Nplate 250 Microgramos Polvo Y Disolvente Para Solucion Inyectable

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 250 qg de romiplostim. Tras la reconstitución, un volumen liberado de 0,5 ml de solución contiene 250 qg de romiplostim (500 qg/ml). En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 qg de romiplostim.

Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 500 qg de romiplostim. Tras la reconstitución, un volumen liberado de 1 ml de solución contiene 500 qg de romiplostim (500 qg/ml). En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 qg de romiplostim.

Romiplostim se produce mediante tecnología del ADN recombinante en Escherichia coli (E. coli). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable) El polvo es blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nplate está indicado para pacientes adultos con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas) (ver las secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de patologías hematológicas.

Posología

Nplate debe administrarse una vez a la semana en forma de inyección subcutánea.

Dosis inicial

Cálculo de la dosis

Dosis inicial o posteriores una vez a la semana:	Peso* en kg x dosis en pg/kg = dosis individual del paciente en pg.
Volumen de administración:	Dosis en pg x 1 ml 500 pg = cantidad que hay que inyectar en ml
Ejemplo:	La dosis inicial de un paciente de 75 kg es de 1 pg/kg de romiplostim. Dosis individual del paciente = 75 kg x 1 pg/kg = 75 pg La cantidad correspondiente de solución de Nplate que hay que inyectar = 75 pa x 1 ml = 0,15 ml 500 pg
*Al calcular la dosis de romiplostim debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. Los futuros ajustes de la dosis se basarán únicamente en los cambios en los recuentos plaquetarios y se realizarán en incrementos de 1 pg/kg (consultar la siguiente tabla).

Ajustes de la dosis

Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 pg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario > 50 x 10⁹/l. Hay que evaluar los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (> 50 x 10⁹/l durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios mensualmente. No se debe sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 pg/kg.

Ajustar la dosis de la siguiente manera:

Recuento de plaquetas (x 10⁹/l)	Acción
< 50	Aumentar la dosis semanal en 1 pg/kg
> 150 durante dos semanas consecutivas	Disminuir la dosis semanal en 1 pg/kg
> 250	No administrar; continuar evaluando el recuento plaquetario semanalmente. Después de que el recuento plaquetario haya descendido a < 150 x 10⁹/l, reiniciar la administración con una dosis semanal reducida en 1 pg/kg.

Debido a la variabilidad interindividual de la respuesta plaquetaria, en algunos pacientes el recuento plaquetario puede caer bruscamente por debajo de 50 x 10⁹/l tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento. En estos casos, si es clínicamente adecuado, pueden considerarse niveles de corte del recuento plaquetario mas elevados para la reducción de dosis (200 x 10⁹/l) y la interrupción del tratamiento (400 x 10⁹/l) de acuerdo con el criterio médico.

La pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado debe motivar la búsqueda de los factores causales (ver sección 4.4, pérdida de respuesta a romiplostim).

Interrupción del tratamiento

Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, tras cuatro semanas de tratamiento a la mayor dosis semanal de 10 pg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente relevantes.

Los pacientes deben ser evaluados clínicamente de forma periódica y el médico que administra el tratamiento debe decidir la continuación del mismo de manera individual, y en pacientes no esplenectomizados, se debe incluir la evaluación relativa a la esplenectomía. Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y > 65 años de edad (ver sección 5.1). Aunque según estos datos no se requiere un ajuste de la pauta posológica en pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta el reducido número de pacientes de edad avanzada incluidos en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de romiplostim en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar romiplostim en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (escala Child-Pugh > 7) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo identificado de trombosis venosa portal en pacientes con trombocitopenia asociada a insuficiencia hepática tratada con agonistas de la trombopoyetina (TPO) (ver sección 4.4).

Si el uso de romiplostim se considera necesario, el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de Nplate se administra por vía subcutánea. El volumen de inyección puede ser muy pequeño. Durante la preparación de Nplate, se debe tener cuidado en el cálculo de la dosis y de la reconstitución con el volumen correcto de agua estéril para preparaciones inyectables. Debe prestarse una atención especial para asegurar que el volumen apropiado de Nplate se extrae del vial para la administración subcutánea. Debe emplearse una jeringa con graduaciones de 0,01 ml.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas derivadas de E. coli.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reaparición de trombocitopenia v hemorragia tras la finalización del tratamiento

Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras interrumpir el tratamiento con romiplostim. Si se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias. Los pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento plaquetario v tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del tratamiento con romiplostim. Se recomienda que, si se interrumpe el tratamiento con romiplostim, se reinicie el tratamiento para la PTI conforme a las recomendaciones de tratamiento actuales. El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción del tratamiento con anticoagulantes, antiplaquetarios v/o ambos, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento complementario con plaquetas.

Aumento de la reticulina en la médula ósea

Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO, que conlleva un aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos de las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea. Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico v un hemograma completo antes v durante el tratamiento con romiplostim. Ver la sección 4.8 para obtener información relativa a los aumentos de reticulina observados durante los ensavos clínicos con romiplostim.

Si se observa una pérdida de eficacia v un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes, deberá interrumpirse la administración de romiplostim, se realizará una exploración física v se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis sanguíneo periférico anormal, el médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluve valorar la realización de una biopsia de médula ósea v deberá evaluar de nuevo los riesgos v beneficios de romiplostim v las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI.

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas

Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos observada en los ensavos clínicos fue 6,0% con romiplostim v 3,6% con placebo. Se debe tener precaución cuando se administre romiplostim a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo incluvendo, pero no limitados a, factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden) o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos v terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad v fumadores.

Se han notificado casos de acontecimientos tromboembólicos (ATEs), incluvendo trombosis venosa portal, en pacientes con enfermedad hepática crónica que reciben romiplostim. Romiplostim debe utilizarse con precaución en estas poblaciones. Deben seguirse las recomendaciones para el ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

Errores de medicación

Los errores de medicación, incluvendo sobredosis e infradosis, se han notificado en pacientes que reciben Nplate, se deben seguir las guías de cálculo de dosis v ajuste de dosis (ver sección 4.2).

La sobredosis puede dar lugar a un aumento excesivo de los recuentos plaquetarios asociados con las complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente,

discontinuar Nplate y supervisar los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. Una dosis insuficiente puede dar lugar a unos recuentos plaquetarios menores de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios deben controlarse en los pacientes que reciben Nplate (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.9).

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes

El balance beneficio/riesgo para romiplostim se ha establecido favorable sólo para el tratamiento de la trombocitopenia asociada a PTI crónica y no se debe utilizar romiplostim en otras condiciones clínicas asociadas a trombocitopenia.

El diagnóstico de la PTI en adultos y en pacientes de edad avanzada debería haber sido confirmado por la exclusión de otras entidades clínicas que presentan trombocitopenia, en particular, se debe excluir el diagnóstico de SMD. Se debe realizar un aspirado y biopsia de médula ósea en el curso de la enfermedad y tratamiento, sobre todo en pacientes mayores de 60 años de edad, que presenten síntomas sistémicos o signos anormales, tales como las células blásticas periféricas aumentadas.

En estudios clínicos con romiplostim para el tratamiento de pacientes con SMD, se notificaron casos de un incremento transitorio del recuento de células blásticas y casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con SMD tratados con romiplostim se interrumpió prematuramente debido a un exceso en el número de progresiones de la enfermedad a LMA y un aumento en los blastos circulantes de más del 10% en pacientes que recibían romiplostim. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD al inicio fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LMA en comparación con los de SMD de riesgo más bajo.

Romiplostim no se debe utilizar para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD ni a ninguna otra causa de trombocitopenia que no sea la PTI, fuera de ensayos clínicos.

Pérdida de respuesta a romiplostim

Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad (ver sección 4.8) y el aumento de reticulina en la médula ósea (ver más arriba).

Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos

Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos), así como en pacientes con PTI. Pueden ocurrir anemia concomitante y leucocitosis (dentro de un intervalo de 4 semanas) en pacientes de forma independiente de la esplenectomía. Sin embargo, se han observado con más frecuencia en pacientes que han sido sometidos previamente a una esplenectomía. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las proteínas plasmáticas.

Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en ensayos clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado (ver sección 4.2).

Debe reducirse o interrumpirse la administración de corticosteroides, danazol y azatioprina cuando se administran en combinación con romiplostim (ver sección 5.1). Cuando se reduzcan o interrumpan otros tratamientos para la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar que se sitúen fuera del intervalo recomendado (ver sección 4.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de romiplostim en mujeres embarazadas.

Los estudios realizados en animales han mostrado que romiplostim traspasa la barrera placentaria y aumenta los recuentos plaquetarios fetales. En estudios con animales, también ocurrieron pérdida posimplementación y un ligero aumento en la mortalidad perinatal de las crías (ver sección 5.3).

Romiplostim está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si romiplostim/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse el tratamiento con romiplostim tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Nplate sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. En los ensayos clínicos, algunos pacientes experimentaron episodios de mareos transitorios de leves a moderados.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, la incidencia global de todas las reacciones adversas en pacientes tratados con romiplostim fue de 91,5% (248/271). La duración media de exposición a romiplostim en esta población en estudio fue de 50 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con Nplate incluyen: recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores de medicación y progresión de SMD existente a LMA. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyen reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema) y cefalea.

Listado tabulado de acontecimientos adversos

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior	Gastroenteritis	Gripe Infección localizada Nasofaringitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)			Mieloma múltiple Mielofibrosis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trastornos de la médula ósea* T rombocitopenia* Anemia	Anemia aplásica Insuficiencia de la médula ósea Leucocitosis Esplenomegalia T rombocitanemia Recuento plaquetario aumentado Recuento plaquetario anormal
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad* *	Angioedema
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Intolerancia al alcohol Anorexia Pérdida de apetito Deshidratación Gota
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Depresión Sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos Migraña Parestesia	Clonus Disgeusia Hipoestesia Hipogeusia Neuropatía periférica Trombosis del seno transverso
Trastornos oculares			Hemorragia conjuntival Alteración de la acomodación visual Ceguera Alteración ocular Prurito ocular Aumento del lagrimeo Papiloedema Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos cardiacos		Palpitaciones	Infarto de miocardio Frecuencia cardiaca aumentada

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos vasculares		Enrojecimiento	Trombosis venosa profunda Hipotensión Embolismo periférico Isquemia periférica Flebitis Tromboflebitis superficial Trombosis Eritromelalgia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Embolia pulmonar¹	Tos Rinorrea Garganta seca Disnea Congestión nasal Dolor al respirar
Trastornos gastrointestinales		Náuseas Diarrea Dolor abdominal Estreñimiento Dispepsia	Vómitos Hemorragia rectal Mal aliento Disfagia Trastorno del reflujo gastroesofágico Hematoquecia Hemorragia bucal Malestar estomacal Estomatitis Decoloración dental
Trastornos hepatobiliares			Trombosis venosa portal Aumento de transaminasas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito Equimosis Erupción	Alopecia Reacción de fotosensibilidad Acné Dermatitis de contacto Sequedad de piel Eczema Eritema Erupción exfoliativa Crecimiento de pelo anormal Prurigo Púrpura Erupción papular Erupción pruriginosa Nódulos en la piel Olor anormal de la piel Urticaria

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia Mialgia Espasmo muscular Dolor en las extremidades Dolor en la espalda Dolor de huesos	Tensión muscular Debilidad muscular Dolor en el hombro Espasmo muscular
Trastornos renales y urinarios			Presencia de proteínas en orina
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Hemorragia vaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga Edema periférico Enfermedad semejante a la gripe Dolor Astenia Pirexia Escalofríos Irritación en el lugar de la inyección	Hemorragia en el lugar de la inyección Dolor en el pecho Irritabilidad Malestar Edema facial Sensación de calor Sensación de inquietud
Exploraciones complementarias			Aumento de presión arterial Aumento de lactato deshidrogenasa en sangre Aumento de la temperatura corporal Pérdida de peso Aumento de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Contusión

Trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 4 acontecimientos de trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento, n = 271 (ver sección 4.4).

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes

En un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, en pacientes con SMD, se interrumpió prematuramente el tratamiento con romiplostim debido a un incremento numérico de casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA y aumento transitorio en el recuento de células blásticas en pacientes tratados con romiplostim comparado con placebo. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD al inicio fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LMA (ver sección 4.4). La supervivencia global fue similar al placebo.

Aumento de la reticulina en la médula ósea

En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de romiplostim en 4 de 271 pacientes debido a la aparición de depósitos de reticulina en la médula ósea. En 6 pacientes adicionales, se observó reticulina tras biopsia de la médula ósea (ver sección 4.4).

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos, pacientes adultos con PTI presentaron anticuerpos anti romiplostim.

Mientras que el 5,8% y 3,9% de los sujetos fueron positivos al desarrollo de anticuerpos de unión anti romiplostim y TPO respectivamente, sólo 2 sujetos (0,4%) dieron positivo a los anticuerpos neutralizantes anti romiplostim. Sin embargo, estos anticuerpos no generaron una reacción cruzada con la TPO endógena. Cuatro meses después del final de la administración, ambos sujetos dieron negativo a los anticuerpos neutralizantes anti romiplostim. La incidencia de anticuerpos pre-existentes anti romiplostim y TPO fue del 8,0% y 5,4%, respectivamente.

Al igual que ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de que se origine inmunogenicidad. Si existe sospecha de formación de anticuerpos neutralizantes, ha de ponerse en contacto con el representante local del titular de la Autorización de Comercialización (ver sección 6 del prospecto) para realizar una prueba de anticuerpos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se observaron acontecimientos adversos en ratas a las que se administró una dosis única de

1.000 pg/kg o en monos tras la administración repetida de romiplostim a 500 pg/kg (100 ó 50 veces la dosis clínica máxima de 10 pg/kg, respectivamente).

En caso de sobredosis, los recuentos plaquetarios pueden aumentar excesivamente y dar lugar a complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios son excesivamente elevados, interrumpir Nplate y monitorizar el recuento plaquetario. Reiniciar el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosis y administración (ver secciones 4.2 y 4.4).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX04 Mecanismo de acción

Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la TPO (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgGl, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO.

No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena. En ensayos clínicos y preclínicos ningún anticuerpo anti-romiplostim reaccionó de forma cruzada con la TPO endógena.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante tres años de tratamiento continuado. En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis. El tiempo hasta alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10-14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de entre 1 y 10 qg/kg de romiplostim en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas era entre 1,3 y 14,9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta variaba entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de 1 ó 3 qg/kg de romiplostim los recuentos plaquetarios estaban en el intervalo de 50 a 450 x 10⁹/l. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los ensayos clínicos sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años y 27 (10%) tenían 75 años o más. No se han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los ensayos controlados con placebo.

Resultados de los ensayos pivotales controlados con placebo

Se evaluó la seguridad y eficacia de romiplostim en dos ensayos controlados con placebo, doble ciego, en adultos con PTI que habían finalizado como mínimo un tratamiento antes de su entrada en el ensayo y que son representativos de la totalidad del espectro de dichos pacientes con PTI.

En el ensayo SI (212) se evaluaron pacientes no esplenectomizados y que habían presentado una respuesta insuficiente o intolerancia a los tratamientos previos. Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI aproximadamente 2 años antes del momento de su inclusión en el ensayo. Los pacientes tenían una mediana de 3 (intervalo, de 1 a 7) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo. Los tratamientos previos eran corticosteroides (el 90% de los pacientes), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 19 x 10⁹/l en el momento de su inclusión en el ensayo.

En el ensayo S2 (105) se evaluaron pacientes esplenectomizados y que seguían teniendo trombocitopenia. Los pacientes habían sido diagnosticados de PTI aproximadamente 8 años antes del momento de su inclusión en el ensayo. Además de esplenectomía, los pacientes habían recibido una mediana de seis (intervalo, de 3 a 10) tratamientos para la PTI antes de su inclusión en el ensayo. Los tratamientos previos fueron corticosteroides (el 98% de los pacientes), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%). Los pacientes tenían una mediana de recuento plaquetario de 14 x 10⁹/l en el momento de su inclusión en el ensayo.

Ambos ensayos se diseñaron de manera similar. Los pacientes (> 18 años) fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir una dosis de inicio de 1 qg/kg de romiplostim o placebo. Los pacientes recibieron una única inyección subcutánea semanal durante 24 semanas. Las dosis se ajustaron para mantener (de 50 a 200 x 10⁹/l) los recuentos plaquetarios. En ambos ensayos, se determinó la eficacia como un aumento de la proporción de pacientes que conseguía una respuesta plaquetaria duradera. La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados era de 3 qg/kg y para los pacientes no esplenectomizados era de 2 qg/kg.

En ambos ensayos, una proporción significativamente superior de pacientes que recibían romiplostim alcanzó una respuesta plaquetaria duradera en comparación con los pacientes que recibían placebo. Después de las cuatro primeras semanas del ensayo, romiplostim mantuvo los recuentos plaquetarios > 50 x 10⁹/l en entre un 50% y un 70% de los pacientes durante el periodo de seis meses de tratamiento en los ensayos controlados con placebo. En el grupo de placebo, entre el 0% y el 7% de los pacientes fueron capaces de mantener una respuesta del recuento plaquetario durante los seis meses de tratamiento. A continuación se presenta un resumen de las variables principales de eficacia.

Resumen de los resultados principales de eficacia de los ensayos controlados con placebo

	Ensayo 1 pacientes no esplenectomizados		Ensayo 2 pacientes esplenectomizados		Ensayo 1 y 2 combinados
	romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera³	25 (61%)	1 (5%)	16 (38%)	0 (0%)	41 (50%)	1 (2%)
(IC del 95%)	(45%, 76%)	(0%, 24%)	(24%, 54%)	(0%, 16%)	(38%, 61%)	(0%, 13%)
valor p	< 0,0001		0,0013		< 0,0001
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria global^b	36 (88%)	3 (14%)	33 (79%)	0 (0%)	69 (83%)	3 (7%)
(IC del 95%)	(74%, 96%)	(3%, 36%)	(63%, 90%)	(0%, 16%)	(73%, 91%)	(2%, 20%)
valor p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Media del n° de semanas con respuesta plaquetaria^c	15	1	12	0	14	1
(de)	3,5	7,5	7,9	0,5	7,8	2,5
valor p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
N° (%) de pacientes que requieren tratamientos de rescate^d	8(20%)	13 (62%)	11 (26%)	12 (57%)	19 (23%)	25 (60%)
(IC del 95%)	(9%, 35%)	(38%, 82%)	(14%, 42%)	(34%, 78%)	(14%, 33%)	(43%, 74%)
valor p	0,001		0,0	175	< 0,0001

	Ensayo 1 pacientes no esplenectomizados		Ensayo 2 pacientes esplenectomizados		Ensayo 1 y 2 combinados
	romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera con dosis estable^e	21 (51%)	0 (0%)	13 (31%)	0 (0%)	34 (41%)	0 (0%)
(IC del 95%)	(35%, 67%)	(0%, 16%)	(18%, 47%)	(0%, 16%)	(30%, 52%)	(0%, 8%)
valor p	0,0001		0,0046		< 0,0001
^a La respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento plaquetario semanal > 50 x 10⁹/l presente seis o más veces durante las semanas de estudio 18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de tratamiento. ^b La respuesta plaquetaria global se define como la consecución de respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal > 50 x 10⁹/l presente cuatro o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. ^c El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuentos plaquetarios > 50 x 10⁹/l durante las semanas 2-25 del estudio. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. ^d Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requirieron medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides. ^e La dosis estable se definió como la dosis mantenida en ± 1 qg/kg durante las últimas ocho semanas de tratamiento.

Resultados de los estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC- Standard of Care, por sus siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados

El estudio S3 (131) fue un ensayo abierto, aleatorizado de 52 semanas, en pacientes que recibieron romiplostim o medicación estándar de tratamiento (SOC). Este estudio evaluó pacientes no esplenectomizados con PTI y recuento plaquetario < 50 x 10⁹/l. Romiplostim fue administrado a 157 pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3 qg/kg, y ajustada durante todo el estudio dentro de un rango de 1-10 qg/kg, para mantener el recuento plaquetario entre 50 y 200 x 10⁹/l, 77 pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual o las guías terapéuticas.

La tasa de incidencia global de esplenectomia en pacientes fue del 8,9% (14 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comparado con 36,4% (28 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con un Odds Ratio (romiplostim frente a SOC) de 0,17 (IC del 95%: 0,08; 0,35).

La incidencia global de pacientes con fracaso de tratamiento fue del 11,5% (18 de 157 pacientes) en el grupo de romiplostim comprado con 29,9% (23 de 77 pacientes) en el grupo de SOC, con un Odds Ratio (romiplostim frente a SOC) de 0,31 (IC del 95%: 0,15; 0,61).

De los 157 pacientes aleatorizados en el grupo de romiplostim, tres pacientes no recibieron romiplostim. Entre los 154 pacientes que recibieron romiplostim, la mediana total de exposición a romiplostim fue 52,0 semanas y en un rango de 2 a 53 semanas. La dosis semanal más frecuentemente utilizada fue entre 3-5 qg/kg (percentil 25-75 repectivamente; mediana 3 qg/kg).

De Ios 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron ningún SOC. Entre Ios 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de exposición a SOC fue 51 semanas y en un rango de 0,4 a 52 semanas.

Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI

En ambos ensayos controlados con placebo, doble ciego, se permitió que, los pacientes que ya recibían tratamientos médicos para la PTI con una pauta constante de dosificación, continuaran recibiendo dichos tratamientos durante todo el ensayo (corticosteroides, danazol y/o azatioprina). Veintiún pacientes no esplenectomizados y 18 pacientes esplenectomizados recibieron tratamientos médicos para la PTI durante el ensayo (principalmente corticosteroides) al inicio del ensayo. Todos (100%) los pacientes esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 17% de los pacientes tratados con placebo. El 73% de los pacientes no esplenectomizados que recibieron romiplostim pudieron reducir la dosis en más de un 25% o interrumpir los tratamientos médicos concomitantes para la PTI al final del periodo del tratamiento, en comparación con el 50% de los pacientes tratados con placebo (ver sección 4.5).

Acontecimientos hemorrágicos

Durante todo el desarrollo clínico en PTI se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado > 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 10⁹/l. Los acontecimientos hemorrágicos de grado > 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 10⁹/l. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con Nplate y los tratados con placebo.

En los dos ensayos controlados con placebo, 9 pacientes presentaron un acontecimiento hemorrágico que fue considerado grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo; Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0,59; IC del 95% = (0,15; 2,31)). El 15% de los pacientes tratados con romiplostim y el 34% de los pacientes tratados con placebo presentaron acontecimientos hemorrágicos de grado 2 o superior (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0,35; IC del 95% = (0,14; 0,85)).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Nplate en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de trombocitopenia inmune (púrpura trombocitopénica idiopática) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos.

Absorción

Tras la administración subcutánea de entre 3 y 15 pg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7-50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios.

Distribución

El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de romiplostim descendió de manera no lineal desde 122; 78,8 a 48,2 ml/kg para dosis intravenosas de 0,3; 1,0 y 10 Mg/kg, respectivamente administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas.

Eliminación

La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana,

3,5 días). La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro ensayo clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras seis dosis semanales de romiplostim

(3 Mg/kg).

Poblaciones especiales

No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se realizaron ensayos toxicológicos a dosis múltiples de romiplostim en ratas durante cuatro semanas y en monos durante seis meses. En general, los efectos observados durante estos ensayos estaban relacionados con la actividad trombopoyética de romiplostim y fueron similares independientemente de la duración del ensayo. Las reacciones en el lugar de inyección también estaban relacionadas con la administración de romiplostim. Se ha observado mielofibrosis en la médula ósea de las ratas a todos los niveles de dosis evaluados. En estos ensayos, no se observó mielofibrosis en animales tras un periodo de recuperación de cuatro semanas después del tratamiento, lo que indicaba reversibilidad.

En un ensayo de toxicología de un mes de duración en ratas y monos, se observó una disminución leve del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina. También se detectó un efecto estimulante en la producción de leucocitos, con un ligero aumento de los recuentos sanguíneos periféricos de neutrófilos, linfocitos, monocitos y eosinófilos. En el ensayo crónico de larga duración con monos, no se observaron efectos en los linajes eritroides y leucocitarios al administrar romiplostim durante seis meses rebajando su administración de tres veces a la semana a una. Además, en los ensayos pivotales de fase 3 romiplostim no afectó a los linajes de glóbulos rojos y blancos en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

Debido a la formación de anticuerpos neutralizantes, los efectos farmacodinámicos de romiplostim en ratas descendían con frecuencia con una duración prolongada de la administración. Los ensayos toxicocinéticos no mostraron interacción de los anticuerpos en las concentraciones medidas. Aunque en los ensayos con animales se probaron dosis elevadas, debido a las diferencias entre las especies de laboratorio y los humanos en relación con la sensibilidad ante los efectos farmacodinámicos de romiplostim y el efecto de los anticuerpos neutralizantes, no se pueden calcular de forma fiable los márgenes de seguridad.

Carcinogénesis

No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. Por tanto, el riesgo de carcinogénesis potencial en humanos sigue sin conocerse.

Toxicidad reproductora

En todos los ensayos de desarrollo se formaron anticuerpos neutralizantes, que pueden tener efectos de inhibición sobre romiplostim. En los ensayos de desarrollo embriofetal en ratones y ratas, sólo se observaron reducciones del peso corporal de la madre en ratones. En los ratones había signos de un aumento de pérdidas postimplantación. En los ensayos de desarrollo pre y postnatal en ratas se observó un aumento de la duración de la gestación y un ligero aumento en la incidencia de mortalidad perinatal de las crías. Se sabe que romiplostim atraviesa la barrera placentaria en las ratas y puede transmitirse de la madre al feto en desarrollo y estimular la producción plaquetaria del feto. No se han observado efectos de romiplostim sobre la fertilidad en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Sacarosa

L-histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Polisorbato 20

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez 5 años.

Después de la reconstitución: Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C y durante 24 horas entre 2°C y 8°C, si se mantiene protegido de la luz y en el vial original.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25 °C ó 24 horas en la nevera (entre 2°C y 8°C), protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Puede estar temporalmente fuera de la nevera durante un período máximo de 24 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de 5 ml (vidrio transparente tipo 1) con tapón (caucho clorobutilo), precinto (aluminio) y una cápsula de cierre del tipo flip-off (polipropileno).

Envase con 1 ó 4 viales de romiplostim.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Nplate es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. Nplate debe reconstituirse siguiendo las recomendaciones de buena práctica aséptica.

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable

Nplate 250 microgramos polvo para solución inyectable debe reconstituirse con 0,72 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen liberado de 0,5 ml. En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 250 qg de romiplostim (ver abajo la tabla que incluye información sobre el contenido del vial).

Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable

Nplate 500 microgramos polvo para solución inyectable debe reconstituirse con 1,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables para producir un volumen liberado de 1 ml. En cada vial se incluye una cantidad adicional para garantizar que se puedan administrar 500 qg de romiplostim (ver abajo la tabla que incluye información sobre el contenido del vial).

Contenido del vial:

Vial de un solo uso de Nplate

Contenido total de romiplostim en el vial

Volumen de agua estéril para

preparaciones

inyectables

Volumen y producto liberado

Concentraci ón final

250 qg

375 qg

añadir

0,72 ml

250 qg en 0,5 ml

500 qg/ml

500 qg

625 qg

añadir

1,2 ml

500 qg en 1 ml

500 qg/ml

No deben utilizarse soluciones de cloruro sódico o agua bacteriostática para reconstituir el medicamento.

El agua para preparaciones inyectables debe inyectarse en el vial. Durante la disolución, debe realizarse un movimiento circular suave e invertir el contenido del vial. No hay que sacudir ni agitar vigorosamente el vial. Por lo general, se tarda menos de 2 minutos en realizar la disolución de Nplate. Inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas o decoloraciones antes de su administración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe administrarse si se observan partículas o decoloración.

Para las condiciones de conservación después de la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

EU/1/08/497/002

EU/1/08/497/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 febrero 2009 Fecha de la última renovación: 20 diciembre 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nplate 250 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable Nplate 500 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Nplate 250 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

Nplate 500 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

Romiplostim se produce mediante tecnología del ADN recombinante en Escherichia coli (E. coli). Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (polvo para inyectable) El polvo es blanco.

El disolvente es un líquido transparente incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de patologías hematológicas.

Posología

Nplate debe administrarse una vez a la semana en forma de inyección subcutánea.

Dosis inicial

Dosis inicial o posteriores una vez a la semana:	Peso* en kg x dosis en pg/kg = dosis individual del paciente en pg.
Volumen de administración:	Dosis en pg x 1 ml 500 pg = cantidad que hay que inyectar en ml
Ejemplo:	La dosis inicial de un paciente de 75 kg es de 1 pg/kg de romiplostim. Dosis individual del paciente = 75 kg x 1 pg/kg = 75 pg La cantidad correspondiente de solución de Nplate que hay que inyectar = 75 pa x 1 ml = 0,15 ml 500 pg
*Al calcular la dosis de romiplostim debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. Los futuros ajustes de la dosis se basarán únicamente en los cambios en los recuentos plaquetarios y se realizarán en incrementos de 1 pg/kg (consultar la siguiente tabla).

Ajustes de la dosis

Ajustar la dosis de la siguiente manera:

Recuento de plaquetas (x 10⁹/l)	Acción
< 50	Aumentar la dosis semanal en 1 pg/kg
> 150 durante dos semanas consecutivas	Disminuir la dosis semanal en 1 pg/kg
> 250	No administrar; continuar evaluando el recuento plaquetario semanalmente. Después de que el recuento plaquetario haya descendido a < 150 x 10⁹/l, reiniciar la administración con una dosis semanal reducida en 1 pg/kg.

Interrupción del tratamiento

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de romiplostim en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Pacientes con insuficiencia hepática

Si el uso de romiplostim se considera necesario, el recuento de plaquetas debe vigilarse estrechamente para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Los pacientes que tienen un recuento plaquetario estable > 50 x 10⁹/l durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis, según el criterio del médico supervisor, pueden autoadministrarse la solución inyectable de Nplate. Los pacientes elegibles para la autoadministración de Nplate deben estar formados en estos procedimientos.

Después de las primeras 4 semanas de autoadministración, el paciente debe ser supervisado de nuevo mientras realiza la reconstitución y administración de Nplate. Sólo los pacientes que demuestren capacidad de reconstituir y autoadministrarse Nplate, pueden seguir haciéndolo.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a las proteínas derivadas de E. coli.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reaparición de trombocitopenia v hemorragia tras la finalización del tratamiento

Aumento de la reticulina en la médula ósea

Complicaciones trombóticas/tromboembólicas

Los errores de medicación, incluyendo sobredosis e infradosis, se han notificado en pacientes que reciben Nplate, se deben seguir las guías de cálculo de dosis y ajuste de dosis (ver sección 4.2).

La sobredosis puede dar lugar a un aumento excesivo de los recuentos plaquetarios asociados con las complicaciones trombóticas/tromboembólicas. Si los recuentos plaquetarios aumentan excesivamente, discontinuar Nplate y supervisar los recuentos plaquetarios. Reiniciar el tratamiento con Nplate de acuerdo con las recomendaciones de dosificación y administración. Una dosis insuficiente puede dar lugar a unos recuentos plaquetarios menores de lo esperado y posible sangrado. Los recuentos plaquetarios deben controlarse en los pacientes que reciben Nplate (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.9).

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes

En estudios clínicos con romiplostim para el tratamiento de pacientes con SMD, se notificaron casos de un incremento transitorio del recuento de células blásticas y casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA. Un estudio aleatorizado, controlado con placebo en pacientes con SMD tratados con romiplostim, se interrumpió prematuramente debido a un exceso en el número de progresiones de la enfermedad a LMA y un aumento en los blastos circulantes de más del 10% en pacientes que recibían romiplostim. De los casos de progresión de la enfermedad de SMD a LMA que se observaron, los pacientes con clasificación RAEB-1 de SMD al inicio fueron más propensos a presentar progresión de la enfermedad a LMA en comparación con los de SMD de riesgo más bajo.

Romiplostim no se debe utilizar para el tratamiento de la trombocitopenia debida a SMD ni a ninguna otra causa de trombocitopenia que no sea la PTI, fuera de ensayos clínicos.

Pérdida de respuesta a romiplostim

Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos

Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) , así como en pacientes con PTI. Pueden ocurrir anemia concomitante y leucocitosis (dentro de un intervalo de 4 semanas) en pacientes de forma independiente de la esplenectomía. Sin embargo, se han observado con más frecuencia en pacientes que han sido sometidos previamente a una esplenectomía. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de romiplostim en mujeres embarazadas.

Romiplostim está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas de mayor gravedad que pueden ocurrir durante el tratamiento con Nplate incluyen recurrencia de trombocitopenia y sangrado después del cese del tratamiento, aumento de la reticulina en la médula ósea, complicaciones trombóticas/tromboembólicas, errores de medicación y progresión de SMD existente a LMA. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyen reacciones de hipersensibilidad (incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema) y cefalea.

Listado tabulado de acontecimientos adversos

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia y según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de incidencia.

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior	Gastroenteritis	Gripe Infección localizada Nasofaringitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)			Mieloma múltiple Mielofibrosis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trastornos de la médula ósea* T rombocitopenia* Anemia	Anemia aplásica Insuficiencia de la médula ósea Leucocitosis Esplenomegalia T rombocitanemia Recuento plaquetario aumentado Recuento plaquetario anormal
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad* *	Angioedema
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Intolerancia al alcohol Anorexia Pérdida de apetito Deshidratación Gota
Trastornos psiquiátricos		Insomnio	Depresión Sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos Migraña Parestesia	Clonus Disgeusia Hipoestesia Hipogeusia Neuropatía periférica Trombosis del seno transverso

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos oculares			Hemorragia conjuntival Alteración de la acomodación visual Ceguera Alteración ocular Prurito ocular Aumento del lagrimeo Papiloedema Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos cardiacos		Palpitaciones	Infarto de miocardio Frecuencia cardiaca aumentada
Trastornos vasculares		Enrojecimiento	Trombosis venosa profunda Hipotensión Embolismo periférico Isquemia periférica Flebitis Tromboflebitis superficial Trombosis Eritromelalgia
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Embolia pulmonar*	Tos Rinorrea Garganta seca Disnea Congestión nasal Dolor al respirar
Trastornos gastrointestinales		Náuseas Diarrea Dolor abdominal Estreñimiento Dispepsia	Vómitos Hemorragia rectal Mal aliento Disfagia Trastorno del reflujo gastroesofágico Hematoquecia Hemorragia bucal Malestar estomacal Estomatitis Decoloración dental
Trastornos hepatobiliares			Trombosis venosa portal Aumento de transaminasas

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Prurito Equimosis Erupción	Alopecia Reacción de fotosensibilidad Acné Dermatitis de contacto Sequedad de piel Eczema Eritema Erupción exfoliativa Crecimiento de pelo anormal Prurigo Púrpura Erupción papular Erupción pruriginosa Nódulos en la piel Olor anormal de la piel Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia Mialgia Espasmo muscular Dolor en las extremidades Dolor en la espalda Dolor de huesos	Tensión muscular Debilidad muscular Dolor en el hombro Espasmo muscular
Trastornos renales y urinarios			Presencia de proteínas en orina
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Hemorragia vaginal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga Edema periférico Enfermedad semejante a la gripe Dolor Astenia Pirexia Escalofríos Irritación en el lugar de la inyección	Hemorragia en el lugar de la inyección Dolor en el pecho Irritabilidad Malestar Edema facial Sensación de calor Sensación de inquietud
Exploraciones complementarias			Aumento de presión arterial Aumento de lactato deshidrogenasa en sangre Aumento de la temperatura corporal Pérdida de peso Aumento de peso

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Contusión

* ver sección 4.4

** Reacciones de hipersensibilidad incluyendo casos de erupción, urticaria y angioedema

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Además, las reacciones listadas a continuación han sido consideradas relacionadas con el tratamiento con romiplostim.

Trombocitosis

Basándose en un análisis de todos los pacientes adultos con PTI que recibían romiplostim en 4 ensayos clínicos controlados y 5 no controlados, se notificaron 3 acontecimientos de trombocitosis, n = 271.

No se notificaron secuelas clínicas relacionadas con el recuento plaquetario elevado en ninguno de los 3 pacientes.

Trombocitopenia después de la interrupción del tratamiento

Progresión de Síndromes Mielodisplásicos (SMD) existentes

Aumento de la reticulina en la médula ósea

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos, pacientes adultos con PTI presentaron anticuerpos anti romiplostim.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

No se observaron acontecimientos adversos en ratas a las que se administró una dosis única de 1.000 pg/kg o en monos tras la administración repetida de romiplostim a 500 pg/kg (100 ó 50 veces la dosis clínica máxima de 10 pg/kg, respectivamente).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos, otros hemostáticos sistémicos. Código ATC: B02BX04 Mecanismo de acción

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de romiplostim han sido evaluadas durante tres años de tratamiento continuado. En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis. El tiempo hasta alcanzar el efecto máximo sobre el recuento plaquetario es de aproximadamente 10-14 días y es independiente de la dosis. Tras una dosis única subcutánea de entre 1 y 10 pg/kg de romiplostim en pacientes con PTI, el recuento máximo de plaquetas era entre 1,3 y 14,9 veces superior al recuento de plaquetas de la situación basal tras un periodo de dos a tres semanas y la respuesta variaba entre pacientes. En la mayoría de los pacientes con PTI que recibieron 6 dosis semanales de 1 ó 3 pg/kg de romiplostim los recuentos plaquetarios estaban en el intervalo de 50 a 450 x 10⁹/l. De los 271 pacientes que recibieron romiplostim en los ensayos clínicos sobre PTI, 55 (20%) tenían 65 o más años y 27 (10%) tenían 75 años o más. No se han observado diferencias de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada o más jóvenes en los ensayos controlados con placebo.

Resultados de los ensayos pivotales controlados con placebo

Resumen de los resultados principales de eficacia de los ensayos controlados con placebo

	Ensayo 1 pacientes no esplenectomizados		Ensayo 2 pacientes esplenectomizados		Ensayo 1 y 2 combinados
	romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera³	25 (61%)	1 (5%)	16 (38%)	0 (0%)	41 (50%)	1 (2%)
(IC del 95%)	(45%, 76%)	(0%, 24%)	(24%, 54%)	(0%, 16%)	(38%, 61%)	(0%, 13%)
valor p	< 0,0001		0,0013		< 0,0001

	Ensayo 1 pacientes no esplenectomizados		Ensayo 2 pacientes esplenectomizados		Ensayo 1 y 2 combinados
	romiplostim (n = 41)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 42)	Placebo (n = 21)	romiplostim (n = 83)	Placebo (n = 42)
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria global^b	36 (88%)	3 (14%)	33 (79%)	0 (0%)	69 (83%)	3 (7%)
(IC del 95%)	(74%, 96%)	(3%, 36%)	(63%, 90%)	(0%, 16%)	(73%, 91%)	(2%, 20%)
valor p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
Media del n° de semanas con respuesta plaquetaria^c	15	1	12	0	14	1
(de)	3,5	7,5	7,9	0,5	7,8	2,5
valor p	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001
N° (%) de pacientes que requieren tratamientos de rescate^d	8(20%)	13 (62%)	11 (26%)	12 (57%)	19 (23%)	25 (60%)
(IC del 95%)	(9%, 35%)	(38%, 82%)	(14%, 42%)	(34%, 78%)	(14%, 33%)	(43%, 74%)
valor p	0,001		0,0	175	< 0,0001
N° (%) de pacientes con respuesta plaquetaria duradera con dosis estable^e	21 (51%)	0 (0%)	13 (31%)	0 (0%)	34 (41%)	0 (0%)
(IC del 95%)	(35%, 67%)	(0%, 16%)	(18%, 47%)	(0%, 16%)	(30%, 52%)	(0%, 8%)
valor p	0,0001		0,0046		< 0,0001
^a La respuesta plaquetaria duradera se definió como un recuento plaquetario semanal > 50 x 10⁹/l presente seis o más veces durante las semanas de estudio 18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de tratamiento. ^b La respuesta plaquetaria global se define como la consecución de respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal > 50 x 10⁹/l presente cuatro o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. ^c El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de semanas con recuentos plaquetarios > 50 x 10⁹/l durante las semanas 2-25 del estudio. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate. ^d Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requirieron medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides. ^e La dosis estable se definió como la dosis mantenida en ± 1 qg/kg durante las últimas ocho semanas de tratamiento.

Resultados de los estudios comparados con el estándar de tratamiento (SOC- Standard of Care, por sus siglas en inglés) en pacientes no esplenectomizados

El estudio S3 (131) fue un ensayo abierto, aleatorizado de 52 semanas en pacientes que recibieron romiplostim o medicación estándar de tratamiento (SOC). Este estudio evaluó pacientes no

esplenectomizados con PTI y recuento plaquetario <50 x 10⁹/1. Romiplostim fue administrado a 157 pacientes por vía subcutánea (SC), con una inyección semanal, comenzando a una dosis de 3 qg/kg, y ajustada durante todo el estudio dentro de un rango de 1-10 qg/kg, para mantener el recuento plaquetario entre 50 y 200 x 10⁹/1, 77 pacientes recibieron SOC, de acuerdo con el estándar de la práctica habitual o las guías terapéuticas.

De los 77 pacientes aleatorizados en el grupo de SOC, dos pacientes no recibieron ningún SOC. Entre los 75 pacientes que recibieron al menos una dosis de SOC, la mediana total de exposición a SOC fue 51 semanas y en un rango de 0,4 a 52 semanas.

Reducción de los tratamientos médicos concomitantes permitidos en la PTI

Acontecimientos hemorrágicos

Durante todo el desarrollo clínico en PTI se observó una relación inversa entre los acontecimientos hemorrágicos y los recuentos plaquetarios. Todos los acontecimientos hemorrágicos clínicamente significativos (grado > 3) se produjeron con recuentos plaquetarios < 30 x 10⁹/1. Los acontecimientos hemorrágicos de grado > 2 se produjeron con recuentos plaquetarios < 50 x 10⁹/1. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia global de acontecimientos hemorrágicos entre los pacientes tratados con Nplate y los tratados con placebo.

Población pediátrica

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Distribución

Eliminación

La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana,

(3 Mg/kg).

Poblaciones especiales

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En un ensayo de toxicología de un mes de duración en ratas y monos, se observó una disminución leve del recuento de glóbulos rojos, hematocrito y hemoglobina. También se detectó un efecto estimulante en la producción de leucocitos, con un ligero aumento de los recuentos sanguíneos periféricos de neutrófilos, Íinfocitos, monocitos y eosinófilos. En el ensayo crónico de larga duración con monos, no se observaron efectos en los linajes eritroides y leucocitarios al administrar romiplostim durante seis meses rebajando su administración de tres veces a la semana a una. Además, en los ensayos pivotales de fase 3 romiplostim no afectó a los linajes de glóbulos rojos y blancos en comparación con los sujetos que recibieron placebo.

Carcinogénesis

No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. Por tanto, el riesgo de carcinogénesis potencial en humanos sigue sin conocerse.

Toxicidad reproductora

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Sacarosa

L-histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)

Polisorbato 20

Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez 3 años.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25°C ó 24 horas en la nevera (entre 2°C y 8°C), protegido de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Puede estar temporalmente fuera de la nevera durante un período máximo de 24 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase Polvo:

Vial de 5 ml (vidrio transparente tipo 1) con tapón (caucho clorobutilo), precinto (aluminio) y una cápsula de cierre del tipo flip-off (polipropileno).

Disolvente:

Nplate 250 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable: Jeringa precargada (vidrio transparente tipo 1 con émbolo de goma de bromobutilo) que contiene 0,72 ml de agua para preparaciones inyectables para reconstitución.

Nplate 500 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable: Jeringa precargada (vidrio transparente tipo 1 con émbolo de goma de bromobutilo) que contiene 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables para reconstitución.

Tamaño del envase:

Nplate 250 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable:

Nplate se suministra en 1 envase o en envase múltiple con 4 envases. Cada envase contiene:

1 vial de 250 microgramos de romiplostim.

1 jeringa precargada que contiene 0,72 ml de agua para preparaciones inyectables para reconstitución. 1 émbolo para la jeringa precargada.

1 adaptador del vial estéril.

1 jeringa estéril de 1 ml con cierre Luer.

1 aguja de seguridad estéril.

4 toallitas de alcohol.

Nplate 500 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable:

Nplate se suministra en 1 envase o en envase múltiple con 4 envases. Cada envase contiene:

1 vial de 500 microgramos de romiplostim.

1 jeringa precargada que contiene 1,2 ml de agua para preparaciones inyectables para reconstitución.

1 émbolo para la jeringa precargada.

1 adaptador del vial estéril.

1 jeringa estéril de 1 ml con cierre Luer.

1 aguja de seguridad estéril.

4 toallitas de alcohol.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Nplate es un medicamento estéril pero sin conservantes y está indicado para un solo uso. Nplate debe reconstituirse siguiendo las recomendaciones de buena práctica aséptica.

Nplate 250 microgramos polvo v disolvente para solución inyectable

Nplate 500 microgramos polvo v disolvente para solución inyectable

Contenido del vial:

Vial de un solo uso de Nplate

Contenido total de romiplostim en el vial

Volumen de agua estéril para

preparaciones

inyectables

Volumen y producto liberado

Concentra ción final

250 qg

375 qg

añadir

0,72 ml

250 qg en 0,5 ml

500 qg/ml

500 qg

625 qg

añadir

1,2 ml

500 qg en 1 ml

500 qg/ml

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 24 horas a 25°C ó 24 horas en la nevera (entre 2°C y 8°C), protegido de la luz.

1. Retire la cápsula de cierre de plástico del vial que

contiene el polvo de Nplate y limpie el tapón de goma con la toallita de alcohol suministrada.

Acople el adaptador del vial al vial de Nplate despegando la tapa de papel del adaptador del vial, manteniendo el adaptador del vial en su envase. Manteniendo el vial sobre una mesa, presione hacia abajo el adaptador del vial hacia el centro del vial hasta que esté bien sujeto.

Nota: Para prevenir la contaminación del producto, no toque la punta del adaptador del vial o cierre Luer.

Retire y deseche el envase del adaptador del vial.

Una el émbolo a la jeringa precargada de agua para preparaciones inyectables, enroscando el émbolo en sentido de las agujas del reloj dentro de la jeringa, hasta que note una pequeña resistencia.

Sujetando la jeringa precargada de agua para preparaciones inyectables con una mano, doble la punta de la cubierta de plástico blanco hacia abajo con la otra mano. Esto romperá el precinto de la cubierta de plástico blanco. Una vez el precinto esté roto, tire de la cubierta para separar la tapa de goma gris de la punta de plástico transparente de la jeringa.

6. Manteniendo el vial sobre una mesa, acople la jeringa precargada con agua para preparaciones inyectables al adaptador del vial: sostenga la parte extema del adaptador del vial con una mano y enrosque la punta de la jeringa en sentido de las agujas del reloj en el adaptador con la otra mano, hasta que note una pequeña resistencia.

7. Inyecte muy lentamente y con cuidado toda el agua

dentro del vial con el polvo. El agua debe caer lentamente sobre el polvo. Remueva SUAVEMENTE el vial hasta que se disuelva todo el polvo y el líquido del vial sea transparente e incoloro.

No sacuda el vial.

Nota: Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución. Si el producto reconstituido no se usa inmediatamente, no retire la jeringa del adaptador del vial para conservar la integridad microbiológica.

Nota: La disolución completa del polvo puede tardar hasta 2 minutos.

Antes de continuar:

Inspeccione visualmente la solución reconstituida de partículas y/o decoloración. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora y no debe administrarse si se observan partículas y/o decoloración.

Asegúrese de que la solución está completamente disuelta antes de retirar la jeringa.

8. Retire la j eringa precargada vacía del adaptador del vial.

9. Saque la jeringa de administración de 1 ml del envase. Una la jeringa de 1 ml al adaptador del vial de la solución reconstituida girando la punta de la jeringa en el adaptador del vial hasta que note una pequeña resistencia.

10.

Ponga boca abajo el conjunto de jeringa y vial, de

manera que el vial del producto reconstituido quede por encima de la jeringa. Retire toda la solución del medicamento en la jeringa de administración.

Asegúrese que el émbolo permanece en la jeringa.

12.

13.

14.

15.

16.

Asegúrese de que la jeringa de administración contiene la cantidad correcta de solución para la dosis del paciente, devolviendo cualquier exceso de solución al vial.

Nota: Saque todas las burbujas de aire de la jeringa para asegurar que la jeringa contiene la cantidad exacta de solución.

Desenrosque la jeringa de administración del adaptador del vial.

Acople la aguja de seguridad a la jeringa de administración cargada girando la aguja en sentido horario dentro de la punta del cierre Luer de la jeringa.

Prepare el lugar de inyección con una toallita nueva de alcohol. Tire de la cubierta de seguridad rosa hacia la jeringa alejándola de la aguja.

Retire el protector transparente de la aguja preparada

sosteniendo la jeringa en una mano y tirando del protector cuidadosamente con la otra mano.

Administre la inyección subcutánea siguiendo los protocolos locales y una buena técnica aséptica.

Tras la inyección, presione la tapa rosa de seguridad

empujándola hacia delante con la misma mano hasta que oiga un clic o note que se ha cerrado.

Deseche inmediatamente la jeringa y la aguja en un

contenedor homologado para objetos punzantes.

Para las condiciones de conservación del producto reconstituido, ver sección 6.3.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/497/005

EU/1/08/497/006

EU/1/08/497/007

EU/1/08/497/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 febrero 2009 Fecha de la última renovación: 20 diciembre 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre v dirección de los fabricantes del principio activo biológico

Amgen Inc

One Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320

usa

Amgen Manufacturing Limited State Road 31,

Km 24.6,

Juncos,

Puerto Rico 00777-4060

usa

Nombre v dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Amgen Europe BV Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Países Bajos

Amgen Technologv Ireland (ADL)

Potterv Road Dun Laoghaire Co Dublin Irlanda

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre v dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará l