Novoseven 5 Mg (250 Kui) Polvo Y Disolvente Para Solucion Inyectable

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoSeven 1 mg (50 KUI) polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NovoSeven es una presentación de polvo y disolvente para solución inyectable que contiene 1 mg de eptacog alfa (activado) por vial (corresponde a 50 KUI/vial).

1 KUI es igual a 1.000 UI (Unidades Internacionales).

Eptacog alfa (activado) es factor de coagulación VIIa recombinante (rFVIIa) con un peso molecular de aproximadamente 50.000 Daltons, producido en células de riñón de crías de hámster (células BHK) mediante tecnología del ADN recombinante.

Después de la reconstitución con disolvente el producto contiene 1 mg/ml de eptacog alfa (activado) y 10 mg/ml de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo liofilizado blanco. Disolvente: solución transparente, incolora. La solución reconstituida tiene un pH de aproximadamente 6,0.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NovoSeven está indicado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en casos de sufrir cirugía o procedimientos invasivos los siguientes grupos de pacientes:

• en pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 Unidades Bethesda (UB)

• en pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX

• en pacientes con hemofilia adquirida

• en pacientes con deficiencia congénita de factor VII

• en pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o de trastornos hemorrágicos.

Posología

Hemofilia A o B con inhibidores o que se espera que tengan una elevada respuesta anamnésica Dosis

NovoSeven debe administrarse cuanto antes después de iniciarse un episodio hemorrágico. Se recomienda una dosis inicial de 90 microgramos por kg de peso corporal administrada como inyección en bolo intravenoso.

Después de la dosis inicial de NovoSeven puede ser necesario administrar inyecciones adicionales. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variará según la gravedad de la hemorragia, el procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica realizada.

Población pediátrica

La experiencia clínica actual no justifica una diferenciación general en la dosificación entre niños y adultos, aunque el aclaramiento es más rápido en niños que en adultos. Por lo tanto, puede ser necesario utilizar dosis mayores de rFVIIa en pacientes pediátricos, con el fin de alcanzar unas concentraciones plasmáticas similares a las de los pacientes adultos (ver sección 5.2).

Intervalo posológico

Inicialmente cada 2 - 3 horas hasta conseguir la hemostasia.

Si se precisa continuar el tratamiento, una vez conseguida la hemostasia eficaz, el intervalo entre las dosis se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas mientras esté indicado el tratamiento.

Episodios hemorrágicos de leves a moderados (incluyendo tratamiento en el domicilio)

La administración precoz ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas, de intensidad leve a moderada. Se recomiendan dos regímenes posológicos:

1) Dos a tres inyecciones de 90 microgramos por kg de peso administradas a intervalos de tres horas. Si se requiere un tratamiento posterior, se deberá administrar una dosis adicional de 90 microgramos por kg de peso.

2) Una única inyección de 270 microgramos por kg de peso.

La duración del tratamiento en el domicilio no debe superar las 24 horas. Se puede considerar el tratamiento continuado en el domicilio sólo después de la consulta con el centro de tratamiento de la hemofilia.

No hay experiencia clínica en la administración de una dosis única de 270 pg por kg de peso en pacientes de edad avanzada.

Episodios hemorrágicos graves

Se recomienda una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal que se puede administrar en el camino hacia el hospital donde el paciente es tratado habitualmente. La dosificación posterior variará según el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada 2 horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado continuar la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1 - 2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 o 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2 - 3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado.

Procedimiento invasivo / cirugía

Se debe administrar una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2 - 3 horas durante las primeras 24 - 48 horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la administración de la dosis a intervalos de 2 - 4 horas, durante 6 - 7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6 - 8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2 - 3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización.

Hemofilia adquirida

Dosis e intervalo de dosis

NovoSeven se debe administrar tan pronto como sea posible después del inicio de un episodio hemorrágico. La dosis inicial recomendada es de 90 pg por kg de peso, administrada mediante inyección en bolo intravenoso.

Después de la dosis inicial de NovoSeven, se pueden administrar otras inyecciones si se necesitan. La duración del tratamiento y el intervalo entre inyecciones variará según la gravedad de la hemorragia, el carácter invasivo de los procedimientos o la cirugía a realizar.

El intervalo tras la dosis inicial debe ser de 2 - 3 horas. Una vez que se ha conseguido el control de la hemostasia, el intervalo de dosis se puede aumentar sucesivamente a cada 4, 6, 8 o 12 horas durante tanto tiempo como se considere necesario.

Deficiencia de Factor VII

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación

Para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en pacientes sometidos a cirugía o procedimientos invasivos, en adultos y niños se recomienda una dosis de 15 -30 pg por kg de peso corporal administrada cada 4 - 6 horas hasta conseguir un control de la hemostasia. La dosis y frecuencia de inyección deben adaptarse individualmente a cada persona.

Población pediátrica

Se ha recogido la limitada experiencia clínica en la profilaxis a largo plazo en la población pediátrica menor de 12 años de edad, con un fenotipo clínico grave (ver sección 5.1).

La dosis y la frecuencia de las inyecciones para la profilaxis deben basarse en la respuesta clínica y adaptarse individualmente a cada persona.

Trombastenia de Glanzmann

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación

Para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes que sufren cirugía o procedimientos invasivos, se recomienda una dosis de 90 pg (rango 80 - 120 pg) por kg de peso corporal administrada a intervalos de 2 horas (1,5-2,5 horas). Deben administrarse por lo menos 3 dosis para asegurar una hemostasia eficaz. La vía de administración recomendada es en bolo intravenoso ya que puede darse una falta de eficacia relacionada con la perfusión continua.

Para aquellos pacientes sin resistencia, las plaquetas es la primera línea de tratamiento en la trombastenia de Glanzmann.

Forma de administración

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6. Administrar la solución como una inyección en bolo intravenoso a lo largo de 2 -5 minutos.

Monitorización del tratamiento - pruebas de laboratorio

No se exige la monitorización del tratamiento con NovoSeven. Los requerimientos de dosificación deben basarse en la gravedad de la hemorragia y la respuesta clínica a la administración de NovoSeven.

Después de la administración de rFVIIa, se ha observado un acortamiento del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo parcial de tromboplastina activado (aPTT), aunque no se ha demostrado ninguna correlación entre el PT y el aPTT y la eficacia clínica de rFVIIa.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a proteínas de ratón, hámster o bovinas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En condiciones patológicas en las que el factor tisular sea mayor de lo que se considera normal, puede haber un riesgo potencial de desarrollar acontecimientos trombóticos o inducción de una Coagulación Intravascular Diseminada (CID) asociada al tratamiento con NovoSeven.

En dicha situación se pueden encontrar pacientes con enfermedad aterosclerótica avanzada, traumatismo por aplastamiento, septicemia o CID. Debido al riesgo de complicaciones tromboembólicas, se debe tener cuidado a la hora de administrar NovoSeven a pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, con enfermedad hepática, pacientes post-operados, neonatos o pacientes con riesgo de sufrir fenómenos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada.

En cada una de estas situaciones se debe sopesar el posible beneficio del tratamiento con NovoSeven en relación con el riesgo de estas complicaciones.

Como factor de coagulación VIIa recombinante, NovoSeven puede contener cantidades mínimas de IgG de ratón, IgG bovina y otras proteínas residuales del cultivo (proteínas de hámster y proteínas de suero bovino). Existe la posibilidad remota de que los pacientes tratados con el producto puedan desarrollar hipersensibilidad a estas proteínas. En estos casos, se debe considerar el tratamiento con antihistamínicos por vía intravenosa.

Se debe suspender la administración inmediatamente si se producen reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico. En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico estándar para el mismo. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad. Si estos síntomas aparecen, se debe advertir al paciente que debe interrumpir el uso del producto inmediatamente y contactar con su médico.

En caso de hemorragias graves, el producto se debe administrar preferentemente en hospitales especializados en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidores del factor de coagulación VIII o IX, o si no es posible, en estrecha colaboración con un médico especializado en el tratamiento de la hemofilia.

Si no se puede controlar la hemorragia es obligatoria la atención en el hospital. Los pacientes/cuidadores deben informar cuanto antes al médico/hospital supervisor sobre cualquier uso de NovoSeven.

El tiempo de protrombina y la actividad coagulante del factor VII se debe monitorizar en pacientes con deficiencia de factor VII, antes y después de la administración de NovoSeven. En caso de que la actividad del factor VIIa no consiga alcanzar el nivel esperado o la hemorragia no se controle después del tratamiento con las dosis recomendadas, se puede sospechar la formación de anticuerpos y se debe realizar un análisis de anticuerpos. Se han notificado casos de trombosis en pacientes con deficiencia del FVII que recibieron NovoSeven durante una intervención quirúrgica, pero el riesgo de trombosis en pacientes con deficiencia del factor VII tratados con NovoSeven se desconoce (ver sección 5.1).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se desconoce el riesgo de una posible interacción entre NovoSeven y concentrados de factores de coagulación. Se debe evitar el uso simultáneo de concentrados de complejos de protrombina, activados o no.

Se ha notificado que los antifibrinolíticos reducen la pérdida de sangre asociada a intervenciones quirúrgicas en pacientes hemofílicos, especialmente en cirugía ortopédica y cirugía en regiones ricas en actividad fibrinolítica, tales como la cavidad bucal. Sin embargo, la experiencia con la administración concomitante de antifibrinolíticos y terapia con rFVIIa es limitada.

En base a los datos de un estudio no clínico (ver sección 5.3) no se recomienda combinar rFVIIa y rFXIII. No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción entre rFVIIa y rFXIII.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de NovoSeven durante el embarazo. Los datos obtenidos de un número limitado de embarazos dentro de las indicaciones aprobadas, indican que no hay efectos adversos de rFVIIa sobre el embarazo o sobre la salud del feto/neonato. Hasta la fecha, no hay disponible ningún otro dato epidemiológico relevante. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el desarrollo del parto o el posparto (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si rFVIIa se excreta por la leche materna. No se ha estudiado en animales si rFVIIa se excreta por la leche. La decisión de continuar/interrumpir el periodo de lactancia o continuar/interrumpir el tratamiento con NovoSeven se debe tomar teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con NovoSeven para la madre.

Fertilidad

Los datos de los estudios no clínicos así como los datos de los estudios post-autorización no indican que el rFVIIa tenga un efecto perjudicial sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente son disminución de la respuesta terapéutica, fiebre, sarpullido, acontecimientos tromboembólicos venosos, prurito y urticaria. Estas reacciones se presentan como raras (> 1/1.000 a < 1/100).

Tabla resumen de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas graves y no graves se presentan en la tabla de abajo según la clasificación por órganos y sistemas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Coagulación intravascular diseminada y resultados analíticos relacionados como niveles elevados de Dímero D y niveles disminuidos de AT (ver sección 4.4) - Coagulopatía
Trastornos del sistema inmunológico
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Hipersensibilidad (ver secciones 4.3 y 4.4)
Desconocido	- Reacción anafiláctica

Trastornos del sistema nervioso
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Cefalea
Trastornos vasculares
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Acontecimientos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, oclusión arterial cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis arterial renal, isquemia periférica, trombosis arterial periférica e isquemia intestinal) - Angina de pecho
Poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100)	- Acontecimientos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, trombosis en el lugar de inyección, embolia pulmonar, acontecimientos tromboembólicos en el hígado como trombosis de la vena porta, trombosis de la vena renal, tromboflebitis, tromboflebitis superficial e isquemia intestinal)
Frecuencia no conocida	- Trombos intracardiacos
Trastornos gastrointestinales
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido	subcutáneo
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Sarpullido (como dermatitis alérgica y sarpullido eritematoso) - Prurito y urticaria
Desconocidas	- Rubefacción - Angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Disminución de la respuesta terapéutica* - Fiebre
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Reacción en el lugar de inyección que incluye dolor
Exploraciones complementarias
Raros (>1/10.000 a <1/1.000)	- Aumento de productos de degradación de la fibrina - Aumento de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y protrombina
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas exclusivamente en el periodo post-comercialización (es decir, no en los ensayos clínicos) se presentan con frecuencia desconocida.

* Se han notificado casos de falta de eficacia (disminución de la respuesta terapéutica). Es importante que la pauta posológica de NovoSeven cumpla las recomendaciones posológicas recogidas en la sección 4.2.

Descripción de determinadas reacciones adversas Formación de anticuerpos inhibidores

Durante el periodo post-comercialización, no se ha notificado la formación de anticuerpos inhibidores frente a NovoSeven o frente a FVII en pacientes con hemofilia A o B. Se ha notificado el desarrollo de anticuerpos inhibidores a NovoSeven en un registro observacional de pacientes con deficiencia congénita de FVII en el periodo post-comercialización.

La única reacción adversa notificada en los ensayos clínicos en pacientes con deficiencia de factor VII es la formación de anticuerpos frente a NovoSeven y FVII (frecuente (>1/100 a <1/10)). En algunos casos los anticuerpos mostraron un efecto inhibitorio in vitro. Estaban presentes factores de riesgo que pueden haber contribuido al desarrollo de anticuerpos como tratamiento previo con plasma humano y/o factor VII derivado de plasma, mutación grave del gen FVII y sobredosis de NovoSeven. Se debe monitorizar a los pacientes con deficiencia de factor VII tratados con NovoSeven en busca de anticuerpos frente al factor VII (ver sección 4.4).

Acontecimientos tromboembólicos- arteriales y venosos

Cuando se administra NovoSeven a pacientes para indicaciones no autorizadas, son frecuentes los acontecimientos tromboembólicos arteriales (>1/100 a <1/10). Se ha realizado un meta-análisis con datos de ensayos controlados con placebo llevados a cabo fuera de las indicaciones actualmente autorizadas, en distintos ámbitos clínicos, cada uno con pacientes de distintas características y por lo tanto con distintos perfiles de riesgo subyacentes. Este análisis ha mostrado que existe un riesgo mayor de sufrir eventos tromboembólicos arteriales (5,6% en pacientes tratados con NovoSeven versus 3,0% en pacientes que recibieron placebo). (Ver tabla: Trastornos vasculares).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven fuera de las indicaciones aprobadas y, por tanto, NovoSeven no debe utilizarse de este modo.

Los acontecimientos tromboembólicos pueden dar lugar a parada cardiaca.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con hemofilia adquirida

Ensayos clínicos llevados a cabo en 61 pacientes con hemofilia adquirida con un total de 100 episodios de tratamiento, mostraron que ciertas reacciones adversas fueron notificadas más frecuentemente (1% en base a los episodios de tratamiento): Eventos tromboembólicos arteriales (oclusión arterial cerebral, accidente cerebrovascular), eventos tromboembólicos venosos (embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda), angina de pecho, náusea, fiebre, sarpullido eritematoso y niveles elevados de los productos de degradación de la fibrina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

. Se invita a los sistema nacional

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se ha estudiado la toxicidad limitante de la dosis de NovoSeven en ensayos clínicos.

Se han notificado cuatro casos de sobredosis en pacientes con hemofilia a lo largo de 16 años. La única complicación notificada relacionada con una sobredosis fue un aumento de la presión sanguínea leve y transitorio en un paciente de 16 años que recibió 24 mg de rFVIIa en vez de 5,5 mg.

No se han notificado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia de Glanzmann.

En pacientes con deficiencia de factor VII, para los cuales la dosis recomendada es 15-30 pg/kg de rFVIIa, se ha asociado un acontecimiento trombótico (infarto occipital) a una sobredosis en un paciente varón de edad avanzada (>80 años), al que se le trató con 10 - 20 veces la dosis recomendada. Además la formación de anticuerpos frente a NovoSeven y a FVII se ha asociado a una sobredosis en un paciente con deficiencia de factor VII.

No se debe aumentar la dosis por encima de las dosis recomendadas dada la falta de información sobre los riesgos adicionales que podría suponer.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación de la sangre, código ATC: B02BD08.

Mecanismo de acción

NovoSeven contiene factor de coagulación VII activado recombinante. El mecanismo de acción incluye la unión del factor VIIa al factor tisular expuesto. Este complejo activará el factor IX a factor IXa y el factor X a factor Xa, los cuales inician la conversión de pequeñas cantidades de protrombina en trombina. La trombina produce la activación de las plaquetas y los factores V y VIII en el lugar de la lesión y la formación de un trombo hemostático al convertir el fibrinógeno en fibrina. Las dosis farmacológicas de NovoSeven activan el factor X directamente en la superficie de las plaquetas activadas, localizadas en el lugar de la lesión, independientemente del factor tisular. Esto produce la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina independientemente del factor tisular.

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico del factor VIIa da lugar a un aumento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina.

El riesgo teórico de activación sistémica del sistema de coagulación en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID no puede excluirse totalmente.

En un registro observacional (F7HAEM-3578), que abarca a sujetos con deficiencia congénita de FVII, la mediana de la dosis para la profilaxis a largo plazo frente a hemorragias en 22 pacientes pediátricos (menores de 12 años de edad) con deficiencia de Factor VII y un fenotipo clínico grave fue de 30 microgramos/kg (intervalo de 17 microgramos/kg a 200 microgramos/kg, la dosis utilizada con mayor frecuencia fue 30 microgramos/kg en 10 pacientes) con una mediana de la frecuencia de la dosis de 3 dosis por semana (intervalo de 1 a 7; la frecuencia de la dosis más a menudo reportada fue de 3 por semana en 13 pacientes).

En el mismo registro 3 de 91 pacientes quirúrgicos experimentaron acontecimientos tromboembólicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Sujetos sanos

Distribución, eliminación y linealidad

Las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa se han investigado en 35 sujetos sanos caucásicos y japoneses en un ensayo clínico con escalada de dosis, utilizando la prueba de coagulación del FVII. Los sujetos estratificados por sexo y origen étnico recibieron dosis de 40, 80 y 160 microgramos de rFVIIa por kg de peso corporal (3 dosis) y/o placebo. La farmacocinética fue similar en los grupos por sexo y origen étnico. La media del volumen de distribución en el estado estacionario osciló desde 130 a 165 ml/kg, los valores medios de aclaramiento oscilaron desde 33,3 a 37,2 ml/h*kg.

El valor medio de la semivida terminal osciló desde 3,9 a 6,0 horas.

Los perfiles farmacocinéticos indicaron proporcionalidad respecto a la dosis.

Hemofilia A y B con inhibidores

Distribución, eliminación y linealidad

Las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa se han estudiado en 12 pacientes pediátricos (2 - 12 años) y 5 pacientes adultos en estado no hemorrágico, utilizando la prueba del FVIIa.

La media del volumen de distribución en estado estacionario fue de 196 ml/kg en pacientes pediátricos frente a 159 ml/kg en adultos.

En niños la proporcionalidad de la dosis se estableció para las dosis investigadas de 90 y 180 microgramos por kg de peso corporal, lo cual está en concordancia con los hallazgos previos a dosis más bajas (17,5 - 70 microgramos/kg de rFVIIa).

Deficiencia de Factor VII

Distribución y eliminación

La farmacocinética de dosis únicas de rFVIIa, 15 y 30 pg por kg de peso corporal, no presentó diferencias significativas entre las dos dosis utilizadas en comparación con los parámetros independientes de la dosis: Volumen de distribución en estado estacionario (280 - 290 ml/kg), vida media (2,82 - 3,11 h), aclaramiento corporal total (70,8 - 79,1 ml/h*kg) y tiempo medio de permanencia (3,75 - 3,80 h).

La recuperación media in vivo en plasma fue de aproximadamente un 20%.

Trombastenia de Glanzmann

No se ha investigado la farmacocinética de NovoSeven en pacientes con trombastenia de Glanzmann, pero se espera que sea similar a la farmacocinética de los pacientes con hemofilia A y B.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico de rFVIIa.

Un efecto sinérgico potencial del tratamiento combinado de rFXIII y rFVIIa en un modelo cardiovascular avanzado en un mono cynomolgus dio lugar a una farmacología exacerbada (trombosis y muerte) a un nivel de dosis inferior que al administrar los compuestos de forma individual.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

Cloruro sódico

Cloruro cálcico dihidrato

Glicilglicina

Polisorbato 80 Manitol Sacarosa Metionina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Disolvente

Histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para perfusión ni se debe administrar en goteo.

6.3 Período de validez

El tiempo de validez del producto una vez envasado para su comercialización es de 3 años si el producto se conserva por debajo de 25°C.

Después de la reconstitución, el producto es estable química y físicamente durante 6 horas a 25°C y 24 horas a 5°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deberán ser más de 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas. La solución reconstituida debe conservarse en el vial.

6.4 Precauciones especiales de conservación

- Conservar el polvo y el disolvente por debajo de 25°C.

- Conservar el polvo y el disolvente protegido de la luz.

- No congelar para evitar daños en el vial/jeringa precargada de disolvente.

- Para ver las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El disolvente de NovoSeven se presenta en un vial o en una jeringa precargada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El envase de NovoSeven contiene:

1 vial (2 ml) con polvo blanco para solución inyectable 1 vial (2 ml) con disolvente para la reconstitución

- 1 vial (2 ml) con polvo blanco para solución inyectable

- 1 jeringa precargada (3 ml) con disolvente para la reconstitución

- 1 émbolo

- 1 adaptador del vial

Vial: vial de vidrio Tipo I cerrado con un tapón de goma de clorobutilo, recubierto con un tapón de aluminio. Los viales cerrados están equipados con un cierre hermético a prueba de manipulación de polipropileno.

Jeringa precargada: barril de vidrio Tipo I con un tope de polipropileno y un pistón de goma bromobutilo. El capuchón de la jeringa consiste en un cierre hermético de goma bromobutilo y polipropileno.

Émbolo: hecho de polipropileno.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El disolvente de NovoSeven se presenta en un vial o en una jeringa precargada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. Se describen a continuación los procedimientos de manejo de ambas presentaciones.

Polvo en vial y disolvente en vial:

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

• Los viales del disolvente y el polvo de NovoSeven deben estar a temperatura ambiente cuando se vayan a reconstituir. Retire los capuchones de plástico de los dos viales. No utilice los viales si los capuchones están sueltos o faltan. Limpie los tapones de goma de los viales con la toallita impregnada en alcohol y déjelos secar antes de su uso. Utilice una jeringa desechable de un tamaño apropiado y un adaptador del vial, una aguja de transferencia (20 - 26 G) u otros dispositivos adecuados.

• Coloque el adaptador del vial en el vial de disolvente. Si utiliza una aguja de transferencia, enrósquela firmemente en la jeringa.

• Tire del émbolo para cargar un volumen de aire equivalente a la cantidad de disolvente contenida en el vial (ml equivale a cc en la jeringa).

• Enrosque la jeringa firmemente en el adaptador del vial sobre el vial de disolvente. Si utiliza una aguja de transferencia, insértela en el tapón de goma del vial de disolvente. Inyecte el aire en el vial presionando el pulsador hasta que sienta una clara resistencia.

• Sujete la jeringa con el vial de disolvente invertido. Si utiliza una aguja de transferencia, asegúrese de que la punta de la aguja está dentro del disolvente. Tire del émbolo para extraer el disolvente y pasarlo a la jeringa.

• Retire el vial de disolvente vacío. Si utiliza un adaptador del vial, incline la jeringa para retirarla del vial.

• Ajuste la jeringa con el adaptador del vial o la aguja al vial de polvo. Si utiliza una aguja de transferencia, asegúrese de introducirla en el centro del disco de goma. Sujete la jeringa ligeramente inclinada con el vial hacia abajo. Presione el émbolo lentamente para inyectar el disolvente en el vial de polvo. Asegúrese de que el disolvente no caiga directamente sobre el polvo de NovoSeven ya que esto puede producir espuma.

• Gire suavemente el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial ya que esto puede producir espuma.

Una vez reconstituida, la solución de NovoSeven es incolora y debe inspeccionarse visualmente antes

de su administración por si hubiera partículas o cambios de color.

No se debe conservar NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico.

Se recomienda administrar NovoSeven inmediatamente después de la reconstitución.

Administración

• Asegúrese de que el émbolo está presionado a fondo antes de dar la vuelta a la jeringa (puede haber sido expulsado por la presión en la jeringa). Si utiliza una aguja de transferencia, asegúrese de que la punta de la aguja está dentro de la solución. Sujete la jeringa con el vial invertido y tire del émbolo para cargar toda la solución en la jeringa.

• Si utiliza un adaptador del vial, desenrosque el adaptador del vial con el vial vacío. Si utiliza una aguja de transferencia, retírela del vial, colóquele el capuchón y a continuación retírela de la jeringa.

• Ahora NovoSeven está listo para inyectar. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoSeven en una vena en un período de 2-5 minutos sin retirar la aguja del lugar de inyección

Deseche de forma segura la jeringa, los viales y cualquier producto que no haya utilizado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Polvo en vial y disolvente en una jeringa precargada:

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

• El vial de polvo de NovoSeven y la jeringa precargada con disolvente deben estar a temperatura ambiente cuando se vayan a reconstituir. Retire el capuchón de plástico del vial. No utilice el vial si el capuchón está suelto o falta. Limpie el tapón de goma del vial con una toallita estéril impregnada en alcohol y déjelo secar durante unos segundos antes de su uso. No toque el tapón de goma después de limpiarlo.

• Retire el precinto de papel del adaptador del vial. No saque el adaptador del vial del capuchón protector. Si el precinto de papel no está completamente sellado o si está roto, no utilice el adaptador del vial. Dele la vuelta al capuchón protector, y encaje el adaptador del vial en el vial. Presione ligeramente el capuchón protector entre los dedos pulgar e índice. Retire el capuchón protector del adaptador de vial.

• Enrosque el émbolo en el sentido de las agujas del reloj en el pistón dentro de la jeringa precargada hasta que note resistencia. Retire el capuchón de la jeringa de la jeringa precargada doblándolo hacia abajo hasta que se rompa la perforación. No toque la punta de la jeringa debajo del capuchón de jeringa. Si el capuchón de la jeringa está suelto o falta, no utilice la jeringa precargada.

• Enrosque firmemente la jeringa precargada en el adaptador del vial hasta que note resistencia. Sujete la jeringa precargada ligeramente inclinada con el vial apuntando hacia abajo. Presione el émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial. Mantenga el émbolo presionado y haga suaves movimientos circulares con el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial, ya que esto puede producir espuma.

Si necesita una dosis mayor, repita el procedimeinto con viales, jeringas precargadas y adaptadores de vial adicionales.

La solución reconstituida de NovoSeven es incolora y se debe inspeccionar antes de su administración por si hubiera partículas o cambios de color.

Se recomienda utilizar NovoSeven inmedicatamente después de la reconstitución. Para las condiciones

de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Administración

• Mantenga el émbolo presionado a fondo. Dele la vuelta a la jeringa con el vial boca abajo. Deje de presionar el émbolo y deje que éste se deslice por sí solo mientras la solución reconstituida va llenando la jeringa. Tire del émbolo ligeramente hacia abajo para llevar toda la solución reconstituida a la jeringa.

• Mientras sostiene el vial boca abajo golpee la jeringa con suavidad para que las burbujas de aire suban. Presione el émbolo lentamente hasta que no quede ninguna burbuja de aire.

• Si no necesita la dosis completa, utilice la escala en la jeringa para ver cuánta solución reconstituida extrae.

• Desenrosque el adaptador del vial con el vial.

• NovoSeven está ahora listo para inyectarse. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoSeven en una vena durante un periodo de 2-5 minutos sin retirar la aguja del lugar de la inyección.

Deseche de forma segura los materiales usados. La eliminación del medicamento no utilizado y de

todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa

local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/006/004

EU/1/96/006/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 1996 Fecha de la última renovación: 23 de febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoSeven 2 mg (100 KUI) polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NovoSeven es una presentación de polvo y disolvente para solución inyectable que contiene 2 mg de eptacog alfa (activado) por vial (corresponde a 100 KUI/vial).

1 KUI es igual a 1.000 UI (Unidades Internacionales).

Después de la reconstitución con disolvente el producto contiene 1 mg/ml de eptacog alfa (activado) y 10 mg/ml de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo liofilizado blanco. Disolvente: solución transparente, incolora. La solución reconstituida tiene un pH de aproximadamente 6,0.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NovoSeven está indicado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en casos de sufrir cirugía o procedimientos invasivos los siguientes grupos de pacientes:

• en pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 Unidades Bethesda (UB)

• en pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX

• en pacientes con hemofilia adquirida

• en pacientes con deficiencia congénita de factor VII

• en pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o de trastornos hemorrágicos.

Posología

Hemofilia A o B con inhibidores o que se espera que tengan una elevada respuesta anamnésica Dosis

Población pediátrica

Intervalo posológico

Inicialmente cada 2-3 horas hasta conseguir la hemostasia.

Episodios hemorrágicos de leves a moderados (incluyendo tratamiento en el domicilio)

La administración precoz ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas, de intensidad leve a moderada. Se recomiendan dos regímenes posológicos:

2) Una única inyección de 270 microgramos por kg de peso.

No hay experiencia clínica en la administración de una dosis única de 270 pg por kg de peso en pacientes de edad avanzada.

Episodios hemorrágicos graves

Se recomienda una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal que se puede administrar en el camino hacia el hospital donde el paciente es tratado habitualmente. La dosificación posterior variará según el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada 2 horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado continuar la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 o 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado.

Procedimiento invasivo / cirugía

Se debe administrar una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la administración de la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización.

Hemofilia adquirida

Dosis e intervalo de dosis

Deficiencia de Factor VII

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación

Población pediátrica

Se ha recogido la limitada experiencia clínica en la profilaxis a largo plazo en la población pediátrica menor de 12 años de edad, con un fenotipo clínico grave (ver sección 5.1).

La dosis y la frecuencia de las inyecciones para la profilaxis deben basarse en la respuesta clínica y adaptarse individualmente a cada persona.

Trombastenia de Glanzmann

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación

Para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes que sufren cirugía o procedimientos invasivos, se recomienda una dosis de 90 pg (rango 80 - 120 pg) por kg de peso corporal administrada a intervalos de 2 horas (1,5 - 2,5 horas). Deben administrarse por lo menos 3 dosis para asegurar una hemostasia eficaz. La vía de administración recomendada es en bolo intravenoso ya que puede darse una falta de eficacia relacionada con la perfusión continua.

Para aquellos pacientes sin resistencia, las plaquetas es la primera línea de tratamiento en la trombastenia de Glanzmann.

Forma de administración

Monitorización del tratamiento - pruebas de laboratorio

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a proteínas de ratón, hámster o bovinas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cada una de estas situaciones se debe sopesar el posible beneficio del tratamiento con NovoSeven en relación con el riesgo de estas complicaciones.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En base a los datos de un estudio no clínico (ver sección 5.3) no se recomienda combinar rFVIIa y rFXIII. No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción entre rFVIIa y rFXIII.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Lactancia

Fertilidad

Los datos de los estudios no clínicos así como los datos de los estudios post-autorización no indican que el rFVIIa tenga un efecto perjudicial sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Tabla resumen de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas graves y no graves se presentan en la tabla de abajo según la clasificación por órganos y sistemas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Coagulación intravascular diseminada y resultados analíticos relacionados como niveles elevados de Dímero D y niveles disminuidos de AT (ver sección 4.4) - Coagulopatía
Trastornos del sistema inmunológico
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Hipersensibilidad (ver secciones 4.3 y 4.4)
Desconocido	- Reacción anafiláctica

Trastornos del sistema nervioso
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Cefalea
Trastornos vasculares
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Acontecimientos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, oclusión arterial cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis arterial renal, isquemia periférica, trombosis arterial periférica e isquemia intestinal) - Angina de pecho
Poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100)	- Acontecimientos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, trombosis en el lugar de inyección, embolia pulmonar, acontecimientos tromboembólicos en el hígado como trombosis de la vena porta, trombosis de la vena renal, tromboflebitis, tromboflebitis superficial e isquemia intestinal)
Frecuencia no conocida	- Trombos intracardiacos
Trastornos gastrointestinales
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido	subcutáneo
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Sarpullido (como dermatitis alérgica y sarpullido eritematoso) - Prurito y urticaria
Desconocidas	- Rubefacción - Angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Disminución de la respuesta terapéutica* - Fiebre
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Reacción en el lugar de inyección que incluye dolor
Exploraciones complementarias
Raros (>1/10.000 a <1/1.000)	- Aumento de productos de degradación de la fibrina - Aumento de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y protrombina
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas exclusivamente en el periodo post-comercialización (es decir, no en los ensayos clínicos) se presentan con frecuencia desconocida.

Descripción de determinadas reacciones adversas Formación de anticuerpos inhibidores

Acontecimientos tromboembólicos- arteriales y venosos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven fuera de las indicaciones aprobadas y, por tanto, NovoSeven no debe utilizarse de este modo.

Los acontecimientos tromboembólicos pueden dar lugar a parada cardiaca.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con hemofilia adquirida

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se ha estudiado la toxicidad limitante de la dosis de NovoSeven en ensayos clínicos.

Se han notificado cuatro casos de sobredosis en pacientes con hemofilia a lo largo de 16 años.

La única complicación notificada relacionada con una sobredosis fue un aumento de la presión sanguínea leve y transitorio en un paciente de 16 años que recibió 24 mg de rFVIIa en vez de 5,5 mg. No se han notificado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia de Glanzmann.

No se debe aumentar la dosis por encima de las dosis recomendadas dada la falta de información sobre los riesgos adicionales que podría suponer.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación de la sangre, código ATC: B02BD08.

Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico del factor VIIa da lugar a un aumento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina.

El riesgo teórico de activación sistémica del sistema de coagulación en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID no puede excluirse totalmente.

En el mismo registro 3 de 91 pacientes quirúrgicos experimentaron acontecimientos tromboembólicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Sujetos sanos

Distribución, eliminación y linealidad

Las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa se han investigado en 35 sujetos sanos caucásicos y japoneses en un ensayo clínico con escalada de dosis, utilizando la prueba de coagulación del FVII.

Los sujetos estratificados por sexo y origen étnico recibieron dosis de 40, 80 y 160 microgramos de rFVIIa por kg de peso corporal (3 dosis) y/o placebo. La farmacocinética fue similar en los grupos por sexo y origen étnico. La media del volumen de distribución en el estado estacionario osciló desde 130 a 165 ml/kg, los valores medios de aclaramiento oscilaron desde 33,3 a 37,2 ml/h*kg.

El valor medio de la semivida terminal osciló desde 3,9 a 6,0 horas.

Los perfiles farmacocinéticos indicaron proporcionalidad respecto a la dosis.

Hemofilia A y B con inhibidores

Distribución, eliminación y linealidad

Las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa se han estudiado en 12 pacientes pediátricos (2 - 12 años) y 5 pacientes adultos en estado no hemorrágico, utilizando la prueba del FVIIa.

La media del volumen de distribución en estado estacionario fue de 196 ml/kg en pacientes pediátricos frente a 159 ml/kg en adultos.

Deficiencia de Factor VII

Distribución y eliminación

La recuperación media in vivo en plasma fue de aproximadamente un 20%.

Trombastenia de Glanzmann

No se ha investigado la farmacocinética de NovoSeven en pacientes con trombastenia de Glanzmann, pero se espera que sea similar a la farmacocinética de los pacientes con hemofilia A y B.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico de rFVIIa.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

Cloruro sódico Cloruro cálcico dihidrato Glicilglicina Polisorbato 80 Manitol

Sacarosa

Metionina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Disolvente

Histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para perfusión ni se debe administrar en goteo.

6.3 Período de validez

El tiempo de validez del producto una vez envasado para su comercialización es de 3 años si el producto se conserva por debajo de 25°C.

Después de la reconstitución, el producto es estable química y físicamente durante 6 horas a 25°C y 24 horas a 5°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

- Conservar el polvo y el disolvente por debajo de 25°C.

- Conservar el polvo y el disolvente protegido de la luz.

- No congelar para evitar daños en el vial/jeringa precargada de disolvente.

- Para ver las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El disolvente de NovoSeven se presenta en un vial o en una jeringa precargada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El envase de NovoSeven contiene:

1 vial (2 ml) con polvo blanco para solución inyectable 1 vial (2 ml) con disolvente para la reconstitución

- 1 vial (2 ml) con polvo blanco para solución inyectable

- 1 jeringa precargada (3 ml) con disolvente para la reconstitución

- 1 émbolo

- 1 adaptador del vial

Émbolo: hecho de polipropileno.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Polvo en vial y disolvente en vial:

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

• Coloque el adaptador del vial en el vial de disolvente. Si utiliza una aguja de transferencia, enrósquela firmemente en la jeringa.

• Tire del émbolo para cargar un volumen de aire equivalente a la cantidad de disolvente contenida en el vial (ml equivale a cc en la jeringa).

• Retire el vial de disolvente vacío. Si utiliza un adaptador del vial, incline la jeringa para retirarla del vial.

• Gire suavemente el vial hasta que se disuelva todo el polvo. No agite el vial ya que esto puede producir espuma.

Una vez reconstituida la solución de NovoSeven es incolora y debe inspeccionarse visualmente antes

de su administración por si hubiera partículas o cambios de color.

No se debe conservar NovoSeven reconstituido en jeringas de plástico.

Se recomienda administrar NovoSeven inmediatamente después de la reconstitución.

• Ahora NovoSeven está listo para inyectar. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoSeven en una vena en un período de 2-5 minutos sin retirar la aguja del lugar de inyección

Deseche de forma segura la jeringa, los viales y cualquier producto que no haya utilizado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Polvo en vial y disolvente en una jeringa precargada:

Utilice siempre una técnica aséptica.

Reconstitución

Si necesita una dosis mayor, repita el procedimeinto con viales, jeringas precargadas y adaptadores de vial adicionales.

La solución reconstituida de NovoSeven es incolora y se debe inspeccionar antes de su administración por si hubiera partículas o cambios de color.

Se recomienda utilizar NovoSeven inmedicatamente después de la reconstitución. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

• Mientras sostiene el vial boca abajo golpee la jeringa con suavidad para que las burbujas de aire suban. Presione el émbolo lentamente hasta que no quede ninguna burbuja de aire.

• Si no necesita la dosis completa, utilice la escala en la jeringa para ver cuánta solución reconstituida extrae.

• Desenrosque el adaptador del vial con el vial.

• NovoSeven está ahora listo para inyectarse. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoSeven en una vena durante un periodo de 2-5 minutos sin retirar la aguja del lugar de la inyección.

Deseche de forma segura los materiales usados. La eliminación del medicamento no utilizado y de

todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa

local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/006/005

EU/1/96/006/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 1996 Fecha de la última renovación: 23 de febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoSeven 5 mg (250 KUI) polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NovoSeven es una presentación de polvo y disolvente para solución inyectable que contiene 5 mg de eptacog alfa (activado) por vial (corresponde a 250 KUI/vial).

1 KUI es igual a 1.000 UI (Unidades Internacionales).

Después de la reconstitución con disolvente el producto contiene 1 mg/ml de eptacog alfa (activado) y 10 mg/ml de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo liofilizado blanco. Disolvente: solución transparente, incolora. La solución reconstituida tiene un pH de aproximadamente 6,0.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NovoSeven está indicado para el tratamiento de episodios hemorrágicos y para la prevención de hemorragias en casos de sufrir cirugía o procedimientos invasivos los siguientes grupos de pacientes:

• en pacientes con hemofilia congénita con inhibidores de los factores de coagulación VIII o IX > 5 Unidades Bethesda (UB)

• en pacientes con hemofilia congénita que se espera que tengan una respuesta anamnésica alta a la administración de factor VIII o factor IX

• en pacientes con hemofilia adquirida

• en pacientes con deficiencia congénita de factor VII

• en pacientes con trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con rechazo previo o presente a transfusiones de plaquetas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y/o de trastornos hemorrágicos.

Posología

Hemofilia A o B con inhibidores o que se espera que tengan una elevada respuesta anamnésica Dosis

Población pediátrica

Intervalo posológico

Inicialmente cada 2-3 horas hasta conseguir la hemostasia.

Episodios hemorrágicos de leves a moderados (incluyendo tratamiento en el domicilio)

La administración precoz ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de hemorragias articulares, musculares y mucocutáneas, de intensidad leve a moderada. Se recomiendan dos regímenes posológicos:

2) Una única inyección de 270 microgramos por kg de peso.

No hay experiencia clínica en la administración de una dosis única de 270 pg por kg de peso en pacientes de edad avanzada.

Episodios hemorrágicos graves

Se recomienda una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal que se puede administrar en el camino hacia el hospital donde el paciente es tratado habitualmente. La dosificación posterior variará según el tipo y gravedad de la hemorragia. La frecuencia de la dosis debe ser, inicialmente, cada 2 horas hasta que se observe mejoría clínica. Si está indicado continuar la terapia, el intervalo entre las dosis se puede aumentar a 3 horas durante 1-2 días. A continuación, el intervalo entre las dosis se puede aumentar, sucesivamente, a cada 4, 6, 8 o 12 horas durante el período que se considere que está indicado el tratamiento. Una hemorragia importante puede ser tratada durante 2-3 semanas pero se puede alargar más el tratamiento si está clínicamente justificado.

Procedimiento invasivo / cirugía

Se debe administrar una dosis inicial de 90 pg por kg de peso corporal inmediatamente antes de la intervención. La dosis debe repetirse después de 2 horas y a continuación a intervalos de 2-3 horas durante las primeras 24-48 horas, dependiendo de la intervención practicada y del estado clínico del paciente. En cirugía mayor, se debe mantener la administración de la dosis a intervalos de 2-4 horas, durante 6-7 días. A continuación, se puede aumentar el intervalo de dosificación a 6-8 horas durante otras 2 semanas de tratamiento. Los pacientes sometidos a cirugía mayor pueden ser tratados durante 2-3 semanas, hasta que se haya producido cicatrización.

Hemofilia adquirida

Dosis e intervalo de dosis

Deficiencia de Factor VII

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación:

Población pediátrica

Se ha recogido la limitada experiencia clínica en la profilaxis a largo plazo en la población pediátrica menor de 12 años de edad, con un fenotipo clínico grave (ver sección 5.1).

La dosis y la frecuencia de las inyecciones para la profilaxis deben basarse en la respuesta clínica y adaptarse individualmente a cada persona.

Trombastenia de Glanzmann

Dosis, rango de dosificación e intervalo de dosificación:

Para el tratamiento de episodios hemorrágicos en pacientes que sufren cirugía o procedimientos invasivos, se recomienda una dosis de 90 pg (rango 80-120 pg) por kg de peso corporal administrada a intervalos de 2 horas (1,5-2,5 horas). Deben administrarse por lo menos 3 dosis para asegurar una hemostasia eficaz. La vía de administración recomendada es en bolo intravenoso ya que puede darse una falta de eficacia relacionada con la perfusión continua.

Para aquellos pacientes sin resistencia, las plaquetas es la primera línea de tratamiento en la trombastenia de Glanzmann.

Forma de administración

Monitorización del tratamiento - pruebas de laboratorio

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1o a proteínas de ratón, hámster o bovinas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En cada una de estas situaciones se debe sopesar el posible beneficio del tratamiento con NovoSeven en relación con el riesgo de estas complicaciones.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben usar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En base a los datos de un estudio no clínico (ver sección 5.3) no se recomienda combinar rFVIIa y rFXIII. No hay datos clínicos disponibles sobre la interacción entre rFVIIa y rFXIII.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Lactancia

Fertilidad

Los datos de los estudios no clínicos así como los datos de los estudios post-autorización no indican que el rFVIIa tenga un efecto perjudicial sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Tabla resumen de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas graves y no graves se presentan en la tabla de abajo según la clasificación por órganos y sistemas.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raros (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Coagulación intravascular diseminada y resultados analíticos relacionados como niveles elevados de Dímero D y niveles disminuidos de AT (ver sección 4.4) - Coagulopatía
Trastornos del sistema inmunológico
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Hipersensibilidad (ver secciones 4.3 y 4.4)
Desconocido	- Reacción anafiláctica

Trastornos del sistema nervioso
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Cefalea
Trastornos vasculares
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Acontecimientos tromboembólicos arteriales (infarto de miocardio, infarto cerebral, isquemia cerebral, oclusión arterial cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis arterial renal, isquemia periférica, trombosis arterial periférica e isquemia intestinal) - Angina de pecho
Poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100)	- Acontecimientos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda, trombosis en el lugar de inyección, embolia pulmonar, acontecimientos tromboembólicos en el hígado como trombosis de la vena porta, trombosis de la vena renal, tromboflebitis, tromboflebitis superficial e isquemia intestinal)
Frecuencia no conocida	- Trombos intracardiacos
Trastornos gastrointestinales
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Náuseas
Trastornos de la piel y del tejido	subcutáneo
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Sarpullido (como dermatitis alérgica y sarpullido eritematoso) - Prurito y urticaria
Desconocidas	- Rubefacción - Angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	- Disminución de la respuesta terapéutica* - Fiebre
Raro (> 1/10.000 a < 1/1.000)	- Reacción en el lugar de inyección que incluye dolor
Exploraciones complementarias
Raros (>1/10.000 a <1/1.000)	- Aumento de productos de degradación de la fibrina - Aumento de alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, lactato deshidrogenasa y protrombina
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las reacciones adversas notificadas exclusivamente en el periodo post-comercialización (es decir, no en los ensayos clínicos) se presentan con frecuencia desconocida.

Descripción de determinadas reacciones adversas Formación de anticuerpos inhibidores

Acontecimientos tromboembólicos- arteriales y venosos

No se ha establecido la seguridad y eficacia de NovoSeven fuera de las indicaciones aprobadas y, por tanto, NovoSeven no debe utilizarse de este modo.

Los acontecimientos tromboembólicos pueden dar lugar a parada cardiaca.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con hemofilia adquirida

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se ha estudiado la toxicidad limitante de la dosis de NovoSeven en ensayos clínicos.

No se han notificado casos de sobredosis en pacientes con hemofilia adquirida o trombastenia de Glanzmann.

En pacientes con deficiencia de factor VII, para los cuales la dosis recomendada es 15 - 30 pg/kg de rFVIIa, se ha asociado un acontecimiento trombótico (infarto occipital) a una sobredosis en un paciente varón de edad avanzada (>80 años), al que se le trató con 10 - 20 veces la dosis recomendada. Además la formación de anticuerpos frente a NovoSeven y a FVII se ha asociado a una sobredosis en un paciente con deficiencia de factor VII.

No se debe aumentar la dosis por encima de las dosis recomendadas dada la falta de información sobre los riesgos adicionales que podría suponer.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Factores de coagulación de la sangre, código ATC: B02BD08.

Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

El efecto farmacodinámico del factor VIIa da lugar a un aumento en la formación local de factor Xa, trombina y fibrina.

El riesgo teórico de activación sistémica del sistema de coagulación en pacientes que padezcan enfermedades subyacentes que les predisponen a CID no puede excluirse totalmente.

En el mismo registro 3 de 91 pacientes quirúrgicos experimentaron acontecimientos tromboembólicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Sujetos sanos

Distribución, eliminación y linealidad

El valor medio de la semivida terminal osciló desde 3,9 a 6,0 horas.

Los perfiles farmacocinéticos indicaron proporcionalidad respecto a la dosis.

Hemofilia A y B con inhibidores

Distribución, eliminación y linealidad

Las propiedades farmacocinéticas de rFVIIa se han estudiado en 12 pacientes pediátricos (2 - 12 años) y 5 pacientes adultos en estado no hemorrágico, utilizando la prueba del FVIIa.

La media del volumen de distribución en estado estacionario fue de 196 ml/kg en pacientes pediátricos frente a 159 ml/kg en adultos.

Deficiencia de Factor VII

Distribución y eliminación

La recuperación media in vivo en plasma fue de aproximadamente un 20%.

Trombastenia de Glanzmann

No se ha investigado la farmacocinética de NovoSeven en pacientes con trombastenia de Glanzmann, pero se espera que sea similar a la farmacocinética de los pacientes con hemofilia A y B.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Todos los hallazgos del programa preclínico de seguridad estaban relacionados con el efecto farmacológico de rFVIIa.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo

Cloruro sódico

Cloruro cálcico dihidrato

Glicilglicina

Polisorbato 80 Manitol Sacarosa Metionina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Disolvente

Histidina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

NovoSeven no se debe mezclar con soluciones para perfusión ni se debe administrar en goteo.

6.3 Período de validez

El tiempo de validez del producto una vez envasado para su comercialización es de 3 años si el producto se conserva por debajo de 25°C.

Después de la reconstitución, el producto es estable química y físicamente durante 6 horas a 25°C y 24 horas a 5°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

- Conservar el polvo y el disolvente por debajo de 25°C.

- Conservar el polvo y el disolvente protegido de la luz.

- No congelar para evitar daños en el vial/jeringa precargada de disolvente.

- Para ver las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

El disolvente de NovoSeven se presenta en un vial o en una jeringa precargada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El envase de NovoSeven contiene:

- 1 vial (12 ml) con polvo blanco para solución inyectable

- 1 vial (12 ml) con disolvente para la reconstitución o

- 1 vial (12 ml) con polvo blanco para solución inyectable

- 1 jeringa precargada (10 ml) con disolvente para la reconstitución