ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PegIntron 50 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 microgramos de peginterferón alfa-2b medido en base a la proteína.

Cada vial aporta 50 microgramos/0,5 ml de peginterferón alfa-2b cuando se reconstituye como se recomienda.

El principio activo es un conjugado covalente de interferón alfa-2b* recombinante con monometoxipolietilenglicol. La potencia de este producto no debe compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica (ver sección 5.1).

*obtenido mediante tecnología ADNr en células de E. coli portadoras de un plásmido híbrido obtenido por ingeniería genética que incluye un gen del interferón alfa-2b derivado de leucocitos humanos.

Excipientes con efecto conocido:

Cada vial contiene 40 mg de sacarosa por 0,5 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. Polvo blanco.

Disolvente transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos (tratamiento triple)

PegIntron en combinación con ribavirina y boceprevir (tratamiento triple) está indicado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C (CHC) de genotipo 1 en pacientes adultos (a partir de 18 años de edad) con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento previo (ver sección 5.1).

Consultar las fichas técnicas de ribavirina y boceprevir cuando se use PegIntron en combinación con estos medicamentos.

Adultos (tratamiento doble y monoterapia)

PegIntron está indicado para el tratamiento de pacientes adultos (a partir de 18 años de edad) con CHC que sean positivos al ARN del virus de la hepatitis C (ARN-VHC), incluyendo los pacientes con cirrosis compensada y/o coinfectados por VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) clínicamente estable (ver sección 4.4).

PegIntron en combinación con ribavirina (tratamiento doble) está indicado para el tratamiento de la infección CHC en pacientes adultos que no han recibido tratamiento previamente, incluyendo los pacientes con coinfección por VIH clínicamente estable y pacientes adultos en los que ha fracasado el tratamiento previo de terapia de combinación de interferón alfa (pegilado o no pegilado) y ribavirina o interferón alfa en monoterapia (ver sección 5.1).

El interferón en monoterapia, incluido PegIntron, está indicado principalmente en caso de intolerancia

o contraindicación a la ribavirina.

Consultar la ficha técnica de ribavirina cuando se use PegIntron en combinación con ribavirina. Población pediátrica (tratamiento doble)

PegIntron está indicado, en régimen de combinación con ribavirina, en el tratamiento de niños a partir de 3 años de edad y adolescentes con hepatitis C crónica, que no han recibido tratamiento previamente, sin descompensación hepática y que sean positivos para el ARN-VHC.

Al decidir no aplazar el tratamiento hasta la edad adulta, es importante considerar que el tratamiento de combinación indujo inhibición del crecimiento, que puede ser irreversible en algunos pacientes. La decisión de tratar deberá tomarse caso a caso (ver sección 4.4).

Consultar la ficha técnica de ribavirina en cápsulas o en solución oral cuando se use PegIntron en combinación con ribavirina.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento solamente deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con hepatitis C.

Posología

PegIntron deberá administrarse como una inyección subcutánea una vez a la semana. La dosis administrada en adultos depende de si se utiliza en terapia de combinación (tratamiento doble o tratamiento triple) o en monoterapia.

PegIntron en terapia de combinación (tratamiento doble o tratamiento triple)

Tratamiento doble (PegIntron con ribavirina): se aplica a todos los pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad.

Tratamiento triple (PegIntron con ribavirina y boceprevir): se aplica a los pacientes adultos con CHC de genotipo 1.

Adultos - Dosis a administrar

PegIntron 1,5 microgramos/kg/semana en combinación con las cápsulas de ribavirina.

La dosis propuesta de 1,5 ^.g (microgramos)/kg de PegIntron utilizada en combinación con ribavirina puede administrarse según intervalos de peso con las distintas concentraciones de PegIntron de acuerdo a la Tabla 1. Las cápsulas de ribavirina se administran por vía oral diariamente, divididas en dos tomas con los alimentos (mañana y noche).

Tabla 1 Dosi:	icación en terapia de combinación*
Peso corporal (kg)	PegIntron		Cápsulas de Ribavirina
	Concentración de PegIntron (^g/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Dosis diaria total de ribavirina (mg)	Número de cápsulas (200 mg)
<40	50	0,5	800	4a
40-50	80	0,4	800	4a
51-64	80	0,5	800	4a
65-75	100	0,5	1.000	5b
76-80	120	0,5	1.000	5b
81-85	120	0,5	1.200	6c
86-105	150	0,5	1.200	6c

Peso corporal (kg)	PegIntron		Cápsulas de Ribavirina
	Concentración de PegIntron (M’g/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Dosis diaria total de ribavirina (mg)	Número de cápsulas (200 mg)
> 105	150	0,5	1.400	7d

a: 2 por la mañana, 2 por la noche b: 2 por la mañana, 3 por la noche c: 3 por la mañana, 3 por la noche d: 3 por la mañana, 4 por la noche

•    Consulte la ficha técnica de boceprevir para obtener más información sobre la dosis de boceprevir que se administra en el tratamiento triple.

Adultos - Duración del tratamiento - Pacientes no tratados previamente Tratamiento triple: Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble: Previsibilidad de respuesta virológica sostenida - Los pacientes infectados con virus genotipo 1 que no alcanzan niveles indetectables de ARN-VHC o no demuestran respuesta virológica adecuada a la semana 4 ó 12 es muy poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida y debe evaluarse la suspensión del tratamiento en estos pacientes (ver también sección 5.1).

•    Genotipo 1:

-    En los pacientes que tengan niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento, se deberá continuar el tratamiento durante otro periodo de nueve meses (esto es, un total de

48 semanas).

-    En los pacientes con niveles detectables de ARN-VHC pero con disminución > 2 log desde la visita inicial a la semana 12 de tratamiento, se deberá volver a evaluar a la semana 24 de tratamiento y, si los niveles de ARN-VHC son indetectables, deberán continuar con el curso completo de la terapia (es decir, un total de 48 semanas). Sin embargo, si los niveles de ARN-VHC son todavía detectables a la semana 24 de tratamiento, deberá considerarse la suspensión de la terapia.

-    En el subgrupo de pacientes con infección por genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 Ul/ml) que lleguen a ser ARN-VHC negativo en la semana 4 de tratamiento y que mantengan ARN-VHC negativo en la semana 24, se puede interrumpir la terapia después de este curso de tratamiento de 24 semanas o se puede continuar durante 24 semanas adicionales (esto es, duración total del tratamiento de 48 semanas). No obstante, la duración total del tratamiento de 24 semanas se puede asociar con un mayor riesgo de recaída que la duración del tratamiento de 48 semanas (ver sección 5.1).

•    Genotipos 2 ó 3:

Se recomienda que todos los pacientes sean tratados con tratamiento doble durante 24 semanas, excepto los pacientes coinfectados con VHC/VIH que deben recibir 48 semanas de tratamiento.

•    Genotipo 4:

En general, los pacientes infectados con genotipo 4 se consideran difíciles de tratar y los limitados datos de estudio (n=66) indican que son compatibles con una duración del tratamiento con tratamiento doble como la del genotipo 1.

Adultos - Duración del tratamiento - Coinfección con VHC/VIH

Tratamiento doble: La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas con tratamiento doble, con independencia del genotipo.

Previsibilidad de respuesta y ausencia de respuesta en coinfección por VHC/VIH - La respuesta virológica precoz en la semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 log o niveles indetectables de ARN-VHC, ha demostrado predecir la respuesta sostenida. El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados con PegIntron en combinación con ribavirina fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver sección 5.1). Se observó un valor de predicción positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron tratamiento doble.

Adultos - Duración del tratamiento - Repetición del tratamiento Tratamiento triple: Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble: Previsibilidad de la respuesta virológica sostenida - Todos los pacientes, independientemente de su genotipo, que han demostrado ARN-VHC sérico por debajo de los límites de detección en la semana 12 deben recibir 48 semanas de tratamiento doble. Es poco probable que los pacientes con repetición del tratamiento que no han alcanzado la respuesta virológica en la semana 12 (es decir, niveles de ARN-VHC por debajo de los límites de detección) tengan una respuesta virológica sostenida después de 48 semanas de tratamiento (ver sección 5.1).

No se ha estudiado una repetición del tratamiento de más de 48 semanas con la terapia de combinación de interferon alfa-2b pegilado y ribavirina en pacientes no respondedores con genotipo 1.

Población pediátrica (solo tratamiento doble) - Dosis a administrar

La dosificación en niños a partir de 3 años de edad y adolescentes se determina para PegIntron por la superficie corporal y para ribavirina por el peso corporal. La dosis recomendada por vía subcutánea de PegIntron es de 60 pg/m²/semana en combinación con ribavirina 15 mg/kg/día por vía oral dividida en dos dosis administradas con alimentos (mañana y noche).

Población _pediátrica (solo tratamiento doble) - Duración del tratamiento

•    Genotipo 1:

La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año. Por extrapolación de los datos clínicos sobre el tratamiento de combinación con interferón estándar en pacientes pediátricos (valor de predicción negativo del 96 % para interferón alfa-2b/ribavirina), los pacientes que no muestran una respuesta virológica a las 12 semanas es poco probable que lleguen a tener una respuesta virológica sostenida. Por lo tanto, se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de PegIntron/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 12 disminuyen < 2 logio en comparación con los niveles antes del tratamiento, o si presentan niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento.

•    Genotipos 2 ó 3:

La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 24 semanas.

•    Genotipo 4:

Solamente se trataron 5 niños y adolescentes con Genotipo 4 en el ensayo clínico con PegIntron/ribavirina. La duración recomendada del tratamiento con tratamiento doble es de 1 año. Se recomienda que los niños y adolescentes que estén recibiendo la combinación de PegIntron/ribavirina interrumpan el tratamiento si sus niveles de ARN-VHC en la semana 12 disminuyen < 2 log₁₀ en comparación con los niveles antes del tratamiento, o si presentan niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento.

PegIntron en monoterapia - Adultos Dosis a administrar

El régimen de PegIntron en monoterapia es de 0,5 ó 1,0 pg/kg/semana. La concentración más baja disponible de PegIntron es de 50 pg/0,5 ml; por lo tanto en los pacientes a los que se les prescriba 0,5 pg/kg/semana, la dosis se debe ajustar por volumen tal y como se describe en la Tabla 2. Para la dosis de 1,0 pg/kg, se pueden hacer ajustes de volumen similares o se pueden alternar las distintas concentraciones tal y como se describe en la Tabla 2. No se ha estudiado PegIntron en monoterapia en pacientes coinfectados con VHC/VIH.

Tabla 2 Dosificación en monoterapia

	0,5	Pg/kg	1,0	pg/kg
Peso corporal (kg)	Concentración de PegIntron (pg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)	Concentración de PegIntron (pg/0,5 ml)	Administrar una vez a la semana (ml)
30-35	50*	0,15	80	0,2

* Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de PegIntron se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de PegIntron.

Duración del tratamiento

En los pacientes que presenten respuesta virológica a la semana 12, se deberá continuar el tratamiento durante por lo menos otro periodo de tres meses (esto es, un total de seis meses). La decisión de ampliar la terapia a un año de tratamiento deberá basarse en factores pronósticos (por ejemplo, genotipo, edad > 40 años, género masculino, fibrosis en puente).

Modificación de la dosis en todos los pacientes (monoterapia y terapia de combinación)

Si se producen reacciones adversas graves o alteraciones en las pruebas de laboratorio durante el tratamiento con PegIntron en monoterapia o en terapia de combinación, se deben modificar las dosis de PegIntron y/o ribavirina según proceda, hasta que las reacciones adversas desaparezcan. No se recomienda la reducción de la dosis de boceprevir. Boceprevir no debe administrarse en ausencia de PegIntron y ribavirina. Como la adherencia al tratamiento puede tener importancia en el resultado de la terapia, la dosis de PegIntron y ribavirina deberá ajustarse lo máximo posible a la dosis estándar recomendada. Se desarrollaron en los ensayos clínicos unas normas para la modificación de la dosis.

Normas _para la reducción de la dosis en la terapia de combinación

Tabla 2a Normas de modificación de la dosis en la terapia de combinación basadas en

parámetros t	e laboratorio
Valores de laboratorio	Reducir solamente la dosis diaria de ribavirina (ver nota 1) si:	Reducir solamente la dosis de PegIntron (ver nota 2) si:	Interrumpir la terapia de combinación si:
Hemoglobina	>8,5 g/dl, y < 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Adultos: Hemoglobina en Pacientes con historia de enfermedad cardiaca estable Niños y adolescentes: no procede	Disminución en la hemoglobina > 2 g/dl durante cualquier periodo de 4 semanas durante el tratamiento (reducción permanente de dosis)		<12 g/dl después de 4 semanas de reducción de dosis
Leucocitos	-	> 1,0 x 109/l, y < 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
Neutrófilos	-	> 0,5 x 109/l, y < 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Plaquetas		> 25 x 109/l, y < 50 x 109/l (adultos) > 50 x 109/l, y <70 x 109/l (niños y adolescentes)	<    25 x 109/l (adultos) <    50 x 109/l (niños y adolescentes)
Bilirrubina - directa	-	-	2,5 x LSN*

Nota 1: En pacientes adultos, la 1^a reducción de dosis de ribavirina es de 200 mg diarios (excepto en pacientes que estén recibiendo 1.400 mg, cuya reducción deberá ser de 400 mg diarios). Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de ribavirina de 200 mg diarios adicionales. Los pacientes cuya dosis de ribavirina se reduzca a 600 mg diarios reciben una cápsula de 200 mg por la mañana y dos cápsulas de 200 mg por la tarde.

En niños y adolescentes, la primera reducción de dosis de ribavirina es hasta 12 mg/kg/día, la segunda reducción de dosis de ribavirina es hasta 8 mg/kg/día.

Nota 2: En pacientes adultos, la 1a reducción de dosis de PegIntron es hasta 1 pg/kg/semana. Si es necesario, habrá una 2a reducción de la dosis de PegIntron hasta 0,5 pg/kg/semana. Para pacientes con PegIntron en monoterapia: consultar la sección de normas para la reducción de dosis en monoterapia.

En niños y adolescentes, la primera reducción de dosis de PegIntron es hasta 40 pg/m²/semana, la segunda reducción de dosis de PegIntron es hasta 20 pg/m²/semana.

La reducción de la dosis de PegIntron en adultos se puede lograr mediante la reducción del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 2b. La reducción de la dosis de PegIntron en niños y adolescentes se logra mediante la modificación de la dosis recomendada en un proceso con dos pasos a partir de la dosis inicial de 60 pg/m²/semana, reduciendo a 40 pg/m²/semana, después, si es necesario, a 20 pg/m²/semana.

Tabla 2b Reducción en dos pasos de la dosis de PegIntron en la terapia de combinación en

Las normas de modificación de la dosis para pacientes adultos que utilizan PegIntron en monoterapia se describen en la Tabla 3a.

Tabla 3a Normas de modificación de la dosis de PegIntron en monoterapia en adultos basadas _en parámetros de laboratorio_

Valores de laboratorio	Reducir la dosis de PegIntron a la mitad si:	Interrumpir PegIntron si:
Neutrófilos	> 0,5 x 109/l, y < 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Plaquetas	> 25 x 109/l, y < 50 x 109/l	< 25 x 109/l

En pacientes adultos que utilizan 0,5 Mg/kg de PegIntron en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito tal y como se describe en la Tabla 3b.

Tabla 3b Dosis reducida de PegIntron (0,25 Mg/kg) para el régimen de monoterapia de

0,5 Mg/kg en adultos

Peso corporal (kg)	Concentración de PegIntron (Mg/0,5 ml)	Cantidad de PegIntron a administrar (Mg)	Volumen de PegIntron a administrar (ml)
30-35	50*	8	0,08
36-45	50*	10	0,1
46-56	50*	13	0,13
57-72	80*	16	0,1
73-88	50	20	0,2
89-106	50	25	0,25
107-120**	80	32	0,2

El volumen mínimo administrado por pluma es 0,2 ml * Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de PegIntron se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de PegIntron.

En pacientes adultos que utilizan 1,0 Mg/kg de PegIntron en monoterapia, la reducción de la dosis se puede lograr mediante la reducción a la mitad del volumen prescrito o mediante la utilización de una concentración de dosis más baja tal y como se describe en la Tabla 3c.

Tabla 3c Dosis reducida de PegIntron (0,5 Mg/kg) para el régimen de monoterapia de

1,0 Mg/kg en adultos

Peso corporal (kg)	Concentración de PegIntron (Mg/0,5 ml)	Cantidad de PegIntron a administrar (Mg)	Volumen de PegIntron a administrar (ml)
30-35	50*	15	0,15
36-45	50	20	0,20
46-56	50	25	0,25
57-72	80	32	0,2
73-88	50	40	0,4
89-106	50	50	0,5
107-120**	80	64	0,4
El volumen mínimo administrado por pluma es 0,2 ml

* Se debe usar el vial.

** Para pacientes > 120 kg, la dosis de PegIntron se debe calcular en base al peso individual del paciente. Esto puede requerir combinaciones de diversas dosis y volúmenes de PegIntron.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal Monoterapia

PegIntron debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. En pacientes que presentan insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/minuto) se deberá reducir la dosis inicial de PegIntron en un 25 %. Los pacientes que presentan insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/minuto) deberán reducir la dosis inicial de PegIntron en un 50 %. No se dispone de datos sobre el uso de PegIntron en pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/minuto (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal grave, incluyendo los que están en hemodiálisis, deberán ser controlados adecuadamente. Si la función renal disminuye durante el tratamiento, se deberá interrumpir el tratamiento con PegIntron.

Terapia de combinación

Los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto no deben ser tratados con PegIntron en combinación con ribavirina (ver ficha técnica de ribavirina). Cuando se administra en terapia de combinación, los pacientes que presentan alteración de la función renal deben ser controlados más cuidadosamente en relación con el posible desarrollo de anemia.

Insuficiencia hepática

No se han evaluado la seguridad y la eficacia del tratamiento con PegIntron en pacientes que presentan insuficiencia hepática grave, por lo que no deberá emplearse PegIntron en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad)

No existen unos efectos aparentes relacionados con la edad sobre la farmacocinética de PegIntron. Los datos procedentes de pacientes de edad avanzada tratados con una dosis única de PegIntron no sugieren que se precise un cambio en la dosis de PegIntron como consecuencia de la edad (ver sección 5.2).

Población pediátrica

PegIntron puede ser administrada en combinación con ribavirina en pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad.

Forma de administración

PegIntron debe administrarse mediante inyección subcutánea. Para información especial de manipulación, ver sección 6.6. Los pacientes pueden autoinyectarse PegIntron si el médico lo considera apropiado y bajo su seguimiento según sea necesario.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a algún interferón o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;

-    Historia de enfermedad cardíaca preexistente grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4);

-    Problemas médicos graves, que cursan con debilidad;

-    Hepatitis autoinmune o historia de enfermedad autoinmune;

-    Insuficiencia hepática grave o cirrosis hepática descompensada;

-    Enfermedad tiroidea preexistente a menos que se pueda controlar con tratamiento convencional;

-    Epilepsia y/o afectación de la función del sistema nervioso central (SNC).

-    Pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis y una puntuación de Child-Pugh > 6.

-    Combinación de PegIntron con telbivudina.

Población pediátrica

-    Existencia o historia de un proceso psiquiátrico grave, en especial depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.

En algunos pacientes tratados con dosis altas en indicaciones oncológicas y generalmente de edad avanzada, se ha observado de manera más significativa torpeza mental y coma, incluidos casos de encefalopatía. Aunque estos efectos son generalmente reversibles, en unos pocos pacientes su resolución completa ha requerido hasta tres semanas. En muy raras ocasiones, con dosis elevadas de interferón alfa se han registrado convulsiones.

En los estudios en hepatitis C crónica seleccionados todos los pacientes fueron sometidos a una biopsia hepática antes de su inclusión, pero en algunos casos (esto es, pacientes con genotipos 2 y 3), el tratamiento puede ser posible sin confirmación histológica. Se deberán consultar las normas de tratamiento actuales para determinar si es necesaria una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Hipersensibilidad aguda

Durante la terapia con interferón alfa-2b se han observado raramente reacciones agudas de hipersensibilidad (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxia). En caso de que se produjera una reacción de este tipo durante el tratamiento con PegIntron, suspender el tratamiento y comenzar inmediatamente el tratamiento médico adecuado. Las erupciones cutáneas pasajeras no precisan la interrupción del tratamiento.

Sistema cardiovascular

Al igual que con el interferón alfa-2b, los pacientes adultos con historia de insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio y/o trastornos arrítmicos previos o actuales que reciban terapia con PegIntron deberán ser observados cuidadosamente. En los pacientes con trastornos cardíacos preexistentes se recomienda la obtención de electrocardiogramas antes y durante el curso del tratamiento. Las arritmias cardíacas (principalmente supraventriculares) responden generalmente a la terapia convencional, pero pueden precisar la suspensión del tratamiento con PegIntron. No hay datos en niños y adolescentes con historia de enfermedad cardiaca.

Insuficiencia hepática

PegIntron aumenta el riesgo de descompensación hepática y muerte en pacientes con cirrosis. Como con todos los interferones, suspender el tratamiento con PegIntron en los pacientes que desarrollen prolongación de los marcadores de coagulación lo cual puede indicar descompensación hepática. En pacientes cirróticos, se deben controlar estrechamente las enzimas hepáticas y la función hepática.

Pirexia

Aunque, en caso de pirexia, esta puede asociarse con el síndrome pseudogripal que se ha notificado con frecuencia durante el tratamiento con interferón, si esta fuera persistente deberán descartarse otras causas.

Hidratación

Dado que en algunos pacientes tratados con interferones alfa se ha observado el desarrollo de hipotensión por deshidratación, en los pacientes tratados con PegIntron debe mantenerse una hidratación adecuada. Puede precisarse fluidoterapia.

Alteraciones pulmonares

En pacientes tratados con interferón alfa se han observado en raras ocasiones infiltrados pulmonares, neumonitis y neumonía, a veces de resultado fatal. Todo paciente que desarrolle pirexia, tos, disnea u otros síntomas respiratorios debe ser sometido a estudio radiológico de tórax. Si la placa de tórax muestra infiltrados pulmonares o existe evidencia de afectación de la función pulmonar, el paciente debe ser estrechamente controlado y, si se precisa, suspender el tratamiento con el interferón alfa. La pronta suspensión de la administración del interferón alfa y el tratamiento con corticosteroides ha mostrado conllevar la resolución de los efectos adversos pulmonares.

Enfermedad autoinmune

Se ha descrito el desarrollo de auto-anticuerpos y alteraciones autoinmunes durante el tratamiento con interferones alfa. Los pacientes predispuestos al desarrollo de alteraciones autoinmunes pueden presentar un riesgo elevado. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con alteraciones autoinmunes deberán ser evaluados cuidadosamente, y se deberá volver a evaluar el beneficio-riesgo de continuar la terapia con interferón (ver también sección 4.4 Alteraciones tiroideas y sección 4.8).

Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome de VKH, se debe suspender el tratamiento antiviral y se debe evaluar la terapia con corticosteroides (ver sección 4.8).

Alteraciones oculares

Después del tratamiento con interferones alfa se han notificado raramente alteraciones oftalmológicas, tales como hemorragias retinianas, exudados retinianos, desprendimiento seroso de la retina y oclusión venosa o arterial retiniana (ver sección 4.8). Todos los pacientes deben someterse a una exploración oftalmológica basal. Todo paciente que presente síntomas oculares, tales como pérdida de la agudeza o del campo visual debe someterse inmediatamente a una exploración oftalmológica completa. Se recomiendan exploraciones oftalmológicas periódicas durante el tratamiento con PegIntron, especialmente en pacientes con trastornos que puedan estar asociados con retinopatías, tales como la diabetes mellitus o la hipertensión. Se deberá considerar la interrupción de PegIntron en pacientes que desarrollen nuevas alteraciones oftalmológicas o empeoramiento de las mismas.

Alteraciones tiroideas

De forma no frecuente, pacientes adultos tratados con interferón alfa por una hepatitis C crónica han desarrollado trastornos tiroideos, tanto del tipo de hipotiroidismo como de hipertiroidismo. Aproximadamente el 21 % de los niños tratados con la terapia de combinación de PegIntron/ribavirina desarrollaron un incremento de la hormona estimulante del tiroides (TSH). Aproximadamente otro 2 % presentó una disminución transitoria por debajo del límite inferior de normalidad. Antes de iniciar el tratamiento con PegIntron, deben evaluarse los niveles de TSH y cualquier alteración tiroidea detectada en ese momento debe resolverse con tratamiento convencional. Determinar los niveles de TSH si, durante el curso de la terapia, un paciente desarrollara síntomas compatibles con una posible disfunción tiroidea. En caso de disfunción tiroidea, podrá continuarse el tratamiento con PegIntron si los niveles de TSH pueden mantenerse dentro del rango normal con medicamentos oportunos. Niños y adolescentes deberán ser controlados cada 3 meses por si aparecen signos de disfunción tiroidea (por ejemplo, TSH).

Trastornos metabólicos

Se han observado hipertrigliceridemia y empeoramiento de la hipertrigliceridemia, algunas veces grave. Se recomienda, por tanto, controlar los niveles de lípidos.

Coinfección con VHC/VIH

Toxicidad mitocondrial y acidosis láctica

Los pacientes coinfectados con VIH y que reciban Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Se deberá tener precaución al añadir PegIntron y ribavirina a la TARGA (ver la ficha técnica de ribavirina).

Descompensación hepática en pacientes coinfectados con VHC/VIH con cirrosis avanzada Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada que reciban TARGA pueden presentar mayor riesgo de descompensación hepática y muerte. La adición del tratamiento con interferones alfa solo o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes. Otros factores basales en pacientes coinfectados que pueden ir asociados con un mayor riesgo de descompensación hepática incluyen el tratamiento con didanosina y concentraciones séricas elevadas de bilirrubina.

Los pacientes coinfectados que reciban tanto tratamiento antirretroviral como tratamiento frente a la hepatitis deben ser controlados estrechamente, evaluando su puntuación de Child-Pugh durante el tratamiento. Los pacientes que desarrollen descompensación hepática deben suspender inmediatamente el tratamiento frente a la hepatitis y se debe reevaluar el tratamiento antirretroviral.

Alteraciones hematológicas en pacientes coinfectados con VHC/VIH

Los pacientes coinfectados con VHC/VIH que estén recibiendo tratamiento con peginterferón alfa-2b/ribavirina y TARGA pueden presentar mayor riesgo de desarrollar alteraciones hematológicas (como neutropenia, trombocitopenia y anemia) en comparación con los pacientes monoinfectados con VHC. Aunque la mayoría de ellas se pueden resolver mediante la reducción de dosis, se debe realizar un estrecho seguimiento de los parámetros hematológicos en esta población de pacientes (ver sección 4.2 y más abajo “Pruebas de laboratorio” y la sección 4.8).

Los pacientes tratados con PegIntron y ribavirina en terapia de combinación y zidovudina presentan mayor riesgo de desarrollar anemia por lo tanto no se recomienda el uso concomitante de esta combinación con zidovudina (ver sección 4.5).

Pacientes con niveles bajos de CD4

En pacientes coinfectados con VHC/VIH, los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes con niveles de CD4 menores de 200 células/microlitros. Por lo tanto se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con niveles bajos de CD4.

Consultar la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con PegIntron y ribavirina.

Trastornos dentales y periodontales

Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden llevar a la caída de dientes, en pacientes que recibieron terapia de combinación con PegIntron y ribavirina. Además, la sequedad bucal puede tener un efecto perjudicial sobre los dientes y las mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de PegIntron y ribavirina. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estos se producen, se deberá aconsejar a los pacientes que se enjuaguen bien la boca después.

Pacientes que han recibido un trasplante de órganos

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de PegIntron solo o en combinación con ribavirina en el tratamiento de la hepatitis C en pacientes que han recibido un trasplante de hígado o de otro órgano. Datos preliminares indican que la terapia con interferón alfa puede estar asociada con un aumento de la tasa de rechazo del injerto renal. También se ha registrado rechazo del injerto hepático.

Otros

Debi do a la notificación de casos de exacerbación de la enfermedad psoriásica preexistente y sarcoidosis con interferón alfa, el empleo de PegIntron en los pacientes con psoriasis o sarcoidosis solamente se recomienda si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Determinaciones de laboratorio

Antes de iniciar la terapia se deben realizar en todos los pacientes exámenes hematológicos y de bioquímica sérica estándar y una prueba de la función tiroidea. Los valores basales adecuados que pueden considerarse como guía antes del inicio de la terapia con PegIntron son:

•    Plaquetas    > 100.000/mm³

•    Recuento de neutrófilos    > 1.500/mm³

•    Nivel de TSH    deberá encontrarse    dentro de los límites de la normalidad

Las determinaciones de laboratorio se tienen que realizar en las semanas 2 y 4 de terapia, y periódicamente después según sea clínicamente adecuado. Los niveles de ARN-VHC deben medirse periódicamente durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Monoterapia de mantenimiento a largo plazo

Se ha demostrado en un estudio clínico que peginterferón alfa-2b en dosis bajas (0,5 ^g/kg/semana) no es eficaz en monoterapia de mantenimiento a largo plazo (con una duración media de 2,5 años) para la prevención de la progresión de la enfermedad en los no respondedores con cirrosis compensada. No fue observado ningún efecto estadísticamente significativo en el tiempo hasta la aparición del primer evento clínico (descompensación hepática, carcinoma hepatocelular, muerte y/o trasplante de hígado) en comparación con la ausencia de tratamiento. Por consiguiente, PegIntron no debe utilizarse como monoterapia de mantenimiento a largo plazo.

Información importante sobre algunos de los componentes de PegIntron

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o

galactosa, o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 0,7 ml, esto es, esencialmente "libre de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos.

Telbivudina

Un ensayo clínico donde se investiga la combinación de telbivudina, 600 mg al día, con interferón alfa-2a pegilado, 180 microgramos una vez por semana por vía subcutánea, indica que esta combinación se asocia a un riesgo mayor de desarrollar neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo que hay detrás de estos acontecimientos (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5 de la ficha técnica de telbivudina). Por otra parte, no se ha demostrado la seguridad y la eficacia de telbivudina en combinación con interferones para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Por lo tanto, la combinación de PegIntron con telbivudina está contraindicada (ver sección 4.3).

Metadona

En pacientes con hepatitis C crónica que estaban en terapia de mantenimiento estable con metadona y que no habían recibido previamente peginterferón alfa-2b, la adición de 1,5 microgramos/kg/semana de PegIntron por vía subcutánea durante 4 semanas aumentó el AUC de R-metadona en aproximadamente un 15 % (95 % de IC para una estimación del intervalo de AUC de 103 - 128 %).

Se desconoce la importancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar a los pacientes en cuanto a la aparición de signos y síntomas de un aumento del efecto sedante, así como de depresión respiratoria. Se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc, especialmente en pacientes que estén recibiendo dosis altas de metadona.

Efecto de Peginterferón alfa-2b sobre medicamentos co-administrados

En 3 estudios de farmacología clínica de dosis múltiples, se evaluó la posible interacción de peginterferón alfa-2b (PegIntron) sobre sustratos de enzimas metabólicas. En estos estudios, se investigaron los efectos de regímenes de dosis múltiples de peginterferón alfa-2b (PegIntron) en pacientes con hepatitis C (1,5 mcg/semana) o en pacientes sanos (1 mcg/semana o 3 mcg/semana) (Tabla 4). No se ha observado una interacción farmacocinética clínicamente significativa entre peginterferón alfa-2b (PegIntron) y tolbutamida, midazolam o dapsona; por tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando peginterferón alfa-2b (PegIntron) se administre con medicamentos metabolizados por CYP2C9, CYP3A4 y N-acetiltransferasa. La administración concomitante de peginterferón alfa-2b (PegIntron) con cafeína o desipramina aumentó ligeramente la exposición de cafeína y desipramina. Cuando a los pacientes se les administra PegIntron con medicamentos metabolizados por CYP1A2 o CYP2D6, es poco probable que el grado de descenso en la actividad del citocromo P 450 tenga un impacto clínico, excepto con medicamentos que tengan un estrecho margen terapéutico (Tabla 5).

Tabla 4_Efecto de Peginterferón alfa-2b sobre medicamentos co-administrados

Medicamento coadministrado	Dosis de peginterferón alfa-2b	Población del estudio	Cociente medio geométrico (Cociente con/sin peginterferón alfa-2b)
			AUC (90% IC)	C A-max (90% IC)
Cafeína (Sustrato de CYP1A2)	1,5 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes con hepatitis C crónica (N=22)	1,39 (1,27, 1,51)	1,02 (0,95, 1,09)
	1 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes sanos (N=24)	1,18 (1,07, 1,31)	1,12 (1,05, 1,19)
	3 mcg/kg/semana (2 semanas)	Pacientes sanos (N=13)	1,36 (1,25, 1,49)	1,16 (1,10, 1,24)
Tolbutamida (Sustrato de CYP2C9)	1,5 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes con hepatitis C crónica (N=22)	1,1# (0,94, 1,28)	NA
	1 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes sanos (N=24)	0,90# (0,81, 1,00)	NA
	3 mcg/kg/semana (2 semanas)	Pacientes sanos (N=13)	0,95 (0,89, 1,01)	0,99 (0,92, 1,07)
Dextrometorfano hidrobromuro (Sustrato de CYP2D6 y CYP3A)	1,5 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes con hepatitis C crónica (N=22)	0,96## (0,73, 1,26)	NA
	1 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes sanos (N=24)	2.03# (1,55, 2.67)	NA
Desipramina (Sustrato de CYP2D6)	3 mcg/kg/semana (2 semanas)	Pacientes sanos (N=13)	1,30 (1,18, 1,43)	1,08 (1,00, 1,16)
Midazolam (Sustrato de CYP3A4)	1,5 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes con hepatitis C crónica (N=24)	1,07 (0,91, 1,25)	1,12 (0,94, 1,33)
	1 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes sanos (N=24)	1,07 (0,99, 1,16)	1,33 (1,15, 1,53)
	3 mcg/kg/semana (2 semanas)	Pacientes sanos (N=13)	1,18 (1,06, 1,32)	1,24 (1,07, 1,43)
Dapsona (Sustrato de N-acetiltransferasa)	1,5 mcg/kg/semana (4 semanas)	Pacientes con hepatitis C crónica (N=24)	1,05 (1,02, 1,08)	1,03 (1,00, 1,06)

# Calculado a partir de datos de orina recogida en un intervalo de 48 h ## Calculado a partir de datos de orina recogida en un intervalo de 24 h

Tabla 5 Precauciones en la coadministración (PegIntron se debe administrar con precaución _cuando se coadministre con los siguientes medicamentos)_

Medicamentos	Signos, Síntomas y Tratamiento	Mecanismo y Factores de Riesgo
Teofilina	La coadministración de teofilina con el producto (PegIntron) puede aumentar las concentraciones sanguíneas de teofilina. Se recomienda la coadministración con precaución de teofilina con el producto (PegIntron). Los prospectos de teofilina deben hacer referencia a la coadministración con el producto (PegIntron)	Se suprime el metabolismo de teofilina por la acción inhibitoria del producto (PegIntron) sobre CYP1A2.
Tioridazina	La coadministración de tioridazina con el producto (PegIntron) puede aumentar las concentraciones sanguíneas de tioridazina. Se recomienda la coadministración con precaución de tioridazina con el producto (PegIntron). Los prospectos de tioridazina deben hacer referencia a la coadministración con el producto (PegIntron)	Se suprime el metabolismo de tioridazina por la acción inhibitoria del producto (PegIntron) sobre CYP2D6.
Teofilina, Antipirina, Warfarina	Se ha notificado la elevación de las concentraciones sanguíneas de estos medicamentos cuando se administran en combinación con otros medicamentos con interferón y por tanto, se debe tener precaución.	Se puede suprimir el metabolismo de otros medicamentos en el hígado.
Zidovudina	Cuando se administra en combinación con otros medicamentos con interferón, puede intensificarse el efecto supresor sobre la función de la médula ósea y puede producirse el agravamiento de la reducción de las células sanguíneas, como la disminución de los glóbulos blancos.	Se desconoce el mecanismo de acción, pero se considera que ambos medicamentos tienen efectos depresores de la médula ósea.
Tratamiento inmunosupresor	Cuando se administra en combinación con otros medicamentos con interferón, puede debilitarse el efecto del tratamiento inmunosupresor en pacientes trasplantados (riñón, médula ósea, etc).	Se considera que se pueden inducir reacciones de rechazo del injerto.

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre PegIntron y ribavirina en un estudio farmacocinético de dosis repetidas.

Coinfección con VHC/VIH

Análogos de los nucleósidos

El empleo de análogos de los nucleósidos, solos o en combinación con otros nucleósidos, ha producido en algunos casos acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta in vitro los metabolitos fosforilados de los nucleósidos púricos. Esta actividad puede potenciar el riesgo de

acidosis láctica inducida por análogos de los nucleósidos de purina (por ejemplo, didanosina o abac avir). No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se han notificado informes de toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunos con desenlace fatal (ver la ficha técnica de ribavirina).

Se han notificado casos de exacerbación de anemia por ribavirina cuando zidovudina forma parte del régimen utilizado para tratar el VIH aunque el mecanismo exacto no está claro. No se recomienda el uso concomitante de ribavirina con zidovudina debido a un mayor riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar sustituir la zidovudina del régimen de tratamiento antirretroviral de combinación si este ya está instaurado. Esto es particularmente importante en pacientes con historia conocida de anemia inducida por zidovudina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Solamente se recomienda el empleo de PegIntron en mujeres en edad fértil cuando estén utilizando un método anticonceptivo efectivo durante el periodo de tratamiento.

Tratamiento de combinación con ribavirina

Debe tenerse una especial precaución para evitar el embarazo en pacientes de sexo femenino o en parejas de pacientes masculinos que se estén administrando PegIntron en combinación con ribavirina. Las mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los cuatro meses siguientes a su finalización. Los pacientes masculinos o sus parejas femeninas deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y los 7 meses siguientes a su finalización (ver la ficha técnica de ribavirina).

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del interferón alfa-2b en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El interferón alfa-2b ha mostrado ser abortivo en primates. Es probable que PegIntron también provoque este efecto.

Se desconoce el riesgo en seres humanos. Solamente se utilizará PegIntron durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Tratamiento de combinación con ribavirina

Ribavirina provoca graves defectos natales si se administra durante el embarazo, por lo tanto el tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si los componentes de este medicamento se excretan en la leche materna. Dado el potencial de reacciones adversas en lactantes, la lactancia se deberá interrumpir antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales del tratamiento de PegIntron en la fertilidad masculina o femenina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Advertir a los pacientes que muestren fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento con PegIntron que eviten la conducción o el uso de máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Adultos

Tratamiento triple

Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Tratamiento doble y monoterapia Resumen del_perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes notificadas durante ensayos clínicos en adultos con PegIntron en combinación con ribavirina, observadas en más de la mitad de los pacientes del estudio, fueron fatiga, cefalea y reacción en la zona de inyección. Otras reacciones adversas notificadas en más del 25 % de los pacientes fueron náuseas, escalofríos, insomnio, anemia, pirexia, mialgia, astenia, dolor, alopecia, anorexia, pérdida de peso, depresión, erupción cutánea e irritabilidad. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron generalmente de gravedad leve a moderada y se controlaron sin la necesidad de modificar las dosis o suspender la terapia. La fatiga, alopecia, prurito, náuseas, anorexia, peso disminuido, irritabilidad e insomnio se producen con una tasa notablemente inferior en pacientes tratados con PegIntron en monoterapia en comparación con los tratados con la terapia de combinación (ver Tabla 6).

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se notificaron en adultos en ensayos clínicos o a través de la vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con peginterferón alfa-2b, incluyendo PegIntron en monoterapia o terapia con PegIntron/ribavirina. Estas reacciones se enumeran en la tabla 6 según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 6 Reacciones adversas notificadas en adultos en ensayos clínicos o a través de la

vigilancia postcomercialización en pacientes tratados con peginterferón alfa-2b, incluyendo PegIntron en monoterapia o PegIntron + ribavirina_

Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes:	Infección viral*, faringitis*
Frecuentes:	Infección bacteriana (incluyendo sepsis), infección fúngica, influenza, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis, herpes simple, sinusitis, otitis media, rinitis
Poco frecuentes:	Infección en la zona de inyección, infección del tracto respiratorio inferior
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, neutropenia
Frecuentes:	Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatía
Muy raras:	Anemia aplásica
Frecuencia no conocida:	Aplasia eritrocitaria pura
Trastornos del sistema inmunológico:
Poco frecuentes:	Hipersensibilidad a fármaco
Raras:	Sarcoidosis
Frecuencia no conocida:	Reacciones de hipersensibilidad aguda como angioedema, anafilaxis y reacciones anafilácticas que incluyen shock anafiláctico, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica, lupus eritematoso sistémico
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Hipotiroidismo, hipertiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia
Frecuentes:	Hipocalcemia, hiperuricemia, deshidratación, apetito aumentado
Poco frecuentes:	Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia
Raras:	Cetoacidosis diabética
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuentes:	Depresión, ansiedad*, labilidad emocional*, concentración alterada, insomnio

Frecuentes:	Agresión, agitación, reacción de ira, alteración del humor, comportamiento anormal, nerviosismo, trastorno del sueño, libido disminuida, apatía, sueños anormales, llanto
Poco frecuentes:	Suicidio, intento de suicidio, ideación suicida, psicosis, alucinación, crisis de angustia
Raras:	Trastorno bipolar
Frecuencia no conocida:	Ideación homicida, manía
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Amnesia, alteración de la memoria, síncope, migraña, ataxia, confusión, neuralgia, parestesia, hipoestesia, hiperestesia, hipertonía, somnolencia, alteración de la atención, temblor, disgeusia
Poco frecuentes:	Neuropatía, neuropatía periférica
Raras:	Convulsión
Muy raras:	Hemorragia cerebrovascular, isquemia cerebrovascular, encefalopatía
Frecuencia no conocida:	Parálisis facial, mononeuropatías
Trastornos oculares
Frecuentes:	Deterioro visual, visión borrosa, fotofobia, conjuntivitis, irritación ocular, trastornos lacrimales, dolor ocular, ojo seco
Poco frecuentes:	Exudados retinianos
Raras:	Pérdida de la agudeza visual o del campo visual, hemorragia retiniana, retinopatía, oclusión arterial retiniana, oclusión venosa retiniana neuritis óptica, papiledema, edema macular
Frecuencia no conocida:	Desprendimiento seroso de la retina
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Audición alterada/perdida, acúfenos, vértigo
Poco frecuentes:	Dolor de oídos
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia
Poco frecuentes:	Infarto de miocardio
Raras:	Insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, arritmia, pericarditis
Muy raras:	Isquemia cardiaca
Frecuencia no conocida:	Derrame pericárdico
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Hipotensión, hipertensión, rubefacción
Raras:	Vasculitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes:	Disnea*, tos*
Frecuentes:	Disfonía, epistaxis, trastorno respiratorio, congestión de las vías respiratorias, congestión sinusal, congestión nasal, rinorrea, secreción aumentada de vías aéreas superiores, dolor faringolaríngeo
Muy raras:	Enfermedad pulmonar intersticial
Frecuencia no conocida:	Fibrosis pulmonar, hipertensión arterial pulmonar#
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Vómitos *, náuseas, dolor abdominal, diarrea, boca seca*
Frecuentes:	Dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, ulceración de la boca, glosodinia, hemorragia gingival, estreñimiento, flatulencia, hemorroides, queilitis, distensión abdominal, gingivitis, glositis, trastorno de diente
Poco frecuentes:	Pancreatitis, dolor bucal
Raras:	Colitis isquémica
Muy raras:	Colitis ulcerosa
Frecuencia no conocida:	Pigmentación lingual

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Hiperbilirrubinemia, hepatomegalia
Trastornos de la piel y t	el tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, prurito*, piel seca*, erupción cutánea*
Frecuentes:	Psoriasis, reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, dermatitis, erupción eritematosa, eczema, sudores nocturnos, hiperhidrosis, acné, furúnculo, eritema, urticaria, textura anormal del pelo, trastorno de las uñas
Raras:	Sarcoidosis cutánea
Muy raras:	Síndrome de Stevens- Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Mialgia, artralgia, dolor musculoesquelético
Frecuentes:	Artritis, dolor de espalda, espasmos musculares, dolor en una extremidad
Poco frecuentes:	Dolor óseo, debilidad muscular
Raras:	Rabdomiolisis, miositis, artritis reumatoide
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes:	Micciones frecuentes, poliuria, anormalidad de la orina
Raras:	Fallo renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes:	Amenorrea, dolor de mama, menorragia, trastorno menstrual, trastorno ovárico, trastorno vaginal, disfunción sexual, prostatitis, disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Reacción en la zona de inyección *, inflamación de la zona de inyección, fatiga, astenia, irritabilidad, escalofrío, fiebre, enfermedad de tipo gripal, dolor
Frecuentes:	Dolor torácico, malestar torácico, dolor en la zona de inyección, malestar general, edema de cara, edema periférico, sensación anormal, sed
Raras:	Necrosis en la zona de inyección
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Peso disminuido

*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (> 1/100 a < 1/10) en ensayos clínicos en los pacientes tratados con PegIntron en monoterapia.

#Ficha técnica de los productos que contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonar.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en adultos

La mayoría de los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron leves (grados 1 ó 2 de la OMS). Hubo algunos casos de neutropenia más grave en pacientes tratados con las dosis recomendadas de PegIntron en combinación con ribavirina (grado 3 de la OMS: 39 de 186 [21 %]; y grado 4 de la OMS: 13 de 186 [7%]).

En un ensayo clínico, aproximadamente el 1,2 % de los pacientes tratados con PegIntron o interferón alfa-2b en combinación con ribavirina notificaron durante el tratamiento efectos psiquiátricos con amenaza para la vida. Estos efectos incluyeron ideación suicida e intento de suicidio ver sección 4.4).

Los efectos adversos cardiovasculares, en particular arritmias, parecían estar principalmente relacionados con enfermedades cardiovasculares preexistentes y con tratamientos previos con agentes cardiotóxicos (ver sección 4.4). En raras ocasiones, se ha notificado el desarrollo de una miocardiopatía, que puede ser reversible tras la interrupción del tratamiento con interferón alfa, en pacientes sin evidencia previa de enfermedad cardíaca.

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo para HAP (como hipertensión portal, infección por el VIH o cirrosis). Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios meses después de comenzar el tratamiento con interferón alfa.

Las alteraciones oftalmológicas que se han notificado raramente con los interferones alfa incluyen retinopatías (tales como edema macular), hemorragias retinianas, oclusión venosa o arterial retiniana, exudados retinianos, pérdida de la agudeza o del campo visual, neuritis óptica y edema papilar (ver sección 4.4).

Con los interferones alfa se han notificado una amplia variedad de alteraciones autoinmunes y alteraciones mediadas por el sistema inmune tales como alteraciones tiroideas, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide (nueva aparición o agravada), púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, vasculitis, neuropatías tales como mononeuropatías y síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (ver también sección 4.4).

Pacientes coinfectados con VHC/VIH

Resumen del perfil de seguridad

En los pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina, las otras reacciones adversas (que no se notificaron en pacientes monoinfectados) que se han notificado en los estudios con una frecuencia > 5 % fueron: candidiasis oral (14 %), lipodistrofia adquirida (13 %), disminución de linfocitos CD4 (8 %), disminución del apetito (8 %), aumento de gamma-glutamiltransferasa (9 %), dolor de espalda (5 %), aumento de amilasa sanguínea (6 %), aumento del ácido láctico sanguíneo (5 %), hepatitis citolítica (6 %), aumento de lipasa (6 %) y dolor en las extremidades (6 %).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Toxicidad mitocondrial

Se ha notificado toxicidad mitocondrial y acidosis láctica en pacientes VIH-positivos tratados con un régimen de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa asociado con ribavirina para la coinfección con VHC (ver sección 4.4).

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VHC/VIH

Aunque las toxicidades hematológicas de neutropenia, trombocitopenia y anemia se produjeron con más frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, la mayoría se pudieron resolver mediante la modificación de las dosis y raramente requirieron la suspensión anticipada del tratamiento (ver sección 4.4). Las alteraciones hematológicas se notificaron con más frecuencia en pacientes que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina en comparación con los pacientes que recibieron interferón alfa-2b en combinación con ribavirina. En el Estudio 1 (ver sección 5.1), se observó disminución en el recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ en el 4 % (8/194) de los pacientes, y se observó una disminución de plaquetas por debajo de 50.000/mm³ en el 4 % (8/194) de los pacientes que recibieron PegIntron en combinación con ribavirina. Se notificó anemia (hemoglobina < 9,4 g/dl) en el 12 % (23/194) de los pacientes tratados con PegIntron en combinación con ribavirina.

Disminución de linfocitos CD4

El tratamiento con PegIntron en combinación con ribavirina se asoció con disminuciones en el recuento absoluto de células CD4+ dentro de las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. La disminución en el recuento de células CD4+ fue reversible tras la reducción de dosis o la suspensión del tratamiento. El uso de PegIntron en combinación con ribavirina no tuvo impacto negativo observable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad son limitados (N = 25) en pacientes coinfectados con recuentos de células CD4+ < 200/pl (ver sección 4.4).

Consultar la ficha técnica correspondiente de los medicamentos antirretrovirales que se administren conjuntamente con la terapia frente VHC para el conocimiento y manejo de las toxicidades específicas de cada producto y la posibilidad de toxicidades comunes con PegIntron en combinación con ribavirina.

Población pediátrica

Resumen del perfil de seguridad

En un ensayo clínico con 107 niños y adolescentes (3 a 17 años de edad) tratados con la terapia de combinación de PegIntron y ribavirina, se requirieron modificaciones de dosis en el 25 % de los pacientes, más frecuentemente por anemia, neutropenia y pérdida de peso. En general, el perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes fue similar al observado en adultos, aunque específicamente en pediatría se plantea el hecho de producirse la inhibición del crecimiento. Durante el tratamiento de combinación de hasta 48 semanas con PegIntron y ribavirina, se observó inhibición del crecimiento, que condujo a una reducción de la altura en algunos pacientes (ver sección 4.4). La pérdida de peso y la inhibición del crecimiento fueron muy frecuentes durante el tratamiento (al final del tratamiento, la media de la disminución basal del peso y del percentil de altura fueron de 15 percentiles y 8 percentiles respectivamente) y se inhibió la velocidad de crecimiento (< 3^er percentil en el 70 % de los pacientes).

Al final de las 24 semanas del seguimiento después del tratamiento, la media de la disminución basal en los percentiles de peso y altura fueron todavía de 3 percentiles y 7 percentiles respectivamente, y el 20 % de los niños continuaron teniendo un crecimiento inhibido (velocidad de crecimiento < al 3^er percentil). Noventa y cuatro de los 107 pacientes fueron reclutados para un ensayo clínico de seguimiento a largo plazo de 5 años. Los efectos sobre el crecimiento fueron menores en los pacientes tratados durante 24 semanas que en los tratados durante 48 semanas. Entre los pacientes tratados durante 24 o 48 semanas desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles de altura en función de la edad disminuyeron 1,3 y 9,0 percentiles respectivamente. Veinticuatro por ciento de los pacientes (11/46) tratados durante 24 semanas y el 40% de los pacientes (19/48) tratados durante 48 semanas tuvieron una disminución de más de 15 en el percentil de altura en función de la edad desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años en comparación con el percentil basal en el momento previo al tratamiento. En el once por ciento de los pacientes (5/46) tratados durante 24 semanas y en el 13% de los pacientes (6/48) tratados durante 48 semanas se observó una disminución de más de 30 en los percentiles de altura en función de la edad desde el valor basal en el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo de 5 años. Respecto al peso, desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles del peso en función de la edad disminuyeron 1,3 y 5,5 percentiles en los pacientes tratados durante 24 semanas o 48 semanas respectivamente. Respecto al índice de masa corporal (IMC), desde el momento previo al tratamiento hasta el final del seguimiento a largo plazo, los percentiles del IMC en función de la edad disminuyeron 1,8 y 7,5 percentiles en los pacientes tratados durante 24 semanas o 48 semanas respectivamente. La disminución en la media del percentil de altura tras 1 año de seguimiento a largo plazo fue más destacada en niños de edad prepuberal. La disminución de la altura, el peso y de las puntuaciones Z del IMC observadas durante la fase de tratamiento en comparación con una población normal, no se recuperaron totalmente al final del período de seguimiento a largo plazo en los niños tratados con 48 semanas de tratamiento (ver sección 4.4).

En la fase de tratamiento de este estudio, las reacciones adversas con mayor prevalencia en todos los pacientes fueron pirexia (80 %), dolor de cabeza, (62 %), neutropenia (33 %), fatiga (30 %), anorexia (29 %) y erupción cutánea en la zona de inyección (29 %). Sólo 1 paciente interrumpió el tratamiento como consecuencia de una reacción adversa (trombocitopenia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de una gravedad media o moderada. Las reacciones adversas graves fueron notificadas en el 7 % (8/107) de los pacientes e incluyeron dolor en la zona de inyección (1 %), dolor en las extremidades (1 %), dolor de cabeza (1 %), neutropenia (1 %), y pirexia (4 %). Importantes reacciones adversas emergentes al tratamiento que ocurrieron en esta población de pacientes fue nerviosismo (8 %), agresión (3 %), irritabilidad (2 %), depresión/estado de ánimo deprimido (4 %) e hipotiroidismo (3 %) y 5 pacientes recibieron tratamiento con levotiroxina para el hipotiroidismo/TSH elevada.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, fueron notificadas en el estudio en niños y adolescentes, tratados con PegIntron en combinación con ribavirina. Estas reacciones se enumeran en la Tabla 7 de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema y frecuencia (muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 7 Reacciones adversas muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes notificadas en el

ensayo clínico en niños y adolescentes, tratados con PegIntron en combinación con ribavirina

Infecciones e infestaciones
Frecuentes:	Infección por hongos, influenza, herpes oral, otitis media, faringitis estreptocócica, nasofaringitis, sinusitis
Poco frecuentes:	Neumonía, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, celulitis, infección del tracto urinario, gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	Anemia, leucopenia, neutropenia
Frecuentes:	Trombocitopenia, linfadenopatía
Trastornos endocrinos
Frecuentes:	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes:	Anorexia, apetito disminuido
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Ideación suicida5, intento de suicidio5, depresión, agresión, labilidad afectiva, reacción de ira, agitación, ansiedad, alteración del humor, inquietud, nerviosismo, insomnio
Poco frecuentes:	Comportamiento anormal, estado de ánimo deprimido, trastorno emocional, miedo, pesadilla
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea, mareo
Frecuentes:	Disgeusia, síncope, alteración de la atención, somnolencia, sueño deficiente
Poco frecuentes:	Neuralgia, letargia, parestesia, hipoestesia, hiperactividad psicomotora, temblor
Trastornos oculares
Frecuentes:	Dolor ocular
Poco frecuentes:	Hemorragia conjuntival, prurito en el ojo, queratitis, visión borrosa, fotofobia
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes:	Vértigo
Trastornos cardiacos
Frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Rubefacción
Poco frecuentes:	Hipotensión, Palidez
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Tos, epistaxis, dolor faringolaríngeo
Poco frecuentes:	Sibilancia, molestia nasal, rinorrea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Dolor abdominal, dolor en la zona superior del abdomen, vómitos, náuseas
Frecuentes:	Diarrea, estomatitis aftosa, queilosis, ulceración de la boca, molestias en el estómago, dolor bucal
Poco frecuentes:	Dispepsia, gingivitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes:	Hepatomegalia
Trastornos de la piel y t	el tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Alopecia, piel seca
Frecuentes:	Prurito, erupción cutánea, erupción eritematosa, eczema, acné, eritema
Poco frecuentes:	Reacción de fotosensibilidad, erupción maculopapular, exfoliación de la piel, trastorno de la pigmentación, dermatitis atópica, cambio de color de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Mialgia, artralgia
Frecuentes:	Dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad, dolor de espalda
Poco frecuentes:	Contractura muscular, sacudidas musculares
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Proteinuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes:	Mujer: Dismenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	Eritema en la zona de inyección, fatiga, pirexia, escalofríos, enfermedad de tipo gripal, astenia, dolor, malestar general, irritabilidad
Frecuentes:	Reacción en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, erupción cutánea en la zona de inyección, sequedad en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, sensación de frío
Poco frecuentes:	Dolor torácico, malestar torácico, dolor facial
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:	Disminución de la tasa de crecimiento (disminución de altura y/o peso por edad)
Frecuentes:	Tirotropina elevada en sangre, tiroglobulina aumentada
Poco frecuentes:	Anticuerpos anti-tiroideos positivos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Poco frecuentes:	Contusión

§efecto de clase de los productos que contienen interferón-alfa - notificados en terapia estándar con interferón en adultos y pacientes pediátricos; notificado con PegIntron en pacientes adultos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas en niños y adolescentes La mayoría de los cambios en los valores de laboratorio en los ensayos clínicos con PegIntron/ribavirina fueron de suaves a moderados. Una disminución en hemoglobina, leucocitos, plaquetas, neutrófilos y un incremento en la bilirrubina puede requerir una reducción en la dosis o una suspensión permanente de la terapia (ver sección 4.2). Mientras los cambios en los valores de laboratorio se observaron en algunos pacientes tratados con PegIntron empleado en combinación con ribavirina en el ensayo clínico, los valores volvieron a los niveles basales en unas pocas semanas después del final de la terapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado dosis de hasta 10,5 veces la dosis prevista. La dosis diaria máxima notificada es de 1.200 pg durante un día. En general, las reacciones adversas observadas en los casos de sobredosis con PegIntron son coherentes con el perfil de seguridad conocido de PegIntron; sin embargo, la gravedad de las reacciones puede ser mayor. Los métodos habituales para aumentar la eliminación del medicamento, por ejemplo la diálisis, no han demostrado ser útiles. No hay disponible ningún antídoto específico para PegIntron; por lo tanto, en casos de sobredosis se recomienda realizar un tratamiento sintomático y un estrecho control del paciente. Se recomienda que los médicos contacten con el Servicio de Información Toxicológica disponible.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Interferones, código ATC: L03AB10.

Interferón alfa-2b recombinante se conjuga covalentemente con monometoxipolietilenglicol con un grado medio de sustitución de 1 mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular promedio es aproximadamente 31.300 daltons de los que la molécula proteica constituye aproximadamente 19.300.

Mecanismo de acción

Los estudios in vitro e in vivo sugieren que la actividad biológica de PegIntron deriva de su molécula de interferón alfa-2b.

Los interferones ejercen sus actividades celulares mediante su unión a receptores de membrana específicos en la superficie celular. Los estudios con otros interferones han demostrado dicha especificidad de especie. Sin embargo, ciertas especies del mono, por ejemplo, el mono Rhesus, son susceptibles a la estimulación farmacodinámica por la exposición a los interferones tipo 1 humanos.

Una vez que se ha unido a la membrana celular, el interferón inicia una compleja secuencia de eventos intracelulares que incluyen la inducción de ciertas enzimas. Se considera que este proceso es responsable, al menos en parte, de las distintas respuestas celulares al interferón, incluyendo la inhibición de la replicación viral en células infectadas por virus, supresión de la proliferación celular y actividades inmunomoduladoras tales como el incremento de la actividad fagocítica de los macrófagos y el aumento de la citotoxicidad específica de los linfocitos hacia las células diana. Cualquiera o todas estas actividades pueden contribuir a los efectos terapéuticos del interferón.

El interferón alfa-2b recombinante también inhibe la replicación vírica in vitro e in vivo. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo exacto de la acción antivírica del interferón alfa-2b recombinante, parece que el producto altera el metabolismo de la célula huésped. Esta acción inhibe la replicación vírica o, si esta tiene lugar, la progenie de viriones es incapaz de abandonar la célula.

Efectos farmacodinámicos

La farmacodinamia de PegIntron se estudió en un ensayo de dosis únicas crecientes en pacientes sanos mediante el examen de los cambios producidos en la temperatura oral, las concentraciones de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2’5’-oligoadenilato sintetasa (2’5’-OAS) séricas, y las cifras de leucocitos y neutrófilos. Los pacientes tratados con PegIntron mostraron unas ligeras elevaciones, relacionadas con la dosis, de la temperatura corporal. Tras dosis únicas de PegIntron comprendidas entre 0,25 y 2,0 microgramos/kg/semana, la concentración sérica de neopterina se elevó de manera relacionada con la dosis. Las reducciones de las cifras de neutrófilos y leucocitos al término de la semana 4 estuvieron relacionadas con la dosis de PegIntron.

Eficacia clínica y seguridad - Adultos

Tratamiento triple con PegIntron, ribavirina y boceprevir Consultar la ficha técnica de boceprevir.

Monoterapia con PegIntron y tratamiento doble con PegIntron y ribavirina Pacientes no tratados previamente

Se han realizado dos ensayos centrales, uno (C/I97-010) con PegIntron en monoterapia; el otro (C/I98-580) con PegIntron en combinación con ribavirina. Los pacientes elegidos en estos ensayos tenían hepatitis C crónica confirmada por un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) frente al ARN-VHC positivo (> 30 UI/ml), una biopsia hepática compatible con un diagnóstico histológico de hepatitis crónica sin otra causa de hepatitis crónica y ALT sérica anormal.

En el ensayo de PegIntron en monoterapia, un total de 916 pacientes no tratados con hepatitis C crónica se trataron con PegIntron (0,5, 1,0 ó 1,5 microgramos/kg/semana) durante un año con un periodo de seguimiento de seis meses. Además, 303 pacientes recibieron interferón alfa-2b (3 millones de Unidades Internacionales [MUI] tres veces por semana [TVS]) como fármaco comparador. Este estudio demostró que PegIntron era superior a interferón alfa-2b (Tabla 8).

En el ensayo de combinación con PegIntron, 1.530 pacientes no tratados fueron tratados durante un año con uno de los siguientes regímenes de combinación:

-    PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) + ribavirina (800 mg/día), (n = 511).

-    PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana durante un mes seguido de 0,5 microgramos/kg/semana durante 11 meses) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día), (n = 514).

-    Interferón alfa-2b (3 MUI TVS) + ribavirina (1.000/1.200 mg/día) (n = 505).

En este ensayo, la combinación de PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) y ribavirina fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2b y ribavirina (Tabla 8), particularmente en pacientes infectados con Genotipo 1 (Tabla 9). La respuesta sostenida fue valorada por una tasa de respuesta seis meses después de la interrupción del tratamiento.

El genotipo del VHC y la carga viral basal son factores pronósticos que se sabe que afectan a las tasas de respuesta. Sin embargo, las tasas de respuesta en este ensayo mostraron ser también dependientes de la dosis de ribavirina administrada en combinación con PegIntron o interferón alfa-2b. En aquellos pacientes que recibieron > 10,6 mg/kg de ribavirina (dosis de 800 mg en el típico paciente de 75 kg), independientemente del genotipo o la carga viral, las tasas de respuesta fueron significativamente más altas que en aquellos pacientes que recibieron < 10,6 mg/kg de ribavirina (Tabla 9), mientras que las tasas de respuesta en pacientes que recibieron > 13,2 mg/kg de ribavirina fueron incluso más altas.

Tabla 8 Respuesta virológica sostenida (% pacientes VHC negativo)

	PegIntron en		monoterapia		PegIntron + ribavirina
Régimen de tratamiento	P 1,5	P 1,0	P 0,5	I	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Número de pacientes	304	297	315	303	511	514	505
Respuesta al final del tratamiento	49%	41 %	33%	24%	65%	56%	54%
Respuesta sostenida	23 %*	25 %	18%	12%	54 %**	47%	47%

PegIntron 1,5 microgramos/kg PegIntron 1,0 microgramo/kg PegIntron 0,5 microgramos/kg Interferón alfa-2b 3 MUI

PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)

PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg) Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg) p < 0,001 P 1,5 frente I p = 0,0143 P 1,5/R frente I/R

Tabla 9 Tasas de respuesta sostenida con PegIntron + ribavirina (por dosis de ribavirina,

Genotipo VHC	Dosis de ribavirina (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
Todos los Genotipos	Todos	54 %	47 %	47%
	< 10,6	50%	41 %	27%
	> 10,6	61 %	48%	47%
Genotipo 1	Todos	42 %	34 %	33 %
	< 10,6	38 %	25 %	20%
	> 10,6	48 %	34%	34%
Genotipo 1 < 600.000 UI/ml	Todos	73 %	51 %	45 %
	< 10,6	74%	25 %	33 %
	> 10,6	71 %	52%	45 %
Genotipo 1 > 600.000 UI/ml	Todos	30%	27%	29%
	< 10,6	27%	25 %	17%

Genotipo VHC	Dosis de ribavirina (mg/kg)	P 1,5/R	P 0,5/R	I/R
	> 10,6	37%	27%	29%
Genotipo 2/3	Todos	82 %	80 %	79 %
	< 10,6	79%	73 %	50%
	> 10,6	88 %	80%	80%

P 1,5/R    PegIntron (1,5 microgramos/kg) + ribavirina (800 mg)

P 0,5/R    PegIntron (1,5 a 0,5 microgramos/kg) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

I/R    Interferón alfa-2b (3 MUI) + ribavirina (1.000/1.200 mg)

En el estudio de PegIntron en monoterapia, la Calidad de Vida se vio generalmente menos afectada

cuando se utilizaban dosis de 0,5 microgramos/kg de PegIntron que cuando eran de

1,0 microgramo/kg de PegIntron una vez a la semana o 3 MUI de interferón alfa-2b TVS.

En un ensayo diferente, 224 pacientes con genotipo 2 ó 3 recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina 800 mg-1.400 mg por vía oral durante 6 meses (en base al peso corporal, sólo 3 pacientes con peso > 105 kg han recibido la dosis de 1.400 mg) (Tabla 10). El 24 % presentaba fibrosis en puente o cirrosis (Knodell 3/4).

Tabla 10 Respuesta virológica al final del tratamiento, respuesta virológica sostenida y _recaída por Genotipo VHC y carga viral*_

	PegIntron 1,5 pg/kg una vez a la semana más Ribavirina 800 - 1.400 mg/día
	Respuesta al final del tratamiento	Respuesta virológica sostenida	Recaída
Todos los pacientes	94% (211/224)	81 % (182/224)	12 % (27/224)
VHC 2	100 % (42/42)	93 % (39/42)	7 % (3/42)
< 600.000 UI/ml	100 % (20/20)	95 % (19/20)	5 % (1/20)
> 600.000 UI/ml	100 % (22/22)	91 % (20/22)	9 % (2/22)
VHC 3	93 % (169/182)	79% (143/182)	14 % (24/166)
< 600.000 UI/ml	93 % (92/99)	86 % (85/99)	8 % (7/91)
> 600.000 UI/ml	93 % (77/83)	70 % (58/83)	23 % (17/75)

* Cualquier paciente con un nivel indetectable de ARN-VHC en la visita de la semana 12 de seguimiento y sin datos en la visita de la semana 24 de seguimiento se consideró que tuvo una respuesta sostenida. Cualquier paciente sin datos durante y después de la semana 12 de seguimiento se consideró un no respondedor en la semana 24 del seguimiento.

El tratamiento de 6 meses de duración en este ensayo se toleró mejor que el tratamiento de un año en el ensayo principal de combinación; interrupción 5 % vs. 14 %, modificación de dosis 18 % vs. 49 %.

En un ensayo no comparativo, 235 pacientes con genotipo 1 y baja carga viral (< 600.000 UI/ml) recibieron PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada a peso. La tasa global de respuesta sostenida después de una duración del tratamiento de 24 semanas fue del 50 %. El cuarenta y uno por ciento de pacientes (97/235) tuvo niveles plasmáticos no detectables de ARN-VHC en la semana 4 y en la semana 24 de tratamiento. En este subgrupo, hubo una tasa de respuesta virológica sostenida del 92 % (89/97). La alta tasa de respuesta sostenida en este subgrupo de pacientes se identificó en un análisis intermedio (n=49) y se confirmó de forma prospectiva (n=48).

Los datos históricos limitados indican que el tratamiento durante 48 semanas puede estar asociado con una tasa de respuesta sostenida más alta (11/11) y con un menor riesgo de recaída (0/11 en comparación con 7/96 tras 24 semanas de tratamiento).

Un amplio ensayo aleatorizado comparó la seguridad y eficacia del tratamiento durante 48 semanas con dos regímenes terapéuticos de PegIntron/ribavirina [1,5 pg/kg y 1 pg/kg de PegIntron por vía subcutánea una vez a la semana, ambos en combinación con 800 a 1.400 mg de ribavirina diarios vía oral (dividido en dos dosis)] y 180 pg de peginterferón alfa-2a por vía subcutánea una vez a la semana con 1.000 a 1.200 mg de ribavirina diarios vía oral (dividido en dos dosis), en 3.070 pacientes adultos con hepatitis C crónica de genotipo 1 no tratados previamente. La respuesta al tratamiento se midió por l a respuesta virológica sostenida (RVS), que se define como niveles no detectables de ARN-VHC 24 semanas después de haber finalizado el tratamiento (ver Tabla 11).

Tabla 11 Respuesta virológica al tratamiento en la semana 12, respuesta al final del _tratamiento, tasa de recaída* y respuesta virológica sostenida (RVS)_

Grupo de tratamiento	% (número) de pacientes
	PegIntron 1,5 ^g/kg + ribavirina	PegIntron 1 ^g/kg + ribavirina	peginterferón alfa-2a 180 ^g + ribavirina
Niveles no detectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento	40 (407/1.019)	36 (366/1.016)	45 (466/1.035)
Respuesta al final del tratamiento	53 (542/1.019)	49 (500/1.016)	64 (667/1.035)
Recaída	24 (123/523)	20 (95/475)	32 (193/612)
RVS	40 (406/1.019)	38 (386/1.016)	41 (423/1.035)
RVS en pacientes con niveles no detectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento	81 (328/407)	83 (303/366)	74 (344/466)

*(Ensayo PCR de niveles de ARN-VHC, con un límite de cuantificación inferior de 27 UI/ml)

La ausencia de respuesta virológica precoz en la semana 12 de tratamiento fue un criterio para la interrupción del tratamiento (niveles detectables de ARN-VHC con una reducción < 2 logi₀ del valor basal).

En los tres grupos de tratamiento, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron similares. En pacientes de origen afroamericano (en los que se conoce un factor pronóstico negativo para la erradicación del VHC), el tratamiento con la terapia de combinación PegIntron (1,5 ^g/kg)/ribavirina dio como resultado una mayor tasa de respuesta virológica sostenida comparada con la dosis de 1 ^g/kg de PegIntron. Con la dosis de 1,5 ^g/kg de PegIntron mas ribavirina, las tasas de respuesta virológica sostenida fueron menores en pacientes con cirrosis, en pacientes con niveles normales de ALT, en pacientes con carga viral basal > 600.000 UI/ml y en pacientes > 40 años de edad. Los pacientes caucásicos tuvieron mayor tasa de respuesta virológica sostenida en comparación con los pacientes afroamericanos. La tasa de recaída entre pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC al final del tratamiento fue del 24 %.

Previsibilidad de respuesta virológica sostenida - Pacientes no tratados previamente: La respuesta virológica a la semana 12, se define como un descenso de la carga viral en al menos 2 logaritmos o niveles indetectables de ARN-VHC. La respuesta virológica a la semana 4, se define como un descenso de la carga viral en al menos 1 logaritmo o niveles indetectables de ARN-VHC. Estos puntos temporales (a la semana 4 de tratamiento y a la semana 12 de tratamiento) han demostrado predecir la respuesta sostenida (Tabla 12).

Tabla 12 Valor predictivo de la respuesta virológica en tratamiento durante la terapia de

combinación con 1,5 ^g/kg de PegIntron/800-1.4		00 mg de ribavirina
	Negativo	Positivo
	Sin respuesta a Sin Valor la semana de respuesta predictivo tratamiento sostenida negativo	Respuesta a la semana Valor de Respuesta predictivo tratamiento sostenida positivo
Genotipo 1*
A la semana 4*** (n=950)
ARN-VHC negativo	834 539 65 % (539/834)	116 107 92 % (107/116)

	Negativo	Positivo
	Sin respuesta a Sin Valor la semana de respuesta predictivo tratamiento sostenida negativo	Respuesta a la semana Valor de Respuesta predictivo tratamiento sostenida positivo
ARN-VHC negativo ó descenso en la carga viral en > 1 logaritmo	220 210 95 % (210/220)	730 392 54 % (392/730)
A la semana 12*** (n=915)
ARN-VHC negativo	508 433 85 % (433/508)	407 328 81 % (328/407)
ARN-VHC negativo ó descenso en la carga viral en > 2 logaritmos	206 205 N/A1'	709 402 57 % (402/709)
Genotipos 2, 3**
A la semana 12 (n= 215)
ARN-VHC negativo ó descenso en la carga viral en > 2 logaritmos	2 1 50 % (1/2)	213 177 83 % (177/213)

*El Genotipo 1 recibe 48 semanas de tratamiento **Los Genotipos 2, 3 reciben 24 semanas de tratamiento

***Los resultados corresponden a un único punto temporal. El paciente puede haberse perdido o haber

tenido un resultado diferente para la semana 4 o para la semana 12.

^ Criterios utilizados en el protocolo: Si a la semana 12 el ARN-VHC es positivo y disminuye < 2log₁₀ del valor basal, el paciente suspende el tratamiento. Si a la semana 12 el ARN-VHC es positivo y ha disminuido > 2logio del valor basal, entonces se reevalúa el ARN-VHC a la semana 24 y si es positivo, el paciente suspende el tratamiento.

El valor de predicción negativo para la respuesta sostenida en pacientes tratados con PegIntron en monoterapia fue del 98 %.

Pacientes coinfectados con VHC/VIH

Se han llevado a cabo dos ensayos en pacientes coinfectados con VIH y VHC. La respuesta al tratamiento en ambos ensayos se expone en la Tabla 13. El Estudio 1 (RIBAVIC; P01017) fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico que incluyó 412 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir PegIntron (1,5 microgramos/kg/semana) más ribavirina (800 mg/día), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, con un periodo de seguimiento de 6 meses. El Estudio 2 (P02080) fue un ensayo aleatorizado, en un solo centro que incluyó 95 pacientes adultos, no tratados previamente, con hepatitis C crónica y que estaban coinfectados con VIH. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir PegIntron (100 ó 150 microgramos/semana según su peso) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso), o interferón alfa-2b (3 MUI TVS) más ribavirina (800-1.200 mg/día según su peso). La duración de la terapia fue de 48 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses excepto para los pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3 y con una carga viral < 800.000 UI/ml (Amplicor) que fueron tratados durante 24 semanas con un periodo de seguimiento de 6 meses.

a: valor de p basado en el test “Cochran-Mantel Haenszel Chi cuadrado”. b: valor de p basado en el test “chi-cuadrado”.

c: pacientes < 75 kg que recibieron 100 ^g/semana de PegIntron y pacientes > 75 kg que recibieron 150 ^g/semana de PegIntron.

d: la dosis de ribavirina fue de 800 mg para pacientes < 60 kg, 1.000 mg para pacientes 60-75 kg, y 1.200 mg para pacientes > 75 kg.

'Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Respuesta histológica: En el Estudio 1 se obtuvieron biopsias hepáticas antes y después del tratamiento, y se consiguieron de 210 de los 412 pacientes (51 %). Tanto la escala Metavir como el índice Ishak disminuyeron entre los pacientes tratados con PegIntron en combinación con ribavirina. Esta disminución fue significativa entre los pacientes que presentaron respuesta (-0,3 para Metavir y -

1,2 para Ishak) y estable (-0,1 para Metavir y -0,2 para Ishak) entre los pacientes que no presentaron respuesta. En términos de actividad, aproximadamente un tercio de los pacientes con respuesta sostenida mostraron mejoría y ninguno mostró empeoramiento. No se observó mejoría en términos de fibrosis en este estudio. La esteatosis mejoró significativamente en pacientes infectados con el Genotipo 3 del VHC.

Repetición del tratamiento con PegIntron/ribavirina en _pacientes en los que ha_ fracasado el tratamiento _ previo

En un ensayo no comparativo, 2.293 pacientes que presentan fibrosis de moderada a grave en los que había fracasado el tratamiento previo con la combinación de interferón alfa/ribavirina, se volvieron a tratar con PegIntron, 1,5 microgramos/kg por vía subcutánea, una vez a la semana, en combinación con ribavirina ajustada al peso. El fracaso de la terapia previa se definió como la recaída o la ausencia de respuesta (ARN-VHC positivo al final de un mínimo de 12 semanas de tratamiento).

Los pacientes con ARN-VHC negativo en la semana 12 de tratamiento continuaron el tratamiento durante 48 semanas y se realizó un seguimiento durante 24 semanas después del tratamiento. La respuesta en la semana 12 se definió como niveles indetectables de ARN-VHC tras 12 semanas de tratamiento. La respuesta virológica sostenida (RVS) se define como niveles indetectables de ARN-VHC 24 semanas después del tratamiento (Tabla 14).

Tabla 14 Tasas de respuesta a la repetición del tratamiento en pacientes en los que ha

fracasad	o el tratamiento previo
	Pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC a la semana 12 de tratamiento y RVS a la repetición del tratamiento
	interferón alfa/ribavirina		peginterferón alfa/ribavirina		Población global*
	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% de respuesta en la semana 12 (n/N)	% RVS (n/N) 99 % CI	% RVS (n/N) 99 % CI
Global	38,6 (549/1.423)	59,4 (326/549) 54,0; 64,8	31,5 (272/863)	50,4 (137/272) 42,6; 58,2	21,7 (497/2.293) 19,5; 23,9
Respuesta previa
Recaída	67,7 (203/300)	59,6 (121/203) 50,7; 68,5	58,1 (200/344)	52,5 (105/200) 43,4; 61,6	37,7 (243/645) 32,8; 42,6
Genotipo 1/4	59,7 (129/216)	51,2 (66/129) 39,8; 62,5	48,6 (122/251)	44,3 (54/122) 32,7; 55,8	28,6 (134/468) 23,3; 34,0
Genotipo 2/3	88,9 (72/81)	73,6 (53/72) (60,2; 87,0)	83,7 (77/92)	64,9 (50/77) 50,9; 78,9	61,3 (106/173) 51,7; 70,8
NR	28,6 (258/903)	57,0 (147/258) 49,0; 64,9	12,4 (59/476)	44,1 (26/59) 27,4; 60,7	13,6 (188/1.385) 11,2; 15,9
Genotipo 1/4	23,0 (182/790)	51,6 (94/182) 42,1; 61,2	9,9 (44/446)	38,6 (17/44) 19,7; 57,5	9,9 (123/1.242) 7,7; 12,1
Genotipo 2/3	67,9 (74/109)	70,3 (52/74) 56,6; 84,0	53,6 (15/28)	60,0 (9/15) 27,4; 92,6	46,0 (63/137) 35,0; 57,0
Genotipo
1	30,2 (343/1.135)	51,3 (176/343) 44,4; 58,3	23,0 (162/704)	42,6 (69/162) 32,6; 52,6	14,6 (270/1.846) 12,5; 16,7
2/3	77,1 (185/240)	73,0 (135/185) 64,6; 81,4	75,6