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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Oxcarbazepina Mylan 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG Oxcarbazepina Mylan 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 o 600 mg de oxcarbazepina.

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido de 300 mg contiene 2,46 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido de 600 mg contiene 4,92 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver Sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

300 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color beige con el grabado “OX/300” en un lado y “G/G” en el otro. El comprimido tiene una ranura para poder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

600 mg: comprimidos recubiertos con película oblongos, biconvexos, de color beige con el grabado “OX/600” en un lado y “G/G” en el otro. El comprimido tiene una ranura para poder fraccionar y facilitar la deglución, pero no para dividir en dosis iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Oxcarbazepina está indicado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónicas.

Oxcarbazepina está indicado para ser utilizado en monoterapia o en terapia combinada en adultos y niños a partir de 6 años.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con oxcarbazepina se inicia con una dosis clínicamente eficaz administrada en dos tomas. La dosis puede aumentarse en función de la respuesta clínica del paciente. Cuando oxcarbazepina sustituye a otros medicamentos antiepilépticos, la(s) dosis de lo(s) medicamento(s) antiepiléptico(s) concomitante(s) debe(n) ser reducida gradualmente al inicio del tratamiento con oxcarbazepina. Durante la terapia combinada, como la carga total de medicamento antiepiléptico del paciente aumenta, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento antiepiléptico concomitante y/o aumentar más lentamente la dosis de oxcarbazepina (ver Sección 4.5).

En ausencia de función renal dañada, las recomendaciones posológicas siguientes rigen para todos los pacientes (ver Sección 5.2). No es necesario controlar el nivel plasmático del fármaco para optimizar el tratamiento con oxcarbazepina.

Adultos

Monoterapia

El tratamiento con oxcarbazepina deberá iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si estuviera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis podrá aumentarse hasta un máximo de 600 mg/día, cada semana aproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Los efectos terapéuticos se observan a dosis entre 600 mg/día y

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2400 mg/día.

Los ensayos controlados con monoterapia en pacientes no tratados con medicamentos antiepilépticos mostraron que la dosis de 1200 mg/día era una dosis efectiva; sin embargo, una dosis de 2400 mg/día ha demostrado ser efectiva en pacientes refractarios a los que se les cambió el tratamiento de otros medicamentos antiepilépticos a la monoterapia con oxcarbazepina.

En condiciones hospitalarias controladas, se han alcanzado aumentos posológicos de hasta 2400 mg/día en 48 horas.

Terapia combinada

El tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8-10 mg/kg/día), administrada en dos tomas separadas. Si estuviera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis podrá aumentarse hasta un máximo de 600 mg/día, cada semana aproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Se han observado respuestas terapéuticas con dosis de 600 a 2400 mg/día.

Dosis diarias de 600 a 2400 mg/día han mostrado ser efectivas en un ensayo controlado de terapia combinada aunque la mayoría de pacientes no toleraban la dosis de 2400 mg/día sin reducir los medicamentos antiepilépticos concomitantes, principalmente debido a efectos adversos relacionados con el SNC.

En los ensayos clínicos no se han estudiado de forma sistemática dosis diarias superiores a 2400 mg/día. Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con función renal comprometida se recomienda un ajuste de la dosis (ver “Pacientes con insuficiencia renal”). Para pacientes con riesgo de hiponatremia ver Sección 4.4.

Población pediátrica de 6 años o mayores

En monoterapia y terapia combinada, el tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con una dosis de 810 mg/kg/día administrada en dos tomas separadas. En terapia combinada, se han observado efectos terapéuticos con una dosis de mantenimiento cuya mediana es de aproximadamente 30 mg/kg/día. Si estuviera indicado desde el punto de vista clínico, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 10 mg/kg/día, cada semana aproximadamente a partir de la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (ver Sección 5.2).

Oxcarbazepina está indicado para su uso en niños de 6 años o mayores. La seguridad y la eficacia han sido evaluadas en ensayos clínicos controlados que incluían aproximadamente 230 niños menores de 6 años (hasta 1 mes). Oxcarbazepina no está indicada en pacientes menores de 6 años ya que la seguridad y la eficacia no se han demostrado adecuadamente.

Todas las recomendaciones posológicas anteriores (adultos, pacientes de edad avanzada y niños) están basadas en las dosis estudiadas en los ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sin embargo, pueden considerarse dosis iniciales más bajas si se considera apropiado.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con alteración hepática ligera a moderada no se requiere un ajuste posológico. Oxcarbazepina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por tanto, se debe tener precaución durante la administración a pacientes con alteración grave (ver Sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con función renal alterada (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), el tratamiento con oxcarbazepina debe iniciarse con la mitad de la dosis inicial habitual (300 mg/día), e incrementarse a intervalos mínimos semanales hasta alcanzar la respuesta clínica deseada (ver Sección 5.2).

El escalado de dosis en pacientes con insuficiencia renal puede requerir un mayor control.

Forma de administración

Vía oral

Oxcarbazepina puede tomarse con o sin alimentos.

Los comprimidos son ranurados y pueden dividirse en dos mitades para facilitar al paciente la deglución del comprimido. Para los niños que no puedan tragar los comprimidos o cuando la dosis requerida no pueda

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ser administrada utilizando comprimidos, se encuentran disponibles otras formas farmacéuticas que contienen oxcarbazepina.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Se han recibido reacciones de hipersensibilidad de Clase I (inmediatas) que incluyen erupción cutánea, prurito, urticaria, angioedema e informes de anafilaxia en el periodo de post-autorización. Se han notificado casos de anafilaxia y angioedema que afectan a la laringe, la glotis, los labios y los párpados en pacientes después de tomar la primera dosis o posteriores de oxcarbazepina. Si el paciente desarrolla estas reacciones después del tratamiento con oxcarbazepina, el tratamiento deberá suspenderse y empezar un tratamiento alternativo.

Debe informarse a los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad a la carbamazepina que un 25-30% de ellos puede experimentar reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones cutáneas graves) con oxcarbazepina (ver Sección 4.8:).

Las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo las que afectan a múltiples órganos, pueden también producirse en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad a carbamazepina. Tales reacciones pueden afectar a la piel, el hígado, la sangre y el sistema linfático y otros órganos, ya sea individualmente o en conjunto con el contexto de una reacción sistémica (ver sección 4.8). En general, si se producen signos y síntomas indicativos de reacciones de hipersensibilidad, debe retirarse Oxcarbazepina inmediatamente.

Efectos dermatológicos

Se han observado muy raramente reacciones dermatológicas graves en relación con el uso de oxcarbazepina, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell's) y eritema multiforme. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves, pueden requerir hospitalización, ya que estas situaciones pueden amenazar la vida y muy raramente ser fatales. Los casos asociados a oxcarbazepina ocurrieron tanto en niños como en adultos. El tiempo medio de aparición fue de 19 días. Se han observado varios casos aislados de recurrencia de la reacción cutánea grave tras la exposición a oxcarbazepina. Los pacientes que desarrollan una reacción cutánea con oxcarbazepina deben ser evaluados de inmediato y retirar la oxcarbazepina inmediatamente a menos que la erupción no esté relacionada claramente con el medicamento. En caso de retirada del tratamiento, debe considerarse la sustitución de oxcarbazepina por otro medicamento antiepiléptico para evitar las crisis de retirada. Oxcarbazepina no debe reiniciarse en pacientes que han discontinuado el tratamiento debido a una reacción de hipersensibilidad (ver sección 4.3).

Alelo HLA-B*1502 - en personas de origen chino Han, tailandés y otras poblaciones de Asia Se ha visto que el HLA-B* 1502 de personas de origen chino Han y tailandés está altamente asociado con el riesgo de desarrollar una reacción dermatológica grave conocida como el Síndrome Stevens-Johnson (SSJ), cuando se encuentra en tratamiento con carbamazepina. La estructura química de oxcarbazepina es similar a la de carbamazepina, y es posible que pacientes que son positivos para el HLA-B*1502 pueden estar también en riesgo de SJS después del tratamiento con oxcarbazepina. Hay algunos datos que sugieren que este tipo de asociación existe también para oxcarbazepina. El predominio de portadores de HLA-B*1502 es de un 10% en poblaciones de origen chino Han y tailandés. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina o una sustancia activa químicamente relacionada químicamente, cuando sea posible, se ha de buscar este alelo a estas personas. En caso de que pacientes de este origen den positivo para el alelo HLA-B*1502, el uso de oxcarbazepina se puede considerar si se cree que los beneficios exceden a los riesgos.

Dada la prevalencia de este alelo en otras poblaciones asiáticas (p.ej. más de un 15% en Filipinas y Malasia), la realización de las pruebas de detección del alelo HLA-B*1502 debe ser considerada en pacientes con antecedentes genéticos de las poblaciones de riesgo

La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es inapreciable en muestras de poblaciones p.ej. de descendientes

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europeos, africanos, hispanas, y en japoneses y coreanos (< 1%).

