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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de bicalutamida.

Excipiente: cada comprimido recubierto con película contiene 60,62 mg de lactosa monohidrato. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película, blancos o casi blancos, redondos y biconvexos, con la marca “BC50” en una cara y lisos en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Cáncer de próstata avanzado

Tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o castración quirúrgica (dosis diaria de 50 mg de bicalutamida).

Cáncer de próstata localmente avanzado

ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG está indicado sólo o como adyuvante tras prostatectomía radical o radioterapia en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado con alto riesgo de progresión de la enfermedad (dosis diaria de 150 mg de bicalutamida) (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Varones adultos incluyendo ancianos:

Cáncer de próstata avanzado:

Un comprimido (50 mg) una vez al día con o sin alimentos.

La duración del tratamiento será establecida por el facultativo que trata la enfermedad.

El tratamiento con ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG deberá iniciarse como mínimo 3 días antes de iniciar el tratamiento con un análogo LHRH, o al mismo tiempo que la castración quirúrgica.

Cáncer de próstata localmente avanzado:

Tres comprimidos (150 mg) una vez al día con o sin alimentos.

ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG debe ser administrado continuamente durante como mínimo 2 años o hasta la progresión de la enfermedad.

Pacientes pediátricos:

ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG no está indicado en niños y adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay experiencia en el uso de ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con alteración hepática:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve. Puede producirse un aumento de la acumulación en pacientes con alteración hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Los comprimidos deben tomarse con agua sin ser masticados.

El cumplimiento del tratamiento mejora si el medicamento se toma siempre cada día a la misma hora.

4.3 Contraindicaciones

-    Mujeres (ver sección 4.6).

-    Niños y adolescentes.

-    Hipersensibilidad a la bicalutamida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Antecedentes de toxicidad hepática asociada con la ingesta de bicalutamida.

Está contraindicada la coadministración de terfenadina, astemizol o cisaprida con bicalutamida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Bicalutamida se metaboliza mayoritariamente en el hígado. Los resultados de estudios de investigación sugieren que la eliminación de bicalutamida puede ser más lenta en pacientes con insuficiencia hepática grave, lo que podría conducir a un aumento de la acumulación de bicalutamida. Por lo tanto, bicalutamida debe emplearse con precaución en pacientes con alteración hepática de moderada a grave.

Raramente se han observado daños hepáticos graves en pacientes tratados con bicalutamida y se han notificado fallecimientos (ver sección 4.8). Deberá interrumpirse el tratamiento con bicalutamida si tales cambios son graves.

Está justificada la realización periódica de pruebas de función hepática para detectar posibles cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de cambios ocurran durante los primeros 6 meses de tratamiento con bicalutamida.

Para los pacientes que tienen una progresión objetiva de la enfermedad, junto con niveles elevados de PSA, debe considerarse interrumpir el tratamiento con bicalutamida.

Dado que no hay experiencia del uso de bicalutamida en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.), bicalutamida solamente podrá utilizarse en estos pacientes si se usa con precaución.

Se recomienda la monitorización periódica de la función cardíaca en pacientes con enfermedad cardíaca.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En varones en tratamiento con agonistas LHRH se ha observado una disminución de la tolerancia a la glucosa, lo que puede manifestarse como diabetes o como pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes preexistente. Por lo tanto, debe considerarse monitorizar la glucosa en sangre en pacientes que estén recibiendo bicalutamida en combinación con agonistas LHRH.

Se ha demostrado que la bicalutamida inhibe el citocromo P450 (CYP 3A4), por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4 (ver secciones 4.3 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existe evidencia de interacción farmacológica ni farmacocinética entre bicalutamida y análogos LHRH.

Estudios in vitro han mostrado que el enantiómero R de bicalutamida es un inhibidor del CYP 3A4, con menores efectos inhibitorios sobre la actividad de los CYP 2C9, 2C19 y 2D6.

Aunque los estudios in vitro han indicado la posibilidad de inhibición del citocromo 3A4 por parte de bicalutamida, diferentes estudios clínicos muestran que la magnitud de esta inhibición para la mayoría de fármacos metabolizados por el citocromo P450 probablemente no sea clínicamente significativa.

Sin embargo, para fármacos con un margen terapéutico estrecho metabolizados en el hígado, la inhibición del CYP 3A4 producida por bicalutamida podría ser importante. Por lo tanto, el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida está contraindicado.

Se debe tener precaución con la administración concomitante de bicalutamida y compuestos como ciclosporina y fármacos bloqueantes de los canales de calcio. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de estos fármacos, particularmente si existen evidencias de un incremento del efecto o de efectos adversos del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese del tratamiento con bicalutamida.

