ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pegasys 135 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 1 ml de solución contiene 135 microgramos de peginterferón alfa-2a*. Esta cantidad se refiere a la parte de interferón alfa-2a del peginterferón alfa-2a, sin considerar la pegilación.

* El principio activo, peginterferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2a obtenido mediante tecnología del ADN recombinante de Escherichia Coli con bis -[monometoxipolietilenglicol].

La potencia de este medicamento no debería compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

Excipiente con efecto conocido:

Alcohol bencílico (10 mg/ 1 ml)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

La solución es transparente y de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hepatitis B crónica

Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica (HBC) con antígeno de superficie de hepatitis B (AgHBe) positivo o AgHBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis (ver secciones 4.4 y 5.1).

Hepatitis C crónica

Pacientes adultos

Pegasys está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en pacientes con una insuficiencia hepática compensada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para la actividad específica según el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.2 y 5.1.

Pacientes pediátricos a partir de 5 años de edad:

Pegasys está indicado, en combinación con ribavirina, en el tratamiento de niños a partir de 5 años de edad y adolescentes con hepatitis C crónica que no hayan sido tratados previamente y que sean positivos para el ARN-VHC sérico.

Al decidir iniciar el tratamiento en la infancia, es importante considerar la inhibición del crecimiento inducida por el tratamiento de combinación. La reversión de la inhibición del crecimiento no está clara. La deci sión de tratar deberá tomarse caso a caso (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C.

Deberá consultarse también la Ficha Técnica de los medicamentos que se usan en combinación con Pegasys.

La monoterapia en la hepatitis C sólo se debe considerar en caso de contraindicación de otros medicamentos.

Posología

Hepatitis B crónica - pacientes adultos

La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivo como para AgHBe-negativo, es de 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas por vía subcutánea en el abdomen o muslo.

Hepatitis C crónica - pacientes adultos no tratados previamente

La dosis recomendada de Pegasys es de 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia.

La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la Tabla 1.

La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.

Duración del tratamiento - doble terapia con Pegasys y ribavirina

La duración del tratamiento combinado con ribavirina en la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con VHC genotipo 1, que tengan ARN-VHC detectable en la semana 4 independientemente de la carga viral antes del tratamiento, deben recibir 48 semanas de tratamiento.

Se puede considerar un tratamiento de 24 semanas en pacientes infectados por

-    genotipo 1 con baja carga viral basal (< 800.000 UI/ml) o

-    genotipo 4

que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24 de tratamiento. No obstante, un total de 24 semanas de duración de tratamiento puede estar asociado a un mayor riesgo de recaída que con un tratamiento de 48 semanas de duración (ver sección 5.1). Para decidir la duración del tratamiento en estos pacientes, se debe tener en cuenta la tolerabilidad de la terapia combinada y factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. En pacientes con genotipo 1 y alta carga viral basal (HVL) (>800.000 UI/ml) que sean ARN-VHC negativo en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24, se debe considerar incluso con mayor precaución el acortar la duración del tratamiento, ya que los escasos datos disponibles sugieren que esto puede impactar negativamente de forma significativa en la respuesta viral sostenida.

Los pacientes infectados con genotipo del VHC 2 o 3 con ARN-VHC detectable en la semana 4 deben recibir tratamiento durante 24 semanas independientemente de la carga viral antes del tratamiento. Puede considerarse un tratamiento durante solamente 16 semanas en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 o 3 con baja carga viral basal (< 800.000 UI/ml) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento y permanezcan VHC negativos hacia la semana 16. En general, un tratamiento de 16 semanas puede asociarse a una posibilidad más baja de respuesta y está asociado a un riesgo más elevado de recaída que un tratamiento de 24 semanas de duración (ver sección 5.1). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerabilidad del tratamiento de combinación y la presencia de factores pronósticos o clínicos adicionales tales como el grado de fibrosis, cuando se consideren desviaciones en la duración del tratamiento de 24 semanas estándar. Debe considerarse con mayor precaución la reducción de la duración del tratamiento en pacientes infectados con el genotipo 2 o 3 con alta carga viral basal (> 800.000 UI/ml) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento, ya que esto podría repercutir de forma significativamente negativa en la respuesta viral sostenida (ver Tabla 1).

Los datos disponibles para pacientes infectados con genotipo 5 ó 6 son limitados, por consiguiente se recomienda el tratamiento combinado con 1.000 mg/1.200 mg de ribavirina durante 48 semanas.

Tabla 1:

Recomendaciones posológicas para el tratamiento combinado en pacientes con VHC

Genotipo	Dosis de Pegasys	Dosis de Ribavirina	Duración
Genotipo 1 LVL con RVR*	180 microgramos	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	24 semanas o 48 semanas
Genotipo 1 HVL con RVR*	180 microgramos	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	48 semanas
Genotipo 4 con RVR*	180 microgramos	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	24 semanas o 48 semanas
Genotipo 1 o 4 sin RVR*	180 microgramos	<75 kg = 1000 mg >75 kg = 1200 mg	48 semanas
Genotipo 2 o 3 sin RVR**	180 microgramos	800 mg	24 semanas
Genotipo 2 o 3 LVL con RVR**	180 microgramos	800 mg(a)	16 semanas(a) o 24 semanas
Genotipo 2 o 3 HVL con RVR**	180 microgramos	800 mg	24 semanas

*RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable en la semana 24;

**RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC negativo) hacia la semana 4 LVL = < 800.000 UI/ml, HVL = > 800.000 UI/ml

^(a) Actualmente no está claro si cuando se reduce el tratamiento a 16 semanas se alcanzan mayores tasas de RVS con dosis más altas de ribavirina (por ej. 1.000/1.200 mg/día según el peso corporal) que con 800 mg/día.

Se desconoce la repercusión clínica última de un tratamiento inicial reducido de 16 semanas frente al de 24 semanas, teniendo en cuenta la necesidad de retratamiento en pacientes no respondedores y en los que han recaído.

La duración recomendada de Pegasys en monoterapia es de 48 semanas.

Hepatitis C crónica - pacientes adultos tratados previamente

La dosis recomendada de Pegasys en combinación con ribavirina es 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea. En pacientes de <75 kg y >75 kg deben administrarse, respectivamente e independientemente del genotipo, 1000 mg diarios y 1200 mg diarios de ribavirina. Los pacientes que tienen virus detectable en la semana 12 deben interrumpir la terapia. La duración total recomendada de la terapia es 48 semanas. Si se considera el tratamiento de pacientes infectados con el genotipo 1 del virus, no respondedores a tratamiento previo con peginterferón y ribavirina, la duración total recomendada de la terapia es 72 semanas (ver sección 5.1).

Pacientes adultos coinfectados con VIH-VHC

La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, es de 180 microgramos una vez por semana por vía subcutánea durante 48 semanas. En pacientes de < 75 kg y > 75 kg infectados con el genotipo 1 del VHC se deben administrar, respectivamente, 1000 mg diarios y 1200 mg diarios de ribavirina. Los pacientes infectados por otros genotipos del VHC que no sean el genotipo 1 deben

recibir 800 mg diarios de ribavirina. No ha sido estudiada suficientemente una duración de tratamiento inferior a 48 semanas.

Duración del tratamiento cuando Pegasys se usa en combinación con otros medicamentos

Se debe consultar también la Ficha Técnica de los medicamentos que se usan en combinación con Pegasys.

Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta en doble terapia con Pegasys y ribavirina -pacientes no tratados previamente

La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida por una disminución de la carga viral de 2 log o niveles indetectables de VHC-ARN ha mostrado ser predictiva de una respuesta sostenida (ver Tablas 2 y 12).

Tabla 2: Valor predictivo de la respuesta virológica al régimen de dosis recomendado en tratamiento combinado con Pegasys en la semana 12__

Genotipo	Negativo	Positivo
	No respuesta Respuesta Valor en la semana no predictivo 12 sostenida	Respuesta Respuesta Valor en la sostenida predictivo semana 12
Genotipo 1 (N=569)	102 97 95 % (97/102)	467 271 58 % (271/467)
Genotipo 2 y 3 (N=96)	3 3 100 % (3/3)	93 81 87 % (81/93)

El valor predictivo negativo de la respuesta sostenida en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia fue del 98 %.

Se ha observado un valor predictivo negativo similar en pacientes coinfectados con VIH-VHC tras haber sido tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con ribavirina (100 % (130/130) o 98 % (83/85), respectivamente). Se observaron valores predictivos positivos del 45 % (50/110) y 70 % (59/84) en pacientes que recibieron tratamiento combinado, coinfectados con VIH-VHC con genotipo 1 y genotipos 2/3.

Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta en doble terapia con Pegasys y ribavirina -pacientes tratados previamente

En pacientes no respondedores re-tratados durante 48 o 72 semanas, se ha demostrado que la supresión viral en la semana 12 (ARN VHC indetectable definido como <50 UI/ml) predice una respuesta virológica sostenida. Las probabilidades de no alcanzar una respuesta virológica sostenida con 48 o 72 semanas de tratamiento cuando la supresión viral no se alcanzó en la semana 12 fueron del 96 % (363 de 380) y 96 % (324 de 339), respectiva^nente. Las probabilidades de alcanzar una respuesta virológica sostenida con 48 o 72 semanas de tratamiento cuando la supresión viral se alcanzó en la semana 12 fueron del 35 % (20 de 57) y 57 % (57 de 100), respectivamente.

Ajuste de dosis ante reacciones adversas en pacientes adultos

Aspectos generales

En pacientes adultos, si fuera necesario ajustar la dosis debido a la aparición de reacciones adversas moderadas o graves (clínicas y/o de laboratorio), se recomienda reducir la dosis inicial a 135 microgramos. En algunos casos, puede ser necesaria la reducción a 90 ó 45 microgramos. Se puede considerar aumentar la dosis hasta la dosis inicial o cercana a ella una vez que disminuye la gravedad de la reacción adversa (ver secciones 4.4 y 4.8).

Hematológicas (ver también Tabla 3)

En adultos, se recomienda reducir la dosis si el recuento de neutrófilos es < 750/mm³. En pacientes con Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) < 500/mm³ se debe suspender el tratamiento hasta que los valores de RAN vuelvan a ser > 1000/mm³. En principio, se debe reiniciar el tratamiento con 90 microgramos de Pegasys y monitorizar el recuento de neutrófilos. En la Tabla 7 se incluyen las recomendaciones para la reducción de dosis en pacientes pediátricos según los niveles de RAN.

Se recomienda reducir la dosis a 90 microgramos si el recuento de plaquetas es < 50.000/mm³. Se recomienda interrumpir la terapia si el recuento de plaquetas disminuye a niveles < 25.000/mm³.

Las recomendaciones especiales para el tratamiento de la anemia surgida en adultos durante el tratamiento son las siguientes: la dosis de ribavirina debe reducirse a 600 miligramos/día (200 miligramos por la mañana y 400 miligramos por la noche) en las siguientes situaciones: (1) pacientes sin cardiopatía grave que experimenten un descenso de la hemoglobina < 10 g/dl pero > 8,5 g/dl; o (2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable que experimenten un descenso de la hemoglobina de > 2 g/dl durante al menos 4 semanas consecutivas, en cualquier momento del tratamiento. No se recomienda volver a administrar la dosis original. La administración de ribavirina se debe interrumpir en cualquiera de estos casos: (1) pacientes sin enfermedad cardiovascular grave que experimenten un descenso de la hemoglobina < 8,5 g/dl; (2) pacientes con enfermedad cardiovascular estable cuyos valores de hemoglobina se mantienen < 12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas. Si la anomalía revierte, se puede reanudar el tratamiento con ribavirina a dosis de 600 miligramos al día e incrementarla hasta 800 miligramos al día a juicio del médico. Se desaconseja volver a administrar la posología original.

