos dentro de la primera hora. En estos casos, la apoplejía hipofisaria se ha presentado como cefalea súbita, vómitos, cambios visuales, oftalmoplejía, alteración del estado mental, y algunas veces colapso cardiovascular. Se requiere actuación médica inmediata

Tal y como ocurre con otros análogos LH-RH, se observan casos aislados de obstrucción de uretra y compresión de médula espinal, que pueden contribuir a una parálisis, con o sin complicaciones graves. En los pacientes con factores de riesgo, el médico puede considerar iniciar el tratamiento con una inyección diaria de acetato de leuprorelina, durante las primeras dos semanas para facilitar la retirada del tratamiento si fuese necesario.

Los pacientes con metástasis vertebrales y/o cerebrales, así como los pacientes con obstrucción del tracto urinario deberán ser monitorizados estrechamente durante las primeras semanas de tratamiento.

En la literatura médica se ha descrito la disminución de la densidad ósea en varones que habían sido orquiectomizados o tratados con análogos LHRH (ver sección 4.8).

La terapia antiandrogénica aumenta significativamente el riesgo de fracturas debidas a osteoporosis. El riesgo de fracturas debidas a osteoporosis es generalmente mayor que el riesgo de fracturas patológicas. Aparte del déficit prolongado de testosterona, tanto el aumento de la edad como el tabaquismo y el consumo de bebidas alcohólicas, la obesidad y la falta de ejercicio pueden influir en la aparición de osteoporosis

Se han notificado casos de hiperglicemia y aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres tratados con análogos a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La hiperglicemia puede significar en estos casos un desarrollo de diabetes mellitus o un empeoramiento del control glucémico en pacientes diabéticos. Se debe monitorizar la glucosa en sangre y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente.

Se ha notificado un aumento del riesgo cardiovascular (incluyendo infarto de miocardio, muerte repentina de origen cardíaco e ictus) asociado a hombres tratados con análogos de la GnRH. Debe tenerse en cuenta en pacientes otros factores de riesgo cardiovasculares a la hora de determinar el tratamiento.

Se debe monitorizar a los pacientes tratados con análogos de GnRH cuyos síntomas o signos sugieran la aparición de enfermedad cardiovascular.

Efecto en el intervalo QT/QTc:

Se ha observado una prolongación del intervalo QT durante la privación androgénica prolongada. Se debe valorar el balance beneficio/riesgo, incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes, y usar con precaución en pacientes con síndrome congénito de QT largo, desequilibrios electrolíticos o insuficiencia cardíaca congestiva, , así como en pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA o clase III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos...)

Existe un mayor riesgo de depresión (que puede ser grave) en pacientes sometidos a tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como el acetato de leuprorelina. Los pacientes deben ser informados y recibir tratamiento si se presentan síntomas de depresión.

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Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios farmacocinéticos de interacciones con otros medicamentos con acetato de leuprorelina. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada principalmente por el enzima peptidasa y no por los enzimas del citocromo P-450, como se observó en los estudios específicos, y debido a que se une sólo alrededor del 46% del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que se produzca interacción con otros medicamentos.

Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de Procrin Semestral con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase lA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Este producto está destinado a pacientes varones. Si por accidente se administrase a mujeres, deberá tenerse en cuenta que el acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o que pudieran estarlo.

Lactancia

Procrin 3,75 mg, 11,25 mg y 30 mg no está indicado en mujeres.

Se desconoce si el acetato de leuprorelina se excreta por la leche humana. Si por accidente se administrase a mujeres, deberá tenerse en cuenta que el acetato de leuprorelina está contraindicado durante la lactancia.

Fertilidad

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina puede causar efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de Procrin Semestral sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse alterada debido a cansancio, mareos y trastornos de la visión, que pueden ser posibles reacciones adversas del tratamiento o consecuencia de la enfermedad subyacente.

4.8    Reacciones adversas

Los siguientes acontecimientos adversos están asociados frecuentemente con las acciones farmacológicas del acetato de leuprorelina sobre la esteroidogénesis:

•    exacerbación del tumor de próstata, agravamiento del tumor de próstata.

•    aumento de peso, pérdida de peso.

•    aumento o disminución de la líbido,

•    cefalea, debilidad muscular.

•    vasodilatación, sofocos, hipotensión, hipotensión ortostática.

•    sequedad de piel, hiperhidrosis, sarpullido, urticaria, crecimiento anormal del cabello, trastorno del cabello, sudores nocturnos, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudor frío, hirsutismo.

•    ginecomastia, mastodinia, disfunción eréctil, dolor testicular, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofía del testículo.

•    sequedad de mucosas.

•    aumento del antígeno específico de la próstata (PSA), disminución de la densidad ósea.

En caso de larga exposición (6 a 12 meses): diabetes mellitus, trastorno de tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de triglicéridos, osteoporosis, cambios de humor, depresión.

La siguiente sección presenta los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos con Procrin Semestral y en la experiencia postcomercialización en hombres.

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron por encima de los valores basales durante la primera semana, disminuyendo después hasta los valores basales o por debajo al final de la segunda semana de tratamiento.

El empeoramiento potencial de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento es preocupante en pacientes con metástasis vertebral y/o con obstrucción urinaria o hematuria, que, si se agrava, puede llevar a problemas neurológicos como debilidad temporal y/o parestesia de las extremidades inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (Ver sección 4.4).

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de los ensayos clínicos en cáncer de próstata con las dosis de 30 mg (Procrin Semestral) y en la experiencia postcomercialización. Las frecuencias son: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); no conocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

TABLA 1		Estudios clínicos (EC403, EC 404, n=151)	Postcomercialización
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección Infección del tracto urinario Faringitis Neumonía		No conocida No conocida No conocida No conocida
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel		No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Frecuente	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica		No conocida
Trastornos	Bocio		No conocida

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endocrinos	Apoplejía de la pituitaria		No conocida
Trastornos del	Diabetes mellitus		No conocida
metabolismo y de	Aumento del apetito	Frecuente	No conocida
la nutrición	Hipoglucemia		No conocida
	Deshidratación		No conocida
	Hiperlipidemia		No conocida
	Hiperfosfatemia		No conocida
	Hipoproteinemia		No conocida
	Aumento de peso	Poco frecuente
	anormal
Trastornos	Cambios de humor		Frecuente (tratamiento prolongado)
psiquiátricos			Poco frecuente (uso a corto plazo)
	Nerviosismo		No conocida
	Disminución de la líbido	Frecuente
	Aumento de la líbido		No conocida
	Insomnio		No conocida
	Trastornos del sueño	Poco frecuente	No conocida
	Depresión		Frecuente (uso a largo plazo)
			Poco frecuente (uso a corto plazo)
	Ansiedad		No conocida
	Ideas delirantes		No conocida
	Pensamientos de suicidio		No conocida
	Intento de suicidio		No conocida
Trastornos del	Mareo		No conocida
sistema nervioso	Cefalea	Poco frecuente	No conocida
	Parestesia		No conocida
	Letargo		No conocida
	Alteración de la memoria		No conocida
	Disgeusia		No conocida
	Hipoestesia		No conocida
	Síncope		No conocida
	Neuropatía periférica		No conocida
	Accidente		No conocida
	cerebrovascular
	Perdida de consciencia		No conocida
	Ataque isquémico		No conocida
	transitorio
	Parálisis		No conocida
	Neuromiopatía		No conocida
	Convulsiones		No conocida
Trastornos	Visión borrosa		No conocida
oculares	Trastorno ocular		No conocida
	Disminución visual		No conocida
	Ambliopía		No conocida
	Sequedad ocular		No conocida
Trastornos del	Vértigo	Poco frecuente
oído y del	Tinnitus		No conocida
laberinto	Disminución acústica		No conocida
Trastornos	Insuficiencia cardiaca		No conocida
cardiacos	congestiva
	Arritmia		No conocida
	Infarto de miocardio		No conocida
	Angina de pecho		No conocida
	Taquicardia		No conocida
	Insuficiencia cardíaca	Frecuente
	Bradicardia		No conocida

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complementarias	sanguínea Aumento de ácido úrico		No conocida
	en sangre Aumento de creatinina		No conocida
	sérica
	Aumento de calcio sérico		No conocida
	Electrocardiograma anormal		No conocida
	Signos en ECG de isquemia miocárdica		No conocida
	Prueba de la función	Poco Frecuente	No conocida
	hepática anormal Descenso de plaquetas		No conocida
	Descenso de potasio en		No conocida
	sangre Aumento de leucocitos		No conocida
	Descenso de leucocitos		No conocida
	Tiempo de protrombina prolongado		No conocida
	Tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado Aumento de	Frecuente	No conocida
	transaminasas Murmullo cardiaco		No conocida
	Aumento de lipoproteínas		No conocida
	de baja densidad Aumento de triglicéridos		No conocida
	en sangre Aumento de bilirrubina		No conocida
	en sangre
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Fractura espinal		No conocida

Como ocurre con otros fármacos de esta clase, se han referido casos muy raros de apoplejía pituitaria tras la administración inicial en pacientes con adenoma de la pituitaria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia clínica de los efectos de una sobredosis aguda de acetato de leuprorelina. En los estudios en animales se observó que la administración de dosis aproximadamente 133 veces más elevadas de lo recomendado para el uso humano dio lugar a disnea, disminución de la actividad e irritación local en el lugar de inyección. En caso de sobredosis el paciente debe ser monitorizado y acompañado.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina. Código ATC: L02A E02.

El acetato de leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LH-RH). El análogo posee mayor potencia que la hormona natural. El nombre químico es de 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-Larginil-N-etil-L-prolinamida acetato.

El acetato de leuprorelina, agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas GnRH, administrado continuamente y a dosis terapéuticas actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropina.

Los estudios en animales y humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración prolongada de acetato de leuprorelina provoca una inhibición de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible cuando se suspende la terapia con este fármaco.

En el hombre, la administración de acetato de leuprorelina produce un aumento inicial en los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en varones y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas).

Sin embargo, la administración continuada de acetato de leuprorelina da lugar a un descenso de los niveles de LH y FSH y de esteroides sexuales. En los varones, la testosterona disminuye hasta niveles de castración. En mujeres premenopáusicas, los estrógenos se reducen hasta niveles postmenopáusicos. Estos cambios hormonales se producen dentro del mes de iniciada la terapia con el medicamento a las dosis recomendadas. Niveles de castración de testosterona en pacientes de cáncer de próstata se han demostrado por un periodo superior a cinco años.

En un estudio a 12 meses (EC404) se comparó la seguridad, tolerabilidad y eficacia de dos formulaciones depot de 22.5 mg y 30 mg de administración semestral, con la formulación de 11.25 mg de administración trimestral. Se incluyeron 296 pacientes con cáncer de próstata histológicamente confirmado en cualquier estadio que requiriesen castración química, estratificados como sigue: estrato A, pacientes tratados previamente hasta 3 meses con análogos de GnRH/LHRH, con o sin monoterapia androgénica. Estrato B: pacientes naive que recibieron una inyección de acetato de leuprorelina depot mensual (3.75 mg) como pretratamiento.

Los resultados, referidos a porcentaje de pacientes que alcanzan niveles de castración (niveles de testosterona < 50 ng/dl) muestran que un 84.2% (101 de un total de 120) de los pacientes tratados con 30 mg alcanza niveles de castración sin ningún escape (elevación de los niveles de testosterona por encima de 50 ng/dl). De todos los pacientes tratados con la preparación semestral de 30 mg, un 35’8% son sujetos son clasificados como pacientes con cáncer de próstata avanzado o localmente avanzado. En estos, el 81’4% alcanzaron niveles de castración sin ningún escape.

Dentro del estrato A, un 92,9% de los pacientes tratados con leuprorelina 30 mg semestral no experimentó ningún escape, mientras que en el estrato B, este porcentaje se redujo al 81,5%. En el grupo tratado con la preparación de 22,5 mg semestral un 73,9% de los pacientes del estrato A no experimentó ningún escape mientras que en el estrato B el porcentaje fue del 73,4%. Por último, en los pacientes tratados trimestralmente con 11,25 mg de leuprorelina, un 90% en el estrato A no experimentó ningún escape, siendo este porcentaje un 79,3 % en el estrato B.

Tratamiento en combinación con radioterapia

La utilidad de la terapia de deprivación androgénica en combinación con radioterapia en hombres con carcinoma localizado de alto riesgo y localmente avanzado, se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados.

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En el ensayo 96-01, 818 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado fueron asignados de forma aleatoria a recibir radioterapia sola o radioterapia en combinación con 3 meses de terapia de deprivación androgénica (TSA) o bien 6 meses de TSA.

Los resultados con TSA, comparados con radioterapia sóla, demostraron que mejoraban la mortalidad de manera significativa [HR 0,63 (0,48-0,83)].

En otro ensayo clínico fase III, aleatorizado con 970 pacientes incluidos con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente pacientes T2c-T4 con algún T1c a T2b con afectación linfática regional) de los cuales 483 se asignaron a la terapia de supresión androgénica a corto plazo (6 meses) en combinación con radioterapia y 487 a la terapia a largo plazo (3 años) en combinación con radioterapia.

Se comparó, en un análisis de no inferioridad, el tratamiento hormonal concomitante y adyuvante a corto y largo plazo con agonistas de la GnRH (triptorelina o goserelina). La mortalidad global a 5 años fue del 19,0% y 15,2% en los grupos a corto y largo plazo respectivamente. El Hazard Ratio observado de 1,42 (IC 95,71% unilateral superior de 1,79; o IC 95,71% bilateral: 1,09 - 1,85; p = 0,65 para no inferioridad), demuestra que la combinación de radioterapia con 6 meses de terapia de deprivación androgénica proporciona una supervivencia inferior que radioterapia con 3 años de terapia de deprivación androgénica. La supervivencia global a 5 años del tratamiento a largo y corto plazo muestra una supervivencia del 84,8% y 81,0% respectivamente. La calidad de vida global, usando QLQ-C30, no difirió significativamente entre los dos grupos (p= 0,37). Los resultados eestán dirigidos por los resultados de la población de pacientes con tumores localmente avanzados.

La evidencia de la indicación en carcinoma de próstata localizado de alto riesgo está basada en estudios publicados sobre radioterapia en combinación con los análogos de la GnRH, incluyendo leuprorelina acetato. Se analizaron los datos clínicos de cinco estudios publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, y D’Amico et al., JAMA, 2004), y todos demuestran un beneficio de la combinación de los análogos de la GnRH con radioterapia. En los estudios publicados, no fue posible una clara diferenciación entre las respectivas poblaciones del estudio para las indicaciones de carcinoma de próstata localmente avanzado y carcinoma de próstata localizado de alto riesgo.

Los datos clínicos han demostrado que la radioterapia seguida de 3 años de tratamiento con deprivación androgénica es preferible a radioterapia seguida de 6 meses de tratamiento con deprivación androgénica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras una única inyección subcutánea de Procrin Semestral los niveles plasmáticos de leuprorelina aumentan rápidamente con la consecuente bajada en pocos días hasta niveles mínimos. En dos horas se miden concentraciones máximas plasmáticas medias de 100 ng/mL. En la fase basal se detectan niveles séricos hasta pasados 180 días después de la última administración.

Distribución

El estado de equilibrio de volumen de distribución de leuprorelina después de una inyección intravenosa en bolo fue de 27 L en voluntarios sanos de sexo masculino. In vitro la unión a proteínas plasmáticas varía del 43% al 49%.

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Metabolismo o Biotransformación

En un estudio realizado con voluntarios varones sanos, el aclaramiento fue de 7,6 L / h después de una dosis intravenosa en bolo de 1 mg, y la vida media terminal fue de aproximadamente 3 horas en un modelo de dos compartimentos. Los estudios en animales han demostrado que el acetato de leuprorelina se metaboliza en pequeños péptidos inactivos - un pentapeptido (metabolito I), dos tripéptidos (metabolitos II y III) y un dipeptido (metabolito IV), que sufren más metabolismo. Los niveles del metabolito principal (metabolito I) llegaron a su punto máximo en el plasma (aproximadamente el 6% del pico de los niveles del compuesto) 2 a 6 horas después de la dosis, cuando se midió a cinco pacientes con cáncer de próstata después de la administración de acetato de leuprorelina de liberación modificada. Una semana después de la administración, los niveles del metabolito I fueron aproximadamente el 20% de la media los niveles de leuprorelina.

Eliminación

De una dosis de 3,25 mg de acetato de leuprorelina administrado a tres pacientes, menos del 5% se excreta en la orina como acetato de leuprorelina o metabolito I durante un periodo de 27 días. La farmacocinética de acetato de leuprorelina no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efectos mutagénicos

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina empleando sistemas bacterianos y de mamíferos. Estos estudios no produjeron evidencia de potencial mutagénico.

Efectos sobre la carcinogénesis

Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis durante dos años en ratones y ratas, administrados diariamente por vía subcutánea a dosis de 0.6 a 4mg/Kg y hasta 60 mg/Kg. Sólo en el estudio realizado con ratas se observó un incremento de la incidencia de hiperplasia y adenomas benignos en la pituitaria.

Efectos teratogénicos

Cuando se administró acetato de leuprorelina a conejos el día 6 de gestación a las siguientes dosis de ensayo: 0,00024, 0,0024 y 0,024 mg/kg (1/300 a 1/3* de la dosis humana más alta), se produjo un aumento en las anomalías fetales relacionado con la dosis. Estudios similares en ratas no mostraron un incremento en malformaciones fetales. Hubo un aumento de la mortalidad fetal y disminución de los pesos fetales con las dos dosis superiores en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencia lógica de las alteraciones en los niveles hormonales que produce el fármaco. Por lo tanto, existe la posibilidad de que puedan aparecer anomalías fetales y aborto espontáneo si el fármaco se administra durante el embarazo.

Efectos sobre la fertilidad

Leuprorelina puede reducir la fertilidad en machos y hembras. La administración de acetato de leuprorelina a ratas macho y hembras a dosis de 0,024, 0,24 y 2,4 mg/kg mensualmente durante 3 meses (tan bajas como 1/300* de la dosis humana mensual estimada) causó atrofia de los organos reproductores y supresión de la función reproductora.

*NOTA: el margen de seguridad ha sido calculado basándose en la liberación diaria media estimada de acetato de leuprorelina desde la formulación depot tanto en humanos como en animales.

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6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo:

Ácido poliláctico, y Manitol.

Disolvente:

Carboximetilcelulosa sódica,

Manitol,

Polisorbato 80 y Agua para inyección.

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez

3 años. Tras la reconstitución el medicamento es estable durante 24 horas a 25 °C, aunque se recomienda su utilización inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Procrin Semestral se presenta en una jeringa precargada (vidrio Tipo I) con dos cámaras con aguja de 23 G, de una única administración, que contiene microsferas liofilizadas esterilizadas de acetato de leuprorelina en una cámara y 1 mL de disolvente en otra. Cuando se mezcla con el disolvente se forma una suspensión de acetato de leuprorelina para administración en una inyección cada seis meses.

El envase también contiene un émbolo y una toallita impregnada en alcohol isopropílico al 70%.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Spain S.L.U Avda. de Burgos, 91 -28050 Madrid,

España.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

74095

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