Pravastatina Stada Genericos 10 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Pravastatina Stada Genéricos 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Pravastatina Stada Genéricos 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Pravastatina Stada Genéricos 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Pravastatina Stada GenéricoslO mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Cada comprimido contiene 10 mg de pravastatina sódica.
Pravastatina Stada Genéricos20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Cada comprimido contiene 20 mg de pravastatina sódica.
Pravastatina Stada Genéricos40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Lactosa monohidrato
Pravastatina Stada Genéricos 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
52,15 mg
Lactosa monohidrato
Pravastatina Stada Genéricos 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
104,60 mg
Lactosa monohidrato
Pravastatina Stada Genéricos 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
207,36 mg
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Pravastatina Stada Genéricos 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos de color rosa-melocotón, en forma de cápsula, marcados con “10” en una cara.
Pravastatina Stada Genéricos 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos amarillos, en forma de cápsula, marcados con “20” en una cara.
Pravastatina Stada Genéricos 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:
Comprimidos amarillos, en forma de cápsula, marcado con “40” en una cara.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.
Prevención primaria
Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver sección 5.1).
Prevención secundaria
Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver sección 5.1).
Postrasplante
Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor después del trasplante de órganos sólidos (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Antes de iniciar el tratamiento con los comprimidos de pravastatina, deben descartarse causas secundarias de hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante, que deberá mantenerse durante el tratamiento.
Posología
Hipercolesterolemia
El intervalo de dosis recomendado es de 10-40 mg una vez al día. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La dosis máxima es de 40 mg al día.
Prevención cardiovascular
En todos los estudios de morbilidad y mortalidad, la única dosis de inicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.
Posología después de trasplantes
Después de un trasplante de órgano, se recomienda una dosis inicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (ver sección 4.5).
Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede ajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver sección 4.5).
Población pediátrica (8-18 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica El rango de dosis recomendado entre 8 y 13 años de edad es de 10-20 mg una vez al día, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población, y de 10-40 mg una vez al día entre los 14 y los 18 años de edad (para niños y adolescentes de sexo femenino en edad fértil, ver sección 4.6; para los resultados del estudio ver sección 5.1).
Personas de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo predisponentes (ver sección 4.4).
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con alteración hepática significativa se recomienda una dosis inicial de 10 mg al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros lipídicos y bajo supervisión médica.
Tratamiento concomitante
El efecto hipolipemiante de los comprimidos de pravastatina sobre el colesterol total y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p. ej. colestiramina, colestipol).
Pravastatina debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver sección 4.5).
Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina sódica una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver sección 4.5).
4.2.2 Forma de administración
Los comprimidos de pravastatina se administran por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, con o sin alimentos.
4.3 Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ULN) (ver sección 4.4).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
No se ha evaluado la pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a una elevación del colesterol-HDL.
Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.
En niños en edad prepuberal, antes de iniciar el tratamiento el médico debe valorar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del mismo.
Insuficiencia hepática
Al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observado incrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas. En la mayoría de los casos, los niveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel basal sin necesidad de suspender el tratamiento.
Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentan elevaciones de los niveles de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.
La pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.
Trastornos musculares
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), la pravastatina se ha asociado con la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiólisis. La miopatía debe considerarse en cualquier paciente que se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación).
El tratamiento con estatinas debe interrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK se encuentren 5 veces por encima del ULN o cuando aparezcan síntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiólisis, con o sin fallo renal secundario, ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso de cada 100.000 pacientes/año). La rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esquelético potencialmente mortal que puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza por una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK (normalmente entre 30 o 40 veces por encima del ULN) seguida de mioglobinuria.
Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependiente de la exposición y, por lo tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia y farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para producir interacciones medicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de una estatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por lo tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver a continuación).
El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinas aumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con la aparición de miopatía. En general, debe evitarse el uso combinado de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácido nicotínico se debe utilizarcon precaución. Se ha descrito también un aumento de la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismo del citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones farmacocinéticas que no se han documentado para la pravastatina (ver sección 4.5). Cuando los síntomas musculares se asocian a tratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse tras de la suspensión del tratamiento.
Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:
En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar determinaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas musculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y en pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como se describe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x ULN), la determinación de CK deberá repetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados. Cuando se determina, los niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros factores potenciales que pueden producir lesión muscular transitoria, tales como el ejercicio físico intenso o un traumatismo muscular.
Antes del inicio del tratamiento:
Se debe tener precaución en pacientes que presenten factores de predisposición tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular por una estatina o fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento. También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x ULN), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben volver a determinar a los 5 - 7 días posteriores. Los niveles basales de CK también pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.
Durante el tratamiento
Debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (> 5 x ULN), el tratamiento con estatina se debe interrumpir. También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar diario, incluso si los niveles de CK permanecen < 5 x ULN. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia del paciente. Si se sospecha de una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.
Pravastatina Stada Genéricos no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas del ácido fusídico o tras 7 días de la interrupción del tratamiento de ácido fusídico. En pacientes en los que el uso de ácido fusídico sistémico se considera esencial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluidos algunos muertos) en pacientes que reciben ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se ha de informar al paciente que debe acudir inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.
El tratamiento con estatinas puede ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico.
En circunstancias excepcionales, cuando se necesita ácido fusídico sistémico prolongado, p.ej., para el tratamiento de infecciones graves, la necesidad de la administración concomitante de Pravastatina Stada Genéricos con ácido fusídico sólo debe considerarse caso a caso y bajo estrecha supervisión médica.
Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento conalgunas estatinas. Clínicamente, la MNIMse caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y niveles elevados de creatina kinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.
Enfermedad pulmonar intersticial:
Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientosde larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y el deterioro de la salud en general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado la enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirseel tratamiento con estatinas.
Diabetes Mellitus
Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30Kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Fibratos
El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con la aparición de miopatía. Se ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Estas reacciones adversas con pravastatina no pueden descartarse; por lo tanto, debe evitarse, en general, el uso combinado de pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato) (ver sección 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.
Colestiramina/Colestipol:
La administración concomitante originó un descenso de, aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol, no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver sección 4.2).
Ciclosporina:
La administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un incremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (ver sección 4.2).
Warfarina y otros anticoagulantes orales:
La biodisponibilidad de pravastatina en el estado estacionario no se alteró tras la administración de warfarina. La administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.
Productos metabolizados por el citocromo P450:
La pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema citocromo P450. Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema citocromo P450 se pueden añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, como se ha observado con otras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, por ejemplo diltiazem verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo fluconazol).
En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y de la Cmáx (121%) de la pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y de la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.
Ácido fusídico
El riesgo de miopatía incluido rabdomiólisis puede incrementarse por la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interación (si es farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) es aún desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluido algunos muertos) en pacientes que reciben esta combinación.
Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, el tratamiento de Pravastatina Stada Genéricos debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4.
Antagonistas de vitamina K
Al igual que con en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio de tratamiento o aumento de dosis de pravastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de vitamina K (por.ej. warfarina u otro anticoagulante cumarínico) pueden provocar un incremento del Índice Internacional Normalizado (INR). La interrupción o la disminución de dosis de pravastina puede provocar una disminución del INR. En estos casos, es necesario monitorizar adecuadamente el INR.
Otros productos:
En estudios de interacción, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando se administró pravastatina con ácido acetilsalicílico, antiácidos (cuando se administran una hora antes que pravastatina), ácido nicotínico o probucol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especial cuidado con las adolescentes en edad fértil para asegurar que entienden el posible riesgo asociado al tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.
4.6.2 Lactancia
Una pequeña cantidad de pravastatina se excreta en la leche materna, por lo tanto la pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta que pueden ocurrir mareos y alteraciones de la visión durante el tratamiento.
4.8 Reacciones adversas
La frecuencia de reacciones adversas se clasifican según: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a< 1/100); raras (> 1/10.000 a< 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Ensayos clínicos:
Pravastatina comprimidos se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), que representan más de 47.000 pacientes/años de exposición de pravastatina. Aproximadamente 19.000 pacientes fueron seguidos durante una media de 4,8 - 5,9 años. Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasa superior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.
Trastornos del sistema nervioso
Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio
Trastornos oculares
Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía)
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea,
flatulencia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero
cabelludo (incluyendo alopecia)
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: problemas de micción (incluyendo disuria, polaquiuria, nicturia)
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: disfunción sexual
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Poco frecuentes: fatiga
Acontecimientos de interés clínico especial:
Músculoesquelético
En los ensayos clínicos se han notificado efectos sobre el sistema músculo esquelético, p. ej., dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El porcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frente a< 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK > 3 x ULN y > 10 x ULN en CARE, WOSCOPS y LIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (ver sección 4.4).
Efectos hepáticos
Se han notificado incrementos de las transaminasas séricas. En los tres estudios a largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOPS y LIPID, aparecieron anormalidades marcadas de los niveles de ALT y AST (> 3 x ULN) con una frecuencia similar (< 1,2%) en ambos grupos de tratamiento.
Post-comercialización:
Además de las reacciones descritas anteriormente, durante la experiencia post-comercialización de pravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus
eritematoso
Trastornos endocrinos Diabetes Mellitus
La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas > 5,6 mmol/L, el IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión arterial).
Trastornos psiquiátricos No conocida: depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy raras: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempo prolongado,
parestesia
No conocida: pesadillas, pérdida de memoria Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
No conocida: Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con la terapia a largo plazo (ver sección 4.4).
Trastornos gastrointestinales Muy raras: pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante
Transtomos de la piel y del tejido subcutáneo No conocida: dermatomiositis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy raras: rabdomiólisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda secundaria a
mioglobinuria, miopatía (ver sección 4.4), miositis, polimiositis.
Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicados por rotura.
No conocida: miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Hasta la fecha existe experiencia limitada con sobredosis por pravastatina. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser tratados sintomáticamente y tomarse medidas de soporte si fuera necesario.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico:Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C10AA03.
5.1.1 Mecanismo de acción
La pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol, y produce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del colesterol-LDL circulante.
Segundo, la pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática de colesterol-VLDL, precursor del colesterol-LDL.
Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, la pravastatina sódica reduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol-LDL, apolipoproteína B, colesterol-VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol-HDL y la apolipoproteína A.
5.1.3 Eficacia clínica y seguridad
Prevención primaria:
El estudio "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de 45 a 64 años con hipercolesterolemia de moderada a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) y sin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8 años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta.
En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
• Una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto de miocardio no mortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con un riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina); los efectos sobre estos eventos cardiovasculares acumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;
• Un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%; p = 0,03);
• Cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del 24% (p=0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;
• Un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31% (p = 0,007).
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el estudio.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este estudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este tipo de pacientes.
Prevención secundaria:
El estudio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)" fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó los efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de colesterol sérico de normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) y con niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 3-36 meses anteriores. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cardiopatía coronaria en un 24% (p=0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo placebo, y del 5,3% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto de muerte por cardiopatía coronaria como infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001). En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:
• Una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidad cardiovascular del 25% (p < 0,0001);
• Una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001);
• Una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).
El estudio "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez al día) sobre la muerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante una media de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con niveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habían sufrido un infarto de miocardio en los 3 - 20 meses previos. El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:
• La tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria o infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% placebo, 10,4% pravastatina);
• El riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 27% (p < 0,001).
También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).
Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE y LIPID.
En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de seguir una dieta de 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del tratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este tipo de paciente.
En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico (AAS) como parte del tratamiento.
Trasplante renal y cardíaco:
La eficacia de la pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:
• Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado (n = 97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina sódica (20 - 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina.
El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromiso hemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el riesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía y autopsia (p = 0,049).
• Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo no controlado, no aleatorizado (n = 48) de 4 meses de duración. Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina sódica (20 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona. En pacientes que habían tenido un trasplante renal, la pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios de rechazo múltiple y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados por biopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como de Muromonab-CD3.
Población _pediátrica (8-18 años de edad):
Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Los niños (8-13 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n = 63) o 20 mg de pravastatina una vez al día (n = 65) y los adolescentes (14-18 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n = 45) o 40 mg de pravastatina una vez al día (n = 41).
Los criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara un diagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor basal del C-LDL inicial fue de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos de pravastatina (rango: 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). En el análisis de los datos agrupados tanto de los niños como de los adultos, hubo una reducción media significativa en la concentración del C-LDL de -22,9% y también en la concentración del colesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostrada en adultos con 20 mg de pravastatina.
El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDL medio alcanzado fue de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (rango: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) en el grupo de pravastatina, comparado con 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (rango: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) en el grupo placebo. En los sujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias en ninguno de los parámetros endocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (niñas) o testosterona (niños)] con respecto a placebo. No se observaron diferencias en el desarrollo, cambios en el volumen testicular o diferencias en la escala de Tanner con respecto a placebo. El poder de este estudio para detectar diferencias entre los dos grupos fue bajo.
No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
5.2.1 Absorción
La pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1 - 1,5 horas de su administración. En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.
La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de la pravastatina es idéntico independientemente de la ingesta de alimentos.
Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento del colesterol-LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otras células.
Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las concentraciones plasmáticas de pravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.
Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.
5.2.2 Distribución
Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.
Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche materna.
Biotransformación y eliminación
La pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece ser un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína-P pero sí es un sustrato de otras proteínas transportadoras. Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática de pravastatina oral es de 1,5 a 2 horas.
Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación de la pravastatina es el metabolito 3-a-hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de una décima a una cuadragésima de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.
El aclaramiento sistémico de la pravastatina es de 0,81 l/h/kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.
Población de riesgo:
Población pediátrica
Los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientes pediátricos agrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultos después de administrar una dosis oral de 20 mg.
Insuficiencia hepática
La exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente un 50%, en comparación con los pacientes con función hepática normal.
Insuficiencia renal
No se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficiencia renal leve.
Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos al mecanismo farmacológico de acción.
Los estudios a dosis repetidas indican que la pravastatina puede inducir diferentes grados de hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente fueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.
Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencial mutagénico.
En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (> 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras, y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina E460 Croscarmelosa sódica E468
Macrogol 8000 Copovidona
Carbonato de magnesio, pesado E504 Lactosa monohidrato Estearato de magnesio E470b Sílice coloidal anhidra E551
Comprimidos de 10 mg:
Óxido de hierro rojo E172
Comprimidos de 20 mg y de 40 mg:
Óxido de hierro amarillo E172
Recubrimiento del comprimido Opadry clear YS-5-7044 conteniendo:
Hiprolosa E463 Macrogol 400 Macrogol 3350 Hipromelosa E464
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
Pravastatina Stada Genéricos 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 24 meses Pravastatina Stada Genéricos 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 24 meses Pravastatina Stada Genéricos 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 24 meses
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster PVC/PCTFE-aluminio o PVC/PVDC-aluminio en envases de 7, 10, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 98, 100 o 200 comprimidos.
El formato de 40 mg también se encuentra en envases de 14 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
STADA Genéricos, S.L.
Frederic Mompou, 5
08960 Sant Just Desvern (Barcelona)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Pravastatina Stada Genéricos 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° Reg.: 76.957
Pravastatina Stada Genéricos 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° Reg.:76.958 Pravastatina Stada Genéricos 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° Reg.: 76.959
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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2016
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