Tabla 3: Ajuste de dosis en caso de reacción adversa (para más detalles, consulte el texto más arriba)______

	Reducir ribavirina a 600 mg	Suspender ribavirina	Reducir Pegasys a 135/90/45 microgramos	Suspender Pegasys	Suspender el tratamiento combinado
Recuento absoluto de neutrófilos			< 750/mm3	< 500/mm3
Recuento de plaquetas			< 50.000/mm3 > 25.000/mm3		< 25.000/mm3
Hemoglobina - ausencia de cardiopatía	< 10 g/dl y > 8,5 g/dl	< 8,5 g/dl
Hemoglobina - cardiopatía estable	disminución de > 2 g/dl durante 4 semanas cualesquiera	< 12 g/dl a pesar de administrar una dosis reducida durante 4 semanas

En caso de intolerancia a la ribavirina, se debe continuar la monoterapia con Pegasys.

Función hepática

Es habitual que los pacientes con hepatitis C crónica tengan anomalías de las pruebas de función hepática y que estas anomalías sufran fluctuaciones. Se han observado aumentos de los niveles de ALT por encima de los niveles basales (NB) en algunos pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica.

En los ensayos clínicos de hepatitis C crónica en pacientes adultos, se han observado aumentos aislados de ALT (> 10x LSN, o > 2x NB para pacientes con unos NB de ALT >10x LSN) en 8 de 451 pacientes tratados con la terapia de combinación que se resolvieron sin modificación de la dosis. Si el aumento de ALT es progresivo o persistente, se debe reducir la dosis inicialmente a 135 microgramos.

Se debe interrumpir la terapia cuando los aumentos de los niveles de ALT sean progresivos, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañen de aumento de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (ver sección 4.4). En la Tabla 7 se incluyen las recomendaciones para la reducción de dosis en pacientes pediátricos según los niveles de ALT.

En pacientes con hepatitis B crónica, no son raras las subidas transitorias de niveles de ALT excediendo en ocasiones 10 veces el límite superior de la normalidad, y pueden reflejar aclaración inmune. Normalmente, no se debe iniciar el tratamiento si la ALT es >10 veces el límite superior normal. Se debería considerar la continuación del tratamiento con una monitorización más frecuente de la función hepática durante las subidas transitorias de ALT. Si se reduce la dosis, o si se retira Pegasys, se puede continuar con la terapia una vez que el pico disminuya (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

El tratamiento de pacientes de edad avanzada con Pegasys no requiere modificar la posología recomendada de 180 microgramos una vez por semana (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

En pacientes con enfermedad renal terminal, se debe utilizar una dosis inicial de 135 microgramos (ver sección 5.2). Con independencia de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, estos pacientes deben ser monitorizados y deben llevarse a cabo reducciones adecuadas de la dosis de Pegasys si en el transcurso del tratamiento aparecen reacciones adversas.

Insuficiencia hepática

Se ha demostrado la eficacia y la inocuidad de Pegasys para los enfermos con cirrosis compensada (p.ej. Child-Pugh A). No se ha evaluado, sin embargo, Pegasys en pacientes con cirrosis descompensada (p.ej. Child Pugh B o C o varices esofágicas hemorrágicas) (ver sección 4.3).

La clasificación de Child-Pugh divide a los pacientes en grupos A, B y C, o "Leve", "Moderado" y "Grave" correspondiendo a puntuaciones de 5-6, 7-9 y 10-15, respectivamente.

Evaluación modificada

Evaluación	Grado de anormalidad	Puntuación
Encefalopatía	Ninguno	1
	Grado 1-2	2
	Grado 3-4*	3
Ascitis	Ausencia	1
	Ligera	2
	Moderada	3
S-Bilirrubina (mg/dl)	<2	1
	2,0-3	2
	>3	3
(Unidad del SI = pmol/l)	<34	1
	34-51	2
	>51	3
S-Albúmina (g/dl)	>3,5	1
	3,5-2,8	2
	<2,8	3
INR	<1,7	1
	1,7-2,3	2
	>2,3	3

*Graduación de acuerdo con Trey, Burns y Saunders (1966)

Poblaci ón pediátrica

Pegasys está contraindicado en recién nacidos y niños de hasta 3 años debido a que contiene alcohol bencílico como excipiente (ver secciones 4.3 y 4.4).

En la Tabla 4 y Tabla 5 se incluyen las recomendaciones posológicas de Pegasys y ribavirina en niños y adolescentes de 5 a 17 años de edad con hepatitis C crónica y con una Área de Superficie Corporal (ASC) mayor a 0,7 m². En pacientes pediátricos se recomienda utilizar las jeringas precargadas. Las plumas precargadas de Pegasys no permiten un ajuste de dosis adecuado para estos pacientes. Los pacientes que inicien el tratamiento antes de cumplir 18 años deben continuar con la posología pediátrica hasta finalización de la terapia.

Pegasys no debe utilizarse en niños con un Área de Superficie Corporal (ASC) inferior a 0,71 debido a que no hay datos disponibles para esta subpoblación.

Para calcular el ASC, se recomienda utilizar la ecuación de Mosteller:

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento de Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes pediátricos con hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con los genotipos virales 2 ó 3 deben recibir 24 semanas de tratamiento, mientras que los pacientes infectados con cualquier otro genotipo deben recibir 48 semanas de tratamiento.

Los pacientes que presenten niveles detectables de ARN-VHC a pesar de haber recibido un tratamiento inicial de 24 semanas, deben suspender el tratamiento, ya que es improbable que alcancen una respuesta virológica sostenida continuando con el tratamiento.

Tabla 4: Recomendaciones posológicas de Pegasys en pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad

Intervalo (m2) de Área de Superficie Corporal (ASC)	Dosis semanal (pg)
0,71-0,74	65
0,75-1,08	90
1,09-1,51	135
>1,51	180

Para niños y adolescentes de 5 a 17 años con hepatitis C crónica, la dosis recomendada de ribavirina se basa en el peso corporal del paciente, con una dosis objetivo de 15 mg/kg/día, dividida en dos tomas diarias. Para niños y adolescentes de 23 kg o más, el esquema posológico tomando comprimidos de 200 mg de ribavirina se incluye en la Tabla 5. Los pacientes y cuidadores no deben intentar romper los comprimidos de 200 mg.

Tabla 5: Recomendaciones posológicas de ribavirina en pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad

Peso corporal en kg (lbs)	Dosis diaria de ribavirina (Aprox. 15 mg/kg/día)	Número de comprimidos de ribavirina
23 - 33 (51-73)	400 mg/día	1 x 200 mg comprimidos A.M. 1 x 200 mg comprimidos P.M.
34 - 46 (75-101)	600 mg/día	1    x 200 mg comprimidos A.M. 2    x 200 mg comprimidos P.M.
47 - 59 (103-131)	800 mg/día	2 x 200 mg comprimidos A.M. 2 x 200 mg comprimidos P.M.
60 - 74 (132-163)	1000 mg/día	2    x 200 mg comprimidos A.M. 3    x 200 mg comprimidos P.M.
>75 (>165)	1200 mg/día	3 x 200 mg comprimidos A.M. 3 x 200 mg comprimidos P.M.

Ajuste de dosis ante reacciones adversas en pacientes pediátricos

En pacientes pediátricos, se pueden realizar hasta 3 niveles de ajuste de dosis en base a la toxicidad antes de considerar la interrupción o suspensión de la dosis (ver Tabla 6).

Tabla 6: Recomendaciones para la modificación de la dosis de Pegasys en pacientes pediátricos

Dosis inicial	Reducción nivel 1	Reducción nivel 2	Reducción nivel 3
(úg)	(úg)	(úg)	(úg)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

Si la toxicidad pudiera estar relacionada con la administración de Pegasys y/o ribavirina, se puede reducir la dosis de uno o de ambos medicamentos. Además, se puede suspender la terapia con ribavirina o la combinación de Pegasys más ribavirina. Es importante tener en cuenta que nunca debe administrarse ribavirina en monoterapia. En la Tabla 7 se incluyen las recomendaciones específicas para la población pediátrica para el ajuste de dosis por toxicidad asociada a la administración de Pegasys. A no ser que se especifique otra cosa, para el manejo del resto de toxicidades se deben seguir las recomendaciones de adultos.

Tabla 7: Recomendaciones para la modificación de la dosis de Pegasys por toxicidad en pacientes pediátricos _

T oxicidad	Modificación de la dosis de Pegasys
Neutropenia	750-999 células/mm3: Semana 1-2 - ajuste inmediato de nivel 1; Semana 3-48: sin modificación. 500-749 células/mm3: Semana 1-2 - interrumpir la dosificación hasta >750 células/mm3, después reanudar con un ajuste de dosis de nivel 1, valorar semanalmente durante las 3 semanas siguientes para comprobar que el ANC es >750 células/mm3; Semana 3-48 - ajuste inmediato de nivel 1. 250-499 células/mm3: Semana 1-2 - interrumpir dosificación hasta >750 células/mm3, después reanudar con un ajuste de dosis de nivel 2; Semana 3-48 - interrumpir dosificación hasta >750 células/mm3, después reanudar con un ajuste de dosis de nivel 1. < 250 células/mm3 (o neutropenia febril) suspender el tratamiento.
Alanina transaminasa elevada (ALT)	Con aumentos persistentes o crecientes >5 pero <10 x LSN, reducir la dosis con un ajuste de nivel 1 y hacer seguimiento semanal del nivel de ALT para asegurar que es estable o está decreciendo Con valores persistentes de ALT >10 x LSN suspender el tratamiento.

En pacientes pediátricos, la toxicidad asociada al tratamiento con ribavirina, como la anemia surgida durante el tratamiento, se manejará mediante la reducción de la dosis completa. En la Tabla 8 se incluyen los niveles de reducción de dosis.

Tabla 8: Recomendaciones para la modificación de la dosis de ribavirina en pacientes pediátricos___

Dosis completa (Aprox. 15 mg/kg/día)	Modificación de la dosis en un paso (Aprox. 7,5 mg/kg/día)	Número de comprimidos de ribavirina
400 mg/día	200 mg/día	1 x 200 mg comprimidos A.M.
600 mg/día	400 mg/día	1 x 200 mg comprimidos A.M. 1 x 200 mg comprimidos P.M.
800 mg/día	400 mg/día	1 x 200 mg comprimidos A.M. 1 x 200 mg comprimidos P.M.
1000 mg/día	600 mg/día	1    x 200 mg comprimidos A.M. 2    x 200 mg comprimidos P.M.
1200 mg/día	600 mg/día	1    x 200 mg comprimidos A.M. 2    x 200 mg comprimidos P.M.

La experiencia es limitada en el tratamiento con Pegasys de pacientes pediátricos con edades de 3 a 5 años que tengan VHC, o que no hayan respondido adecuadamente a un tratamiento previo. No se dispone de datos en pacientes pediátricos coinfectados con VIH/VHC o con insuficiencia renal.

Forma de administración

Pegasys se administra subcutáneamente en el abdomen o en el muslo. La exposición a Pegasys se redujo en los estudios donde éste se administró en el brazo (ver sección 5.2).

Pegasys está diseñado para ser administrado por el paciente o su cuidador. Cada vial debe usarse por una única persona y para un solo uso.

Se recomienda una formación adecuada para quienes administren este medicamento y no sean

profesionales sanitarios. Las “Instrucciones de uso”, proporcionadas en el embalaje, deben seguirse

cuidado samente por el paciente.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

•    Hepatitis autoinmune

•    Disfunción hepática grave o cirrosis hepática descompensada

•    Historia de enfermedad cardiaca previa grave, incluida la cardiopatía inestable o no controlada durante los seis meses previos (ver sección 4.4)

•    Pacientes VIH-VHC con cirrosis y un índice Child-Pugh > 6, excepto si sólo se debe a hiperbilirrubinemia indirecta causada por medicamentos como atazanavir e indinavir

•    Combinación con telbivudina (ver sección 4.5).

•    Recién nacidos y niños de hasta 3 años a causa del alcohol bencílico contenido como excipiente (ver sección 4.4 para alcohol bencílico)

•    En pacientes pediátricos, la presencia o antecedentes de enfermedad psiquiátrica grave, especialmente depresión grave, ideación suicida o intento de suicidio.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe consignarse (o indicarse) claramente el nombre del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

Pruebas de laboratorio antes y durante el tratamiento

Antes de comenzar la terapia con Pegasys, se recomienda la realización de pruebas de laboratorio hematológicas y bioquímicas estándar en todos los pacientes.

Los siguientes valores se pueden considerar como basales para iniciar el tratamiento:

-    Recuento de plaquetas > 90.000/mm³

-    Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/mm³

-    Función tiroidea adecuadamente controlada (TSH y T4)

Las pruebas hematológicas se deben repetir a las 2 y a las 4 semanas y las bioquímicas a las 4 semanas. Durante la terapia se deben realizar pruebas adicionales periódicamente (incluyendo la monitorización de la glucosa).

En los ensayos clínicos, el tratamiento con Pegasys se ha asociado tanto con una disminución del recuento total de leucocitos (WBC) como del recuento absoluto de neutrófilos (ANC), que generalmente comienza dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento (ver sección 4.8). Disminuciones posteriores a la octava semana de tratamiento fueron poco frecuentes. La disminución del ANC fue reversible al reducir la dosis o al interrumpir la terapia (ver sección 4.2), en la mayoría de los pacientes se alcanzaron valores normales en la semana octava y todos los pacientes recuperaron los niveles basales después de la semana 16 aproximadamente.

El tratamiento con Pegasys se ha asociado con una disminución del recuento de plaquetas, el cual retornó a los niveles previos al tratamiento durante el periodo de observación post-tratamiento (ver sección 4.8). En algunos casos es necesario modificar la dosis (ver sección 4.2).

En el 15 % de los pacientes con hepatitis C crónica en ensayos clínicos en tratamiento combinado de Pegasys con ribavirina se ha observado la aparición de anemia (hemoglobina <10 g /dl). La frecuencia depende de la duración del tratamiento y dosis de ribavirina (ver sección 4.8). El riesgo de desarrollar anemia es más alto en la población femenina.

Se recomienda prudencia cuando se administre Pegasys junto con otros fármacos con efecto potencialmente mielosupresor.

Se ha notificado en la literatura que tras la administración de peginterferón y ribavirina en combinación con azatioprina puede producirse pancitopenia y supresión de la médula ósea entre la 3^a y la 7a semana. Esta mielotoxicidad fue reversible en un plazo de 4 a 6 semanas tras la retirada del tratamiento antiviral del VHC junto con la azatioprina y no volvió a aparecer tras la reinstauración de cada tratamiento por separado (ver sección 4.5).

El uso de Pegasys y ribavirina en tratamiento combinado en pacientes con hepatitis C crónica en los que fracasó el tratamiento previo no se ha estudiado suficientemente en pacientes que interrumpieron el tratamiento anterior debido a reacciones adversas hematológicas. Los profesionales sanitarios que consideren el tratamiento de estos pacientes deberán sopesar detenidamente los riesgos respecto a los beneficios del retratamiento.

Sistema endocrino

Con el empleo de interferones alfa, incluido Pegasys, se han notificado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con Pegasys, deberán medirse los niveles de TSH y T4. El tratamiento con Pegasys podrá iniciarse o continuarse si los niveles de TSH se pueden mantener en los rangos normales mediante medios farmacéuticos. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea (ver sección 4.8). Se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con Pegasys (ver sección 4.8). Los pacientes con estas alteraciones que no puedan ser controlados de manera efectiva con la medicación, no deben comenzar el tratamiento con Pegasys en monoterapia o con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento y que no puedan ser controlados con la medicación deben interrumpir el tratamiento con Pegasys o con Pegasys en combinación con ribavirina.

Sistema cardiovascular

El tratamiento con interferones alfa, Pegasys incluido, se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio.

Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con Pegasys si el paciente sufre alteraciones cardiacas preexistentes. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. En pacientes con enfermedad cardiovascular, la anemia puede requerir reducción de la dosis o suspensión de la ribavirina (ver sección 4.2).

Función hepática

Se debe considerar la interrupción de Pegasys en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento. Se ha observado aumento de los niveles de ALT por encima del nivel basal en pacientes tratados con Pegasys, incluyendo pacientes con respuesta virológica. Se debe interrumpir la terapia cuando el aumento de los niveles de ALT sea progresivo y clínicamente significativo, a pesar de la reducción de dosis, o se acompañe de aumento de la bilirrubina directa (ver secciones 4.2 y 4.8).

En la hepatitis B crónica, a diferencia de la hepatitis C crónica, no son poco frecuentes las exacerbaciones de la enfermedad durante el tratamiento y se caracterizan por incrementos transitorios y potencialmente significativos de ALT sérica. En ensayos clínicos con Pegasys en VHB, las elevaciones pronunciadas de transaminasas se acompañaron de leves cambios en otros parámetros de la función hepática y sin evidencia de descompensación hepática. Aproximadamente en la mitad de los casos de elevación que excedieron 10 veces el límite superior normal, la dosis de Pegasys se redujo o el tratamiento fue retirado hasta que las elevaciones de transaminasas disminuyeron, mientras que en el resto de casos no se modificó el tratamiento. Se recomendó una monitorización más frecuente de la función hepática en todos los casos.

Hipersensibilidad

Se han observado en casos raros reacciones de hipersensibilidad aguda grave (p.ej., urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento.

Enfermedad autoinmune

Durante el tratamiento con interferón alfa se ha notificado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de trastornos autoinmunes pueden presentar un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el beneficio-riesgo del tratamiento continuado con interferón (ver también Sistema endocrino en las secciones 4.4 y 4.8).

Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome VKH se debe retirar el tratamiento antiviral y se debe valorar el tratamiento con corticoesteroides (ver sección 4.8).

Fiebre/infecciones

Dado que la fiebre puede asociarse con el síndrome pseudo-gripal notificado habitualmente durante el tratamiento con interferón, se deben excluir otras causas de fiebre persistente, en particular infecciones de tipo grave (bacterianas, víricas, fúngicas) especialmente en pacientes con neutropenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) y sepsis durante el tratamiento con interferones alfa incluyendo Pegasys. Se debe iniciar inmediatamente un tratamiento anti-infeccioso adecuado y se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Cambios oculares

Se han notificado con Pegasys en raras ocasiones, retinopatías, incluyendo hemorragias retinianas, manchas algodonosas, edema de papila, neuropatía óptica y obstrucción de las venas o de las arterias retinianas que pueden dar lugar a pérdida de visión. A todos los pacientes se les deberá realizar un examen oftalmológico basal. Cualquier paciente que manifieste un descenso o pérdida de la visión debe someterse a examen oftalmológico rápido y completo. Los pacientes adultos y pediátricos con trastornos oftalmológicos preexistentes (ej., retinopatía diabética o hipertensiva) deberán tener exámenes oftalmológicos periódicos durante el tratamiento con Pegasys. El tratamiento con Pegasys se debe interrumpir si el enfermo presenta nuevas lesiones oculares o experimenta un deterioro de las mismas.

Trastornos pulmonares

Durante la terapia con Pegasys se han notificado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar.

Trastornos de la piel

El empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. Pegasys debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, y en casos de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Trasplante

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del tratamiento con Pegasys y ribavirina en pacientes sometidos a trasplante de hígado o de otros órganos. Se han notificado casos de rechazo de injerto hepático y renal con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina.

Coinfección VIH-VHC

Por favor consulte la Ficha Técnica de aquellos medicamentos antirretrovirales que se tomen de forma concomitante con el tratamiento para VHC con el fin de conocer y manejar las toxicidades específicas de cada producto y el potencial de toxicidades solapadas con Pegasys, con o sin ribavirina. En el estudio NR15961, en pacientes tratados simultáneamente con estavudina e interferón con o sin ribavirina, la incidencia de pancreatitis y/o acidosis láctica fue del 3 % (12/398).

Los pacientes coinfectados con VIH y que están en tratamiento con Terapia Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) pueden presentar un riesgo aumentado de desarrollar acidosis láctica. Por ello se deberá tener precaución cuando se añada Pegasys y ribavirina al tratamiento con TARGA (ver Ficha Técnica de ribavirina).

Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, en tratamiento con TARGA también pueden presentar un riesgo aumentado de descompensación hepática y posible muerte si se tratan con ribavirina en combinación con interferones, incluido Pegasys. Las variables basales que pueden asociarse con descompensación hepática en pacientes cirróticos coinfectados incluyen: bilirrubina sérica elevada, disminución de la hemoglobina, fosfatasa alcalina elevada o recuento plaquetario disminuido, y tratamiento con didanosina (ddI).

No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento, los pacientes coinfectados deben ser estrechamente vigilados en cuanto a los signos y síntomas de descompensación hepática (incluyendo ascitis, encefalopatía, sangrado de varices, deterioro de la función sintética hepática; ej. índice de Child-Pugh 7 o mayor). El índice de Child-Pugh puede verse afectado por factores relacionados con el tratamiento (hiperbilirrubinemia indirecta, albúmina disminuida) y no ser necesariamente atribuible a la descompensación hepática. Se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Pegasys en pacientes con descompensación hepática.

En pacientes coinfectados VIH-VHC, se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad en pacientes con recuento de CD4 menor de 200 células/pl. Por tanto, se debe garantizar la precaución en el tratamiento de aquellos pacientes con un recuento de CD4 bajo.

Trastornos dentales y periodontales

Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento con Pegasys en combinación con ribavirina.

Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la boca durante el tratamiento a largo plazo con Pegasys en combinación con ribavirina. Los pacientes deben cepillarse los dientes adecuadamente dos veces al día y tener revisiones dentales de manera periódica. Además algunos pacientes pueden experimentar vómitos. Si estas reacciones ocurren, se debe aconsejar a los pacientes que después se enjuaguen adecuadamente la boca.

Uso de peginterferón como monoterapia de mantenimiento a largo plazo (uso no autorizado)

En un ensayo aleatorizado y controlado realizado en EEUU (HALT-C) en pacientes con VHC no respondedores con diferentes grados de fibrosis, se estudió el efecto del tratamiento durante 3,5 años con 90 microgramos/semana de Pegasys en monoterapia, no observándose reducciones significativas en la tasa de progresión de fibrosis o de acontecimientos clínicos asociados.

Excipiente

Pegasys contiene alcohol bencílico. No debe administrarse a bebés prematuros o recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y anafilácticas en lactantes y niños de hasta 3 años.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración de Pegasys 180 microgramos una vez por semana durante 4 semanas en varones sanos no tuvo ningún efecto sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquina y tolbutamida, lo que indica que Pegasys carece de efecto in vivo sobre la actividad metabólica de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450.

En el mismo estudio, se observó un aumento del 25 % en el AUC de teofilina (marcador de la actividad del citocromo P450 1A2) lo cual demuestra que Pegasys es un inhibidor de la actividad del citocromo P450 1A2. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse y es necesario realizar ajustes apropiados de la dosis de teofilina en aquellos pacientes que tomen teofilina y Pegasys concomitantemente. La interacción máxima entre Pegasys y teofilina se produce, probablemente, tras más de 4 semanas de tratamiento con Pegasys.

Pacientes monoinfectados con VHC y pacientes monoinfectados con VHB

En un e studio farmacocinético de 24 pacientes con VHC que estaban recibiendo de forma concomitante terapia de mantenimiento con metadona (dosis media de 95 mg; intervalo de 30 mg a 150 mg), el tratamiento con Pegasys 180 microgramos por vía subcutánea una vez a la semana durante 4 semanas, se asoció con unos niveles medios de metadona que eran entre un 10 % y un 15 % superiores al valor basal. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho; no obstante, se debe controlar la aparición de signos y síntomas de toxicidad por metadona en estos pacientes. Especialmente en pacientes tratados con altas de dosis de metadona se debe considerar el riesgo de prolongación del intervalo QTc.

La ribavirina, a través de un efecto inhibitorio sobre la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede interferir con el metabolismo de la azatioprina, produciendo posiblemente una acumulación de 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), la cual se ha asociado con la mielotoxicidad de pacientes tratados con azatioprina. Se debe evitar el uso de peginterferón alfa-2a y ribavirina concomitantemente con azatioprina. En casos individuales en los que el beneficio de la administración concomitante de ribavirina con azatioprina supere el riesgo potencial, se recomienda realizar una estrecha monitorización hematológica durante el uso concomitante de azatioprina para identificar la aparición de signos de mielotoxicidad, interrumpiéndose el tratamiento con estos medicamentos en ese mismo momento (ver sección 4.4).

Los resultados de los subestudios farmacocinéticos de los ensayos pivotales de fase III no revelaron ninguna interacción farmacocinética entre lamivudina y Pegasys en pacientes VHB o entre Pegasys y ribavirina en pacientes VHC.

En un ensayo clínico en el que se estudia la combinación de 600 mg diarios de telbivudina con la administración subcutánea una vez a la semana de 180 microgramos de interferón pegilado alfa-2a para el tratamiento del VHB, se observa que esta combinación está asociada a un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo responsable de estos acontecimientos; por lo tanto, el tratamiento concomitante de telbivudina y otros interferones (pegilado o estándar) también puede conllevar un mayor riesgo. Además, actualmente no se ha establecido el beneficio de la combinación de telbivudina con interferón alfa (pegilado o estándar). Por lo tanto, la combinación de Pegasys con telbivudina está contraindicada (ver sección 4.3).

Pacientes coinfectados VIH-VHC

No se ha observado una evidencia aparente de interacción medicamentosa en 47 pacientes coinfectados VIH-VHC que completaron un subestudio farmacocinético a 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina). No obstante, debido a la alta variabilidad, los intervalos de confianza eran bastante amplios. La exposición plasmática de la ribavirina no parecía que estuviera afectada por la administración concomitante de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs).

No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o sus metabolitos activos (dideoxiadenosina 5'-trifosfato) se ve incrementada in vitro cuando la didanosina se administra conjuntamente con ribavirina. Con el uso de ribavirina, se han notificado casos graves de insuficiencia hepática fulminante así como de neuropatía periférica, pancreatitis, e hiperlacticemia sintomática /acidosis láctica.

Se han notificado casos de exacerbación de la anemia debido a ribavirina cuando zidovudina forma parte del tratamiento del VIH, aunque aún no se ha determinado el mecanismo exacto. No se recomienda el uso concomitante de la ribavirina con la zidovudina debido al aumento del riesgo de anemia (ver sección 4.4). Se debe considerar la sustitución de la zidovudina en el tratamiento antirretroviral combinado, si éste ha sido previamente establecido. Esto es especialmente importante en pacientes con historial conocido de anemia inducida por zidovudina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay o hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de peginterferón alfa-2a en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3); se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. Pegasys sólo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si peginterferón alfa-2a o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a posibles reacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Fertilidad

No hay datos sobre los efectos de peginterferón alfa-2a en la fertilidad en las mujeres. En monas se ha observado una prolongación del ciclo menstrual con peginterferón alfa 2a (ver sección 5.3).

Uso con ribavirina

Se han demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. El tratamiento con ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas. Se deberá tener una precaución extrema para evitar el embarazo en pacientes o en las parejas de pacientes masculinos que estén tomando Pegasys en combinación con ribavirina. Las pacientes femeninas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 4 meses siguientes a la finalización del mismo. Los pacientes masculinos o sus parejas femeninas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 7 meses siguientes a la finalización del mismo. Por favor lea la Ficha Técnica de ribavirina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Pegasys sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

Se debe advertir a los pacientes que presenten mareos, confusión, somnolencia o fatiga que deben evitar conducir o manejar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Hepatitis C crónica

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente con Pegasys es similar a las comunicadas con interferón alfa-2a (ver Tabla 9). Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente con Pegasys 180 microgramos fueron en su mayoría de gravedad leve a moderada y fueron tratadas sin necesidad de modificación de dosis o interrupción del tratamiento.

Hepatitis B crónica

En ensayos clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 semanas de seguimiento, el perfil de seguridad para Pegasys en hepatitis B crónica (HBC) fue similar al observado en hepatitis C crónica. Con excepción de pirexia la frecuencia de la mayoría de las reacciones adversas notificadas fue notablemente inferior en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia en comparación con pacientes con VHC tratados también con Pegasys en monoterapia (ver Tabla 9). El 88 % de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron reacciones adversas en comparación con el 53 % de los pacientes en el grupo comparador de lamivudina, mientras que el 6 % de los pacientes tratados con

Pegasys y 4 % de los pacientes tratados con lamivudina experimentaron efectos adversos graves durante los ensayos. El 5 % de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys debido a reacciones adversas o anomalías de laboratorio, mientras que menos del 1 % abandonó el tratamiento con lamivudina por esta misma razón. Las tasas de abandono en pacientes con cirrosis fueron similares a los de la población total en cada grupo de tratamiento.

Hepatitis C crónica en pacientes no respondedores a un tratamiento previo

En general, el perfil de seguridad de Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes no respondedores a un tratamiento previo fue similar al de pacientes no tratados previamente. En un ensayo clínico con pacientes no respondedores previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, en el que los pacientes fueron expuestos a 48 o 72 semanas de tratamiento, la frecuencia de retirada debido a reacciones adversas o a anormalidades de laboratorio por el tratamiento con Pegasys y el tratamiento con ribavirina fue 6 % y 7 % respectivamente, en los brazos de 48 semanas y 12 % y 13 %, respectivamente, en los brazos de 72 semanas. De forma similar, en pacientes con cirrosis o con transición a cirrosis, las frecuencias de retirada del tratamiento con Pegasys y del tratamiento con ribavirina fueron más altas en los brazos de tratamiento de 72 semanas (13 % y 15 %) que en los brazos de 48 semanas (6 % y 6 %). Los pacientes que se retiraron del tratamiento anterior con interferón alfa-2b pegilado/ribavirina debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del reclutamiento en este ensayo.

En otro ensayo clínico, los pacientes no respondedores con fibrosis avanzada o cirrosis (valor Ishak de 3 a 6) y recuentos basales de plaquetas tan bajos como 50.000/mm³ fueron tratados durante 48 semanas. Las anormalidades de laboratorio hematológicas observadas durante las primeras 20 semanas del ensayo incluyeron anemia (26 % de los pacientes tenían un nivel de hemoglobina <10 g/dl), neutropenia (30 % tenían un ANC <750/ mm³) y trombocitopenia (13 % tenían un recuento de plaquetas <50.000/ mm³) (ver sección 4.4).

Hepatitis C crónica y co-infección por VIH

En pacientes coinfectados VIH-VHC, los perfiles de reacciones adversas clínicas comunicados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina fueron similares a aquellos observados en pacientes monoinfectados con VHC. Se han comunicado reacciones adversas en > 1 % a < 2 % de los pacientes VIH-VHC tratados con Pegasys en combinación con ribavirina: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con Pegasys se asoció a descensos en el recuento absoluto de células CD4+ durante las primeras 4 semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. El descenso en el recuento de células CD4+ fue reversible cuando se disminuyó la dosis o cesó el tratamiento. El uso de Pegasys no tuvo un impacto negativo apreciable sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento o el seguimiento. Se dispone de pocos datos sobre seguridad en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ <200/microlitro.

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 9 resume los efectos adversos comunicados con Pegasys en monoterapia en HBC o HCC y con Pegasys en combinación con ribavirina en pacientes con VHC. Los efectos adversos notificados en ensayos clínicos se agrupan de acuerdo a su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raros (> 1/10.000 a < 1/1000), muy raros (< 1/10.000). Para notificaciones espontáneas de efectos adversos durante la experiencia post-comercialización la frecuencia se desconoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 9: Efectos adversos notificados con Pegasys en monoterapia para VHB o VHC o en combinación con ribavirina para pacientes con VHC en ensayos clínicos y postcomercialización

Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Bronquitis, infección de las vías respiratorias altas, candidiasis oral, herpes simple, infecciones fúngicas, víricas y bacterianas	Neumonía, infecciones de la piel	Endocarditis, otitis externa		Sepsis
Neoplasias benignas y malignas			Tumor hepático
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopen ia, anemia, linfoadenopatía		Pancitopenia	Anemia aplásica	Aplasia eritrocitaria pura
Trastornos del sistema inmunológico			Sarcoidosis, tiroiditis	Anafilaxia, Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide	Púrpura trombocitopé nica idiopática o trombótica	Rechazo de injerto hepático y renal, enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada
Trastornos endocrinos		Hipotiroidismo, hipertiroidismo	Diabetes	Cetoacidosis diabética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia		Deshidratación
Trastornos psiquiátricos	Depresión*, ansiedad, insomnio*	Agresividad, alteraciones del estado de ánimo, trastornos emocionales, nerviosismo, disminución de la libido	Ideación suicida, alucinaciones	Suicidio, trastornos psicóticos.		Manía, trastornos bipolares, ideación homicida

Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareos*, dificultad para concentrars e	Síncope, migraña, alteración de la memoria, debilidad, hipoestesia, hiperestesia, parestesia, temblores, alteraciones del gusto, pesadillas, somnolencia	Neuropatía periférica	Coma, convulsiones, parálisis facial		Isquemia cerebral
Trastornos oculares		Visión borrosa, dolor ocular,oftalmiti s, xeroftalmia	Hemorragia retiniana	Neuropatía óptica, edema de papila, alteración vascular de la retina, retinopatía, úlcera corneal	Pérdida de visión	Desprendimiento de retina seroso
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo, otalgia	Pérdida de audición
Trastornos cardiacos		T aquicardia, edema periférico, palpitaciones		Infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, miocardiopatí a, angina, arritmia, fibrilación auricular pericarditis, taquicardia supraventri- cular
Trastornos vasculares		Sofocos	Hipertensión	Hemorragia cerebral, vasculitis		Isquemia periférica
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea, tos	Disnea de esfuerzo, epistaxis nasofaringitis, congestión sinusal, congestión nasal rinitis, dolor de garganta	Respiración estenótica	Neumonitis intersticial incluyendo desenlace mortal, embolia pulmonar		Hipertensión arterial pulmonar§

Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinale s	Diarrea*, nauseas*, dolor abdominal*	Vómitos, dispepsia, disfagia, ulceración bucal, hemorragia gingival, glositis, estomatitis, flatulencia, sequedad de boca	Hemorragia digestiva	Úlcera péptica, pancreatitis		Colitis isquémica, pigmentació n de la lengua
Trastornos hepatobiliares			Disfunción hepática	Insuficiencia hepática, colangitis, esteatosis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia, dermatitis, prurito, sequedad de piel	Psoriasis, urticaria, eczema, rash, aumento de la sudoración, lesiones cutáneas, reacciones de fotosensibilida d, sudores nocturnos			Síndrome de Stevens- Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, angioedema, eritema multiforme
Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo	Mialgia, artralgia	Dolor de espalda, artritis, debilidad muscular, dolores óseos, dolor de cuello, dolor musculoesquel ético, calambres musculares		Miositis		Rabdomiólis is
Trastornos renales y urinarios				Insuficiencia renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Impotencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Pirexia, escalofríos*, dolor*, astenia, fatiga, reacción en el lugar de la inyección*, irritabilidad *	Dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar general, letargia, sofocos, sed

Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros	Muy raros	Frecuencia no conocida
Exploraciones complementaria s		Pérdida de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos				Sobredosis

*Estas reacciones adversas fueron frecuentes (>1/100 a < 1/10) en pacientes con HBC tratados con Pegasys en monoterapia §Ficha técnica de los productos que contienen interferón, ver debajo de Hipertensión arterial pulmonar.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipertensión arterial pulmonar

Se han notificado casos de hipertensión arterial pulmonar (HAP) con medicamentos que contienen interferón alfa, especialmente en pacientes con factores de riesgo para HAP (como hipertensión portal, infección por el VIH o cirrosis). Los episodios se notificaron en distintos momentos, incluso varios meses después de comenzar el tratamiento con interferón alfa.

Valores de laboratorio

El tratamiento con Pegasys se asoció con valores de laboratorio anormales: incremento de ALT, incremento de la bilirrubina, alteraciones de electrolitos (hipopotasemia, hipocalcemia, hipofosfatemia), hiperglucemia, hipoglucemia y elevación de triglicéridos (ver sección 4.4). Tanto con Pegasys en monoterapia, como en tratamiento combinado con ribavirina, un 2 % de los pacientes experimentaron incremento de los niveles de ALT que condujeron a una modificación de la dosis o interrupción del tratamiento.

El tratamiento con Pegasys se asoció con una disminución de los valores hematológicos (leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia y de la hemoglobina), que generalmente mejoran al modificar la dosis, y vuelven a los valores previos al tratamiento entre 4-8 semanas tras cesar la terapia (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha observado neutropenia de carácter moderado (ANC: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) y grave (ANC: <0,5 x 10⁹/l) en el 24 % (216/887) y en el 5 % (41/887) de los pacientes que recibieron 180 microgramos de Pegasys y 1000/1200 miligramos de ribavirina durante 48 semanas respectivamente.

Anticuerpos anti-interferón

El 1-5 % de los pacientes tratados con Pegasys presentaron anticuerpos neutralizantes antiinterferón. Como con otros interferones, se vio una mayor incidencia de anticuerpos neutralizantes en hepatitis B crónica. Sin embargo en ninguna de las enfermedades se correlacionó con una falta de respuesta terapéutica.

Función tiroidea

El tratamiento con Pegasys se ha asociado con anormalidades clínicamente significativas en los valores de laboratorio de la función tiroidea que requirieron intervención clínica (ver sección 4.4). La frecuencia observada (4,9 %) entre los pacientes que recibieron Pegasys/ribavirina (NV15801) se asemeja a la descrita con otros interferones.

Valores de laboratorio en pacientes coinfectados con VIH-VHC

Aunque se dieron con más frecuencia toxicidades hematológicas por neutropenia, trombocitopenia y anemia en pacientes con VIH-VHC, la mayoría se pudieron controlar mediante la modificación de la dosis, el uso de factores de crecimiento y de forma poco frecuente la interrupción prematura del

tratamiento. Se observó un descenso en los niveles de ANC por debajo de 500 células/mm³ en el 13 % y 11 % de los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. También se observó una disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/ mm3 en el 10 % y 8 % de los paci entes que recibieron Pegasys en monoterapia y en combinación, respectivamente. Se comunicaron casos de anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7 % y 14 % de los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación, respectivamente.

Población pediátrica

Hepatitis C crónica

En un ensayo clínico con 114 pacientes pediátricos (de 5 a17 años de edad) tratados con Pegasys solo o en combinación con ribavirina (ver sección 5.1), fue necesario el ajuste de dosis en aproximadamente un tercio de los pacientes, siendo lo más frecuente por neutropenia y anemia. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos. En el estudio pediátrico, las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados hasta 48 semanas con la terapia combinada de Pegasys y ribavirina fueron enfermedad de tipo gripal (91%), cefalea (64%), trastorno gastrointestinal (56%) y reacción en el lugar de inyección (45%). En la Tabla 10 se incluye un listado completo de las reacciones adversas notificadas en este grupo de tratamiento (n=55). En siete pacientes que recibieron tratamiento combinado de Pegasys y ribavirina durante 48 semanas se suspendió la terapia por motivos de seguridad (depresión, evaluación psiquiátrica anormal, ceguera transitoria, exudados retinianos, hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 1 y anemia). La mayoría de las reacciones adversas notificadas en el estudio fueron de gravedad leve a moderada. En el grupo de la terapia combinada de Pegasys más ribavirina se notificaron reacciones adversas graves en 2 pacientes (hiperglucemia y colecistectomía).

Tabla 10: Reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos infectados con VHC y asignados a Pegasys más ribavirina en el estudio NV17424__

Sistema corporal	Muy frecuentes	Frecuentes
Infecciones e infestaciones		Mononucleosis infecciosa, faringitis estreptocócica, influenza, gastroenteritis viral, candidiasis, gastroenteritis, absceso dental, orzuelo, infección del tracto urinario, nasofaringitis,
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Apetito disminuido	Hiperglucemia, diabetes mellitus tipo 1
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Depresión, ansiedad, alucinación, comportamiento anormal, agresión, reacción de ira, déficit de atención / trastorno de hiperactividad
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo, alteración de la atención, migraña
Trastornos oculares		Ceguera transitoria, exudados retinianos, alteración visual, irritación ocular, dolor ocular, prurito en el ojo
Trastornos del oído y del laberinto		Dolor de oídos
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea, epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Trastorno gastrointestinal	Dolor en la zona superior del abdomen, estomatitis, náuseas, estomatitis aftosa, alteración oral
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción, prurito, alopecia	Hinchazón de cara, erupción medicamentosa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor musculoesquelético	Dolor de espalda, dolor en una extremidad
Trastornos renales y urinarios		Disuria, incontinencia, trastorno del tracto urinario
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Secreción vaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Enfermedad de tipo gripal, reacción en la zona de inyección, irritabilidad, fatiga	Pirexia, hematoma en el lugar de punción de un vaso sanguíneo, dolor
Exploraciones complementarias		Evaluación psiquiátrica anormal
Procedimientos médicos y quirúrgicos		Extracción dental, colecistectomía
Circunstancias sociales		Problema de enseñanza

Se observó inhibición del crecimiento en pacientes pediátricos (ver sección 4.4). Los pacientes pediátricos tratados con la terapia de combinación de Pegasys más ribavirina mostraron un retraso en el aumento de peso y de altura tras 48 semanas de tratamiento en comparación con la basal. Los percentiles de “peso por edad” y de “altura por edad” de los pacientes de la población normal disminuyeron durante el tratamiento. Al final de los 2 años de seguimiento tras el tratamiento, la mayoría de los pacientes volvieron a mostrar percentiles basales normales en la curva de crecimiento para peso y altura (el percentil de peso medio fue del 64% en la basal y del 60% a los 2 años posttratamiento; el percentil de altura medio fue del 54% en la basal y del 56% a los 2 años posttratamiento). Al final del tratamiento, el 43% de los pacientes tuvieron una disminución del percentil de peso de 15 percentiles o más, y el 25% (13 de 53) tuvieron una disminución del percentil de altura de 15 percentiles o más en las curvas de crecimiento normales. A los 2 años post-tratamiento, el 16% (6 de 38) de los pacientes continuaba 15 percentiles o más por debajo de su curva de peso basal y el 11% (4 de 38) continuaba 15 percentiles o más por debajo de su curva de altura basal.

De los sujetos que completaron el estudio original el 55% (21 de 38) fueron incluidos en un estudio de seguimiento a largo plazo, hasta los 6 años posteriores al tratamiento. El estudio demostró que la recuperación post-tratamiento en el crecimiento a los 2 años posteriores al tratamiento se mantuvo hasta lo s 6 años posteriores al tratamiento. Para algunos sujetos que tenían más de 15 percentiles por debajo de su curva de altura basal después de 2 años de tratamiento, o bien volvieron a la curva basal comparable a percentiles de altura a los 6 años posteriores al tratamiento o bien se ha identificado un factor causal no relacionado con el tratamiento. Los datos disponibles no son suficientes para concluir que la inhibición del crecimiento debido a la exposición de Pegasys es siempre reversible.

Valores de laboratorio

Puede ser necesario reducir la dosis o suspender de forma permanente el tratamiento en el caso de disminuciones de hemoglobina, neutrófilos y plaquetas (ver Tabla 3 y Tabla 7). La mayoría de las alteraciones de laboratorio observadas durante el ensayo clínico volvieron a los niveles basales poco después de la suspensión del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis que consistieron en la administración de dos inyecciones en días consecutivos (en vez de dosis semanales) hasta inyecciones diarias durante 1 semana (es decir,

1260 microgramos/semana). Ninguno de estos pacientes experimentó reacciones inusuales, graves o que limitaran el tratamiento. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 microgramos en ensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica, respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia, de forma consecuente con la terapia con interferón.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, interferón, código ATC: L03AB11 Mecanismo de acción

La conjugación del reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con el interferón alfa-2a da lugar a un interferón alfa-2a pegilado (Pegasys). Pegasys posee una actividad antivírica y antiproliferativa in vitro característica del interferón alfa-2a.

El interferón alfa-2a se conjuga con bis-[monometoxipolietilenglicol] con un grado de sustitución de un mol de polímero/mol de proteína. El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, de los que la porción proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da.

Efectos farmacodinámicos

Los valores de ARN del VHC disminuyen de manera bifásica entre los enfermos con hepatitis C que responden al tratamiento con 180 microgramos de Pegasys. La primera fase de descenso tiene lugar 24 a 36 horas después de la administración de la primera dosis de Pegasys y es seguida por la segunda fase de descenso que continua en las 4 a 16 semanas posteriores si el enfermo alcanza una respuesta sostenida. La ribavirina no ejerce un efecto significativo sobre la cinética vírica inicial en las primeras 4 a 6 semanas de tratamiento entre los pacientes que reciben la asociación de ribavirina e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa simple.

Eficacia clínica y seguridad

Hepatitis B crónica

Todos los ensayos clínicos reclutaron pacientes con hepatitis B crónica que tuvieran replicación viral activa medida por el ADN del VHB, niveles elevados de ALT y una biopsia hepática consistente con hepatitis crónica. El estudio WV16240 reclutó pacientes que eran positivos para AgHBe, mientras que el estudio WV16241 reclutó pacientes que eran negativos para AgHBe y positivos para anti-HBe. En ambos estudios la duración del tratamiento fue 48 semanas, con un seguimiento de 24 semanas sin tratamiento. Ambos estudios comparaban Pegasys más placebo vs. Pegasys más lamivudina vs. lamivudina sola. No se incluyeron pacientes co-infectados VHB-VIH en estos ensayos clínicos.

Las tasas de respuesta al final del seguimiento de los dos estudios se presentan en la Tabla 11. En el estudio WV16240, los parámetros de eficacia primarios fueron la seroconversión del AgHBe y el ADN del VHB por debajo 10⁵ copias/ml. En el estudio WV16241, los parámetros de eficacia primarios fueron la normalización de ALT y el ADN del VHB por debajo de 2 x 10⁴ copias/ml. El ADN del VHB fue medido por el ensayo COBAS AMPLICOR HBV MONITOR™ (límite de detección 200 copias/ml).

Un total de 283/1351 (21 %) pacientes tenían fibrosis avanzada o cirrosis, 85/1351 (6 %) tenían cirrosis. No hubo diferencia en la tasa de respuesta entre estos pacientes y aquellos sin fibrosis avanzada o cirrosis.

Tabla 11: Respuesta serológica, virológica y bioquímica en hepatitis B crónica

		AgHBe positivo Estudio WV16240		AgHBe negativo / anti-HBe positivo Estudio WV16241
Parámetros de	Pegasys	Pegasys	Lamivudina	Pegasys	Pegasys	Lamivudina
Respuesta	180 pg y Placebo	180 pg y Lamivudina 100 pg	100 mg	180 pg y Placebo	180 pg y Lamivudina 100 pg	100 pg
	(N=271)	(N=271)	(N=272)	(N=177)	(N=179)	(N=181)
Seroconversión AgHBe	32 % #	27 %	19 %	N/A	N/A	N/A
Respuesta ADN VHB *	32%	34 %	22 %	43 % #	44 %	29 %
Normalización ALT	41 % #	39 %	28 %	59 % #	60 %	44 %
Seroconversión AgHBs	3 % #	3 %	0 %	3 %	2 %	0 %

* Para pacientes AgHBe-positivos: ADN VHB < 10⁵ copias/ml

Para pacientes AgHBe-negativo /anti-HBe-positivo: ADN HBV < 2 x 10⁴ copias/ml # valor de p (vs. lamivudina) < 0,01 (Test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel)

La respuesta histológica fue similar en los tres grupos de tratamiento en cada estudio, sin embargo, los pacientes que mostraban una respuesta sostenida 24 semanas después del fin del tratamiento fueron también los que significativamente tenían más probabilidad de mostrar una mejora histológica.

Todos los pacientes que completaron los estudios de fase III fueron elegibles para participar en un estudio de seguimiento a largo plazo (WV16866). Entre pacientes del estudio WV16240, que recibieron Pegasys en monoterapia y participaron en el estudio de seguimiento a largo plazo, la tasa de seroconversión del AgHBe sostenida 12 meses después de finalizar el tratamiento fue del 48 % (73/153). En los pacientes que recibieron Pegasys en monoterapia en el estudio WV16241, las tasas de respuesta del ADN VHB y de la normalización de ALT 12 meses después de finalizar el tratamiento fueron respectivamente 42 % (41/97) y 59 % (58/99).

Hepatitis C crónica

Predicción de la respuesta

Por favor consultar el apartado 4.2, en la Tabla 2.

Dosis-respuesta en monoterapia

En pacientes con cirrosis, la dosis de 180 microgramos se asoció con una respuesta virológica sostenida superior, en una comparación directa con la de 90 microgramos, pero en un estudio en pacientes no cirróticos se obtuvieron resultados muy similares con dosis de 135 microgramos y 180 microgramos.

Ensayos clínicos de soporte en pacientes adultos no tratados previamente En todos los ensayos clínicos se reclutaron pacientes no tratados previamente con interferón, con hepatitis C crónica confirmada por niveles de VHC ARN detectables en suero, niveles elevados de ALT (con excepción del estudio NR16071) y biopsia hepática confirmando hepatitis crónica. El estudio NV15495 reclutó de forma específica pacientes con un diagnóstico histológico de cirrosis (alrededor del 80 %) o transición hacia cirrosis (sobre el 20 %). En el estudio NR15961, se incluyeron solamente pacientes coinfectados con VIH-VHC (ver Tabla 20). Estos pacientes tenían la enfermedad de VIH estable y el recuento medio de células T-CD4 fue de alrededor de 500células/pl.

Para ver los regímenes de tratamiento, duración y resultados del estudio en pacientes monoinfectados con VHC y pacientes coinfectados con VIH-VHC consultar las Tablas 12, 13, 14 y Tabla 20, respectivamente. La respuesta virológica se definió por VHC ARN indetectable, medido por el test de COBAS AMPLICOR® HCV, versión 2.0 (límite de detección 100 copias/ml equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y una respuesta sostenida de una muestra negativa aproximadamente 6 meses después del final del tratamiento.

Tabla 12: Respuesta virológica en pacientes con VHC

	Pegasys en monoterapia				Pegasys en tratamiento combinado
	No cirróticos y cirróticos		Cirróticos		No cirróticos y cirróticos
	Ensayo NV15496 + NV15497 + NV15801		Ensayo NV15495		Ensayo NV15942	Ensayo NV15801
	Pegasys 180 pg	Interferón alfa-2a 6 MUI/3 MUI	Pegasys 180 pg	Interferón alfa-2a 3 MUI	Pegasys 180 pg	Pegasys 180 pg	Interferón alfa-2b 3 MUI
		y 3 MUI			y Ribavirina 1000/1200	y Ribavirina 1000/1200	y Ribavirina 1000/1200
					mg	mg	mg
	(N=701) 48	(N=478) 48	(N=87) 48	(N=88) 48	(N=436) 48	(N=453) 48	(N=444) 48
	semanas	semanas	semanas	semanas	semanas	semanas	semanas
Respuesta al final del	55 - 69 %	22 - 28 %	44 %	14 %	68 %	69 %	52 %
tratamiento
Respuesta total	28 - 39 %	11 - 19 %	30 %*	8 %*	63 %	54 %**	45 %**
sostenida

* IC del 95 % para la diferencia: 11 % a 33 % valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,001 ** IC del 95 % para la diferencia: 3 % a 16 % valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,003

Las respuestas virológicas de pacientes monoinfectados con VHC tratados con Pegasys en combinación con ribavirina en relación al genotipo y la carga viral antes del tratamiento y en relación al genotipo, carga viral antes del tratamiento y respuesta virológica rápida en la semana 4, se resumen

en la Tabla 13 y Tabla 14, respectivamente. Los resultados del estudio NV15942 proporcionan la justificación para recomendar el régimen de tratamiento en base al genotipo, carga viral basal y respuesta virológica en la semana 4 (ver Tablas 1, 13 y 14).

La diferencia entre las dosis del tratamiento no se vieron influenciadas por la presencia/ausencia de cirrosis, por lo tanto las recomendaciones de tratamiento para los genotipos 1, 2 ó 3 son independientes de esta característica basal.

Tabla 13: Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga viral antes del

tratamiento en pacientes con VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación con ribavirina

	Ensayo NV15942				Ensayo NV15801
	Pegasys 180 pg	Pegasys 180 pg	Pegasys 180 pg	Pegasys 180 pg	Pegasys 180 pg	Interferón alfa-2b 3 MUI
	y Ribavirina 800 mg	y Ribavirina 1000/1200 mg	y Ribavirina 800 mg	y Ribavirina 1000/1200 mg	y Ribavirina 1000/1200 mg	y Ribavirina 1000/1200 mg
	24 semanas	24 semanas	48 semanas	48 semanas	48 semanas	48 semanas
Genotipo 1 Carga viral baja Carga viral alta	29 % (29/101) 41 % (21/51) 16 % (8/50)	42 % (49/118)* 52 % (37/71) 26 % (12/47)	41 % (102/250)* 55 % (33/60) 36 % (69/190)	52 % (142/271)* 65 % (55/85) 47 % (87/186)	45 % (134/298) 53 % (61/115) 40 % (73/182)	36 % (103/285) 44 % (41/94) 33 % (62/189)
Genotipo 2/3 Carga viral baja Carga viral alta	84    % (81/96) 85    % (29/34) 84 % (52/62)	81 % (117/144) 83 % (39/47) 80 % (78/97)	79 % (78/99) 88 % (29/33) 74 % (49/66)	80 % (123/153) 77 % (37/48) 82 % (86/105)	71 % (100/140) 76 % (28/37) 70 % (72/103)	61 % (88/145) 65 % (34/52) 58 % (54/93)
Genotipo 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

Baja carga viral= < 800.000 UI/ml; Alta carga viral= > 800.000 Ul/ml

* Pegasys 180 pg y ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 pg y ribavirina 800 mg, 48 semanas:

Odds Ratio (IC del 95 %) = 1,52 (1,07 a 2,17) Valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,020 * Pegasys 180 pg y ribavirina 1000/1200 mg, 48 semanas vs. Pegasys 180 pg y ribavirina 1000/1200 mg, 24 semanas:

Odds Ratio (IC del 95 %) = 2,12 (1,30 a 3,46) Valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = 0,002.

La posibilidad de considerar acortar la duración del tratamiento a 24 semanas en pacientes con genotipo 1 y 4 se estudió en base a la respuesta virológica rápida sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4, en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 14).

Tabla 14: Respuesta virológica sostenida basada en una respuesta viral rápida en la semana 4 en pacientes con VHC genotipo 1 y 4 después de ser tratados con Pegasys en combinación con ribavirina

Ensayo NV15942			Ensayo ML17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 pg	180 pg	180 pg
	y	y	y
	Ribavirina	Ribavirina	Ribavirina
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	24 semanas	48 semanas	24 semanas
Genotipo 1 RVR	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Carga viral baja	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Carga viral alta	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotipo 1 sin RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
Carga viral baja			-
Carga viral alta	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
	21 % (9/43)	41 % (64/158)
Genotipo 4 RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Genotipo 4 sin RVR	(3/6)	(4/6)	-

Carga viral baja= < 800.000 Ul/ml; Carga viral alta= > 800.000 Ul/ml

RVR = Respuesta viral rápida (ARN-VHC indetectable) en la semana 4 y ARN-VHC indetectable en la semana 24

Aunque limitado, los datos indicaron que una disminución del tratamiento a 24 semanas podría estar asociado con un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 15).

Tabla 15: Recaída de la respuesta virológica al final del tratamiento en pacientes con respuesta virológica rápida___

	Ensayo NV15942		Ensayo NV15801
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
	180 pg	180 pg	180 pg
	y	y	y
	Ribavirina	Ribavirina	Ribavirina
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	24 semanas	48 semanas	48 semanas
Genotipo 1 RVR	6,7 % (2/30)	4,3 % (2/47)	0 % (0/24)
Carga viral baja	3,8 % (1/26)	0 % (0/25)	0 % (0/17)
Carga viral alta	25 % (1/4)	9,1 % (2/22)	0 % (0/7)
Genotipo 4 RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

Se examinó la posibilidad de reducir la duración del tratamiento a 16 semanas en pacientes con genotipo 2 o 3 sobre la base de una respuesta virológica sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida hacia la semana 4 en el ensayo NV17317 (ver Tabla 16).

En el ensayo NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 o 3, todos los pacientes recibieron Pegasys 180 pg por vía subcutánea semanalmente y una dosis de ribavirina de 800 mg y se distribuyeron aleatoriamente para recibir tratamiento durante 16 o 24 semanas. En general, el tratamiento durante 16 semanas dio lugar a una respuesta viral sostenida más baja (65 %) que el tratamiento durante 24 semanas (76 %) (p < 0,0001).

La respuesta viral sostenida alcanzada con 16 semanas de tratamiento y con 24 semanas de tratamiento fue también examinada en un análisis retrospectivo de subgrupo de pacientes que eran ARN-VHC negativos hacia la semana 4 y tenían una carga viral baja en el estado basal (ver Tabla 16).

Tabla 16: Respuesta virológica sostenida general y basada en una respuesta viral rápida en la semana 4 en pacientes con VHC genotipo 2 o 3 después de ser tratados con Pegasys en combin ación con ribavirina

Ensayo NV17317
	Pegasys 180 pg & Ribavirina 800 mg 16 semanas	Pegasys 180 pg & Ribavirina 800 mg 24 semanas	Diferencia de tratamiento [IC del 95%]	valor p
Genotipo 2 o 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 % ;-0,06 %]	P<0,0001
Genotipo 2 o 3 RVR Carga viral baja Carga viral alta	82 % (378/461) 89 % (147/166) 78 % (231/295)	90 % (370/410) 94 % (141/150) 88 % (229/260)	-8,2 % [-12,8 % ;- 3,7 %] -5,4 % [-12 % ; 0,9 %] -9,7 % [-15,9 % ; -3,6 %]	P=0,0006 P=0,11 P=0,002

Carga viral baja= < 800.000 Ul/ml; Carga viral alta= > 800.000 Ul/ml RVR = respuesta viral rápida (ARN VHC indetectable) en la semana 4

Actualmente no está claro si cuando se reduce el tratamiento a 16 semanas se alcanzan mayores tasas de RVS con dosis más altas de ribavirina (por ej. 1.000/1.200 mg/día según el peso corporal) que con 800 mg/día.

Los datos indicaron que la reducción del tratamiento a 16 semanas está asociado a un mayor riesgo de recaída (ver Tabla 17).

Tabla 17: Recaída de la respuesta virológica al final del tratamiento en pacientes con genotipo 2 o 3 con una respuesta viral rápida_

Ensayo NV17317
	Pegasys 180 pg & Ribavirina 800 mg 16 semanas	Pegasys 180 pg & Ribavirina 800 mg 24 semanas	Diferencia de tratamiento [IC del 95%]	valor p
Genotipo 2 o 3 RVR Carga viral baja Carga viral alta	15 % (67/439) 6 % (10/155) 20 % (57/284)	6 % (23/386) 1 % (2/141) 9 % (21/245)	9,3 % [5,2 % ; 13,6 %] 5 % [0,6 % ; 10,3 %] 11,5 % [5,6 % ; 17,4 %]	P<0,0001 P=0,04 P=0,0002

Carga viral baja= < 800.000 UI/ml; Carga viral alta= > 800.000 UI/ml RVR = respuesta viral rápida (ARN VHC indetectable) en la semana 4

La eficacia superior de Pegasys comparado con interferón alfa-2a se demostró también en términos de respuesta histológica, incluyendo pacientes con cirrosis y/o coinfección con VIH-VHC.

Pacientes adultos con hepatitis C crónica no respondedores a tratamiento previo

En el ensayo MV17150, los pacientes no respondedores a tratamiento previo con interferón alfa-2b

pegilado más ribavirina fueron distribuidos aleatoriamente en cuatro tratamientos diferentes:

•    360 microgramos/semana de Pegasys durante 12 semanas, seguido por 180 microgramos/semana durante otras 60 semanas

•    360 microgramos/semana de Pegasys durante 12 semanas, seguido por 180 microgramos/semana durante otras 36 semanas

•    180 microgramos/semana de Pegasys durante 72 semanas

•    180 microgramos/semana de Pegasys durante 48 semanas

Todos los pacientes recibieron ribavirina (1000 o 1200 mg/día) en combinación con Pegasys. En todos los brazos de tratamiento hubo un periodo de seguimiento sin tratamiento de 24 semanas.

En los análisis de regresión múltiple y de grupo realizados para evaluar la influencia de la duración del tratamiento y el uso de la dosis de inducción se identificó claramente que una duración de tratamiento de 72 semanas es el principal indicador para conseguir una respuesta virológica sostenida. La Tabla 18 muestra las diferencias en respuesta virológica sostenida (RVS) sobre la base de la duración del tratamiento, la demografía y las mejores respuestas al tratamiento previo.

Tabla 18: Respuesta virológica (RV) y respuesta virológica sostenida (RVS) en pacientes con respuesta virológica en la semana 12 después del tratamiento con Pegasys y ribavirina en terapia de combinación en no respondedores a peginterferón alfa-2b más ribavirina_

Estudio MV		17150
	Pegasys 360/180 ó	Pegasys 360/180 ó	Pegasys 360/180 ó
	180 pg	180 pg	180 pg
	&	&	&
	Ribavirina	Ribavirina	Ribavirina
	1000/1200 mg	1000/1200 mg	1000/1200 mg
	72 o 48 Semanas	72 Semanas	48 Semanas
	(N = 942)	(N = 473)	(N = 469)
	Pacientes con	RVS en Pacientes con	RVS en Pacientes
	RV en Semana 12a	RV en Semana 12b	con
	(N = 876)	(N = 100)	RV en Semana 12b
			(N = 57)
General	18 % (157/876)	57 % (57/100)	35 % (20/57)
Carga viral baja	35 % (56/159)	63 % (22/35)	38 % (8/21)
Carga viral alta	14 % (97/686)	54 % (34/63)	32 % (11/34)
Genotipo 1/4	17 % (140/846)	55 % (52/94)	35 % (16/46)
Carga viral baja	35 % (54/154)	63 % (22/35)	37 % (7/19)
Carga viral alta	13 % (84/663)	52 % (30/58)	35 % (9/26)
Genotipo 2/3	58 % (15/26)	(4/5)	(3/10)
Carga viral baja	(2/5)	—	(1/2)
Carga viral alta	(11/19)	(3/4)	(1/7)
Estado de Cirrosis
Cirrosis	8 % (19/239)	(6/13)	(3/6)
No cirrosis	22 % (137/633)	59 % (51/87)	34 % (17/50)
Mejor Respuesta durante
Tratamiento Previo
descenso > 2 logio en ARN VHC	28 % (34/121)	68 % (15/22)	(6/12)
descenso < 2 log10 en ARN VHC	12 % (39/323)	64 % (16/25)	(5/14)
Falta de mejor respuesta previa	19 % (85/432)	49 % (26/53)	29 % (9/31)

Carga viral alta = > 800.000 UI/ml, carga viral baja= < 800.000 UI/ml.

^a Se consideró que los pacientes en los que se alcanzó una supresión viral (ARN VHC indetectable, < 50 UI/ml) en la semana 12, tienen una respuesta virológica en la semana 12. Se han excluido del análisis los pacientes para los que faltan resultados del ARN VHC en la semana 12.

^b Se consideró que los pacientes en los que se alcanzó una supresión viral en la semana 12 pero de los que faltaban los resultados del ARN VHC al final del seguimiento eran no respondedores.

En el ensayo HALT-C, los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis avanzada o cirrosis no respondedores a tratamiento previamente con interferón alfa o interferón alfa pegilado en monoterapia o en tratamiento combinado con ribavirina fueron tratados con 180 microgramos/semana de Pegasys y 1000/1200 mg de ribavirina diariamente. Los pacientes en los que se alcanzaron niveles indetectables de ARN VHC después de 20 semanas de tratamiento continuaron el tratamiento combinado con Pegasys más ribavirina durante un total de 48 semanas y posteriormente fueron observados durante 24 semanas tras finalizar el tratamiento. La probabilidad de alcanzar una respuesta virológica sostenida varió dependiendo del régimen de tratamiento previo; ver Tabla 19.

Tabla 19: Respuesta virológica sostenida en el HALT-C por régimen de tratamiento previo en población no respondedora__

	Pegasys 180 gg
	&
T ratamiento Previo	Ribavirina 1000/1200 mg
	48 semanas
Interferón	27 % (70/255)
Interferón pegilado	34 % (13/38)
Interferón más ribavirina	13 % (90/692)
Interferón pegilado más ribavirina	11 % (7/61)

Pacientes co-infectados con VIH-VHC

La respuesta virológica en pacientes tratados con Pegasys en monoterapia y con Pegasys en combinación con ribavirina basado en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento para pacientes co-infectados con VIH-VHC se resume abajo en la Tabla 20.

Tabla 20: Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga viral antes del tratamiento, en pacientes coinfectados con VIH-VHC después de ser tratados con Pegasys en combinación con ribavirina

Estudio NR15961
	Interferón alfa-2a	Pegasys	Pegasys
	3 MUI	180 gg	180 gg
	y	y	y
	Ribavirina 800 mg	Placebo	Ribavirina 800 mg
	48 semanas	48 semanas	48 semanas
Todos los pacientes	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Genotipo 1	7 % (12/171)	14 % (24/175)	29 % (51/176)
Carga viral baja	19 % (8/42)	38 % (17/45)	61 % (28/46)
Carga viral alta	3 % (4/129)	5 %(7/130)	18 % (23/130)
Genotipo 2-3	20 % (18/89)	36 % (32/90)	62 % (59/95)
Carga viral baja	27 % (8/30)	38 % (9/24)	61 % (17/28)
Carga viral alta	17 % (10/59)	35 % (23/66)	63 % (42/67)

Carga viral baja= < 800.000 UI/ml; Carga viral alta=> 800.000 Ul/ml

*    Pegasys 180 gg y ribavirina 800 mg vs. Interferón alfa-2a 3MUI y ribavirina 800 mg: Odds Ratio (IC del 95 %) = 5,40 (3,42 a 8,54), Valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*    Pegasys 180 gg y ribavirina 800 mg vs. Pegasys 180 pg: Odds Ratio (IC del 95 %) = 2,89 (1,93 a 4,32), Valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0001

*    Interferón alfa-2a 3MUI y ribavirina 800mg vs. Pegasys 180 gg: Odds Ratio (IC del 95 %) = 0,53 (0,33 a 0,85), Valor de p (test estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel) = < 0,0084

En un estudio posterior (NV18209) en pacientes coinfectados con VHC del genotipo 1 y VIH se comparó el tratamiento utilizando Pegasys 180 gg/semana bien con 800 mg o con 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (> 75 kg) de ribavirina al día durante 48 semanas. El estudio no tenía la potencia suficiente para determinar aspectos de eficacia. Los perfiles de seguridad en ambos grupos de ribavirina fueron acordes con el perfil de seguridad conocido del tratamiento de combinación de Pegasys más ribavirina y no indicaron ninguna diferencia relevante, con la excepción de un ligero incremento de anemia en el brazo de la dosis alta de ribavirina.

Pacientes con VHC con niveles normales de ALT

En el estudio NR16071, se aleatorizaron pacientes con VHC y con valores normales de ALT, para recibir 180 microgramos/semana de Pegasys y 800 mg/día de ribavirina durante 24 ó 48 semanas seguido de un periodo de seguimiento libre de tratamiento de 24 semanas o sin tratamiento durante 72 semanas. Los datos de respuesta virológica sostenida notificados en los brazos de tratamiento de este estudio fueron similares a los brazos de tratamiento correspondientes del estudio NV15942.

Población pediátrica

En el estudio CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) promovido por un investigador, se trató a 65 niños y adolescentes (6-18 años) con infección crónica por VHC con 100 microgramos/m² de Pegasys por vía subcutánea una vez a la semana y ribavirina 15 mg/kg/día, durante 24 semanas (genotipos 2 y 3) ó 48 semanas (resto de genotipos). Los datos limitados de seguridad preliminares no mostraron una desviación evidente del perfil de seguridad conocido de esta combinación en adultos con infección crónica por VHC pero, es importante destacar, que no se ha descrito el posible impacto en el crecimiento. Los resultados de eficacia fueron similares a los descritos para adultos.

En el estudio NV17424 (PEDS-C), pacientes pediátricos de 5 a 17 años (55% <12 años) con hepatitis C crónica compensada y ARN del VHC detectable y que no habían recibido tratamiento previo fueron tratados con Pegasys 180 pg x área de superficie corporal/1,73 m² una vez a la semana durante 48 semanas con o sin ribavirina 15 mg/kg/día. Se hizo seguimiento de todos los pacientes durante 24 semanas post-tratamiento. Un total de 55 pacientes recibieron tratamiento inicial combinado de Pegasys más ribavirina, de los cuales el 51% eran de sexo femenino, el 82% eran caucásicos y el 82% estaban infectados por VHC de genotipo 1. En la Tabla 21 se resumen los resultados de eficacia del estudio para estos pacientes.

Tabla 21: Respuesta virológica sostenida en el estudio NV17424

	Pegasys 180 pg x ASC/1,73 m2 + Ribavirina 15 mg/kg (N=55)*
Todos los genotipos del VHC**	29 (53%)
VHC genotipo 1	21/45 (47%)
VHC genotipo 2 y 3	8/10 (80%)

*Los resultados indican ARN-VHC indetectable definido como ARN VHC menor de 50 Ul/ml a las 24 semanas posttratamiento utilizando el test AMPLICOR VHC v2.

**La duración del tratamiento prevista era de 48 semanas independientemente del genotipo

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración de una inyección subcutánea única de 180 microgramos de Pegasys a individuos sanos, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles entre las 3 a 6 horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor del 80 % de la concentración sérica máxima. La absorción de Pegasys es sostenida con concentraciones séricas máximas que se alcanzan entre las 72 a 96 horas tras la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84 % y es similar a la observada con interferón alfa-2a.

Distribución

El peginterferón alfa-2a se encuentra predominantemente en el flujo sanguíneo y en el fluido extracelular según se ha determinado por el volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vd) de 6 a 14 litros en el ser humano tras la administración intravenosa. De acuerdo con los estudios realizados de balance de masas, de distribución tisular y de autorradioluminografía corporal total llevados a cabo en ratas, el peginterferón alfa-2a se distribuye en el hígado, riñón y médula ósea además de encontrarse en concentración alta en la sangre.

Biotransformación

No se ha caracterizado totalmente el metabolismo de Pegasys, sin embargo, los estudios en ratas indican que el riñón es el órgano principal de excreción del material radiomarcado.

En humanos, el aclaramiento sistémico de peginterferón alfa-2a es alrededor de 100 veces menor que el del interferón alfa-2a nativo. Tras administración intravenosa, la semivida terminal de peginterferón alfa-2a en sujetos sanos es aproximadamente de 60 a 80 horas mientras que los valores para el interferón convencional son de 3-4 horas. La semivida terminal tras administración subcutánea en pacientes es más larga con un valor medio de 160 horas (de 84 a 353 horas). La semivida terminal puede reflejar no sólo la fase de eliminación del compuesto sino que puede reflejar también la absorción sostenida de Pegasys.

Linealidad/No linealidad

En individuos sanos y en pacientes con hepatitis B o C crónica se han observado incrementos de la exposición a Pegasys proporcionales a la dosis al ser tratados una vez por semana.

En pacientes con hepatitis B o C crónica, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se acumularon 2 a 3 veces tras 6 a 8 semanas de dosificación semanal, comparados con los valores de dosis únicas. No existió acumulación posterior tras 8 semanas de dosificación semanal. La proporción pico-valle tras 48 semanas de tratamiento es de alrededor de 1,5 a 2. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas).

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal se asocia con un CL/F ligeramente disminuido y una semivida prolongada. En 3 pacientes con CLcrea entre 20 y 40 ml/min, el CL/F medio se redujo un 25 % comparado con el de pacientes con función renal normal. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento se redujo de un 25 % a un 45 %, y las dosis de 135 microgramos comportan una exposición semejante a la de 180 microgramos que se administra a los pacientes con función renal normal (ver sección 4.2).

Género

La farmacocinética de Pegasys tras inyecciones subcutáneas únicas fue comparable entre varones y mujeres sanos.

Población pediátrica

En un estudio farmacocinético poblacional (NR16141), 14 niños de 2 a 8 años de edad con HCC recibieron Pegasys en monoterapia a una dosis de: 180 pg x ASC del niño/1,73 m². El modelo farmacocinético desarrollado a partir de este estudio muestra una influencia lineal del ASC en el aclaramiento aparente del fármaco a lo largo del rango de edad estudiado. Por lo tanto, cuanto más bajo sea el ASC del niño, más bajo es el aclaramiento del fármaco y más alta la exposición resultante. La exposición media (AUC) durante el intervalo de dosificación se estima que sea del 25% al 70% mayor que la observada en adultos que recibieron una dosis fija de 180 pg.

Pacientes de edad avanzada

La absorción de Pegasys tras inyección subcutánea única de 180 microgramos a sujetos mayores de 62 años fue sostenida, aunque más lenta, que la de individuos sanos jóvenes (t_máx de 115 horas vs 82 horas, mayores de 62 años vs jóvenes, respectivamente). El AUC estuvo ligeramente aumentada (1663 vs 1295 ng.h/ml) pero las concentraciones máximas (9,1 vs 10,3 ng/ml) fueron similares en mayores de 62 años. Teniendo en cuenta la exposición al fármaco, así como la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no es necesario administrar dosis más bajas de Pegasys a los enfermos geriátricos (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Pegasys fue similar entre individuos sanos y pacientes con hepatitis B o C. Se ha observado que la exposición y los perfiles farmacocinéticos fueron comparables en pacientes cirróticos (Child-Pugh Grado A) y no cirróticos.

Lugar de administración

La administración subcutánea de Pegasys debe limitarse al abdomen y al muslo ya que la cuantía de la absorción, basándose en el AUC, fue de aproximadamente un 20 % a un 30 % más alta tras la

inyección en el abdomen y el muslo. La exposición a Pegasys se redujo en los estudios donde éste se administró en el brazo en lugar del abdomen o el muslo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios no clínicos de toxicidad con Pegasys han sido limitados debido a la especificidad de especie de los interferones. Se han efectuado estudios de toxicidad aguda y crónica en monos cynomolgus y los resultados hallados en los animales que recibieron peginterferón se asemejaron, en su naturaleza, a aquellos observados entre los tratados con interferón alfa-2a.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad con Pegasys sobre la función reproductora. Como ocurre con otros interferones alfa, se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual tras la administración de peginterferón alfa-2a a monas. El tratamiento con interferón alfa-2a provocó un incremento estadísticamente significativo de la actividad abortiva de los monos rhesus. Aunque no se han observado efectos teratógenos en la descendencia nacida a término, no se pueden descartar efectos adversos en el ser humano.

Pegasys más ribavirina

Cuando se combinó con ribavirina, Pegasys no indujo ningún efecto que no fuera ya conocido de esta sustancia en los monos. Las alteraciones principales relacionadas con el tratamiento consistieron en una anemia reversible, de grado leve a moderado, cuya gravedad fue mayor que la obtenida con cualquiera de los principios activos por separado.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro sódico Polisorbato 80 Alcohol bencílico Acetato sódico Ácido acético

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Viales (vidrio de tipo I) con 1 ml de solución inyectable, dotados de un tapón (goma butílica). Disponible en envases de 1 ó 4 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La solución inyectable es solamente para uso único. Debe ser inspeccionada visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20/Junio/2002 Fecha de la última renovación: 20/Junio/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pegasys 180 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 1 ml de solución contiene 180 microgramos de peginterferón alfa-2a*. Esta cantidad se refiere a la parte de interferón alfa-2a del peginterferón alfa-2a, sin considerar la pegilación.

* El principio activo, peginterferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína interferón alfa-2a obtenido mediante tecnología del ADN recombinante de Escherichia Coli con bis -[monometoxipolietilenglicol].

La potencia de este medicamento no debería compararse con la de otra proteína pegilada o no pegilada de la misma clase terapéutica. Para más información, ver sección 5.1.

Excipiente con efecto conocido:

Alcohol bencílico (10 mg/ 1 ml)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

La solución es transparente y de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Hepatitis B crónica

Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica (HBC) con antígeno de superficie de hepatitis B (AgHBe) positivo o AgHBe negativo en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente y/o fibrosis (ver secciones 4.4 y 5.1)

Hepatitis C crónica

Pacientes adultos

Pegasys está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en pacientes con insuficiencia hepática compensada (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para la actividad específica según el genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.2 y

5.1

Pacientes pediátricos a partir de 5 años de edad:

Pegasys está indicado, en combinación con ribavirina, en el tratamiento de niños a partir de 5 años de edad y adolescentes con hepatitis C crónica que no hayan sido tratados previamente y que sean positivos para el ARN-VHC sérico.

Al decidir iniciar el tratamiento en la infancia, es importante considerar la inhibición del crecimiento inducida por el tratamiento de combinación. La reversión de la inhibición del crecimiento no está clara. La deci sión de tratar deberá tomarse caso a caso (ver sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C.

Deberá consultarse también la Ficha Técnica de los medicamentos que se usan en combinación con Pegasys.

La monoterapia en la hepatitis C sólo se debe considerar en caso de contraindicación de otros medicamentos.

Posología

Hepatitis B crónica - pacientes adultos

La dosis recomendada y la duración de Pegasys en hepatitis B crónica, tanto para AgHBe-positivo como para AgHBe-negativo, es de 180 microgramos una vez por semana durante 48 semanas por vía subcutánea en el abdomen o muslo.

Hepatitis C crónica - pacientes adultos no tratados previamente

La dosis recomendada de Pegasys es de 180 microgramos una vez a la semana administrada por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo, en combinación con ribavirina por vía oral o en monoterapia.

La dosis de ribavirina debe ser usada en combinación con Pegasys como se muestra en la Tabla 1.

La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.

Duración del tratamiento - doble terapia con Pegasys y ribavirina

La duración del tratamiento combinado con ribavirina en la hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes infectados con VHC genotipo 1, que tengan ARN-VHC detectable en la semana 4 independientemente de la carga viral antes del tratamiento, deben recibir 48 semanas de tratamiento.

Se puede considerar un tratamiento de 24 semanas en pacientes infectados por

-    genotipo 1 con baja carga viral basal (< 800.000 UI/ml) o

-    genotipo 4

que sean ARN-VHC negativos en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24 de tratamiento. No obstante, un total de 24 semanas de duración de tratamiento puede estar asociado a un mayor riesgo de recaída que con un tratamiento de 48 semanas de duración (ver sección 5.1). Para decidir la duración del tratamiento en estos pacientes, se debe tener en cuenta la tolerabilidad de la terapia combinada y factores pronósticos adicionales, como el grado de fibrosis. En pacientes con genotipo 1 y alta carga viral basal (HVL) (>800.000 UI/ml) que sean ARN-VHC negativo en la semana 4 y que permanezcan ARN-VHC negativos en la semana 24, se debe considerar incluso con mayor precaución el acortar la duración del tratamiento, ya que los escasos datos disponibles sugieren que esto puede impactar negativamente de forma significativa en la respuesta viral sostenida.

Los pacientes infectados con genotipo del VHC 2 o 3 con ARN-VHC detectable en la semana 4 deben recibir tratamiento durante 24 semanas independientemente de la carga viral antes del tratamiento. Puede considerarse un tratamiento durante solamente 16 semanas en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 o 3 con baja carga viral basal (< 800.000 UI/ml) que sean VHC negativos hacia la semana 4 de tratamiento y permanezcan VHC negativos hacia la semana 16. En general, un tratamiento de 16 semanas puede asociarse a una posibilidad más baja de respuesta y está asociado a un riesgo más elevado de recaída que un tratamiento de 24 semanas de duración (ver sección 5.1). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerabilidad del tratamiento de