Alelo HLA-A*3101 - poblaciones de descendientes europeos y _ japoneses

Hay algunos datos que sugieren que el HLA-A*3101 está asociado con un incremento del riesgo de reacciones adversas cutáneas inducidas por carbamazepina incluyendo SSJ, NET, erupciones por medicamentos con eosinofilia (DRESS), o menos grave pustulosis exantemática generalizada (AGEP) y erupción maculopapular, en personas de descendientes europeos y japoneses.

La frecuencia del alelo HLA-A*3101 varia ampliamente entre la etnicidad de cada población. El alelo HLA-A*3101 tiene una prevalencia del 2 al 5% en la población europea y sobre un 10% en la población japonesa.

La presencia del alelo HLA-A*3101 puede incrementar el riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (principalmente menos graves) del 5.0% en población en general al 26.0% entre individuos de ascendencia europea, mientras que su ausencia puede reducir el riesgo del 5.0% al 3.8%.

No hay suficientes datos que soporten una recomendación para la realización de las pruebas de detección del HLA-A*3101 antes de empezar el tratamiento con carbamazepina o compuestos relacionados químicamente.

Para pacientes de descendencia europea o de origen japonés que resultaron positivos para el alelo HLAA*3101, el uso de carbamazepina o compuestos relacionados químicamente debe ser considerado si se cree que los beneficios exceden a los riesgos.

Hiponatremia

Hasta en un 2,7% de los pacientes tratados con oxcarbazepina se han observado niveles séricos de sodio inferiores a 125 mmol/l, normalmente asintomáticos y que no requieren ajuste terapéutico. La experiencia de los ensayos clínicos indica que los niveles séricos de sodio se normalizan cuando se reduce la dosis, se interrumpe el tratamiento con oxcarbazepina o se trata al paciente de manera conservadora (p.ej., ingesta de líquidos restringida). En pacientes con un trastorno renal preexistente asociado con niveles bajos de sodio, o en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que reducen los niveles de sodio (p.ej. diuréticos, desmopresina) así como AINES (p.ej. indometacina), deben medirse los niveles séricos de sodio antes de iniciar el tratamiento. Después se deben medir los niveles de sodio sérico tras dos semanas aproximadamente y luego a intervalos mensuales durante los 3 primeros meses de tratamiento o de acuerdo con las necesidades clínicas. Estos factores de riesgo son especialmente importantes en pacientes de edad avanzada. En pacientes que ya estén en tratamiento con oxcarbazepina e inicien tratamiento con medicamentos que disminuyan los niveles de sodio, deben seguirse los mismos controles de sodio. En general, si se producen síntomas clínicos que sugieran una hiponatremia durante el tratamiento con oxcarbazepina (ver Sección 4.8) debe considerarse la realización de controles de sodio sérico. A los demás pacientes se les puede controlar los niveles séricos de sodio como parte de los análisis de rutina.

Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y fallo cardíaco secundario deben controlarse el peso regularmente para determinar una posible retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento de la enfermedad cardíaca, deben controlarse los niveles de sodio sérico. Si se observa hiponatremia, la restricción del consumo de agua es una medida importante a tomar. Como oxcarbazepina puede, muy raramente, llevar a un deterioro de la conducción cardiaca, los pacientes con trastornos preexistentes de la conducción (tales como bloqueo atrioventricular, arritmia) deben controlarse cuidadosamente.

Función hepática

Se han descrito casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos se resolvieron favorablemente. Cuando se sospeche de una enfermedad hepática, debe evaluarse la función hepática y considerarse la interrupción del tratamiento con oxcarbazepina.

Efectos hematológicos

Se han observado informes muy raros de agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes tratados con oxcarbazepina durante el periodo de post-autorización (ver sección 4.8).

Se debe considerar la interrupción del tratamiento si se desarrolla cualquier evidencia significativa de depresión de la médula ósea.

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Comportamientos suicidas

Se han notificado ideas y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos en varias indicaciones.

Un metaanálisis de ensayos clínicos randomizados y controlados con placebo con fármacos antiepilépticos ha mostrado un ligero incremento del riesgo de ideas y comportamientos suicidas.

Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un mayor riesgo para la oxcarbazepina.

Por lo tanto, se debe monitorizar a los pacientes con el fin de detectar cualquier signo de ideas y comportamientos suicidas y considerar el tratamiento apropiado. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser alertados sobre la necesidad de buscar apoyo médico si estos síntomas aparecen.

Anticonceptivos hormonales

Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que el uso concomitante de oxcarbazepina y anticonceptivos hormonales puede anular la eficacia de este tipo de anticonceptivos (ver Sección 4.5:). Si se usa oxcarbazepina, se recomienda utilizar adicionalmente otros métodos no hormonales de anticoncepción.

Alcohol

Se debe tener precaución si se consume alcohol durante el tratamiento con oxcarbazepina debido al posible efecto sedante aditivo.

Retirada

Al igual que todos los medicamentos antiepilépticos, oxcarbazepina debe retirarse gradualmente para minimizar la posibilidad de que se produzca un aumento de la frecuencia de crisis epilépticas.

Excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de tolerancia a la galactosa, deficiencia de lacatasa de Lapp o mala-absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Inducción enzimática

Oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el monohidroxi derivativo, MHD) son inductores débiles in vitro e in vivo de los enzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP3A5 responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, por ejemplo, inmunosupresores (p. ej. ciclosporina, tacrolimus), contraceptivos orales (ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (como carbamazepina) lo cual reduce las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos (ver más adelante la tabla resumen de los resultados con otros medicamentos).

In vitro, la oxcarbazepina y el MHD son inductores débiles de UDP-glucuronil transferasas (no se conocen los efectos en los enzimas específicos de esta familia). Por tanto, in vivo es poco probable que tenga efecto sobre medicamentos eliminados principalmente por conjugación a través de la UDP-glucuroniltransferasa. Cuando se inicia el tratamiento con oxcarbazepina o bien se cambia la dosis, pueden pasar 2-3 semanas hasta alcanzar el nuevo nivel de inducción.

En caso de interrupción del tratamiento con oxcarbazepina, puede ser necesario reducir la dosis de la medicación concomitante y debe decidirse mediante monitorización clínica o de los niveles plasmáticos. Probablemente, la inducción disminuirá gradualmente durante las próximas 2 o 3 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales: se ha demostrado que oxcarbazepina influye en los dos componentes, etinisestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG), de un anticonceptivo oral. Los valores medios de la AUC del EE y LNG descendieron un 48-52% y 32-52% respectivamente. En consecuencia, el uso concurrente de oxcarbazepina con anticonceptivos hormonales puede hacer que estos anticonceptivos sean inefectivos (ver sección 4.4). Debe utilizarse otro método contraceptivo fiable.

Inhibición enzimática

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La oxcarbazepina y MHD inhiben el CYP2C19. Por tanto, las interacciones pueden aparecer cuando se administran conjuntamente altas dosis de oxcarbazepina con medicamentos metabolizados por el CYP2C19 (p.ej. fenitoína). Los niveles plasmáticos de fenitoína se incrementaron hasta un 40% cuando se administró oxcarbazepina a dosis por encima de 1.200 mg/día (ver la tabla siguiente resumiendo los resultados con otros anticonvulsivantes). En este caso, puede requerirse una reducción de la fenitoína co-administrada (ver sección 4.2).

Medicamentos antiepilépticos

Las interacciones potenciales de Oxcarbazepina con otros medicamentos antiepilépticos fueron valoradas en ensayos clínicos. El efecto de estas interacciones sobre los valores medios de AUC y Cmín se resume en la tabla siguiente:

Resumen de las interacciones de los medicamentos antiepilépticos con oxcarbazepina

Medicamentos antiepilépticos Coadministrado	Influencia de oxcarbazepina sobre el medicamento antiepiléptico Concentración	Influencia del medicamento antiepiléptico sobre MHD Concentración
Carbamazepina	Disminución del 0-22% (30% de aumento del epóxido de carbamazepina)	Disminución del 40%
Clobazam	No estudiado	Ninguna influencia
Felbamato	No estudiado	Ninguna influencia
Lamotrigina	Ligero descenso*	Ninguna influencia
Fenobarbital	Aumento del 14-15%	Disminución del 30-31%
Fenitoína	Aumento del 0-40%	Disminución del 29-35%
Ácido valproico	Ninguna influencia	Disminución del 0-18%

* Estudios preliminares indican que la oxcarbazepina puede dar lugar a concentraciones de lamotrigina menores, posiblemente de importancia en niños, pero la interacción potencial de oxcarbazepina parece menor que la que se ha observado con medicamentos inductores enzimáticos (carbamazepina, fenobarbitone y fenitoína).

Los inductores fuertes de los enzimas del citocromo P450 (p.ej., carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD (29-40 %) en adultos; en niños de 4 a 12 años, el aclaramiento de MHD se aumentó en aproximadamente 35% cuando se administró uno de los tres medicamentos antiepilépticos indoctores enzimáticos en comparación con la monoterapia. La terapia concomitante de oxcarbazepina y lamotrigina se ha asociado con un aumento del riesgo de efectos adversos (nauseas, somnolencia, mareo y dolor de cabeza). Cuando se administran uno o varios medicamentos antiepilépticos conjuntamente con oxcarbazepina, debe considerarse caso por caso la necesidad de un ajuste cuidadoso de la dosis y/o la monitorización de los niveles plasmáticos, sobretodo en pacientes pediátricos tratados concomitantemente con lamotrigina.

No se ha observado autoinducción con oxcarbazepina.

Otras interacciones con medicamentos

Cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no tienen efecto sobre la farmacocinética de MHD.

La interacción entre oxcarbazepina e IMAOs es teóricamente posible debido a la relación estructural entre oxcarbazepina y los antidepresivos tricíclicos.

Los pacientes en terapia con antidepresivos tricíclicos se incluyeron en ensayos clínicos y no se observaron interacciones clínicamente relevantes.

La combinación de litio y oxcarbazepina puede provocar un aumento de la neurotoxicidad.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y los productos antiepilépticos en general

Se ha demostrado que en los hijos de mujeres con epilepsia, la prevalencia de malformaciones es de dos a tres veces mayor que el porcentaje aproximado del 3% en la población general. En la población tratada, sin

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embargo, no se ha elucidado la importancia de la enfermedad o del tratamiento en la responsabilidad sobre estas malformaciones.

Por otra parte, la terapia antiepiléptica efectiva no debe ser interrumpida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado con oxcarbazepina:

Todavía son insuficientes los datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo para evaluar el potencial teratogénico de oxcarbazepina. En estudios con animales, se observaron embrio-mortalidad aumentada, retrasos en el crecimiento y malformaciones a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Teniendo en cuenta estos datos:

-    Si una mujer que toma oxcarbazepina se queda embarazada o planea quedar embarazada, el uso de este producto debe ser cuidadosamente re-evaluado. Debe administrarse la dosis mínima efectiva y, siempre que sea posible, se preferirá la monoterapia, al menos durante los tres primeros meses de embarazo.

-    Las pacientes deben ser informadas sobre la posibilidad de un riesgo incrementado de malformaciones y deben tener la posibilidad de un diagnóstico pre-natal.

-    Durante el embarazo, el tratamiento antiepiléptico efectivo con oxcarbazepina no debe interrumpirse, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Monitorización y prevención:

Los medicamentos antiepilépticos pueden contribuir a la deficiencia de ácido fólico, una posible causa de malformación fetal. Se recomienda suplemento de ácido fólico antes y durante el embarazo. Como la eficacia de este suplemento no ha sido probada, puede ofrecerse un diagnóstico prenatal específico incluso para mujeres con tratamiento suplementario de ácido fólico.

Los datos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de la oxcarbazepina, el derivado 10-monohidroxilado (MHD), puede disminuir gradualmente durante el embarazo. Se recomienda una detenida monitorización clínica en mujeres tratadas con oxcarbazepina durante el embarazo para asegurar que se mantiene un control adecuado de las crisis epilépticas. Se debe considerar la determinación de los cambios en las concentraciones plasmáticas del MHD. Si se ha incrementado la dosis durante el embarazo, también se debe considerar la monitorización de los niveles plasmáticos del MHD después del parto.

En el recién nacido:

Se han observado trastornos hemorrágicos causados por agentes antiepilépticos en el recién nacido. Como precaución, debe administrarse vitamina K1 en las últimas semanas de embarazo y al recién nacido.

Lactancia

En humanos, la oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, se excretan en leche materna. Se halló una proporción de concentración en leche/plasma de 0,5 para ambos. Los efectos en el niño expuesto a oxcarbazepina por esta vía son desconocidos. Así pues, oxcarbazepina no debe ser utilizado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El uso de oxcarbazepina se ha asociado con reacciones adversas como mareos o somnolencia (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes deben ser avisados de que su capacidad física o mental requerida para conducir un coche o manejar maquinaria puede estar alterada.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son somnolencia, cefalea, mareo, diplopía, nauseas, vómitos, fatiga y ocurren en más de un 10% de los pacientes.

El perfil de efectos indeseados por sistema orgánico se basa en los acontecimientos adversos de los ensayos clínicos valorados como relacionados con oxcarbazepina. También se tuvieron en cuenta los informes clínicamente relevantes sobre eventos adversos procedentes de los programas de uso compasivo y de la experiencia postcomercialización.

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Estimación de la frecuencia*: muy frecuente: >1/10; frecuente: >1/100 - < 1/10; poco frecuente: >1/1.000 - < 1/100; raro: > 1/10.000 - <,1/1.000; muy raro: < 1/10.000, no conocido: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuente: Muy raro: No conocido:	Leucopenia. T rombocitopenia. Depresión de la médula ósea, anemia aplástica, agranulocitosis, pancitopenia, neutropenia.
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raro: No conocido:	Hipersensibilidad Reacciones anafilácticas, Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)**.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: Muy raro: No conocido:	Hiponatremia. Hiponatremia asociada con signos y síntomas tales como crisis epilépticas, confusión, nivel de conciencia bajo, encefalopatía (ver también “Trastornos del sistema nervioso” para otros efectos indeseados), trastornos de la visión (p.ej., visión borrosa), vómitos, náuseasf. Hipotiroidismo
Trastornos psiquiátricos Frecuente:	Estado confusional, depresión, apatía, agitación (p.ej. nerviosismo), labilidad afectiva.
Trastornos del sistema nervioso Muy Frecuente: Frecuente:	Somnolencia, cefalea, mareo. Ataxia, temblor, nistagmo, alteración de la atención, amnesia.
Trastornos oculares Muy Frecuente: Frecuente:	Diplopía. Visión borrosa, alteraciones visuales.
Trastornos del oído y del laberinto Frecuente:	Vértigo
Trastornos cardíacos Muy raro:	Arritmia, bloqueo auriculoventricular.
Trastornos vasculares No conocido:	Hipertensión.
Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: Frecuente: Muy raro:	Náuseas, vómitos. Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal. pancreatitis y/o aumento de la lipasa y/o aumento de la amilasa
Trastornos hepatobiliares Muy raro:	Hepatitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente: Poco frecuente: Muy raro:	Exantema, alopecia, acné. Urticaria. Angioedema, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eritema multiforme (ver Sección 4.4.).
Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conjuntivo

MINISrSUODE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia es paño» de medicamentos y proouctos sallaros

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Muy raro:	Lupus eritematoso sistémico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy Frecuente:	Fatiga.
Frecuente:	Astenia.
Exploraciones complementarias Poco frecuente:	Aumento de enzimas hepáticos, aumento de la fosfatasa alcalina en
No conocido:	sangre.
	Disminución de la T4 (con importancia clínica poco clara).

* Según la clasificación de la frecuencia del CIOMS (III).

f Durante el uso de Oxcarbazepina, se puede desarrollar muy raramente, hiponatremia clínicamente significativa (sodio <125 mmol/l). Generalmente, ocurre durante los 3 primeros meses del tratamiento con Oxcarbazepina, aunque ha habido pacientes que han tenido por primera vez un valor de sodio sérico <125 mmol/l tras más de un año del inicio del tratamiento (ver Sección 4.4).

**Reacciones adversas de notificaciones espontaneas y de casos de literatura (frecuencia no conocida): las siguientes reacciones adversas se han derivado de la experiencia post-comercialización con oxcarbazepina a través de la notificación espontánea de casos y de casos de literatura. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de una manera fiable su frecuencia la cual se califica como desconocida.

#Hipersensibilidad (incluyendo hipersensibilidad multiorgánica) caracterizada por rasgos tales como rash, fiebre. Otros órganos y sistemas podrían verse afectados como el sistema sanguíneo o linfático (por ejemplo: eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatía, esplenomegalia), hígado (por ejemplo pruebas anormales de función hepática, hepatitis), músculos y articulaciones (por ejemplo inflamación de las articulaciones, mialgia, artralgia), sistema nervioso (por ejemplo encefalopatía hepática), riñón ( por ejemplo proteinuria, nefritis intersticial, fallo renal), pulmones (por ejemplo disnea, edema pulmonar, asma, broncoespasmos, enfermedad pulmonar intersticial), angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y tejido conjuntivo

Se han notificado casos de disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento prolongado con oxcarbazepina. El mecanismo por el cual oxcarbazepina afecta al metabolismo óseo se desconoce.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Se han descrito casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 24.000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento sintomático.

Síntomas

Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hiperquinesia, hiponatremia, ataxia y nistagmo.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se debe administrar un tratamiento sintomático y de apoyo según proceda.

Se debe considerar la eliminación del medicamento por lavado gástrico y/o inactivación mediante carbón activado.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, derivados de carboxamida

Código ATC: N03A F 02

Mecanismo de acción

Oxcarbazepina ejerce su actividad farmacológica principalmente a través del metabolito MHD (ver Sección 5.2). El mecanismo de acción de oxcarbazepina y de MHD se debe principalmente al bloqueo de los canales de sodio voltaje dependientes, lo que produce una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, inhibición de la descarga neuronal repetitiva y reducción de la propagación de impulsos sinápticos. Además, la mayor conductancia de potasio y modulación de los canales de calcio activados por alto voltaje pueden también contribuir a los efectos anticonvulsivantes. No se hallaron interacciones significativas con receptores moduladores ni con neurotransmisores cerebrales.

Efectos farmacodinámicos

En animales, oxcarbazepina y su metabolito activo, MHD, son anticonvulsivantes potentes y eficaces. En roedores, protegen frente a las crisis tonicoclónicas generalizadas y, en menor grado, de las crisis clónicas; también eliminan o reducen la frecuencia de crisis epilépticas parciales que se repiten de forma crónica en los monos Rhesus con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, atenuación de la actividad anticonvulsivante) en las crisis tonicoclónicas cuando los ratones y las ratas fueron tratados diariamente con oxcarbazepina o MHD durante 5 días ó 4 semanas, respectivamente.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Absorción

Tras la administración oral de oxcarbazepina, ésta se absorbe completamente y es ampliamente metabolizada a su metabolito farmacológicamente activo (MHD).

Después de la administración de una dosis única de 600 mg de oxcarbazepina a hombres voluntarios sanos en ayunas, el valor medio de Cmáx de MHD fue de 34 pmol/l, con un tmáx mediano correspondiente de 4,5 horas.

En un estudio de balance de masas en humanos, sólo el 2% de la radioactividad total en plasma se atribuyó a oxcarbazepina inalterada, aproximadamente un 70% a MHD y el resto a metabolitos secundarios menores que fueron eliminados rápidamente.

Los alimentos no afectan a la velocidad y grado de absorción de oxcarbazepina; por tanto, oxcarbazepina puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

El volumen aparente de distribución de MHD es de 49 litros.

Aproximadamente el 40% de MHD se fija a proteínas séricas, principalmente a albúmina. La unión no depende de la concentración sérica en el rango terapéuticamente relevante. La oxcarbazepina y el MHD no se unen a la a1-glicoproteína ácida.

Tanto la oxcarbazepina como el MHD atraviesan la placenta. Las concentraciones en el plasma materno y neonatal fueron similares en un caso.

Biotransformación

Los enzimas citosólicos del hígado transforman rápidamente la oxcarbazepina en MHD, responsable principal del efecto farmacológico de oxcarbazepina. MHD es metabolizado adicionalmente por conjugación con el ácido glucurónico. Cantidades menores (4% de la dosis) son oxidadas al metabolito farmacológicamente inactivo (10,11-dihidroxiderivado, DHD).

Eliminación

Oxcarbazepina se elimina del organismo en su mayor parte en forma de metabolitos excretados fundamentalmente por los riñones. Más del 95% de la dosis aparece en orina con menos del 1% como oxcarbazepina inalterada. Menos del 4% de la dosis administrada se excreta por vía fecal.

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Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta en orina, como glucurónidos de MHD (49%), o como MHD inalterado (27%), mientras que el DHD inactivo representa aproximadamente el 3% de la dosis y los conjugados de la oxcarbazepina el 13% de la dosis.

La oxcarbazepina se elimina rápidamente del plasma con una semivida aparente de 1,3 a 2,3 horas. Por el contrario, la semivida plasmática aparente de MHD es en promedio, de 9,3 ± 1,8 h.

Linearidad y Proporcionalidad de dosis

En pacientes en los que se administra Oxcarbazepina dos veces al día, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de MHD se alcanzan en 2 o 3 días. En estado estacionario, la farmacocinética de MHD es lineal y proporcional a la dosis en el rango posológico de 300 a 2400 mg/día.

Poblaciones especiales Pacientes con alteración hepática

La farmacocinética y el metabolismo de oxcarbazepina y MHD se evaluaron en voluntarios sanos y en individuos con alteración hepática tras la administración de una dosis oral única de 900 mg. La alteración hepática leve a moderada no afectó a la farmacocinética de oxcarbazepina y MHD. Oxcarbazepina no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave.

Pacientes con alteración renal

Existe una correlación lineal entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento renal de MHD. Cuando oxcarbazepina se administra en una dosis única de 300 mg, en pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.) la semivida de eliminación de MHD se prolonga en un 60-90% (16 a 19 horas) con el correspondiente aumento de AUC al doble comparado con adultos con función renal normal (10 horas).

Población pediátrica

En ensayos clínicos en pacientes pediátricos se evaluó la farmacocinética de la oxcarbazepina tras la administración de una dosis diaria única en un rango de 10 a 60 mg/kg. Se ha observado una reducción del aclaramiento de MHD ajustado al peso a medida que la edad y el peso aumentan, acercándose al de los adultos. El valor del aclaramiento medio ajustado al peso en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 40% mayor que en los adultos. Como consecuencia, se prevé que la exposición de MHD en estos niños será dos tercios de la de los adultos tratados con una dosis similar ajustada al peso. Al aumentar el peso, en aquellos pacientes de 13 años o mayores, el aclaramiento de MHD ajustado al peso se prevé que llegue al de los adultos.

Embarazo

Los datos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos de MHD puede disminuir gradualmente durante el embarazo (ver sección 4.6).

Pacientes de edad avanzada

Tras la administración de dosis únicas (300 mg) y dosis múltiples (600 mg/día) de oxcarbazepina a voluntarios de edad avanzada (de 60 a 82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC de MHD fueron de un 30 a un 60% mayores que en voluntarios más jóvenes (de 18 a 32 años). La comparación del aclaramiento de creatinina en voluntarios jóvenes y en voluntarios pacientes de edad avanzada, indicó que la diferencia era debida a un menor aclaramiento de creatinina relacionado con la edad. No son necesarias recomendaciones posológicas especiales ya que las dosis terapéuticas se ajustan de forma individual.

Sexo

No se han observado diferencias farmacocinéticas en niños, adultos o pacientes de edad avanzada relacionadas con el sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos revelaron que no existen riesgos especiales en humanos en base a los estudios de toxicidad a dosis repetidas y los estudios de seguridad farmacológica, y de genotoxicidad efectuados con

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oxcarbazepina y con el metabolito farmacológicamente activo, el monohidroxiderivado (MHD).

Se observó evidencia de nefrotoxicidad en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas pero no en estudios en ratones o perros. La relevancia clínica de estos hallazgos en ratas todavía es desconocida ya que no existen informes de tales cambios en pacientes.

Los tests inmunoestimulatorios en ratones mostraron que MHD (y en menor grado, oxcarbazepina) puede inducir hipersensibilidad retardada.

Los ensayos en animales revelaron efectos tales como aumentos en la incidencia de embriomortalidad y un cierto retraso en el crecimiento pre y postnatal a niveles de dosis tóxicos para la madre. Se produjo un aumento en malformaciones fetales en rata en uno de los ocho estudios de embriotoxicidad, realizados con oxcarbazepina o con su metabolito farmacológicamente activo (MHD), a una dosis que también mostró toxicidad materna (ver Sección 4.6).

En los estudios de carcinogénesis, se observó inducción de tumores hepáticos (ratas y ratones), testiculares y de células granulosas del tracto genital femenino (ratas) en los animales tratados. La aparición de tumores hepáticos fue muy probablemente una consecuencia de la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto inductor que aunque no puede excluirse es débil o está ausente en los pacientes tratados con oxcarbazepina. Los tumores testiculares pueden haber sido inducidos por un aumento en la concentración de hormona luteinizante. Debido a la ausencia de tal aumento en humanos, estos tumores son considerados como carentes de relevancia clínica. En el estudio de carcinogenicidad con MHD en ratas, se observó un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de tumores en las células granulosas del tracto genital femenino (cérvix y vagina). Estos efectos ocurrieron a niveles de exposición comparables a los niveles de exposición esperados en humanos. El mecanismo por el cual se desarrollan estos tumores no ha sido aclarado. Por tanto, se desconoce la relevancia clínica de estos tumores.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Crospovidona Hipromelosa Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Óxido de hierro negro (E 172)

Hipromelosa Lactosa monohidrato Macrogol 4000;

Óxido de hierro rojo (E 172)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E 172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

30 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

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6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister transparente de PVC-PVdC/ aluminio

Envases con 10, 20, 30, 50, 60, 100, 200 comprimidos recubiertos con película.

Frasco de comprimidos de polipropileno con tapa de polietileno a prueba de manipulación y fuelle de polietileno opcional.

Envases con 100, 200, 500 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial de eliminación.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Oxcarbazepina Mylan 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° registro: 68674 Oxcarbazepina Mylan 600 mg comprimidos recubiertos con película EFG, N° registro: 68675

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2007

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2014

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