ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OLYSIO 150 mg cápsulas duras

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene simeprevir sódico equivalente a 150 mg de simeprevir.

Excipiente con efecto conocido: cada cápsula contiene 78,4 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula de gelatina blanca de alrededor de 22 mm de longitud, marcada con “TMC435 150” en tinta negra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

OLYSIO está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC) en pacientes adultos (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Para consultar la actividad específica frente al genotipo del virus de la hepatitis C (VHC), ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con OLYSIO debe ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HCC.

Posología

La dosis recomendada de OLYSIO es una cápsula de 150 mg una vez al día, tomada con alimentos.

OLYSIO se debe utilizar en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la HCC (ver sección 5.1). Cuando se valore iniciar un tratamiento combinado de OLYSIO con peginterferón alfa y ribavirina en los pacientes con VHC genotipo 1a, antes de iniciar el tratamiento se debe hacer a los pacientes un test de detección de la presencia del polimorfismo Q80K en NS3 (ver sección 4.4). Consulte también las fichas técnicas de los medicamentos que se utilizan en combinación con OLYSIO.

El/los medicamento(s) recomendado(s) para administración concomitante y la duración del tratamiento para la terapia combinada con OLYSIO se detalla en las tablas 1 y 2.

Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento combinado de OLYSIO con sofosbuvir en pacientes con VHC genotipo 1 ó 4, con o sin rivabirina.

Población de pacientes	Duración del tratamiento
Pacientes sin cirrosis	12 semanas OLYSIO + sofosbuvir
Pacientes con cirrosis1	24 semanas OLYSIO + sofosbuvir o 12 semanas OLYSIO + sofosbuvir + ribavirina2 12 semanas OLYSIO + sofosbuvir (sin ribavirina) se puede tener en cuenta para los pacientes considerados de bajo riesgo de progresión clínica de la enfermedad y para los que se disponga de opciones de retratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1)

1

2

Antes de comenzar tratamiento de OLYSIO con sofosbuvir en pacientes cirróticos infectados por el genotipo 1a del VHC se debe considerar la realización del test de determinación del polimorfismo Q80K (ver sección 4.4).

La dosis diaria de ribavirina se debe establecer en función del peso (< 75 kg = 1.000 mg y > 75 kg = 1.200 mg) y se administra por vía oral en dos dosis diarias con alimentos; consulte también la Ficha Técnica de ribavirina.

Tabla 2: Duración recomendada del tratamiento para la terapia combinada de OLYSIO con peginterferón alfa y ribavirina1 en pacientes con VHC genotipo 1 ó 4.

Población de pacientes	Duración del tratamiento
Pacientes no tratados previamente (naive) con recidiva previa2
con o sin cirrosis, que no están coinfectados con el VIH	24 semanas3 El tratamiento con OLYSIO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas y posteriormente continuar durante 12 semanas adicionales con peginterferón alfa y ribavirina.
sin cirrosis, que están coinfectados con VIH
con cirrosis, que están coinfectados con el VIH	48 semanas3 El tratamiento con OLYSIO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas y posteriormente continuar durante 36 semanas adicionales con peginterferón alfa y ribavirina.
Pacientes sin respuesta previa (incluic	os los pacientes que hayan tenido una respuesta parcial o nula)2
con o sin cirrosis, que están o no están coinfectados con el VIH	48 semanas3 El tratamiento con OLYSIO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y ser administrado durante 12 semanas y posteriormente continuar durante 36 semanas adicionales con peginterferón alfa y ribavirina.

1

Cuando se valore utilizar un tratamiento combinado de OLYSIO con peginterferón alfa y ribavirina en los pacientes con VHC genotipo 1a, antes de comenzar el tratamiento se debe realizar un test de identificación del polimorfismo Q80K en NS3 (ver sección 4.4).

Experiencia del tratamiento previo con interferón (pegilado o no pegilado), con o sin ribavirina (ver sección 5.1). Duración recomendada de tratamiento siempre y cuando el paciente no cumpla una regla de interrupción del tratamiento (ver tabla 3).

2

3

Consulte en la tabla 3 las reglas de interrupción del tratamiento basándose en los valores de ARN del VHC en las semanas 4, 12 y 24 para los pacientes que reciben tratamiento con OLYSIO, peginterferón alfa y ribavirina.

Interrupción del tratamiento en los pacientes con respuesta virológica insuficiente al tratamiento OLYSIO en combinación con sofosbuvir

No hay reglas virológicas de interrupción del tratamiento que apliquen a la combinación de OLYSIO con sofosbuvir.

OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Es improbable que los pacientes con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento alcancen una respuesta virológica sostenida (RVS), por lo que se recomienda la interrupción del tratamiento en estos pacientes. Los umbrales del ARN del VHC que indican la interrupción del tratamiento (es decir, reglas de interrupción del tratamiento) se presentan en la tabla 3.

Tabla 3: Reglas de interrupción del tratamiento en los pacientes que reciben OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina con respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento

ARN del VHC	Medida
Semana 4 de tratamiento: > 25 UI/ml	Interrupción de OLYSIO, peginterferón alfa y ribavirina
Semana 12 de tratamiento: > 25 UI/ml1	Interrupción de peginterferón alfa y ribavirina (el tratamiento con OLYSIO está completo en la semana 12)
Semana 24 de tratamiento: > 25 UI/ml1	Interrupción de peginterferón alfa y ribavirina

En caso de que el ARN del VHC sea > 25 Ul/ml después de haber sido previamente indetectable, se recomienda repetir el test de determinación de carga viral para confirmar los niveles de ARN del VHC antes de interrumpir el tratamiento.

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento de OLYSIO

Para evitar el fracaso del tratamiento, no se debe reducir ni interrumpir la dosis de OLYSIO. Si se interrumpe el tratamiento con OLYSIO por reacciones adversas o respuesta virológica insuficiente durante el tratamiento, no se deberá reanudar el tratamiento con OLYSIO.

Ajuste de la dosis o interrupción del tratamiento de los medicamentos utilizados en combinación con OLYSIO para el tratamiento de la HCC

En caso de que se produzcan reacciones adversas, posiblemente relacionadas con los medicamentos utilizados en combinación con OLYSIO para el tratamiento de la HCC, que requieren el ajuste de la dosis o la interrupción del/los medicamento(s), consulte las indicaciones que aparecen en las respectivas fichas técnicas de estos medicamentos.

Si por cualquier motivo se retiran los otros medicamentos utilizados en combinación con OLYSIO para el tratamiento de la HCC, también se deberá interrumpir el tratamiento con OLYSIO. Cuando a la combinación de OLYSIO y sofosbuvir se añade ribavirina, y sea necesario interrumpir el tratamiento con ribavirina, se puede continuar el tratamiento con OLYSIO y sofosbuvir sin ribavirina (ver sección 5.1).

Dosis omitidas

Si se omite una dosis de OLYSIO y el paciente lo advierte en las 12 horas siguientes a la hora habitual de la toma, el paciente debe tomar la dosis omitida de OLYSIO con alimentos lo antes posible y tomar después la dosis siguiente de OLYSIO a la hora habitual prevista.

Si se omite una dosis de OLYSIO más de 12 horas después de la hora habitual de la toma, el paciente no debe tomar la dosis omitida de OLYSIO y debe reanudar la toma de OLYSIO con alimentos a la hora habitual prevista.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (más de 65 años)

Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de OLYSIO en pacientes de más de 65 años. No hay datos de seguridad y eficacia de OLYSIO en los pacientes mayores de 75 años. No es necesario ajustar la dosis de OLYSIO en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis de OLYSIO en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se han observado aumentos en la exposición de simeprevir en los pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado OLYSIO en pacientes infectados con el VHC con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal, incluidos los pacientes que precisan hemodiálisis. Como la exposición puede aumentar en los pacientes infectados con VHC con insuficiencia renal grave, se recomienda precaución cuando se prescriba OLYSIO a estos pacientes (ver sección 5.2).

Consulte las fichas técnicas de los medicamentos utilizados en combinación con OLYSIO en relación a su uso en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis de OLYSIO en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). No se recomienda el uso de OLYSIO en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh) (ver secciones 4.4 y 5.2).

Raza

No es necesario ajustar la dosis en función de la raza (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de OLYSIO en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Coinfección por el VHC y el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1)

No es necesario ajustar la dosis de OLYSIO en pacientes coinfectados con el VHC y el VIH-1 (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

OLYSIO en combinación con sofosbuvir: los pacientes coinfectados con el VHC y el VIH-1 se deben tratar del mismo modo que los infectados únicamente con el VHC.

OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: los pacientes coinfectados con el VHC y VIH-1 se deben tratar del mismo modo que los infectados únicamente con el VHC, a excepción de los pacientes coinfectados con cirrosis que, después de completar 12 semanas de tratamiento con OLYSIO, peginterferón alfa y ribavirina, deben recibir 36 semanas de tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina (duración total del tratamiento de 48 semanas).

Consulte en las secciones 4.4 y 4.5 las interacciones importantes con los fármacos antirretrovirales. Forma de administración

OLYSIO se debe tomar por vía oral una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). La cápsula se debe tragar entera.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

No se ha estudiado la eficacia de OLYSIO en pacientes con VHC genotipos 2, 3, 5 ni 6; por lo tanto OLYSIO no se debe utilizar en estos pacientes (ver sección 5.1).

OLYSIO no se debe administrar en monoterapia y OLYSIO se deberá prescribir en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la HCC.

Consulte las fichas técnicas de los medicamentos administrados de forma conjunta antes de comenzar un tratamiento con OLYSIO. Las advertencias y precauciones relativas a estos medicamentos son igualmente válidas para su uso en el tratamiento combinado con OLYSIO.

No se dispone de datos clínicos sobre el uso de OLYSIO para retratar a pacientes que no han respondido a un tratamiento basado en un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC (ver secciones 5.1 y 5.3).

Descompensación hepática y fracaso hepático

Se han notificado casos de descompensación hepática y fracaso hepático pos-comercialización, incluidos casos mortales, en los pacientes tratados con OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y en combinación con sofosbuvir. Aunque la causalidad es difícil de establecer debido a los antecedentes de enfermedad hepática avanzada, no se puede excluir un riesgo potencial.

Por lo tanto, en los pacientes que tienen un alto riesgo de tener descompensación hepática o fracaso hepático, se deben vigilar los análisis de función hepática antes y según se indique desde un punto de vista clínico durante el tratamiento combinado con OLYSIO.

Insuficiencia Hepática

No se recomienda el uso de OLYSIO en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C de Child-Pugh) (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2).

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han observado casos de bradicardia cuando se utilizaba OLYSIO en combinación con sofosbuvir junto con amiodarona. No se ha establecido el mecanismo.

Dado que estos casos son potencialmente mortales, solo se debe utilizar amiodarona en los pacientes tratados con OLYSIO en combinación con sofosbuvir cuando las otras alternativas de tratamiento antiarrítmico no sean toleradas o estén contraindicadas.

Si el uso concomitante con amiodarona se considerara necesario, se recomienda un estrecho seguimiento clínico de estos pacientes cuando inicien el tratamiento combinado de OLYSIO con sofosbuvir. Los pacientes que son identificados como con alto riesgo de bradicardia deben ser monitorizados continuamente a lo largo de 48 horas en un centro médico apropiado.

Debido a la larga semivida de eliminación de amiodarona, se debe llevar a cabo un adecuado seguimiento también en los pacientes que hayan interrumpido amiodarona en los últimos meses y vayan a iniciar el tratamiento combinado de OLYSIO con sofosbuvir.

Todos los pacientes que reciben el tratamiento combinado de OLYSIO con sofosbuvir en combinación con amiodarona con o sin otros medicamentos que reduzcan el ritmo cardíaco deben también ser advertidos de los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco y se les debe recomendar solicitar valoración médica urgente en caso de que aparezcan estos síntomas.

Determinación del polimorfismo basal Q80K de la región NS3 en pacientes infectados por el genotipo 1a del VHC.

OLYSIO en combinación con sofosbuvir

En pacientes con VHC genotipo 1a con cirrosis, el test de detección de la presencia del polimorfismo Q80K debe ser considerado antes de iniciar el tratamiento con OLYSIO en combinación con sofosbuvir (ver sección 5.1).

En pacientes con VHC genotipo 1a sin cirrosis, la eficacia de simeprevir en combinación con sofosbuvir durante las 12 semanas de tratamiento recomendadas no se ve afectada por la posible presencia basal del polimorfismo Q80K en NS3 (ver sección 5.1).

OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

La eficacia de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina se reduce sustancialmente en los pacientes infectados con hepatitis C genotipo 1a que presentan polimorfismo basal Q80K en NS3 en comparación con los pacientes con hepatitis C genotipo 1a sin polimorfismo Q80K en NS3 (ver sección 5.1). Es altamente recomendable realizar el test de detección de la presencia del polimorfismo Q80K en los pacientes con VHC genotipo 1a cuando se valore iniciar un tratamiento con OLYSIO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Se debe considerar una terapia alternativa en los pacientes infectados con el VHC genotipo 1a con polimorfismo Q80K o en los casos donde el test no esté accesible.

Administración conjunta con otros antivirales de acción directa frente al VHC OLYSIO sólo debe ser administrado de forma conjunta con otros antivirales de acción directa si en base a los datos disponibles se considera que los beneficios superan los posibles riesgos. No existen datos que apoyen la administración conjunta de OLYSIO con telaprevir o boceprevir. Se prevé que estos inhibidores de la proteasa del VHC tengan resistencia cruzada, y por tanto, la administración concomitante no está recomendada (ver también sección 4.5).

OLYSIO en combinación con peginterferón alfa-2b

En los estudios clínicos, los pacientes asignados a simeprevir en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina tuvieron tasas RVS12 numéricamente inferiores y también experimentaron rebrote y recidiva viral más frecuentemente que aquellos tratados con simeprevir en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina (ver sección 5.1).

Embarazo y anticoncepción

OLYSIO solo se debe utilizar durante el embarazo o en mujeres en edad fértil, si el beneficio justifica el riesgo. Las pacientes en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver sección 4.6).

Las contraindicaciones y advertencias en caso de embarazo y anticoncepción aplicables a los medicamentos administrados de forma conjunta son también válidas cuando se utilizan en el tratamiento combinado con OLYSIO.

La ribavirina puede causar defectos congénitos y/o la muerte del feto expuesto. Por tanto, se deberá tener un cuidado extremo para evitar embarazos en las pacientes y en las parejas femeninas de los pacientes varones (ver sección 4.6).

Fotosensibilidad

Se han observado reacciones de fotosensibilidad con el tratamiento combinado con OLYSIO (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser informados del riesgo de reacciones de fotosensibilidad y de la importancia de aplicar medidas de protección solar apropiadas durante el tratamiento con OLYSIO. Se debe evitar la exposición excesiva al sol y el uso de aparatos de bronceado durante el tratamiento con OLYSIO. Si aparecen reacciones de fotosensibilidad, se debe valorar la interrupción de OLYSIO y los pacientes deben ser controlados hasta que la reacción se resuelva.

Exantema

Se ha observado exantema en el tratamiento combinado con OLYSIO (ver sección 4.8). Los pacientes con exantemas leves a moderados deben ser controlados por la posible progresión del exantema, incluyendo el desarrollo de signos en las mucosas o síntomas sistémicos. En el caso de que aparezca un exantema grave, se debe interrumpir el tratamiento con OLYSIO y con los otros medicamentos administrados conjuntamente para el tratamiento de la HCC y los pacientes deben ser vigilados hasta que los síntomas se hayan resuelto.

Análisis de laboratorio durante el tratamiento con OLYSIO, peginterferón alfa y ribavirina Se deben controlar los valores de ARN del VHC en las semanas 4 y 12 y cuando esté indicado clínicamente (consulte además las guías de tratamiento para la duración y reglas de interrupción del tratamiento; sección 4.2). Se recomienda el uso de un análisis cuantitativo sensible del ARN del VHC para vigilar los valores de éste durante el tratamiento.

Consulte en las fichas técnicas de peginterferón alfa y ribavirina los análisis pretratamiento necesarios, durante el tratamiento y postratamiento, que incluyen pruebas hematológicas y bioquímicas (incluidas enzimas hepáticas y bilirrubina) y las pruebas de embarazo requeridas.

Interacciones con otros medicamentos

No se recomienda la administración concomitante de OLYSIO con sustancias que moderada o potentemente inducen o inhiben el citocromo P450 3A (CYP3A4) ya que puede originar una exposición a simeprevir notablemente inferior o superior, respectivamente.

Consulte en la sección 4.5 información sobre las interacciones con otros medicamentos.

Coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB)

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de OLYSIO en el tratamiento de la infección por el VHC en pacientes coinfectados por el VHB.

Receptores de trasplantes de órganos

No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con ciclosporina dado que induce un aumento significativo de la exposición a simeprevir, basado en un análisis intermedio de un ensayo en curso fase 2 en pacientes infectados con el VHC post-trasplante hepático (ver sección 4.5).

Excipiente de las cápsulas de OLYSIO

Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que afectan a la exposición a simeprevir

La enzima principal que interviene en la biotransformación de simeprevir es el CYP3A4 (ver sección 5.2) y puede ocurrir que otros medicamentos induzcan efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de simeprevir a través del CYP3A4. La administración concomitante de OLYSIO con inhibidores moderados o potentes de CYP3A4 puede aumentar significativamente la exposición plasmática a simeprevir, mientras que la administración concomitante con inductores moderados o potentes de CYP3A4 puede reducir significativamente la exposición plasmática a simeprevir y llevar a una pérdida de eficacia (consulte la tabla 4). Por tanto, no se recomienda la administración de OLYSIO junto con inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4.

La absorción hepática de simeprevir está mediada por OATP1B1/3. Los inhibidores de OATP1B1/3 como eltrombopag o gemfibrozilo pueden dar lugar a aumentos en las concentraciones de simeprevir en plasma.

Medicamentos afectados por el uso de simeprevir

Simeprevir inhibe levemente la actividad de CYP1A2 y la actividad intestinal de CYP3A4, pero no afecta a la actividad hepática de CYP3A4. La administración de OLYSIO junto con medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4 puede generar un aumento de las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos (consulte la tabla 4). Simeprevir carece de efecto sobre CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vivo. Simeprevir inhibe los transportadores OATP1B1/3, Gp-P y BCRP. La administración de OLYSIO junto con medicamentos que son sustratos de los transportadores OATP1B1/3, Gp-P y BCRP puede generar un aumento de las concentraciones plasmáticas de esos medicamentos (consulte la tabla 4).

Tabla de interacciones

En la tabla 4 se incluyen las interacciones establecidas y teóricas entre simeprevir y medicamentos seleccionados (se presentan las razones medias de mínimos cuadrados con intervalos de confianza del 90% (IC 90%); los aumentos se indican como “t”, los descensos como “j” y la ausencia de cambios como “^”). Salvo que se indique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en adultos sanos con la dosis recomendada de 150 mg de simeprevir una vez al día.

Tabla 4: Interacciones y recomendaciones de dosis con otros medicamentos

Medicamentos por áreas terapéuticas	Efecto sobre las concentraciones del fármaco Razón media de mínimos cuadrados (IC 90%)	Recomendación en caso de administración conjunta
ANALÉPTICOS
Cafeína 150 mg	AUC de cafeína 1,26 (1,21-1,32) t Cmax de cafeína 1,12 (1,06-1,19) ^ Cmin de cafeína no estudiada	No es necesario ajustar la dosis.

ANTIARRÍTMICOS
Digoxina 0,25 mg	AUC de digoxina 1,39 (1,16-1,67) | Cmax de digoxina 1,31 (1,14-1,51) | Cmin de digoxina no estudiada (inhibición del transportador Gp-P)	Hay que monitorizar las concentraciones plasmáticas de digoxina y considerarlas para ajustar la dosis de digoxina y obtener el efecto clínico deseado.
Amiodarona	No estudiado. Cabe esperar ligeros aumentos de las concentraciones de amiodarona cuando se administre amiodarona por vía oral. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal) Pueden ocurrir aumentos ligeros en las concentraciones de simeprevir debido a la inhibición de CYP3A4 por amiodarona.	Régimen de tratamiento que no contienen sofosbuvir: Se requiere precaución y se recomienda monitorización de amiodarona y/o vigilancia clínica (ECG, etc.) cuando se administran por vía oral.
		Régimen de tratamiento con sofosbuvir: Utilizar únicamente si no hay otras alternativas disponibles. Se recomienda vigilancia estrecha si este medicamento es administrado con OLYSIO en combinación con sofosbuvir (ver sección 4.4).
Disopiramida Flecainida Mexiletina Propafenona Quinidina	No estudiado. Cabe esperar ligeros aumentos de las concentraciones de estos antiarrítmicos cuando estos medicamentos se administran por vía oral. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal)	Se requiere precaución, y se recomienda monitorización de estos fármacos antiarrítmicos y/o vigilancia clínica (ECG, etc.) cuando se administran por vía oral.
ANTICOAGULANT	fES
Warfarina 10 mg	AUC de S-warfarina 1,04 (1,00-1,07) ^ Cmax de S-warfarina 1,00 (0,94-1,06) ^ Cmin de S-warfarina no estudiada	No es necesario ajustar la dosis. No obstante, se recomienda monitorizar el cociente internacional normalizado (INR).
ANTIEPILÉPTICOS
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína	No estudiado. Se prevé un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción potente de CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con estos antiepilépticos ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.

ANTIDEPRESIVOS
Escitalopram 10 mg una vez al día	AUC de escitalopram 1,00 (0,97-1,03) ^ Cmax de escitalopram 1,03 (0,99-1,07) ^ Cmin de escitalopram 1,00 (0,95-1,05) ^ AUC de simeprevir 0,75 (0,68-0,83) l Cmax de simeprevir 0,80 (0,71-0,89) l Cmin de simeprevir 0,68 (0,59-0,79) l	No es necesario ajustar la dosis.
ANTIHISTAMÍNICOS
Astemizol Terfenadina	No estudiado. El astemizol y la terfenadina tienen potencial de causar arritmias cardíacas. Cabe esperar ligeros aumentos de las concentraciones de estos antihistamínicos. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con astemizol o terfenadina.
ANTIINFECCIOSOS
Antibióticos - macrólidos (administración sistémica)
Azitromicina	No estudiado. Atendiendo a la vía de eliminación de azitromicina no cabe esperar interacciones medicamentosas entre azitromicina y simeprevir.	No es necesario ajustar la dosis.
Eritromicina 500 mg tres veces al día	AUC de eritromicina 1,90 (1,53-2,36) t Cmax de eritromicina 1,59 (1,23-2,05) t Cmin de eritromicina 3,08 (2,54-3,73) t AUC de simeprevir 7,47 (6,41-8,70) t Cmax de simeprevir 4,53 (3,91-5,25) t Cmin de simeprevir 12,74 (10,19-15,93) t (inhibición de las enzimas CYP3A4 y del transportador Gp-P tanto por eritromicina como por simeprevir)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con eritromicina sistémica.
Claritromicina Telitromicina	No estudiado. Se prevé un aumento de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inhibición potente de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con claritromicina o telitromicina.
Antimicóticos (administración sistémica)
Itraconazol Ketoconazol* Posaconazol	No estudiado. Se prevén aumentos notables de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inhibición potente de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con itraconazol, ketoconazol o posaconazol sistémicos.
Fluconazol Voriconazol	No estudiado. Se prevén aumentos notables de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inhibición leve o moderada de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con fluconazol o voriconazol sistémicos.
Antimicobacterianos
Bedaquilina	No estudiado. No se prevé una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.

Rifampicina1 600 mg una vez al día	AUC de rifampicina 1,00 (0,93-1,08) ^ Cmax de rifampicina 0,92 (0,80-1,07) ^ Cmin de rifampicina no estudiada AUC de 25-desacetil-rifampicina 1,24 (1,13-1,36) t Cmax de 25-desacetil-rifampicina 1,08 (0,98-1,19) ^ Cmin de 25-desacetil-rifampicina no estudiada AUC de simeprevir 0,52 (0,41-0,67) l Cmax de simeprevir 1,31 (1,03-1,66) t Cmin de simeprevir 0,08 (0,06-0,11) l (inducción de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con rifampicina ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.
Rifabutina Rifapentina	No estudiado. Se prevén descensos significativos de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con rifabutina o rifapentina, ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.
ANTITUSIVOS
Dextrometorfano (DXM) 30 mg	AUC de DXM 1,08 (0,87-1,35) | Cmax de DXM 1,21 (0,93-1,57) | Cmin de DXM no estudiada AUC de dextrorfano 1,09 (1,03-1,15) ^ Cmax de dextrorfano 1,03 (0,93-1,15) ^ Cmin de dextrorfano no estudiada	No es necesario ajustar la dosis.
ANTAGONISTAS	DEL CALCIO (administración por vía oral)
Amlodipino Bepridil Diltiazem Felodipino Nicardipino Nifedipino Nisoldipino Verapamilo	No estudiado. Cabe esperar aumentos de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas del calcio administrados por vía oral. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal y del transportador Gp-P) Pueden ocurrir aumentos en las concentraciones de simeprevir debido a la leve inhibición de CYP3A4 por amlodipino e inhibición moderada del CYP3A4 por diltiazem y verapamilo.	Se requiere precaución y se recomienda seguimiento clínico del paciente cuando estos antagonistas de los canales de calcio se administran por vía oral.
GLUCOCORTICOIDES
Dexametasona (sistémica)	No estudiado. Se prevén descensos de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción moderada de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con dexametasona sistémica, ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.
Budesonida Fluticasona Metilprednisolona Prednisona	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
MEDICAMENTOS DE TERAPIA GASTROINTESTINAL
Antiácido
Hidróxido de aluminio o magnesio Carbonato cálcico	No estudiado. No se espera una interacción N farmacológica de importancia clínica. c	o es necesario ajustar la losis.

Antagonistas del receptor H2
Cimetidina Nizatidina Ranitidina	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
Procinéticos
Cisaprida	No estudiado. La cisaprida tiene potencial para causar arritmias cardíacas. Puede ser posible el aumento de las concentraciones de cisaprida. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal)	No se recomienda la coadministración de OLYSIO con cisaprida.
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol 40 mg	AUC de omeprazol 1,21 (1,00-1,46) t Cmax de omeprazol 1,14 (0,93-1,39) t Cmin de omeprazol no estudiada	No es necesario ajustar la dosis.
Dexlansoprazol Esomeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
MEDICAMENTOS CONTRA EL VHC
Antivirales
Daclatasvir 60 mg una vez al día	AUC de daclatasvir 1,96 (1,84-2,10) t Cmax de daclatasvir 1,50 (1,39-1,62) t Cmin de daclatasvir 2,68 (2,42-2,98) t AUC de simeprevir 1,44 (1,32-1,56) t Cmax de simeprevir 1,39 (1,27-1,52) t Cmin de simeprevir 1,49 (1,33-1,67) t	No es necesario ajustar la dosis de daclatasvir ni de OLYSIO.
Ledipasvir 30 mg una vez al día	AUC de ledipasvir AUC 1,92 (1,77-2,07) | Cmax de ledipasvir 1,81 (1,69-2,94) | Cmin de ledipasvir no estudiado AUC de simeprevir 2,69 (2,44-2,96) | Cmax de simeprevir 2,61 (2,34-2,86) | Cmin de simeprevir no estudiado	Cuando se administra simeprevir junto con ledipasvir las concentraciones de ledipasvir y simeprevir aumentan. La administración conjunta no está recomendada.
Sofosbuvir2 400 mg una vez al día	AUC de sofosbuvir 3,16 (2,25-4,44) t Cmax de sofosbuvir 1,91 (1,26-2,90) t Cmin de sofosbuvir no estudiada AUC de GS-331007 1,09 (0,87-1,37) ~ Cmax de GS-331007 0,69 (0,52-0,93) i Cmin de GS-331007 no estudiada AUC de simeprevir 0,94 (0,67-1,33) ^ Cmax de simeprevir 0,96 (0,71-1,30) ^ Cmin de simeprevir no estudiada	El aumento de la exposición a sofosbuvir observado en el subestudio farmacocinético no presenta relevancia clínica.
PLANTAS MEDICINALES
Cardo mariano (Silybum marianum)	No estudiado. Se prevé un aumento de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inhibición de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con cardo mariano.

Hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum)	No estudiado. Se prevén descensos importantes de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con productos que contengan hierba de San Juan o hipérico, ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.
MEDICAMENTOS CONTRA EL VIH
Antirretrovirales - antagonista del CCR5
Maraviroc	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis de ninguno de los fármacos cuando se administra de forma conjunta OLYSIO y maraviroc.
Antirretrovirales - inhibidor de la integrasa
Raltegravir 400 mg dos veces al día	AUC de raltegravir 1,08 (0,85-1,38) t Cmax de raltegravir 1,03 (0,78-1,36) ^ Cmin de raltegravir 1,14 (0,97-1,36) t AUC de simeprevir 0,89 (0,81-0,98) ^ Cmax de simeprevir 0,93 (0,85-1,02) ^ Cmin de simeprevir 0,86 (0,75-0,98) l	No es necesario ajustar la dosis.
Dolutegravir	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
Antirretrovirales - inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN)
Efavirenz 600 mg una vez al día	AUC de efavirenz 0,90 (0,85-0,95) ^ Cmax de efavirenz 0,97 (0,89-1,06) ^ Cmin de efavirenz 0,87 (0,81-0,93) ^ AUC de simeprevir 0,29 (0,26-0,33) l Cmax de simeprevir 0,49 (0,44-0,54) l Cmin de simeprevir 0,09 (0,08-0,12) l (inducción de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con efavirenz ya que puede originar pérdida del efecto terapéutico de OLYSIO.
Rilpivirina 25 mg una vez al día	AUC de rilpivirina 1,12 (1,05-1,19) ^ Cmax de rilpivirina 1,04 (0,95-1,13) ^ Cmin de rilpivirina 1,25 (1,16-1,35) t AUC de simeprevir 1,06 (0,94-1,19) ^ Cmax de simeprevir 1,10 (0,97-1,26) t Cmin de simeprevir 0,96 (0,83-1,11) ^	No es necesario ajustar la dosis.
Otros ITINN (Delavirdina, Etravirina, Nevirapina)	No estudiado. Se prevé la alteración de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción [etravirina o nevirapina] o inhibición [delavirdina] de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con delavirdina, etravirina o nevirapina.
Antirretrovirales - Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos t nucleótidos (ITIAN(t))		e nucleósidos o
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una vez al día	AUC de tenofovir 1,18 (1,13-1,24) ^ Cmax de tenofovir 1,19 (1,10-1,30) t Cmin de tenofovir 1,24 (1,15-1,33) t AUC de simeprevir 0,86 (0,76-0,98) l Cmax de simeprevir 0,85 (0,73-0,99) l Cmin de simeprevir 0,93 (0,78-1,11) l	No es necesario ajustar la dosis.

Otros ITIAN (Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Lamivudina, Estavudina, Zidovudina)	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
Antirretrovirales - inhibidores de la proteasa (IP)
Darunavir/ritonavir3 800/100 mg una vez al día	AUC de darunavir 1,18 (1,11-1,25) t Cmax de darunavir 1,04 (0,99-1,10) ^ Cmin de darunavir 1,31 (1,13-1,52) t AUC de ritonavir 1,32 (1,25-1,40) t Cmax de ritonavir 1,23 (1,14-1,32) t Cmin de ritonavir 1,44 (1,30-1,61) t AUC de simeprevir 2,59 (2,15-3,11) t* Cmax de simeprevir 1,79 (1,55-2,06) t* Cmin de simeprevir 4,58 (3,54-5,92) t* * darunavir/ritonavir + 50 mg de simeprevir comparados con 150 mg de simeprevir solo. (inhibición potente de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con darunavir/ritonavir.
Ritonavir1 100 mg dos veces al día	AUC de simeprevir 7,18 (5,63-9,15) t Cmax de simeprevir 4,70 (3,84-5,76) t Cmin de simeprevir 14,35 (10,29-20,01) t (inhibición potente de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con ritonavir.
Otros IP del VIH potenciados o no con ritonavir (Atazanavir, (Fos)amprenavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Tipranavir)	No estudiado. Se prevé la alteración de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inducción o inhibición de la enzima CYP3A4)	No se recomienda la administración conjunta de OLYSIO con ningún IP del VIH, con o sin ritonavir.
Medicamentos que contienen cobicistat	No estudiado. Se prevén aumentos importantes de las concentraciones plasmáticas de simeprevir. (inhibición potente de la enzima CYP3A4)	No se recomienda administrar de forma conjunta OLYSIO con medicamentos que contengan cobicistat.
INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA
Rosuvastatina 10 mg	AUC de rosuvastatina 2,81 (2,34-3,37) t Cmax de rosuvastatina 3,17 (2,57-3,91) t Cmin de rosuvastatina no estudiada (inhibición del transportador OATP1B1/3, BCRP)	Ajustar cuidadosamente la dosis de rosuvastatina y usar la dosis mínima necesaria mientras se vigila la seguridad cuando se administre de forma conjunta con OLYSIO.

Pitavastatina Pravastatina	No estudiado. Se prevén aumentos de las concentraciones plasmáticas de pitavastatina y pravastatina. (inhibición del transportador OATP1B1/3)	Ajustar cuidadosamente la dosis de pitavastatina y pravastatina y usar la dosis mínima necesaria mientras se vigila la seguridad cuando se administren de forma conjunta con OLYSIO.
Atorvastatina 40 mg	AUC de atorvastatina 2,12 (1,72-2,62) t Cmax de atorvastatina 1,70 (1,42-2,04) t Cmin de atorvastatina no estudiada AUC de 2-OH-atorvastatina 2,29 (2,08-2,52) t Cmax de 2-OH-atorvastatina 1,98 (1,70-2,31) t Cmin de 2-OH-atorvastatina no estudiada (inhibición del transportador OATP1B1/3 y/o de la enzima CYP3A4) Pueden ocurrir aumentos en las concentraciones de simeprevir debido a la inhibición de OATP1B1 por atorvastatina.	Ajustar cuidadosamente la dosis de atorvastatina y usar la dosis mínima necesaria mientras se vigila la seguridad cuando se administre de forma conjunta con OLYSIO.
Simvastatina 40 mg	AUC de simvastatina 1,51 (1,32-1,73) t Cmax de simvastatina 1,46 (1,17-1,82) t Cmin de simvastatina no estudiada AUC de simvastatina ácida 1,88 (1,63-2,17) t Cmax de simvastatina ácida 3,03 (2,49-3,69) t Cmin de simvastatina ácida no estudiada (inhibición del transportador OATP1B1 y/o de la enzima CYP3A4)	Ajustar cuidadosamente la dosis de simvastatina y usar la dosis mínima necesaria mientras se monitoriza la seguridad cuando se administre de forma conjunta con OLYSIO.
Lovastatina	No estudiado. Se prevé un aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina. (inhibición del transportador OATP1B1 y/o de la enzima CYP3A4)	Ajustar con cuidado la dosis de lovastatina y usar la dosis mínima necesaria mientras se monitoriza la seguridad cuando se administre de forma conjunta con OLYSIO.
Fluvastatina	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
Etinilestradiol y noretindrona 0,035 mg una vez al día/ 1 mg una vez al día	AUC de etinilestradiol 1,12 (1,05-1,20) ^ Cmax de etinilestradiol 1,18 (1,09-1,27) t Cmin de etinilestradiol 1,00 (0,89-1,13) ^ AUC de noretindrona 1,15 (1,08-1,22) ^ Cmax de noretindrona 1,06 (0,99-1,14) ^ Cmin de noretindrona 1,24 (1,13-1,35) t	No es necesario ajustar la dosis.
INMUNOSUPRESORES
Ciclosporina 100 mg dosis individualizada para cada paciente4	AUC de ciclosporina 1,19 (1,13-1,26) t Cmax de ciclosporina 1,16 (1,07-1,26) t Cmin de ciclosporina no estudiada AUC de simeprevir 5,81 (3,56-9,48) t5 Cmax de simeprevir 4,74 (3,12-7,18) t5 Cmin de simeprevir no estudiada5 (inhibición de OATP1B1/3, Gp-P y CYP3A por ciclosporina)	No se recomienda administrar conjuntamente OLYSIO con ciclosporina.

Tacrolimus 2 mg dosis individualizada para cada paciente4	AUC de tacrolimus 0,83 (0,59-1,16) l Cmax de tacrolimus 0,76 (0,65-0,90) l Cmin de tacrolimus no estudiada AUC de simeprevir 1,85 (1,18-2,91) t6 Cmax de simeprevir 1,79 (1,22-2,62) t6 Cmin de simeprevir no estudiada6 (inhibición de OATP1B1 por tacrolimus)	No es necesario ajustar la dosis a ninguno de los medicamentos cuando OLYSIO se administra de forma conjunta con tacrolimus. Se recomienda monitorizar las concentraciones de tacrolimus en sangre.
Sirolimus	No estudiado. Se pueden producir ligeros aumentos o descensos de las concentraciones plasmáticas de sirolimus.	Se recomienda monitorizar las concentraciones de sirolimus en sangre.
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS
Metadona7 30-150 mg una vez al día, dosis individualizada	AUC de R(-) metadona 0,99 (0,91-1,09) ~ Cmax de R(-) metadona 1,03 (0,97-1,09) ^ Cmin de R(-) metadona 1,02 (0,93-1,12) ^	No es necesario ajustar la dosis.
Buprenorfina Naloxona	No estudiado. No se espera una interacción farmacológica de importancia clínica.	No es necesario ajustar la dosis.
INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA DE TIPO 5
Sildenafilo Tadalafilo Vardenafilo	No estudiado. Cabe esperar ligeros aumentos de las concentraciones de los inhibidores de la PDE-5. (inhibición de la enzima CYP3A4 intestinal) Pueden ocurrir ligeros aumentos en las concentraciones de simeprevir debido a la inhibición leve de OATP1B1 por sildenafilo.	No es necesario ajustar la dosis cuando se administra OLYSIO de forma conjunta con dosis de sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo indicadas para el tratamiento de la disfunción eréctil. Se puede precisar ajuste de la dosis de inhibidor de la PDE-5 cuando se administre OLYSIO de forma conjunta con sildenafilo o tadalafilo administrados de forma crónica para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Hay que considerar el uso de la dosis inicial mínima del inhibidor de la PDE-5, con aumento según necesidades y monitorización clínica según proceda.

¹    Este estudio de interacciones se ha realizado con una dosis de simeprevir superior a la recomendada, valorando el efecto máximo sobre el fármaco coadministrado. La posología recomendada es aplicable a la dosis recomendada de simeprevir de 150 mg una vez al día.

2

Comparación basada en controles históricos. La interacción entre simeprevir y el medicamento se evaluó en un subestudio farmacocinético dentro de un estudio fase 2 en 22 pacientes infectados por el VHC.

3

La dosis de simeprevir en este estudio de interacción fue de 50 mg cuando se administraba de forma conjunta con darunavir/ritonavir, y de 150 mg en el grupo tratado únicamente con simeprevir.

4

Dosis individualizada para cada paciente a criterio del médico, según la práctica clínica local.

Comparación basada en controles de antecedentes. Datos intermedios de un estudio fase 2 en 9 pacientes trasplantados hepáticos e infectados por el VHC.

Comparación basada en controles de antecedentes. Datos intermedios de un estudio fase 2 en 11 pacientes trasplantados hepáticos e infectados por el VHC.

La interacción entre simeprevir y el medicamento se evaluó en un estudio farmacocinético en adultos dependientes de opioides con tratamiento de mantenimiento estable con metadona.

Ketoconazol: pendiente de clasificación de ATC.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados con simeprevir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos en la reproducción (ver sección 5.3). OLYSIO solamente se debe utilizar durante el embarazo o en mujeres en edad fértil si el beneficio justifica el riesgo. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Dado que OLYSIO se debe administrar con otros medicamentos, para el tratamiento de la HCC, las contraindicaciones y advertencias válidas para esos medicamentos también son aplicables cuando se utilizan en el tratamiento combinado con OLYSIO (ver sección 4.3).

Se ha demostrado efectos teratogénicos y/o embriocidas significativos en todas las especies animales expuestas a ribavirina. Se debe tener un cuidado extremo para evitar embarazos en las pacientes y en las parejas femeninas de los pacientes varones. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método eficaz de anticoncepción durante el tratamiento con ribavirina y después de completar el tratamiento con ribavirina durante el plazo especificado en la ficha técnica de ribavirina.

Lactancia

Se desconoce si simeprevir o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Cuando se administró a ratas lactantes, simeprevir se detectó en el plasma de las crías lactantes, debido probablemente a su excreción en la leche (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con OLYSIO tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre el efecto de simeprevir en la fertilidad humana. No se han observado efectos en la fertilidad en los estudios en animales (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de OLYSIO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. El tratamiento combinado con OLYSIO con otros medicamentos para el tratamiento de la HCC puede afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas. Consulte en las fichas técnicas de los medicamentos administrados de forma conjunta su posible efecto en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de simeprevir se basa en datos obtenidos de 580 pacientes infectados con el VHC genotipo 1 que recibieron simeprevir en combinación con sofosbuvir con o sin ribavirina (datos agrupados del estudio HPC2002 de fase 2 y de los estudios HPC3017 y HPC3018 de fase 3) y de 1.486 pacientes infectados con VHC genotipo 1 que recibieron simeprevir (o placebo) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (datos agrupados de los estudios fase 2 C205 y C206 y los estudios fase 3 C208, C216 y HPC3007).

El perfil de seguridad de simeprevir es comparable entre pacientes infectados con VHC genotipo 4 y pacientes infectados con VHC genotipo 1, tanto cuando se administra en combinación con sofosbuvir o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Simeprevir en combinación con sofosbuvir

El perfil de seguridad de simeprevir en combinación con sofosbuvir en pacientes infectados con VHC genotipo 1 con o sin cirrosis se basa en los datos agrupados obtenidos del estudio de fase 2 HPC2002 y de los estudios de fase 3 HPC3017 y HPC3018 incluyendo a 472 pacientes que recibieron simeprevir con sofosbuvir sin ribavirina (155, 286 y 31 pacientes recibieron el tratamiento durante 8, 12 ó 24 semanas respectivamente) y a 108 pacientes que recibieron simeprevir con sofosbuvir y ribavirina (54 pacientes, cada uno de los cuales recibió respectivamente el tratamiento durante 12 ó 24 semanas).

La mayoría de las reacciones adversas reportadas fueron de intensidad grado 1. Las reacciones adversas de grado 2 y 3 notificadas en pacientes que recibieron simeprevir con sofosbuvir durante 12 semanas fueron de 3,5 % (n = 10) y 0,3 % (n = 1), respectivamente; No se notificaron reacciones adversas de grado 4. En pacientes que recibieron simeprevir con sofosbuvir durante 24 semanas, no se notificaron reacciones adversas de grado 2 ó 3; un paciente (3,2 %) experimentó una reacción adversa de grado 4 (“elevación de bilirrubina en sangre”). No se notificaron reacciones adversas graves.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (incidencia > 5% después de 12 ó 24 semanas de tratamiento) fueron exantema, prurito, estreñimiento y reacción de fotosensibilidad (ver sección 4.4).

Un paciente en el grupo de tratamiento de 12 semanas (0,3%) y ningún paciente en el grupo de tratamiento de 24 semanas interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

El perfil de seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC se basa en los datos agrupados de los estudios clínicos de fase 2 y fase 3 (C205, C206, C208, C216 y HPC3007) los cuales incluyeron a 924 pacientes que recibieron 150 mg de simeprevir una vez al día durante 12 semanas) y 540 pacientes recibieron placebo con peginterferón alfa y ribavirina.

En los datos agrupados de seguridad de los estudios fase 3, la mayoría de las reacciones adversas notificadas durante 12 semanas de tratamiento con simeprevir fueron de intensidad grado 1 ó 2. Se notificaron reacciones adversas de grado 3 ó 4 en el 3,1% de los pacientes que recibieron simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina, frente al 0,5% de los pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa y ribavirina. Se notificaron reacciones adversas graves en el 0,3% de los pacientes tratados con simeprevir (2 acontecimientos de fotosensibilidad necesitaron hospitalización) y en ninguno de los que pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa y ribavirina.

Durante las primeras 12 semanas de tratamiento, las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (incidencia >5%) fueron náuseas, exantema, prurito, disnea, aumento de la bilirrubina en sangre y reacción de fotosensibilidad (ver sección 4.4).

Se interrumpió la administración de simeprevir por reacciones adversas en el 0,9% de los pacientes que recibían simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de simeprevir en combinación con sofosbuvir o en combinación con peginterferón alfa y ribavirina notificadas en pacientes adultos con infección por genotipo 1 del VHC se recogen en la tabla 5. Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación de órganos (SCO) y por frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

Tabla 5: Reacciones adversas identificadas con simeprevir en combinación con sofosbuvir o simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina¹

Sistema de Clasificación de Órganos Categoría de frecuencia	simeprevir + sofosbuvir		simeprevir + peginterferon alfa + ribavirina N = 781
	12 semanas N = 286	24 semanas N = 31
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Muy frecuente			disnea*
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuente			náuseas
Frecuente	estreñimiento	estreñimiento	estreñimiento
Trastornos hepatobiliares:
Frecuente	elevación de la bilirrubina en sangre*	elevación de la bilirrubina en sangre*	elevación de la bilirrubina en sangre*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuente		exantema*	exantema*, prurito*
Frecuente	exantema*, prurito* reacción de fotosensibilidad *	prurito* reacción de fotosensibilidad *	reacción de fotosensibilidad*

Simeprevir en combinación con sofosbuvir: datos agrupados de los estudios HPC2002, HPC3017 y HPC3018 (12 semanas) o estudio HPC2002 (24 semanas); simeprevir en combinación con peginterferon alfa y ribavirina: datos agrupados de los estudios fase 3 C208, C216 y HPC3007 (primeras 12 semanas de tratamiento). ver la sección siguiente para obtener más detalles.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Exantema y prurito

La mayoría de los episodios de exantema y prurito en pacientes tratados con simeprevir fueron de intensidad leve o moderada (grado 1 ó 2).

Simeprevir en combinación con sofosbuvir: entre los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento se reportaron exantema y prurito en un 8,0% y un 8,4% respectivamente, y entre los pacientes que recibieron 24 semanas de tratamiento un 12,9% y 3,2% respectivamente (todos los grados). Se reportó exantema de grado 3 en un paciente (0,3%; del grupo de 12 semanas de tratamiento) que dió lugar a la interrupción del tratamiento; ninguno de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a prurito. Ninguno de los pacientes experimentaron exantema de grado 4. Ninguno de los pacientes exprimentaron prurito de grado 3 ó 4; ninguno de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al prurito.

En el estudio HPC2002 el exantema (como término agrupado) fue notificado en un 10,7% de los pacientes que recibieron 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir sin ribavirina frente al 20,4% de los pacientes que recibieron 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir con ribavirina.

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Durante las 12 semanas de tratamiento con simeprevir, se notificó exantema y prurito en el 21,8% y 21,9% de los pacientes tratados con simeprevir, en comparación con el 16,6% y el 14,6% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3). El 0,5% y el 0,1% de los pacientes tratados con simeprevir sufrieron exantema o prurito de grado 3, respectivamente. El 0,8% y el 0,1% de los pacientes tratados con simeprevir, interrumpieron el tratamiento con simeprevir debido a exantema o prurito, en comparación con el 0,3% y el 0% de los pacientes tratados con placebo, respectivamente.

Elevación de la bilirrubina en sangre

Se han notificado aumentos de bilirrubina directa e indirecta en pacientes tratados con simeprevir tratándose en su mayoría de eventos de intensidad leve o moderada. En general, estas elevaciones de bilirrubina no se asocian a un aumento de las transaminasas hepáticas y los niveles de bilirrubina se normalizan al finalizar el tratamiento.

Simeprevir en combinación con sofosbuvir: se ha notificado “elevación de la bilirrubina en sangre” en el 1,0% de los pacientes que recibieron 12 semanas de tratamiento comparado con el 3,2% en pacientes que recibieron 24 semanas de tratamiento (todos los grados). “Elevación de la billirrubina en sangre” de grado 2 fue notificado en un paciente (0,3%) que recibió 12 semanas de tratamiento. No se han notificado casos de grado 3. Un único paciente (3,2%) que recibió 24 semanas de tratamiento experimentó una “elevación de bilirrubina en sangre” de grado 4. Ninguno de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a “elevación de bilirrubina en sangre”.

En el estudio HPC2002, no se notificó un incremento de bilirrubina en ninguno de los pacientes (0%) que recibieron tratamiento durante 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir sin ribavirina frente al 9,3% de los pacientes que recibieron 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir con ribavirina.

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Durante las 12 semanas de tratamiento con simeprevir, se notificó “elevación de la bilirrubina en sangre” en el 7,4% de los pacientes tratados con simeprevir, en comparación con el 2,8% de los pacientes tratados con placebo, (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3). En el 2% y el 0,3% de los pacientes tratados con simeprevir se notificó “elevación de la bilirrubina en sangre” de grado 3 ó 4, respectivamente (datos agrupados de los estudios fase 3). La interrupción de simeprevir debido a “elevación de la bilirrubina en sangre” fue rara (0,1%; n = 1).

Reacciones de fotosensibilidad

Simeprevir en combinación con sofosbuvir: se notificaron reacciones de fotosensibilidad (todos los grados) en un 3,1% de los pacientes tratados con simeprevir durante 12 semanas en comparación con el 6,5% de pacientes que recibieron tratamiento durante 24 semanas. La mayoría de las reacciones de fotosensibilidad fueron de gravedad leve (grado 1); se notificaron reacciones de fotosensibilidad de grado 2 en dos pacientes (0,7%) que recibieron 12 semanas de tratamiento. No se notificaron reacciones de fotosensibilidad de grado 3 ó 4 y ninguno de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a reacciones de fotosensibilidad.

En el estudio HPC2002, se reportaron reacciones de fotosensibilidad (término agrupado) en un 7,1% de los pacientes que recibieron 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir sin ribavirina frente un 5,6% de los pacientes que recibieron 12 semanas de simeprevir y sofosbuvir con ribavirina.

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Durante las 12 semanas de tratamiento con simeprevir, se notificaron reacciones de fotosensibilidad en el 4,7% de los pacientes tratados con simeprevir, en comparación con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo, (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3). La mayoría de las reacciones de fotosensibilidad en pacientes tratados con simeprevir fueron de intensidad leve o moderada (grado 1 ó 2); el 0,3% de los pacientes tratados con simeprevir sufrieron reacciones graves que provocaron hospitalizaciones (ver sección 4.4).

Disnea

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina: Durante las 12 semanas de tratamiento con simeprevir, se notificó disnea en el 11,8% de los pacientes tratados con simeprevir, en comparación con el 7,6% de los pacientes tratados con placebo, (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3). Solamente se notificaron acontecimientos de grado 1 y 2 y no hubo acontecimientos que provocaran una interrupción de ninguno de los medicamentos del estudio. En los pacientes con edad > 45 años, se notificó disnea en el 16,4% en los pacientes tratados con simeprevir en comparación con el 9,1% de los pacientes tratados con placebo, (todos los grados; datos agrupados de los estudios fase 3).

Arritmias cardíacas

Se han observado casos de bradicardia cuando OLYSIO se utiliza en combinación con sofosbuvir junto con amiodarona (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Alteraciones de laboratorio

Simeprevir en combinación con sofosbuvir

Se han observado alteraciones en los parámetros de laboratorio en la amilasa y lipasa en pacientes tratados con simeprevir en combinación con sofosbuvir (tabla 6). Las elevaciones en la amilasa y lipasa fueron transitorias y en su mayoría de intensidad leve o moderada. Las elevaciones en la amilasa y lipasa no se asociaron con pancreatitis.

Tabla 6: Alteraciones en los parámetros de laboratorio en la amilasa y lipasa en pacientes

Grado 4

> 5,0 x LSN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

Peores grados de toxicidad según la OMS del 1 al 4 LSN = Límite Superior Normal

Simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

No hubo diferencias en la hemoglobina, los neutrófilos o las plaquetas entre los dos grupos de tratamiento. Las alteraciones en los parámetros de laboratorio aparecidas con el tratamiento que se observaron con mayor incidencia en los pacientes tratados con simeprevir que en los tratados con placebo, peginterferón alfa y ribavirina se muestran en la tabla 5.

Tabla 7: Alteraciones en los parámetros de laboratorio aparecidas con el tratamiento

observadas con mayor incidencia en los pacientes que reciben simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (datos agrupados de los estudios fase 3 C208, C216 y HPC3007; primeras 12 semanas de tratamiento)_

Parámetro analítico	Intervalo de toxicidad de la OMS	simeprevir + peginterferón alfa + ribavirina N = 781 n (%)
Bioquímica
Fosfatasa alcalina
Grado 1	> 1,25 a < 2,50 x LSN	26 (3,3%)
Grado 2	>2,50 a < 5,00 x LSN	1 (0,1%)
Hiperbilirrubinemia
Grado 1	> 1,1 a < 1,5 x LSN	208 (26,7%)
Grado 2	> 1,5 a < 2,5 x LSN	143 (18,3%)
Grado 3	>2,5 a < 5,0 x LSN	32 (4,1%)
Grado 4	> 5,0 x LSN	3 (0,4%)

Peores grados de toxicidad según la OMS del 1 al 4 LSN = Límite Superior Normal

Otras poblaciones especiales Pacientes coinfectados con el VIH-1

El perfil de seguridad de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina es similar en los pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC con y sin coinfección por el VIH-1.

Pacientes asiáticos

El perfil de seguridad de OLYSIO 150 mg en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en un estudio fase 3 llevado a cabo en pacientes Asiáticos en China y Corea del Sur es comparable a la de los pacientes no Asiáticos de los estudios globales fase 3, excepto por la alta frecuencia de acontecimientos tipo “aumento de bilirrubina en sangre” (ver tabla 6).

Tabla 8: Acontecimientos tipo ‘Aumento de bilirrubina en sangre’ observados en pacientes Asiáticos del estudio fase 3 HPC3005 versus los acontecimientos observados en los estudios agregados fase 3 C208, C216 y HPC3007 que reciben simeprevir o placebo en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (primeras 12 semanas de tratamiento)

Aumento de bilirrubina en sangre	Estudio fase 3 en pacientes Asiáticos		Estudios fase 3 agregados
	simeprevir + peginterferón alfa + ribavirina N = 152 n (%)	placebo + peginterferón alfa + ribavirina N = 152 n (%)	simeprevir + peginterferón alfa + ribavirina N = 781 n (%)	placebo + peginterferón alfa + ribavirina N = 397 n (%)
Todos los grados	67 (44,1%)	28 (18,4%)	58 (7,4%)	11 (2,8%)
Grado 3	10 (6,6%)	2 (1,3%)	16 (2,0%)	2 (0,5%)

Grado 4	0 (0%)	0 (0%)	2 (0,3%)	0 (0%)
Interrupciones relacionadas	1 (0,7%)	0 (0%)	1 (0,1%)	0 (0%)

Durante la administración de simeprevir con peginterferón alfa y ribavirina, las elevaciones de la bilirrubina directa e indirecta no estaban en general asociadas con elevaciones en las transaminasas hepáticas y se normalizaron después de finalizar el tratamiento.

Insuficiencia hepática

La exposición de simeprevir es significativamente mayor en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Se ha observado una tendencia a una mayor incidencia de la elevación de los niveles de bilirrubina con el aumento de los niveles de simeprevir en plasma. Estos aumentos en los niveles de bilirrubina no estaban asociados con ningún hallazgo adverso de seguridad en el hígado. Se ha notificado una mayor incidencia de anemia en pacientes con fibrosis avanzada que reciben simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis de simeprevir en humanos es limitada. En adultos sanos que recibieron dosis únicas de hasta 600 mg o dosis una vez al día de hasta 400 mg durante 5 días, y en los pacientes adultos infectados con el VHC que recibieron 200 mg una vez al día durante 4 semanas, las reacciones adversas eran congruentes con las observadas en los estudios clínicos con la dosis recomendada (ver sección 4.8).

No hay ningún antídoto específico para la sobredosis de OLYSIO. En caso de sobredosis de OLYSIO se recomienda recurrir a las medidas de apoyo habituales y observar el estado clínico del paciente.

Simeprevir se une ampliamente a las proteínas, por lo que no es probable que la diálisis cause una eliminación importante de simeprevir (ver sección 5.2).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, código ATC: J05AE14.

Mecanismo de acción

Simeprevir es un inhibidor específico de la serina proteasa NS3/4A del VHC, que es esencial para la replicación del virus. En un análisis bioquímico, simeprevir inhibió la actividad proteolítica de las proteasas NS3/4A del VHC recombinante de genotipo 1a y 1b, con medianas de los valores de K_i de 0,5 nM y 1,4 nM, respectivamente.

Actividad antiviral in vitro

Las medianas de los valores de la CE₅₀ y la CE₉₀ frente a un replicón del genotipo 1b del VHC fueron 9,4 nM (7,05 ng/ml) y 19 nM (14,25 ng/ml), respectivamente. Los replicones quiméricos portadores de secuencias NS3 derivadas de pacientes con genotipos 1a y 1b no tratados previamente (naive) con IP mostraron un cambio en el incremento de la mediana (fold change, FC) de los valores de CE₅₀ de simeprevir de 1,4 (N = 78) y 0,4 (N = 59) en comparación con el replicón del genotipo 1b de referencia, respectivamente. En muestras aisladas de genotipos 1a y 1b con polimorfismo basal Q80K se observó un cambio en el incremento de las medianas de los valores de la CE₅₀ para simeprevir de 11 (N = 33) y 8,4 (N = 2), respectivamente. Los valores del cambio en el incremento de las medianas de simeprevir frente a genotipos basales 2 y 3 aislados fueron 25 (N = 4), 1.014 (N = 2), respectivamente. La mediana de los valores FC de simeprevir frente a valores basales aislados de genotipo 4a, genotipo 4d y genotipo 4otros fue 0,5 (N = 38); 0,4(N = 24) y 0,8 (N = 29), respectivamente. La presencia de suero humano al 50% reducía la actividad de simeprevir sobre el replicón en 2,4 veces. La combinación in vitro de simeprevir con interferón, ribavirina o inhibidores de NS5A o NS5B generaba efectos aditivos o sinérgicos.

Actividad antiviral in vivo

Los datos de monoterapia a corto plazo de simeprevir de los estudios C201 (genotipo 1) y C202 (genotipo 2, 3, 4, 5 y 6) en los pacientes que recibieron dosis de simeprevir de 200 mg una vez al día durante 7 días se presentan en la tabla 9.

Tabla 9: Actividad antiviral de simeprevir 200 mg en monoterapia (estudios C201 y C202)

Genotipo	Cambio medio (DE) en el ARN de VHC en el día 7/8 (log10 UI/ml)
Genotipo 1 (N = 9)	-4,18 (0,158)
Genotipo 2 (N = 6)	-2,73 (0,71)
Genotipo 3 (N = 8)	-0,04 (0,23)
Genotipo 4 (N = 8)	-3,52 (0,43)
Genotipo 5 (N = 7)	-2,19 (0,39)
Genotipo 6 (N = 8)	-4,35 (0,29)

Resistencia

Resistencia en cultivo celular

La resistencia a simeprevir se caracterizó en células que contenían replicones de los genotipos 1a y 1b del VHC. El noventa y seis por ciento de los replicones del genotipo 1 seleccionados de simeprevir portaron una o múltiples sustituciones de aminoácidos en las posiciones 43, 80, 155, 156 y/ó 168 de la proteasa NS3, siendo las sustituciones en la posición D168 de NS3 las observadas con más frecuencia (78%). Se evaluó además la resistencia a simeprevir en ensayos de replicones de los genotipos 1a y 1b del VHC utilizando mutantes dirigidos al sitio y replicones quiméricos portadores de secuencias NS3 procedentes de aislados clínicos. Las sustituciones de aminoácidos en las posiciones 43, 80, 122, 155, 156 y 168 de NS3 redujeron in vitro la actividad de simeprevir. Sustituciones como D168V o A, y R155K se asocian normalmente con grandes reducciones en la susceptibilidad a simeprevir in vitro (FC de la CE₅₀> 50), mientras que otras sustituciones como Q80K o R, S122R, y D168E mostraron in vitro una resistencia de bajo grado (FC de la CE₅₀ de entre 2 y 50). Otras sustituciones, como Q80G o L, S122G, N o T no redujeron la actividad de simeprevir (FC de la CE₅₀< 2). Las sustituciones de aminoácidos en las posiciones 80, 122, 155 y/ó 168 de NS3, asociadas in vitro con resistencia de bajo grado a simeprevir cuando aparecen solas, reducían la actividad de simeprevir en más de 50 veces cuando estaban presentes simultáneamente.

Resistencia en los ensayos clínicos

En un análisis agrupado de pacientes tratados con 150 mg de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina que no lograron respuesta viral sostenida (RVS) en los estudios clínicos controlados de fase 2 y 3 (estudios C205, C206, C208, C216, HPC3007), se observó la aparición de sustituciones de aminoácidos en las posiciones 80, 122, 155 y/ó 168 de NS3 en 180 de 197 (91%) pacientes. Las sustituciones D168V y R155K, solas o combinadas con otras mutaciones en estas posiciones, fueron las que aparecieron con más frecuencia (tabla 10). Se ha observado como la mayoría de estas sustituciones surgidas reducen la actividad de simeprevir contra el VHC en análisis de replicones en cultivo celular.

Se observaron patrones específicos de subtipos del genotipo 1 del VHC de las sustituciones de aminoácidos aparecidos con el tratamiento de simeprevir en los pacientes que no conseguían RVS. Los pacientes con el genotipo 1a del VHC mostraban de modo predominante la aparición de R155K, sola o combinada con sustituciones de aminoácidos en las posiciones 80, 122 y/ó 168 de NS3, mientras que en los pacientes con el genotipo 1b del VHC aparecía con mayor frecuencia la sustitución D168V (tabla 10). En los pacientes con el genotipo 1a del VHC con una sustitución del aminoácido Q80K basal se observó la aparición más frecuentemente de una sustitución R155K en el momento del fracaso.

Tabla 10: Sustituciones de aminoácidos aparecidas con el tratamiento en estudios fase 2 y 3 agrupados: pacientes que no alcanzaron RVS con 150 mg de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina

Sustituciones de aminoácidos aparecidas en NS3	Todos los genotipos de VHC N = 197 % (n)	Genotipo 1a1 N = 116 % (n)	Genotipo 1b N = 81 % (n)
Cualquier sustitución en la posición 43, 80, 122, 155, 156 ó 168 de NS32	91,4% (180)	94,8% (110)	86,4% (70)
D168E	15,7% (31)	14,7% (17)	17,3% (14)
D168V	31,0% (61)	10,3% (12)	60,5% (49)
Q80R3	7,6% (15)	4,3% (5)	12,3% (10)
R155K	45,2% (89)	76,7% (89)	0% (0)
Q80X+D168X4	8,1% (16)	4,3% (5)	13,6% (11)
R155X+ D168X4	9,1% (18)	12,9% (15)	3,7% (3)
Q80K3, S122A/G/I/T3, S122R, R155Q3, D168A, D168F3, D168H, D168T, I170T5	Menos del 10%	Menos del 10%	Menos del 10%

¹    Puede incluir algunos pacientes con genotipos del VHC distintos de 1a/1b.

2

Sola o combinada con otras sustituciones (incluye mezclas).

3

Sólo se observaron sustituciones en combinaciones con otras sustituciones surgidas en una o más de las posiciones 80, 122, 155 y/ó 168 de NS3.

4

Los pacientes con estas combinaciones se incluyen también en otras filas que describen las sustituciones individuales. “X” representa varios aminoácidos. Se observaron otras mutaciones dobles o triples con menor frecuencia.

⁵    Dos pacientes tenían una sola variante asociada a resistencia I170T.

Nota, las sustituciones en las posiciones 43 y 156 de NS3 asociadas con reducción de la actividad de simeprevir in vitro no se observaron en el momento del fracaso.

En el estudio HPC3011 que analizó pacientes infectados con genotipo 4 del VHC, 28 de los 32 pacientes (88%) que no alcanzaron RVS tenían variantes asociadas a resistencia en las posiciones 80, 122, 155, 156 y/ó 168 de NS3 (principalmente sustituciones en la posición 168; 24 de los 32 pacientes [75%]), semejantes a las variantes asociadas a resistencia observadas en los pacientes infectados con genotipo 1.

La mayoría de los pacientes infectados con VHC genotipo 1 tratados con simeprevir en combinación con sofosbuvir (con o sin ribavirina) durante 12 ó 24 semanas que no alcazaron RVS debido a razones virológicas y con datos de secuenciación disponibles, contaban con variantes asociadas a resistencia en las posiciones 168 y/o R155K de NS3: 5 de cada 6 pacientes en el estudio HPC2002, 1 de cada 3 pacientes en el estudio HPC3017 y 11 de cada 13 pacientes en el estudio HPC3018. Las variantes asociadas a resistencia de NS3 fueron similares a aquellas observadas en pacientes que no alcanzaron RVS tras el tratamiento con simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. No se observaron variantes asociadas a resistencia de NS5B asociadas con resistencia a sofosbuvir en pacientes que no alcanzaron RVS tras el tratamiento con simeprevir en combinación con sofosbuvir (con o sin ribavirina) durante 12 ó 24 semanas.

Persistencia de las sustituciones asociadas con resistencia

La persistencia de las sustituciones de aminoácidos en NS3 resistentes a simeprevir se valoró después del fracaso del tratamiento.

En el análisis agrupado de los pacientes que recibieron 150 mg de simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina en los estudios controlados de fase 2 y 3, las variantes de resistencia a simeprevir aparecidas con el tratamiento no fueron ya detectables al final de los estudios en 90 de los 180 pacientes (50%) tras una mediana de seguimiento de 28 semanas (intervalo: 0-70 semanas). En 32 de 48 pacientes (67%) en los que apareció únicamente D168V y en 34 de 66 pacientes (52%) en los que apareció únicamente R155K, las variantes asociadas a resistencias ya no se detectaban al final de los estudios.

Los datos de un estudio en curso de seguimiento a largo plazo (estudio HPC3002) de pacientes que no consiguieron RVS con un régimen basado en simeprevir en un estudio de fase 2 previo mostraron que en el 70% (16/23) de estos pacientes las mutaciones aparecidas ya no se detectaban tras una mediana de seguimiento de 88 semanas (intervalo: 47-147 semanas).

Se desconoce la repercusión clínica a largo plazo de la aparición o la persistencia de sustituciones asociadas con resistencia a simeprevir.

Efecto de los polimorfismos basales del VHC en la respuesta al tratamiento

Se realizaron análisis para explorar la asociación entre las sustituciones basales de aminoácidos de

NS3/4A aparecidas naturalmente (polimorfismos) y el resultado del tratamiento.

Los polimorfismos basales en las posiciones 43, 80, 122, 155, 156 y/ó 168 de NS3, asociados con reducción de la actividad de simeprevir in vitro, fueron generalmente poco frecuentes (1,3%) en los pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC (n = 2.007; estudios agrupados de fase 2 y 3 con simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina), a excepción de la sustitución Q80K en los pacientes con VHC genotipo 1a, que se ha observado en el 30% de los pacientes con genotipo 1a del VHC y en el 0,5% de los pacientes con genotipo 1b del VHC. En Europa, la prevalencia fue menor, 19% (73/377) en los pacientes con genotipo 1a del VHC y 0,3% (3/877) en los de genotipo 1b.

El polimorfismo Q80K no se observó en los pacientes infectados con genotipo 4.

La presencia basal de Q80K se asoció con tasas más bajas de RVS en los pacientes con genotipo 1a del VHC tratados con simeprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (tablas 19, 21, 22).

Resistencia cruzada

Se ha demostrado que algunas de las sustituciones de aminoácidos en NS3 aparecidas con el tratamiento detectadas en pacientes tratados con simeprevir que no alcanzaron RVS en los estudios clínicos (p. ej., R155K) reducían la actividad anti-VHC de telaprevir, boceprevir y otros IP de NS3/4A. No se ha establecido la repercusión de la exposición previa a simeprevir de los pacientes que no alcanzaban RVS en la eficacia de los regímenes de tratamiento posteriores basados en IP de la NS3/4A del VHC. No existen datos clínicos sobre la eficacia de simeprevir en pacientes con antecedentes de exposición a los IP de la NS3/4A telaprevir o boceprevir.

No se espera resistencia cruzada entre agentes antivirales de acción directa con diferentes mecanismos de acción. Las variantes resistentes a simeprevir estudiadas seguían siendo sensibles a los inhibidores de la polimerasa nucleósidos y no nucleósidos del VHC representativos y a los inhibidores de la NS5A. Las variantes portadoras de sustituciones de aminoácidos que conferían una sensibilidad reducida a los inhibidores de la NS5A (L31F/V, Y93C/H), los inhibidores de la nucleósido polimerasa (S282T) y los inhibidores no nucleósidos de la polimerasa (C316N, M414I/L, P495A) seguían siendo sensibles a simeprevir in vitro.

Eficacia y seguridad clínicas

La respuesta viral sostenida (RVS) fue el criterio principal en todos los estudios y fue definido como los niveles de ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación (LIdC) detectable o indetectable a las 12 semanas (RVS12) o a las 24 semanas (RVS24) después de la finalización planeada del tratamiento (estudios C206, C208, C212, C216, HPC2002,HPC3007 y HPC3011) o después de la finalización real del tratamiento (estudios HPC2014, HPC3017, HPC3018 y HPC3021) (LIdC de 25 UI/ml y límite de detección de 15 UI/ml excepto en los estudios HPC2014 y HPC3021 donde el LIdC y límite de detección fue 15 UI/ml)

Los pacientes tenían enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis), valores de ARN del VHC de al menos 10.000 UI/ml e histopatología hepática compatible con Hepatitis C Crónica (HCC) (si está disponible).

Simeprevir en combinación con sofosbuvir

La eficacia de simeprevir (150 mg una vez al día) como parte de un régimen libre de interferón (sofosbuvir, 400 mg una vez al día) fue evaluado en pacientes infectados con VHC genotipos 1 ó 4 que habían, o no, sido tratados previamente (siguiendo la terapia base de interferón) (tabla 11).

Tabla 11: Estudios realizados con simeprevir + sofosbuvir: población y resumen del diseño del estudio

Estudio1	Población	Número de pacientes que participaron en el estudio	Resumen del diseño del estudio
HPC3017 (OPTIMIST-1; Fase 3)	Genotipo 1, pacientes no tratados previamente (naíve) o pacientes ya tratados2, sin cirrosis	310	8 ó12 semanas SMV + sofosbuvir
HPC3018 (OPTIMIST-2; fase 3)	Genotipo 1, pacientes no tratados previamente (naíve) o pacientes ya tratados2, con cirrosis compensada	103	12 semanas SMV + sofosbuvir
HPC2002 (COSMOS; fase 2)	Genotipo 1, pacientes no tratados previamente (naíve) o pacientes respondedores nulos3, con cirrosis compensada o sin cirrosis	167	12 ó 24 semanas SMV + sofosbuvir, con o sin ribavirina4
HPC2014 (OSIRIS; fase 2)	Genotipo 4, pacientes no tratados previamente (naíve) o pacientes ya tratados2, con cirrosis compensada sin cirrosis	63	Pacientes sin cirrosis 8 ó 12 semanas SMV + sofosbuvir; Pacientes con cirrosis: 12 semanas SMV + sofosbuvir
HPC3021 (PLUTO; fase 3)	Genotipo 4, pacientes no tratados previamente (naíve) o pacientes ya tratados2, con cirrosis compensada o sin cirrosis	40	12 semanas SMV + sofosbuvir

SMV = simeprevir.

¹    Estudio abierto, aleatorizado, excepto para los estudios HPC3018 y HPC3021 los cuales fueron de un solo brazo y el estudio HPC2014 que fue parcialmente aleatorizado.

2

Incluidos respondedores parciales y respondedores nulos a un primer tratamiento con interferón (pegilado o no pegilado) con o sin ribavirina.

³    Tratamiento anterior con peginterferón alfa y ribavirina.

4

Dosificación diaria de ribavirina basada en el peso corporal de acuerdo con la ficha técnica de ribavirina.

Eficacia en pacientes con genotipo 1 del VHC OPTIMIST-1 y OPTIMIST-2

En los estudios HPC3017 (OPTIMIST-1) y HPC3018 (OPTIMIST-2), los pacientes recibieron simeprevir + sofosbuvir durante 8 semanas (sólo HPC3017) ó 12 semanas (HPC3017 y HPC3018) (ver tabla 11). Pacientes sin cirrosis fueron incluidos en el estudio HPC3017, pacientes con cirroris fueron incluidos en el estudio HPC3018 (tabla 12).

Tabla 12: Características demográficas y basales (estudios HPC3017 y HPC3018)

	HPC3017 N = 310	HPC3018 N = 103
Edad (años)
mediana (rango)	56 (19-70)	58 (29-69)
% por encima de los 65 años	6%	6%
Género masculino	55%	81%
Raza
Blanca	80%	81%
Negra/Afroamericana	18%	19%
Hispanos	16%	16%
IMC >30 kg/m2	34%	40%
Media basal de los niveles de ARN VHC (logJ0	6,8	6,8
Ul/ml)
Presencia de cirrosis
no cirrosis	100%	0%
con cirrosis	0%	100%
Tratamiento previo
No tratados previamente	70%	49%
Tratados previamente1	30%	51%
Genotipo IL28B
CC	27%	28%
no-CC	73%	72%
Geno/subtipo VHC y presencia basal del polimorfismo Q80K en VHC genotipo 1a
VHC genotipo 1a	75%	70%
con Q80K	41%	47%
VHC genotipo 1b	25%	30%

Incluyendo recaídas, respondedores parciales y nulos tratados anteriormente con interferón (pegilado o no pegilado) con o sin ribavirina.

La tasa de RVS12 para pacientes sin cirrosis que recibieron simeprevir + sofosbuvir durante 8 semanas fue 83% (128/155); todos los pacientes que no alcanzaron RVS12 tuvieron recaída viral (17%; 27/155). La tasa de respuesta en pacientes con o sin cirrosis que recibieron tratamiento con simeprevir + sofosbuvir durante 12 semanas se muestra en la tabla 13.

Tabla 13: Resultados del tratamiento en pacientes con infección por genotipo 1 del VHC que recibieron simeprevir + sofosbuvir durante 12 semanas (estudios HPC3017 y HPC3018)

Resultados del tratamiento	Pacientes sin cirrosis	Pacientes con cirrosis
	N = 155	N = 103
	% (n/N)	% (n/N)
RVS12	97% (150/155)1	83% (86/103)1
Resultado de pacientes sin RVS12
Fallo durante el tratamiento2	0% (0/155)	3% (3/103)
Recaída viral3	3% (4/154)	13% (13/99)
Tasa de RVS12 para los subgrupos seleccionados
Tratamiento anterior
No tratados previamente	97% (112/115)	88% (44/50)
Tratados previamente4	95% (38/40)	79% (42/53)
Geno/subtipo VHC y presencia basal de polimorfismo Q80K en genotipo 1a VHC

Genotipo 1a	97% (112/116)	83% (60/72)
con Q80K	96% (44/46)	74% (25/34)
sin Q80K	97% (68/70)	92% (35/38)
Genotipo 1b	97% (38/39)	84% (26/31)

1

2

Superior versus la tasa de control histórica (tasa de RVS histórica de tratamientos combinados aprobados o de antivirales de acción directa con peginterferón alfa y ribavirina).

De los 3 pacientes con fracaso durante el tratamiento, 2 de ellos experimentaron rebrote viral y un paciente interrumpió el tratamiento antes debido a un efecto adverso.

Las tasas de recidiva viral se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable (o sin confirmar que son detectables) al finalizar el tratamiento real.

Inlcuye recaída, con respuesta parcial y nula al tratamiento previo con interferón (pegilado y no pegilado) con o sin ribavirina.

3

4

COSMOS

En el estudio HPC2002 (COSMOS), pacientes que habían experimentado una respuesta nula previa y tenían una fibrosis F0-F2 según la escala METAVIRy con enfermedad hepática compensada recibieron simeprevir + sofosbuvir, con o sin ribavirina, durante 12 ó 24 semanas (ver tabla 11). Los 167 pacientes incluidos tenían una mediana de edad de 57 años (rango de 27 a 70 años; con un 5% por encima de 65 años); 64% eran varones; 81% raza caucásica, 19% negros o afroamericanos y un 21% Hispanos; El 37% tenían un IMC > 30 kg/m²; la mediana de ARN del VHC basal fue de 6,7 logio Ul/ml; el 75% no tenian cirrosis (escala METAVIR F0-3) y el 25% tenían cirrosis (escala METAVIR F4); el 78% tenía genotipo 1a del VHC de los cuales el 45% tenían polimorfismo basal Q80K, y el 22% tenía genotipo 1b del VHC; el 86% no tenían genotipo CC de IL28B (CT o TT); el 76% fueron respondedores nulos previos a peginterferón alfa y ribavirina, y el 24% eran pacientes no tratados previamente (naive).

La tabla 14 muestra las tasas de respuesta para los pacientes sin cirrosis (escala METAVIR F0-3) que recibieron 12 semanas de simeprevir + sofosbuvir con o sin ribavirina. La ampliación del tratamiento a 24 semanas no aumentó la tasa de respuesta en comparación con 12 semanas de tratamiento. No afectaron al resultado final del tratamiento ni el uso de ribavirina ni la presencia de tratamiento previo (pacientes no tratados previamente (naive) y respondedores nulos previos). En general la tasa RVS12 fue similar en pacientes que recibieron simeprevir + sofosbuvir con o sin ribavirina. La tasa de respuesta para pacientes con cirrosis (escala METAVIR F4) que recibieron 12 ó 24 semanas de simeprevir + sofosbuvir se muestra en la tabla 15.

Tabla 14: Resultado del tratamiento en pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC sin cirrosis que reciben 12 semanas de simeprevir + sofosbuvir, con o sin ribavirina (estudio HPC2002)

Resultado del tratamiento	simeprevir + sofosbuvir N = 21 % (n/N)	simeprevir + sofosbuvir + ribavirina N = 43 % (n/N)
RVS12	95% (20/21)	95% (41/43)
Resultado de los pacientes sin RVS12
Fracaso durante el tratamiento	0% (0/21)	0% (0/43)
Recidiva viral1	5% (1/21)	5%(2/43)

La recidiva viral se calculó como la proporción de pacientes con ARN del VHC indetectable al finalizar el tratamiento y con al menos una prueba de seguimiento del ARN del VHC.

Tabla 15: Resultado del tratamiento en pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC

con cirrosis que reciben 12 ó 24 semanas simeprevir + sofosbuvir, con o sin ribavirina (estudio HPC2002)_

Resultado del	12 semanas		24 semanas
tratamiento	simeprevir + sofosbuvir	simeprevir + sofosbuvir	simeprevir + sofosbuvir	simeprevir + sofosbuvir
		+ ribavirin		+ ribavirina
	N = 7	N = 11	N = 10	N = 13
	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)	% (n/N)
RVS12	86% (6/7)	91% (10/11)	100% (10/10)	92% (12/13)
Resultado de los pacientes sin RVS12
Fracaso durante el tratamiento1	0% (0/7)	0% (0/11)	0% (0/10)	8% (1/13)
Recidiva viral2	14% (1/7)	9% (1/11)	0% (0/10)	0% (0/12)

Un único paciente con fracaso previo a tratamiento interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso.

Las tasa de recidiva viral se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al finalizar el tratamiento y con al menos un seguimiento de valoración del ARN del VHC.

Eficacia en adultos con infección por el genotipo 4 del VHC

En el estudio HPC2014 (OSIRIS), los pacientes recibieron simeprevir + sofosbuvir durante 8 semanas (pacientes sin cirrosis) o durante 12 semanas (pacientes con o sin cirrosis) (ver tabla 11). Los 63 pacientes que participaron tenían una edad mediana de 51 años (rango de 24 a 68 años; con un 2% por encima de 65 años); el 54% eran varones; el 43% tenían un IMC > 30 kg/m²; la mediana de ARN del VHC basal fue 6,01 log₁₀ Ul/ml; el 37% tenía cirrosis; el 30% tenían genotipo 4a del VHC y un 56% tenían genotipo 4c o 4d del VHC; un 79% no tenían el genotipo CC de IL28B (CC o TT); un 52% no habian sido tratados previamente y un 48% habían recibido un tratamiento previo.

En el estudio HPC3021 (PLUTO), los pacientes recibieron simeprevir + sofosbuvir durante 12 semanas (ver tabla 11). Los 40 pacientes que participaron tenían una mediana de edad de 51 años (rango de los 29 a 69 años; con un 5% por encima de los 65 años); un 73% eran varones; un 18% tenían un IMC > 30 kg/m²; la mediana de ARN del VHC basal fue 6,35 logi₀ Ul/ml; un 18% tenían cirrosis; un 25% tenían VHC genotipo 4a y un 73% tenían genotipo 4d del VHC; un 85% no tenían el genotipo CC de IL28B (CC o TT); un 33% no habían sido tratados previamente y un 68% habían recibido un tratamiento previo.

La tasa global de RVS12 para pacientes sin cirrosis que recibieron 8 semanas de simeprevir + sofosbuvir fue del 75% (15/20); todos los pacientes que no alcanzaron RVS12 tuvieron una recaida viral (25%; 5/20). Todos los pacientes con o sin cirrosis que recibieron 12 semanas de simeprevir + sofosbuvir alcanzaron RVS12 (tabla 16).

Tabla 16: Resultado del tratamiento en pacientes con infección por el genotipo 4 del VHC que reciben 12 semanas simeprevir + sofosbuvir (estudios HPC2014 y HPC3021)

Resultados del	Estudio HPC2014	Estudio HPC3021
tratamiento	N = 43	N = 40
	% (n/N)	% (n/N)
RVS12	100% (43/43)	100% (40/40)
Sin cirrosis	100% (20/20)	100% (33/33)
Con cirrosis	100% (23/23)	100% (7/7)

Simeprevir en combinación con _pesinterferón alfa y ribavirina

La eficacia del simeprevir en combinación con peginterferon alfa y ribavirina fue evaluada en pacientes infectados con el genotipo 1 ó 4 del VHC, con o sin coinfección por el VIH-1 que no habían sido tratados previamente o que habían tenido un tratamiento previo (terapia previa basada en interferón) (tablas 17 y 18).

Recaída tras una terápia previa con interferón.

La duración general del tratamiento con peg-IFN-alfa y RBV se guió por la respuesta. La duración total planeada para el tratamiento del VHC fue de 24 semanas si se cumplían los siguientes criterios establecidos para el protocolo: ARN del VHC < 25 UI/ml detectable o indetectable a la semana 4 e indetectable a la semana 12. Las reglas del tratamiento para detener el VHC se usan para garantizar que los pacientes con respuesta virológica inadecuada al tratamiento discontinuen el mismo en el momento oportuno.

Se incluyeron pacientes con recaída, respondedores parciales o nulos al tratamiento previo con peginterferón y ribavirina.

Tabla 18: Estudios llevados a cabo con simeprevir + peginterferon alfa + ribavirina: características basales y demográficas

	Agrupado C208 y C216 N = 785	HPC3007 N = 393	C206 N = 462	C2121 N = 106	HPC3011 N = 107
Edad (años)
mediana (intervalo)	47 (18-73)	52 (20-71)	50 (20-69)	48 (27-67)	49 (27-69)
% por encima de 65 años	2%	3%	3%	2%	5%
Género masculino	56%	66%	67%	85%	79%
Raza
Caucásicos	91%	94%	93%	82%	72%
Negros/Afroamericanos	7%	3%	5%	14%	28%
Asiáticos	1%	2%	2%	1%	-
Hispanos	17%	7%	-	6%	7%
IMC >30 kg/m2	23%	26%	25%	12%	14%
Niveles basales ARN de	78%	84%	86%	86%	60%
VHC > 800,000 Ul/ml
Grado de fribrosis según la escala METAVIR
F0-2	74%	69%	63%	67%	57%
F3	16%	15%	19%	19%	14%
F4	10%	15%	18%	13%	29%
Genotipo IL28B
CC	29%	24%	18%	27%	8%
CT	56%	64%	65%	56%	58%
TT	15%	12%	18%	17%	35%
Genotipo/subtipo del VHC y presencia del po		imorfismo Q80K	C en los pacientes con VHC genotipo
1a
genotipo 1a VHC con	48%	42%	41%	82%	-
Q80K	34%	31%	27%	34%	-
genotipo 1b del VHC	51%	58%	58%	17%	-
genotipo 4a-4d del VHC	-	-	-	-	42% - 24%
Historial de tratamiento previo
No tratados previamente	100%	-	-	50%	33%
Tratados previamente2	-
recaida previa		100%	40%	14%	21%
respondedor parcial		-	35%	9%	9%
previo		-	25%	26%	37%
respondedor nulo
previo

pacientes coinfectados con VHC/VIH.

Tratados previamente con peginterferón y ribavirina.

Eficacia en los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC no tratados previamente En los estudios C208 (QUEST-1) y C216 (QUEST-2), los pacientes no tratados previamente (naíve) recibieron simeprevir (150 mg una vez al día) + peginterferón alfa + ribavirina durante 12 semanas, seguido de 12 ó 36 semanas adicionales de peginterferón alfa + ribavirina (ver tablas 17 y 18). En el estudio C208, todos los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a; en el estudio C216, el 69% de los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a y un 31% recibieron peginterferón alfa-2b.

La tabla 19 muestra la tasa de respuesta en los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC no tratados previamente (naíve).

Tabla 19: Resultado del tratamiento en pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC no tratados previamente (datos agrupados de los estudios C208 y C216)

Resultados del tratamiento	simeprevir + peginterferon +	placebo + peginterferon +
	ribavirina	ribavirina
	N = 521	N = 264
	% (n/N)	% (n/N)
RVS12 global	80% (419/521)1	50% (132/264)
Resultado para pacientes sin RVS12
Fracaso durante el tratamiento	8% (42/521)	33% (87/264)
Recidiva viral2	11% (51/470)	23% (39/172)
Tasas de RVS12 para los grupos seleccionados
Grado de fibrosis según la escala ME^	rAVIR
F0-2	84% (317/378)	55% (106/192)
F3-4	68% (89/130)	36% (26/72)
F4	60% (29/48)	34% (11/32)
Genotipo IL28B
CC	95% (144/152)	80% (63/79)
CT	78% (228/292)	41% (61/147)
TT	61% (47/77)	21% (8/38)
Genotipo/subtipo del VHC y presencia del polimorfismo Q80K en los pacientes con VHC genotipo 1a
Genotipo 1a	75% (191/254)	47% (62/131)
con Q80K	58% (49/84)	52% (23/44)
sin Q80K	84% (138/165)	43% (36/83)
Genotipo 1b	85% (228/267)	53% (70/133)

¹    p< 0.001.

2

Las tasas de recidiva viral se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al finalizar el tratamiento real. Incluye 4 pacientes tratados con simeprevir que sufrieron recidiva después de la RVS12.

El ochenta y ocho por ciento (459/521) de los pacientes tratados con simeprevir fueron seleccionables para una duración total del tratamiento de 24 semanas; en estos pacientes la tasa de RVS12 fue del 88%.

El setenta y nueve por ciento (404/509) de los pacientes tratados con simeprevir tenían ARN del VHC indetectable en la semana 4; en estos pacientes la tasa de RVS12 fue del 90%. La proporción de los pacientes tratados con simeprevir con ARN del VHC detectable < 25 UI/ml en la semana 4 fue del 14% (70/509); el 67% alcanzó RVS12.

En los análisis agrupados de los estudios C208 y C216, un 69% (58/84) de los pacientes infectados por el genotipo 1a del VHC con presencia del polimorfismo basal Q80K tratados con simeprevir fueron elegidos para un tratamiento total de una duración de 24 semanas; en estos pacientes la tasa RVS12 fue del 78%. Un 65% (53/81) de los pacientes infectados por el genotipo 1a del VHC con presencia del polimorfismo Q80K presentaban ARN del VHC indetactable en la semana 4; en estos pacientes la tasa RVS12 fue 79%.

Las tasas de RVS12 fueron significativamente más altas en los pacientes que recibían simeprevir con peginterferón alfa-2a o peginterferón alfa-2b y ribavirina (88 y 78%, respectivamente) que en los pacientes que recibieron placebo con peginterferón alfa-2a o peginterferón alfa-2b y ribavirina (62 y 42%, respectivamente) (estudio C216).

Eficacia en pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC tratados previamente En el estudio HPC3007 (PROMISE), los pacientes con recaída tras tratamiento previo con interferón recibieron simeprevir (150 mg una vez al día) + peginterferón alfa-2a + ribavirina durante 12 semanas, seguido de 12 ó 36 semanas adicionales de peginterferón alfa-2a + ribavirina (ver tablas 17 y 18).

En el estudio C206 (ASPIRE), los pacientes que fracasaron al tratamiento previo de peginterferón alfa y ribavirina recibieron 12, 24 ó 48 semanas simeprevir (100 mg ó 150 mg una vez al día) en combinación con 48 semanas de peginterferón alfa -2a + ribavirina (ver tablas 17 y 18).

La tabla 20 muestra la tasa de respuesta en pacientes tratados previamente con infección por genotipo 1 del VHC. La tabla 21 muestra la tasa RVS de los grupos seleccionados para el estudio HPC3007.

Tabla 20: Resultados del tratamiento en pacientes tratados previamente¹ infectados por el genotipo 1 del VHC (estudios HPC3007 y C206)

Resultados del tratamiento	Estudio HPC3007		Estudio C206
	simeprevir % (n/N)	placebo % (n/N)	150 mg simeprevir 12 semanas % (n/N)	placebo % (n/N)
RVS2
Recidiva previa Respuesta parcial previa Sin respuesta previa	79% (206/260)3	37% (49/133)	77% (20/26) 65% (15/23) 53% (9/17)	37% (10/27) 9% (2/23) 19% (3/16)
Resultados para pacientes sin RVS
Fracaso durante el tratamiento
Recidiva previa Respuesta parcial previa Sin respuesta previa	3% (8/260)	27% (36/133)	8% (2/26) 22% (5/23) 35% (6/17)	22% (6/27) 78% (18/23) 75% (12/16)
Recaída Viral4
Recidiva previa Respuesta parcial previa Sin respuesta previa	19% (46/249)	48% (45/93)	13% (3/23) 6% (1/17) 18% (2/11)	47% (9/19) 50% (2/4) 25% (1/4)

1

2

3

4

Tratamiento previo con peginterferón y ribavirina.

RVS: RVS12 para el estudio HPC3007 y RVS24 para el estudio C206.

p< 0.001.

Las tasas de recidiva viral se calculan con un denominador de pacientes con ARN del VHC indetectable al finalizar el tratamiento real y con al menos una valoración de seguimiento del ARN del VHC. El estudio HPC3007: incluyó a 5 pacientes tratados con simeprevir que sufrieron recidiva después de la RVS12.

Tabla 21: Tasas RVS12 para los grupos seleccionados (estudio HPC3007)

Subgrupo	simeprevir + peginterferón +	placebo + peginterferón +
	ribavirina	ribavirina
	% (n/N)	% (n/N)
Grado de fibrosis según la escala M	ETAVIR
F0-2	82% (137/167)	41% (40/98)
F3-4	73% (61/83)	24% (8/34)
F4	74% (29/39)	26% (5/19)
Genotipo IL28B
CC	89% (55/62)	53% (18/34)
CT	78% (131/167)	34% (28/83)
TT	65% (20/31)	19% (3/16)
Genotipo/subtipo del VHC y presencia del polimorfismo Q80K en los pacientes con VHC genotipo 1a
Genotipo 1a	70% (78/111)	28% (15/54)
con Q80K	47% (14/30)	30% (6/20)
sin Q80K	79% (62/79)	26% (9/34)
Genotipo 1b	86% (128/149)	43% (34/79)

En el estudio HPC3007, el 93% (241/260) de los pacientes tratados con simeprevir fueron elegibles para una duración total del tratamiento de 24 semanas); en estos pacientes la tasa de RVS12 fue del 83%.

El setenta y siete por ciento (200/259) de los pacientes tratados con simeprevir tenían ARN del VHC indetectable en la semana 4; en estos pacientes la tasa de RVS12 fue del 87%. La proporción de pacientes tratados con simeprevir con ARN del VHC detectable < 25 UI/ml en la semana 4 fue 18% (47/259); el 60% alcanzó RVS12.

En el estudio HPC3007, el 80% (24/30) de los pacientes infectados por el genotipo 1a del VHC con presencia del polimorfismo basal Q80K tratados con simeprevir fueron elegidos para un tratamiento completo de 24 semanas de duración; en estos pacientes la tasa RVS12 fue un 58%. El 45% (13/29) de los pacientes infectados por el genotipo 1a del VHC con presencia del polimorfismo Q80K tratados con simeprevir presentaban ARN del VHC indetectable a la semana 4; en estos pacientes la tasa de RVS fue del 77%.

Eficacia en pacientes con coinfección por el genotipo 1 del VHC y el VIH-1

En el estudio C212, los pacientes coinfectados con VIH sin tratamiento previo (nai've) o con fracaso al tratamiento previo con peginterferón y ribavirina recibieron simeprevir (150 mg una vez al día) + peginterferón alfa-2a + ribavirina durante 12 semanas, seguido de 12 ó 36 semanas adicionales de peginterferón alfa-2a + ribavirina (ver tablas 17 y 18).

El ochenta y ocho por ciento (n = 93) de los pacientes estaban recibiendo terapia para el VIH, en su mayoría con 2ITIANs +