Se deberá tener precaución cuando se administre bicalutamida a pacientes tratados con medicamentos que inhiban los procesos de oxidación en el hígado, por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. Esto podría originar un aumento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo que teóricamente podría conducir a un incremento de los efectos adversos.

Los estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico, warfarina, de sus lugares de unión a proteínas. Se recomienda, por tanto, que se monitorice estrechamente el tiempo de protrombina si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos.

4.6 Embarazo y lactancia

ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG está contraindicado en mujeres y no debe administrarse en mujeres embarazadas ni durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, debe considerarse que ocasionalmente pueden producirse mareos y somnolencia (ver sección 4.8). Los pacientes afectados deben actuar con precaución.

4.8 Reacciones adversas

Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1    Frecuencia de reacciones adversas

Clasificación por    Frecuencia    Bicalutamida 150 mg Bicalutamida 150 mg

órgano o sistema    (monoterapia)    (+ LHRH análogos)

Trastornos de la sangre y	Muy frecuente		Anemia
del sistema linfático
Trastornos del sistema	Frecuente Muy frecuente	Anemia	Mareo
nervioso
	Frecuente	Mareo, somnolencia	Somnolencia
Trastornos vasculares	Muy frecuente		Sofoco
Trastornos	Frecuente Muy frecuente	Sofoco	Dolor abdominal,
gastrointestinales Trastornos de la piel y	Frecuente Muy frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, náusea Erupción	estreñimiento, náusea
del tejido subcutáneo
	Frecuente	Alopecia,	Alopecia,
Trastornos renales y	Muy frecuente	hirsutismo/recrecimiento de pelo, sequedad cutánead, prurito	hirsutismo/recrecimiento de pelo, erupción, sequedad cutánea, prurito Hematuria
urinarios
Trastornos del aparato	Frecuente Muy frecuente	Hematuria Ginecomastia y sensibilidad	Ginecomastia y

Además, en ensayos clínicos se ha comunicado insuficiencia cardíaca (como posible reacción adversa al medicamento, según la opinión de los investigadores clínicos, con una frecuencia >1%) durante el tratamiento con bicalutamida junto con un análogo LHRH. No hay evidencia de una relación causal con el tratamiento farmacológico.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

Dado que bicalutamida pertenece a los compuestos de anilida, existe un riesgo teórico de desarrollo de metahemoglobinemia. Se ha observado metahemoglobinemia en animales tras una sobredosis. Por consiguiente, un paciente con una intoxicación aguda puede devenir cianótico.

No existe un antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático.

Es improbable que la diálisis sea útil, ya que bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se deberán aplicar cuidados generales de soporte que incluyan la monitorización frecuente de los signos vitales.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

AGENTES ANTIANDRÓGENOS, código ATC: L02BB03 (L: Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores)

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo, específico de los receptores androgénicos, que está exento de cualquier otra actividad endocrina.

Bicalutamida induce la regresión del cáncer de próstata bloqueando la actividad androgénica a nivel del receptor.

A nivel clínico, la interrupción del tratamiento con ORMANDYL 50 mg, comprimidos recubiertos con película EFG puede producir síndrome de retirada en determinados pacientes.

El tratamiento con 150 mg de bicalutamida fue evaluado en pacientes con cáncer de próstata no metastásico localizado (T1-T2, N0 ó NX, M0) o localmente avanzado (T3-T4, cualquier N, M0; T1-T2,

N+, M0) en un análisis combinado de 3 estudios doble ciego, controlados por placebo en 8.113 pacientes en los que se administraron 150 mg de bicalutamida como tratamiento hormonal inmediato o como adyuvante a la prostatectomía radical o a la radioterapia (fundamentalmente radiación de haz externo). A los 7,4 años de seguimiento de mediana, el 27,4% y el 30,7% de todos los pacientes tratados con bicalutamida y placebo, respectivamente, habían experimentado una progresión objetiva de la enfermedad.

En la mayoría de grupos de pacientes, se observó una reducción en el riesgo de progresión objetiva de la enfermedad, aunque fue más evidente en los pacientes con mayor riesgo de progresión de la enfermedad.

Por lo tanto, el facultativo puede decidir que la estrategia médica óptima para un paciente con bajo riesgo de progresión de la enfermedad, particularmente en el caso del tratamiento adyuvante tras prostatectomía radical, puede ser retrasar el tratamiento hormonal hasta que aparezcan los signos de que la enfermedad está progresando.

No se observó una diferencia en la supervivencia global a los 7,4 años de seguimiento de mediana con un 22,9% de mortalidad (HR = 0,99; IC del 95% 0,91 - 1,09). No obstante, se observaron algunas tendencias en los análisis exploratorios por subgrupos.

En las siguientes tablas se resumen los resultados de supervivencia libre de progresión y de supervivencia global para los pacientes en fase localmente avanzada:

Tabla 1: Supervivencia libre de progresión en la fase localmente avanzada según subgrupo de tratamiento

Población analizada	Acontecimientos (%) en los pacientes con bicalutamida	Acontecimientos (%) en los pacientes con placebo	Hazard ratio (IC del 95%)
Vigilancia (“watchful waiting”) Radioterapia Prostatectomía radical	193/335 (57,6) 66/161 (41,0) 179/870 (20,6)	222/322 (68,9) 86/144 (59,7) 213/849 (25,1)	0,60 (0,49 - 0,73) 0,56 (0,40 - 0,78) 0,75 (0,61 - 0,91)
Tabla 2: Supervivencia glo	bal en la fase localmente avanzada según subgrupo de tratamiento
Población analizada	Muertes (%) en pacientes con bicalutamida	Muertes (%) en los pacientes con placebo	Hazard ratio (IC del 95%)
Vigilancia (watchful waiting) Radioterapia Prostatectomía radical	164/335 (49,0) 49/161 (30,4) 137/870 (15,7)	183/322 (56,8) 61/144 (42,4) 122/849 (14,4)	0,81 (0,66 - 1,01) 0,65 (0,44 - 0,95) 1,09 (0,85 - 1,39)

En los pacientes con patología localizada tratados con bicalutamida sola, no se observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de progresión. En estos pacientes, se observó también una tendencia hacia una disminución de la supervivencia en comparación con los pacientes tratados con placebo (HR = 1,16; IC del 95% 0,99 - 1,37). En base a estos resultados, la relación beneficio/riesgo para el tratamiento con bicalutamida no se consideró favorable para este grupo de pacientes.

Bicalutamida es un racemato cuya actividad antiandrogénica recae casi exclusivamente en el enantiómero-(R).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La bicalutamida se absorbe bien tras la administración oral. No existen evidencias de efectos clínicamente relevantes de los alimentos sobre la biodisponibilidad.

El enantiómero-(S) se elimina rápidamente en comparación con el enantiómero-(R), presentando este último una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana.

Tras la administración prolongada de bicalutamida, el pico de concentración del enantiómero-(R) en plasma es de aproximadamente 10 veces respecto a los niveles determinados tras una dosis única de 50 mg de bicalutamida.

Un esquema de dosificación de 50 mg de bicalutamida al día dará lugar a una concentración del enantiómero-(R) en el estado estacionario de 9 pg/ml como consecuencia de su prolongada vida media, el estado estacionario se alcanza tras aproximadamente 1 mes de tratamiento.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, alteración renal o alteración hepática de leve a moderada. Existen evidencias que el enantiómero-(R) se elimina más lentamente del plasma en pacientes con alteración hepática grave.

Bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas (racemato hasta el 96%, enantiómero-(R) > 99%) y se metaboliza ampliamente (por oxidación y glucuronidación). Sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales.

En un estudio clínico, la concentración media del enantiómero-(R) en el líquido seminal de hombres tratados con bicalutamida (150 mg/día) fue de 4,9 pg/ml. La cantidad de bicalutamida potencialmente transmitida a la mujer durante una relación sexual es baja (aproximadamente 0,3 pg/kg). Este valor está por debajo del umbral que puede producir alteraciones en la progenie de los animales de laboratorio.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Bicalutamida es un antagonista total y potente del receptor androgénico en animales de experimentación y humanos. La principal acción farmacológica secundaria es la inducción de las oxidasas de función mixta CYP450 en el hígado. Los cambios en los órganos diana observados en animales están claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. Éstas comprenden la involución de los tejidos andrógeno-dependientes; hiperplasias de glándulas tiroideas, hepáticas y de las células de Leydig y neoplasias o cáncer; alteraciones en la diferenciación sexual de la progenie macho; alteración reversible de la fertilidad en machos. La inducción enzimática observada en animales no se ha observado en humanos. Los estudios de genotoxicidad no mostraron ningún potencial mutagénico de bicalutamida. Todos los efectos adversos observados en estudios en animales se han considerado irrelevantes en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Almidón glicolato de sodio (tipo A)

Povidona K30 Estearato de magnesio.

Película de recubrimiento:

Opadry White Y-1-7000

(Dióxido de titanio (E171), hipromelosa, macrogol 400) 6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación

6.5    Naturaleza y contenido del envase

28, 30, 90 ó 100 comprimidos en blísters (PVC/PVDC/Aluminio).

28, 30, 90 ó 100 comprimidos en frascos de HDPE con tapón de rosca de PP provisto de cierre de seguridad para niños.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PIERRE FABRE IBERICA, S.A.

C/ Ramón Trias Fargas, 7 - 11 08005 Barcelona - España Teléfono: 93 483 30 00 Fax: 93 483 30 59

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.512

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2009

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios