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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PROCRIN 1 mg/0,2 ml solución inyectable

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada mililitro de solución inyectable contiene 5 mg de acetato de leuprorelina Cada unidad de dosis de 0,2 ml contiene 1 mg de acetato de leuprorelina Excipientes de efecto(s) conocido:

Cada unidad de dosis de 0,2 ml contiene 1,80 mg de alcohol bencílico Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable.

Solución estéril, prácticamente incolora y transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Procrin está indicado en:

-    Tratamiento paliativo del carcinoma de próstata avanzado.

-    Tratamiento del carcinoma de próstata localizado de alto riesgo y localmente avanzado hormonodependiente en combinación con radioterapia.

-    Infertilidad femenina. Tratamiento complementario asociado a la administración de gonadotropinas exógenas, para la inducción de la ovulación en técnicas de reproducción asistida.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Carcinoma de próstata: La dosis recomendada de Procrin es de 1mg (0,2 ml) administrada diariamente en inyección subcutánea. El lugar de inyección debe cambiarse de forma periódica.

Infertilidad femenina

Protocolo largo: la dosis diaria máxima recomendada es de 1 mg de leuprorelina (0,2 ml de Procrin), administrados por via subcutánea. El tratamiento se iniciará durante la fase lútea (aproximadamente el dia 20 del ciclo anterior al que se pretenda la inducción de la ovulación) y continuará hasta la administración de la hormona gonadotropina coriónica humana (hCG). La duración del tratamiento oscila entre 24 y 28 días, dependiendo de la respuesta ovárica al estímulo con gonadotropinas exógenas.

Protocolo corto: la dosis diaria máxima recomendada es de 1 mg de leuprorelina (0,2 ml de Procrin), administrados por vía subcutánea. El tratamiento se iniciará al comienzo de la fase folicular (aproximadamente el dia 1° del ciclo) y continuará hasta la administración de hCG. La duración del tratamiento oscila entre 12 y 14 días, dependiendo de la respuesta ovárica al estímulo con gonadotropinas exógenas.

En ambos protocolos, cuando se inicia la estimulación con gonadotropinas exógenas, la dosis de leuprorelina se puede reducir a una dosis diaria de 0,5 mg (0,1 ml de Procrin).

Los momentos del día para la inyección deben mantenerse constantes durante todo el tratamiento.

Como para todos los productos administrados por vía subcutánea durante largos periodos de tiempo, el lugar de la inyección se debe cambiar periódicamente.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Procrin en niños de 0 a 18 años (ver sección 4.3)

Ajuste de la dosis en poblaciones de pacientes específicas

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

Forma de administración

Inyectar por vía subcutánea según la técnica habitual. Para proteger la piel inyectar la dosis en un punto distinto cada día.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al acetato de leuprorelina o nonapéptidos similares o a alguno de los excipientes incluídos en la sección 6.1. Se han descrito algunos casos de anafilaxia.

-    Pacientes con hemorragia vaginal no diagnosticada.

-    Mujeres embarazadas, o que puedan quedarse embarazadas mientras estén recibiendo el fármaco. -Lactancia (ver sección 4.6)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Convulsiones

Se han observado informes de convulsiones en la postcomercialización de los medicamentos con acetato de leuprorelina. Éstos se observaron en poblaciones pediátricas y mujeres, en pacientes con historial de crisis epilépticas, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central y en pacientes con medicaciones concomitantes que han estado asociadas con las convulsiones como bupropion e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs). También se han referido convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de los cuadros clínicos mencionados más arriba.

Carcinoma de próstata:

En casos aislados se han observado signos y síntomas de empeoramiento del carcinoma de próstata durante las primeras semanas de tratamiento con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (LH-RH). El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a la aparición de parálisis, con o sin complicaciones.

Los pacientes con obstrucción de las vías urinarias y/o lesiones metástasicas vertebrales, deben ser monitorizados cuidadosamente durante las primeras semanas de tratamiento. (Ver sección 4.8).

Se han notificado casos de hiperglicemia y aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres tratados con análogos a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). La hiperglicemia puede significar en estos casos un desarrollo de diabetes mellitus o un empeoramiento del control glucémico en pacientes diabéticos. Se debe monitorizar la glucosa en sangre y/o la hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente.

Se ha notificado un aumento del riesgo cardiovascular (incluyendo infarto de miocardio, muerte repentina de origen cardíaco e ictus) asociado a hombres tratados con análogos de la GnRH. Debe tenerse en cuenta en pacientes otros factores de riesgo cardiovasculares a la hora de determinar el tratamiento.

Se debe monitorizar a los pacientes tratados con análogos de GnRH cuyos síntomas o signos sugieran la aparición de enfermedad cardiovascular.

Efecto en el intervalo QT/QTc

Se ha observado una prolongación del intervalo QT durante la privación androgénica prolongada. Se debe valorar el balance beneficio/riesgo, incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes, y usar con precaución en pacientes con síndrome congénito de QT largo, desequilibrios electrolíticos o insuficiencia

cardíaca congestivaasí como en pacientes en tratamiento concomitante con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos de clase IA o clase III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos...)

Existe un mayor riesgo de depresión (que puede ser grave) en pacientes sometidos a tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como el acetato de leuprorelina Los pacientes deben ser informados al respecto y recibir tratamiento si se presentan síntomas de depresión.

Pruebas de Laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina debe controlarse midiendo los niveles plasmáticos de testosterona así como del antígeno específico próstatico y de la fosfatasa ácida prostática. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona superaron los valores basales la primera semana de tratamiento, descendiendo a los valores basales o alcanzando valores por debajo de los mismos la segunda semana. Los niveles de castración se consiguen a las 2-4 semanas de iniciado el tratamiento y se mantienen mientras el paciente continúa recibiendo el mismo. Algunas veces al inicio del tratamiento pueden aumentar los valores de fosfatasa ácida. Sin embargo, hacia la cuarta semana pueden descender a los valores basales o próximos a ellos.

Infertilidad femenina:

La inducción de la ovulación en las técnicas de reproducción asistida debe ser realizada bajo monitorización de un especialista en esta área. En algunas mujeres predispuestas y particularmente en mujeres con síndrome del ovario poliquístico, el tratamiento puede causar una respuesta folicular excesiva. En caso de hiperestimulación ovárica, debe interrumpirse la administración de gonadotropinas mientras continúa durante unos días el tratamiento con acetato de leuprorelina, para prevenir una elevación de hormona luteinizante (LH). La respuesta del ovario a la combinación de acetato de leuprorelina-gonadotropinas administradas a las mismas dosis, puede diferir de una mujer a otra y de un ciclo a otro en la misma mujer.

Este medicamento no se debe administrar a niños prematuros ni recién nacidos porque contiene alcohol bencílico. Puede provocar reacciones tóxicas y reacciones anafilactoides alérgicas en niños menores de 3 años de edad.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios farmacocinéticas de interacciones medicamentosas con acetato de leuprorelina. Sin embargo, como el acetato de leuprorelina es un péptido degradado principalmente por la peptidasa y no por los enzimas del citocromo P-450, como se observó en los estudios específicos, y sólo se une un 46%, aproximadamente a las proteínas plasmáticas, no se espera que se produzcan interacciones medicamentosas.

Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de Procrin Trimestral con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase lA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o que pudieran estarlo. Los efectos en la mortalidad fetal son consecuencia lógica de las alteraciones hormonales ocasionadas por el producto. Existe la posibilidad de que se produzca un aborto cuando se administra esta sustancia a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si el acetato de leuprorelina se excreta por la leche humana, por lo que Procrin no se debe administrar durante la lactancia.

Fertilidad

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina puede causar efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha observado ningún efecto, aunque se han descrito las reacciones adversas de mareo y vértigo.

4.8    Reacciones adversas

Los siguientes acontecimientos adversos están asociados frecuentemente con las acciones farmacológicas del acetato de leuprorelina sobre la esteroidogénesis:

HOMBRES:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): exacerbación del tumor de próstata, agravamiento del tumor de próstata.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la líbido, aumento de la líbido..

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular.

Trastornos vasculares: vasodilatación, sofocos, hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: sequedad de piel, hiperhidrosis, sarpullido, urticaria, crecimiento anormal del cabello, trastorno del cabello, sudores nocturnos, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudor frío, hirsutismo.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia, mastodinia, disfunción eréctil, dolor testicular, hipertrofia mamaria, dolor de mama, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofía del testículo.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: sequedad de mucosas.

Exploraciones complementarias: aumento del antígeno específico de la próstata (PSA), disminución de la densidad ósea.

Larga exposición (6 a 12 meses): diabetes mellitus, trastorno de tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de triglicéridos, osteoporosis, cambios de humor, depresión.

MUJERES:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la líbido, aumento de la líbido, inestabilidad emocional.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: vasodilatación, sofocos, hipotensión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, seborrea, sequedad de piel, olor corporal anormal, hiperhidrosis, crecimiento anormal del cabello, hirsutismo, trastorno del cabello, eczema, trastornos en las uñas, sudores nocturnos.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: hemorragia vaginal, dismenorrea, trastorno menstrual, hipertrofia mamaria, congestión mamaria, atrofia mamaria, secreción genital, secreción vaginal, galactorrea, dolor de mama, metrorragia, síntomas menopáusicos, dispareunia, trastorno uterino, vaginitis, menorragia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: sensación de calor, irritabilidad. Exploraciones complementarias: disminución de la densidad ósea.

Larga exposición (6 a 12 meses): diabetes mellitus, trastorno de tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de triglicéridos, osteoporosis, cambios de humor, depresión.

REPROD UCCIÓN ASISTIDA:

Las reacciones adversas después de la administración de leuprorelina están relacionadas con el estado hiperestrogénico que es generalmente de corta duración después de un tratamiento de hiperovulación.

Trastornos psiquiátricos: inestabilidad emocional, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, cambios de humor, depresión.

Trastornos vasculares: rubefacción.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: hemorragia uterina, menorragia, quistes ováricos.

Los primeros días después de iniciar el tratamiento con leuprorelina, los ovarios pueden estar hiperestimulados por un efecto inicial rebote de las gonadotropinas endógenas. En un 20-30% de los ciclos aparecen quistes ováricos después de 1-3 semanas de tratamiento. Estos quistes pueden suprimirse con la simple continuación del tratamiento con leuprorelina o en caso de fracaso, con una punción transvaginal asistida con ecografía.

ENSAYOS CLÍNICOS YPOSTCOMERCIALIZACIÓN:

La siguiente sección presenta los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos o en la experiencia postcomercialización. Están clasificados por poblaciones de pacientes: hombres y mujeres.

HOMBRES:

CÁNCER DE PRÓSTATA:

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron por encima de los valores basales durante la primera semana, disminuyendo después hasta los valores basales o por debajo al final de la segunda semana de tratamiento.

El empeoramiento potencial de los signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento es preocupante en pacientes con metástasis vertebral y/o con obstrucción urinaria o hematuria, que, si se agrava, puede llevar a problemas neurológicos como debilidad temporal y/o parestesia de las extremidades inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (Ver sección 4.4).

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de los ensayos clínicos de cáncer de próstata y de la experiencia postcomercialización. Las frecuencias son: Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas; Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas; Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas;

Raras: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas; Muy raras: pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas; No conocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

TABLA 1		Procrin (M81-017, n=98)	Postcomercialización
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección Infección del tracto urinario Faringitis Neumonía		No conocida No conocida No conocida No conocida
Neoplasias benignas, malignas y no	Cáncer de piel		No conocida

	creatinina sérica Aumento de calcio		No conocida
	sérico
	Electrocardiograma anormal		No conocida
	Signos en ECG de isquemia miocárdica		No conocida
	Prueba de la función		No conocida
	hepática anormal Descenso de		No conocida
	plaquetas Descenso de potasio		No conocida
	en sangre Aumento de leucocitos		No conocida
	Descenso de		No conocida
	leucocitos Tiempo de protrombina prolongado		No conocida
	Tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado		No conocida
	Murmullo caridaco		No conocida
	Aumento de		No conocida
	lipopreoteínas de baja densidad Aumento de triglicéridos en		No conocida
	sangre Aumento de bilirrubina en sangre		No conocida
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Fractura espinal		No conocida

MUJERES:

EXPERIENCIA POSTCOMERCIALIZACIÓN:

La Tabla 2 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de la experiencia postcomercialización en mujeres. Las reacciones adversas encontradas en los ensayos clínicos de reproducción asistida se mencionaron más arriba. Las frecuencias son: Muy frecuentes: pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas; Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas; Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas; Raras: pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas; Muy raras: pueden afectar

hasta 1 de cada 10.000 personas; No conocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Se han notificado casos graves de flebotrombosis y tromboembolias, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, ictus, accidente isquémico transitorio. Aunque se notificó una relación de temporalidad en algunos casos, la mayoría fueron confundidos con factores de riesgo o uso concomitante de medicación. No se sabe si existe una asociación causal entre el uso de análogos de GnRH y estos eventos.

TABLA 2		Postcomercialización
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia
Infecciones e	Infección	No conocida
infestaciones	Infección del tracto urinario	No conocida
	Faringitis	No conocida
	Neumonía	No conocida
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel	No conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	No conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica	No conocida
Trastornos	Bocio	No conocida
endocrinos	Apoplejía de la pituitaria	No conocida
Trastornos del	Diabetes mellitus	No conocida
metabolismo y de la	Aumento de apetito	No conocida
nutrición	Hipoglucemia	No conocida
	Deshidratación	No conocida
	Hiperlipidemia	No conocida
	Hiperfosfatemia	No conocida
	Hipoproteinemia	No conocida
Trastornos	Cambios de humor	Frecuente (tratamiento prolongado)
psiquiátricos		Poco frecuentes (tratramietno corto)
	Nerviosismo	No conocida
	Aumento de la líbido	No conocida
	Insomnio	No conocida
	Trastornos del sueño	No conocida
	Depresión	Frecuente (tratamiento prolongado) Poco frecuentes (tratamiento corto)
	Ansiedad	No conocida
	Ideas delirantes	No conocida
	Pensamientos de suicidio	No conocida
	Intento de suicidio	No conocida
Trastorno del sistema	Mareo	No conocida
nervioso	Cefalea	No conocida

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

No existe experiencia clínica de los efectos de una sobredosis aguda de acetato de leuprorelina. En los ensayos clínicos iniciales se observó que la administración subcutánea de dosis tan elevadas como 20 mg/día durante más de 2 años, no dio lugar a efectos secundarios distintos a los que se manifiestan con dosis de 1 mg/día.

En estudios animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis humana recomendada provocó disnea, disminución de la actividad e irritación local en el lugar de la inyección. En casos de sobredosis, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: El margen de seguridad ha sido calculado basándose en la cantidad total de acetato de leuprorelina en la formulación de la dosis disponible más alta y asumiendo que el fármaco se liberaba en un único día.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina. Código ATC: L02AE02

El acetato de leuprorelina en un nonapéptido sintético análogo a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LH-RH).

El nombre químico es 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil- L-leucil- L-arginil-N-etil-L-prolinamida acetato.

El acetato de leuprorelina, agonista de la hormona GnRH, administrado continuamente y a dosis terapéuticas actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropinas. Después de un estímulo inicial, la administración prolongada de acetato de leuprorelina provoca una inhibición de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible cuando se suspende el tratamiento. La administración de acetato de leuprorelina ha inhibido el crecimiento de algunos tumores hormono-dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Noble y Dunning y tumores mamarios DMBA inducidos en ratas hembra), también produce atrofia de los órganos reproductores.

En humanos, la administración subcutánea de dosis simples diarias de acetato de leuprorelina provoca un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), produciendo un aumento transitorio de los niveles de esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas). Sin embargo, la administración diaria continuada de acetato de leuprorelina da lugar a un descenso de los niveles de LH y FSH en todos los pacientes. En los varones la testosterona disminuye hasta niveles similares a los del estado de castración. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos disminuyen hasta niveles postmenopáusicos. Estos descensos tienen lugar 2 ó 4 semanas después de iniciar el tratamiento, manteniéndose en el caso de la testosterona, niveles similares a los del estado de castración durante periodos de hasta 5 años.

Como con otros análogos de GnRH se han descrito casos aislados de hiperestimulación ovárica asociados al empleo de leuprorelina con gonadotropinas. Las posibilidades de consecución y de respuesta ovárica a una hiperovulación, están muy relacionadas con la actividad de las gonadotropinas endógenas.

La administración de leuprorelina produce una supresión pituitaria que permite controlar mejor los valores de LH y así aumentar las posibilidades de conseguir la estimulación de las gonadotropinas endógenas.

Tratamiento en combinación con radioterapia

La utilidad de la terapia de deprivación androgénica en combinación con radioterapia en hombres con carcinoma localizado de alto riesgo y localmente avanzado, se ha demostrado en varios ensayos clínicos aleatorizados.

En el ensayo 96-01, 818 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado fueron asignados de forma aleatoria a recibir radioterapia sola o radioterapia en combinación con 3 meses de terapia de deprivación androgénica (TSA) o bien 6 meses de TSA.

Los resultados con TSA, comparados con radioterapia sóla, demostraron que mejoraban la mortalidad de manera significativa [HR 0,63 (0,48-0,83)].

En otro ensayo clínico fase III, aleatorizado con 970 pacientes incluidos con cáncer de próstata localmente avanzado (principalmente pacientes T2c-T4 con algún T1c a T2b con afectación linfática regional) de los cuales 483 se asignaron a la terapia de supresión androgénica a corto plazo (6 meses) en combinación con radioterapia y 487 a la terapia a largo plazo (3 años) en combinación con radioterapia.

Se comparó, en un análisis de no inferioridad, el tratamiento hormonal concomitante y adyuvante a corto y largo plazo con agonistas de la GnRH (triptorelina o goserelina). La mortalidad global a 5 años fue del 19,0% y 15,2% en los grupos a corto y largo plazo respectivamente. El Hazard Ratio observado de 1,42 (IC 95,71% unilateral superior de 1,79; o IC 95,71% bilateral: 1,09 - 1,85; p = 0,65 para no inferioridad), demuestra que la combinación de radioterapia con 6 meses de terapia de deprivación androgénica proporciona una supervivencia inferior que radioterapia con 3 años de terapia de deprivación androgénica. La supervivencia global a 5 años del tratamiento a largo y corto plazo muestra una supervivencia del 84,8% y 81,0% respectivamente. La calidad de vida global, usando QLQ-C30, no difirió significativamente entre los dos grupos (p= 0,37). Los resultados están dirigidos por los resultados de la población de pacientes con tumores localmente avanzados.

La evidencia de la indicación en carcinoma de próstata localizado de alto riesgo está basada en estudios publicados sobre radioterapia en combinación con los análogos de la GnRH, incluyendo leuprorelina acetato. Se analizaron los datos clínicos de cinco estudios publicados (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610, y D’Amico et al., JAMA, 2004), y todos demuestran un beneficio de la combinación de los análogos de la GnRH con radioterapia. En los estudios publicados, no fue posible una clara diferenciación entre las respectivas poblaciones del estudio para las indicaciones de carcinoma de próstata localmente avanzado y carcinoma de próstata localizado de alto riesgo.

Los datos clínicos han demostrado que la radioterapia seguida de 3 años de tratamiento con deprivación androgénica es preferible a radioterapia seguida de 6 meses de tratamiento con deprivación androgénica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El acetato de leuprorelina no es activo cuando se administra por vía oral. La biodisponibilidad de este fármaco por vía subcutánea es comparable a la vía intravenosa.

El acetato de leuprorelina tiene una vida media plasmática de 3 horas aproximadamente.

En voluntarios varones sanos, un bolo de 1 mg de leuprorelina administrado intravenosamente, presentó, basándonos en un modelo bicompartimental, un aclaramiento sistémico medio de 7,6 l/h con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas.

El volumen medio de distribución de leuprorelina en equilibrio estacionario después de la administración de un bolo intravenoso a voluntarios varones sanos, fue de 27 litros. La unión a proteínas plasmáticas osciló entre el 43% y 49%.

Los estudios en animales han mostrado que la leuprorelina radiomarcada se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños que pueden ser catabolizados de nuevo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efectos mutagénicos

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina empleando sistemas bacterianos y de mamíferos. Estos estudios no produjeron evidencia de potencial mutagénico.

Efectos sobre la carcinogénesis

Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis durante dos años en ratones y ratas, administrados diariamente por vía subcutánea a dosis de 0.6 a 4mg/Kg y hasta 60 mg/Kg. Sólo en el estudio realizado con ratas se observó un incremento de la incidencia de hiperplasia y adenomas benignos en la pituitaria.

Efectos teratogénicos

Cuando se administró acetato de leuprorelina a conejos el día 6 de gestación a las siguientes dosis de ensayo: 0,00024, 0,0024 y 0,024 mg/kg (1/300 a 1/3* de la dosis humana más alta), se produjo un aumento en las anomalías fetales relacionado con la dosis. Estudios similares en ratas no mostraron un incremento en malformaciones fetales. Hubo un aumento de la mortalidad fetal y disminución de los pesos fetales con las dos dosis superiores en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencia lógica de las alteraciones en los niveles hormonales que produce el fármaco.

Por lo tanto, existe la posibilidad de que puedan aparecer anomalías fetales y aborto espontáneo si el fármaco se administra durante el embarazo.

Efectos sobre la fertilidad

Leuprorelina puede reducir la fertilidad en machos y hembras. La administración de acetato de leuprorelina a ratas macho y hembras a dosis de 0,024, 0,24 y 2,4 mg/kg mensualmente durante 3 meses (tan bajas como 1/300* de la dosis humana mensual estimada) causó atrofia de los órganos reproductores y supresión de la función reproductora.

*NOTA: el margen de seguridad ha sido calculado basándose en la liberación diaria media estimada de acetato de leuprorelina desde la formulación depot tanto en humanos como en animales.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico,

Alcohol bencílico

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Ácido acético (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar. Proteger de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Procrin solución inyectable se presenta en un vial de dosis múltiplecon2,8 ml para 14 dosis.

El envase también contiene 14 jeringuillas de 1 ml con aguja acoplada de calibre 26 G y 14 toallitas de alcohol isopropílico al 70%.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Spain S.L.U Avda. Burgos,91 28050 Madrid,

España.

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

57083

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

06/2016

18 de 18