ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 30 Penfill 100 unidades/ml suspensión inyectable en cartucho.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 30/70 (equivalente a 3,5 mg). 1 cartucho contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 30 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños de 10 años en adelante.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 30 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 30 puede administrarse en monoterapia. NovoMix 30 también se puede administrar en combinación con antidiabéticos orales, cuando la glucemia del paciente no se controla de forma adecuada con aquellos antidiabéticos orales solamente. Para pacientes con diabetes tipo 2, la dosis inicial de NovoMix 30 que se recomienda es de 6 unidades en el desayuno y de 6 unidades en la cena. NovoMix 30 también se puede iniciar con una dosis diaria de 12 unidades en la cena. Cuando se utiliza NovoMix 30 una vez al día, generalmente se recomienda cambiarlo a dos veces al día, cuando se alcanzan las 30 unidades dividiendo la dosis en dos dosis iguales en desayuno y cena. Si NovoMix 30 dos veces al día da lugar a episodios de hipoglucemias recurrentes de día, la dosis de la mañana puede dividirse en una dosis por la mañana y otra en la comida (tres dosis diarias)

Se recomiendan las siguientes directrices para el ajuste de dosis:

< 4,4 mmol/l	< 80 mg/dl	- 2 unidades
4,4 - 6,1 mmol/l	80 - 110 mg/dl	0
6,2 - 7,8 mmol/l	111 - 140 mg/dl	+ 2 unidades
7,9 - 10 mmol/l	141 - 180 mg/dl	+ 4 unidades
> 10 mmol/l	> 180 mg/dl	+ 6 unidades

Se debe utilizar el valor más bajo obtenido en los tres días previos de los niveles de glucosa en sangre previos a la comida. No se debe aumentar la dosis si aparece una hipoglucemia en estos días. El ajuste de la dosis se puede realizar una vez a la semana hasta que se consiga alcanzar el objetivo de HbA1c. Los niveles de glucosa en sangre antes de las comidas deben usarse para evaluar la conveniencia de la dosis anterior.

En pacientes con diabetes tipo 1, el requerimiento individual de insulina está normalmente entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. NovoMix 30 puede cumplir total o parcialmente este requerimiento.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

NovoMix 30 se puede utilizar en pacientes de edad avanzada; sin embargo hay una experiencia limitada en el uso de NovoMix 30 en combinación con antidiabéticos orales en pacientes mayores de 75 años.

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal y hepática

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente.

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

NovoMix 30 se puede utilizar en adolescentes y niños de 10 años en adelante cuando se prefiere utilizar una premezcla de insulina. Existe una experiencia clínica limitada con NovoMix 30 en niños de 6 a 9 años (ver sección 5.1).

No hay datos disponibles para NovoMix 30 en niños menores de 6 años.

Cambio desde otras insulinas

Cuando se cambie a un paciente de insulina humana bifásica a NovoMix 30, comience con la misma dosis y posología. Después ajuste la dosis a las necesidades individuales (ver en la tabla anterior las directrices para el ajuste de dosis).

Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 30 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de acción rápida y de acción intermedia en la proporción 30/70.

NovoMix 30 solo debe administrarse por vía subcutánea.

NovoMix 30 se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También puede administrarse en la región deltoidea o glútea. Los lugares de inyección siempre deben rotarse dentro de la misma zona con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia. No se ha estudiado la influencia de los diferentes lugares de inyección en la absorción de NovoMix 30. La duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoMix 30 presenta un comienzo de acción más rápido que la insulina bifásica humana y generalmente debe ser administrado inmediatamente antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoMix 30 puede ser administrado poco después de una comida.

Administración con un sistema de administración de insulina

NovoMix 30 Penfill está diseñado para ser utilizado con los sistemas de administración de Novo Nordisk y con las agujas NovoFine o NovoTwist.

NovoMix 30 Penfill viene acompañado de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

NovoMix 30 no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.

Se debe evitar la administración intramuscular. NovoMix 30 no se puede utilizar en bombas de infusión de insulina.

El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia

La posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. En caso de hipoglucemia, o si se sospecha de hipoglucemia, no se debe inyectar NovoMix. Después de la estabilización de la glucosa en sangre del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis (ver secciones 4.2, 4.8 y 4.9).

En comparación con la insulina humana bifásica, NovoMix 30 puede tener un efecto hipoglucémico más pronunciado, incluso hasta 6 horas después de la inyección. Esto puede tener que ser compensado en cada paciente mediante un ajuste de la dosis de insulina y/o de la ingesta de comida.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por intensificación de su terapia insulínica, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración

Un estricto control de los niveles de glucosa puede aumentar el potencial de los episodios hipoglucémicos y con ello requerir una atención especial durante la intensificación de dosis, como se indica en la sección 4.2.

Como NovoMix 30 debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades o medicación concomitantes, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio de la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por NovoMix 30 pueden necesitar un mayor número de inyecciones diarias o un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de la inyección

Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área determinada reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con NovoMix 30.

Combinación de NovoMix y pioglitazona

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y NovoMix. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Anticuerpos de insulina

La administración de insulina puede provocar que se formen anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina con el fin de corregir una tendencia a la hiper- o hipoglucemia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o disminuir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia clínica con NovoMix 30 durante el embarazo es limitada.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de las mujeres diabéticas durante el embarazo y cuando se planifica el mismo. Normalmente, las necesidades de insulina disminuyen durante el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestres. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 30 en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre en período de lactancia no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 30.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la humana en relación a la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede implicar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen o manejan una máquina. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se debe considerar la conveniencia de conducir o manejar una máquina en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NovoMix son generalmente debidas al efecto farmacológico de la insulina aspart.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento.

La frecuencia de las hipoglucemias varía según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico, ver sección c más abajo.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. La rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada a neuropatía dolorosa aguda, que generalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

b.    Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente - Urticaria, rash, erupciones
	Muy rara - Reacciones anafilácticas*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia*
Trastornos del sistema nervioso	Rara - Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)
Trastornos oculares	Poco frecuente - Trastornos de la refracción
	Poco frecuente - Retinopatía diabética
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente - Lipodistrofia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente - Edema
	Poco frecuente - Reacción en el lugar de inyección

* ver sección c.

c.    Descripción de los efectos adversos señalados Reacciones anafilácticas:

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyen exantema cutáneo generalizado, picor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones y disminución de la presión arterial) es muy poco frecuente, pero potencialmente puede ser mortal.

Hipoglucemia:

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de las hipoglucemias varió según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los ensayos clínicos la tasa total de hipoglucemias en los pacientes tratados con insulina aspart no fue diferente a la de los pacientes tratados con insulina humana.

Lipodistrofia:

Puede aparecer lipodistrofia (que incluye lipohipertrofia, lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones.

d.    Población pediátrica

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en la población pediátrica no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

e.    Otras poblaciones especiales

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

f.    Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible definir la sobredosis de insulina de forma específica, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente:

•    Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar.

•    Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con glucagón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona entrenada, o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 - 15 minutos. Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, insulina de acción intermedia o prolongada combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD05.

NovoMix 30 es una suspensión de insulina aspart bifásica soluble (análogo de insulina humana de acción rápida) al 30% e insulina aspart cristalizada con protamina (análogo de insulina humana de acción intermedia) al 70%.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El efecto hipoglucemiante de la insulina aspart se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

NovoMix 30 es una insulina bifásica, que contiene un 30% de insulina aspart soluble. Tiene un rápido inicio de la acción, por lo que puede administrarse más próxima a una comida (0-10 minutos antes o después de comenzar la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (70%) consta de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH.

Cuando NovoMix 30 se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 4 horas después de la inyección. La duración máxima de la acción es de 24 horas (Figura 1).

Veloctdad de perfusión de glucosa

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 30 (—) e insulina humana bifásica 30 (---) en sujetos sanos. Eficacia clínica y seguridad

En un ensayo clínico realizado durante tres meses en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, NovoMix 30 mostró el mismo control de la hemoglobina glicosilada en comparación con el tratamiento con insulina humana bifásica 30. Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base a su molaridad. Cuando se compara con insulina bifásica humana 30, la administración de NovoMix 30 antes del desayuno y de la cena dio lugar a un nivel de glucosa postprandial más bajo después de ambas comidas (desayuno y cena).

Un metaanálisis que incluía nueve ensayos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, demostró que la glucemia en ayunas era más alta en pacientes tratados con NovoMix 30 que en pacientes tratados con insulina bifásica humana 30.

En un estudio clínico, 341 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para ser tratados bien solamente con NovoMix 30 o en combinación con metformina, o bien con metformina junto con una sulfonilurea. La variable primaria de eficacia - HbA_1c después de 16 semanas de tratamiento - no difirió entre pacientes al comparar NovoMix 30 en combinación con metformina y pacientes con metformina más sulfonilurea. En este ensayo, el 57% de los pacientes tuvieron una HbA_1c basal por encima del 9%; en estos pacientes el tratamiento con NovoMix 30 en combinación con metformina dio lugar a un valor de HbA_1c significativamente inferior que con metformina en combinación con sulfonilurea.

En un estudio clínico, fueron aleatorizados pacientes con diabetes tipo 2, insuficientemente controlados con agentes hipoglucemiantes orales, para ser tratados con dos dosis diarias de NovoMix 30 (117 pacientes) o una dosis al día de insulina glargina (116 pacientes). Después de 28 semanas de tratamiento siguiendo la guía de dosificación indicada en la sección 4.2, la reducción media en HbA_1c fue del 2,8% con NovoMix 30 (basal media= 9,7%). Con NovoMix 30, el 66% y el 42% de los pacientes tratados alcanzaron niveles HbA1c por debajo del 7% y 6,5% respectivamente, y la glucemia plasmática en ayunas (GPA) media se redujo en 7 mmol/l (desde 14,0 mmol/l basales a 7,1 mmol/l).

En pacientes con diabetes tipo 2, un metaanálisis demostró un riesgo menor de hipoglucemias nocturnas e hipoglucemias graves con NovoMix 30 comparado con insulina humana bifásica 30. El riesgo de hipoglucemias diurnas fue mayor en pacientes tratados con NovoMix 30

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo clínico de 16 semanas comparando el control de la glucemia postprandial con NovoMix 30 frente a la insulina humana / insulina humana bifásica 30, ambas en relación con la comida y combinadas con insulina NPH administrada a la hora de acostarse, en 167 pacientes de edades comprendidas entre 10 y 18 años. La media de HbA_1c se mantuvo similar al valor basal durante todo el ensayo en ambos grupos de tratamiento, y no hubo diferencias en la incidencia de hipoglucemias entre NovoMix 30 e insulina humana bifásica 30.

En un grupo más pequeño (54 pacientes) y población más joven (edades entre 6 y 12 años), tratados en un ensayo cruzado, doble-ciego (12 semanas con cada tratamiento), la incidencia de episodios hipoglucémicos y el aumento en la glucosa postprandial fue significativamente inferior con NovoMix 30 comparado con la insulina humana bifásica 30. El valor final de HbA_1c fue significativamente inferior en el grupo tratado con insulina humana bifásica 30 comparado con NovoMix 30.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción, distribución y eliminación

En la insulina aspart, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 30 comprende un 30% de la insulina total; ésta se absorbe más rápidamente de la capa subcutánea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifásica. El restante 70% se presenta en forma cristalina como insulina aspart cristalizada con protamina; ésta tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana NPH.

La concentración máxima de insulina en suero es un 50% más alta, en promedio, con NovoMix 30 que con la insulina humana bifásica 30. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es, en promedio, la mitad del de la insulina humana bifásica 30.

En voluntarios sanos, se alcanzó una concentración media máxima en suero de 140 ± 32 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,20 unidad/kg de peso corporal. La semivida (t./₂) de NovoMix 30, reflejando la velocidad de absorción de la fracción ligada a la protamina, fue de aproximadamente 8-9 horas. El retorno a los niveles basales de insulina en suero se observó a las 15-18 horas después de la inyección subcutánea. En los pacientes con diabetes tipo 2, la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 95 minutos después de la inyección, y se midieron concentraciones superiores a cero durante no menos de 14 horas siguientes a la inyección.

Poblaciones especiales

La farmacocinética de NovoMix 30 no ha sido estudiada en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

La farmacocinética de NovoMix 30 no se ha investigado en niños y adolescentes. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina aspart soluble se han investigado en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años) con diabetes tipo 1. La insulina aspart se absorbió rápidamente en sujetos de ambos grupos de edad, con un valor de tn_ax similar al de los adultos.

Sin embargo, el valor de C_max fue diferente entre los grupos de edad, lo cual subraya la importancia de una titulación individual de la insulina aspart.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ensayos in vitro, que incluían los estudios de enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, el comportamiento de la insulina aspart mostró ser similar al de la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Glicerol

Fenol

Metacresol

Cloruro de zinc

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro sódico

Sulfato de protamina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez Antes de abrir: 2 años.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: el medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador. No congelar. Durante su uso o si se lleva como repuesto: conservar por debajo de 30°C. No refrigerar. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón de goma (bromobutilo/poliisopreno). El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensión.

Envases de 5 y 10 cartuchos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las agujas y NovoMix 30 Penfill no deben compartirse. El cartucho no debe rellenarse.

Una vez que se saque NovoMix 30 Penfill de la nevera, se recomienda dejar que alcance la temperatura ambiente antes de resuspender la insulina, tal y como se indica para su primera utilización.

No use este medicamento si nota que el líquido resuspendido no es uniformemente blanco, turbio y acuoso.

Se debe informar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensión de NovoMix 30 inmediatamente antes del uso.

Si NovoMix 30 se ha congelado, no debe utilizarse.

Se debe advertir al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/142/004

EU/1/00/142/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 2 de julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 50 Penfill 100 unidades/ml suspensión inyectable en cartucho.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 50/50 (equivalente a 3,5 mg). 1 cartucho contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 50 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 50 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. Este requerimiento puede satisfacerse total o parcialmente con NovoMix 50.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 50 puede administrarse en monoterapia o en combinación con metformina, cuando la glucemia no se controla de forma adecuada con metformina sola.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada (> 65 años) y en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 50 en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Cambio desde otras insulinas

El cambio a NovoMix 50 desde otros preparados de insulina puede requerir un ajuste de la dosis y pauta de administración. Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 50 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de acción rápida y de acción intermedia en la proporción 50/50.

NovoMix 50 solo debe administrarse por vía subcutánea.

NovoMix 50 se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También puede administrarse en la región deltoidea o glútea. Los lugares de inyección siempre deben rotarse dentro de la misma zona con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia. No se ha estudiado la influencia de los diferentes lugares de inyección en la absorción de NovoMix 50. La duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoMix 50 presenta un comienzo de acción más rápido que la insulina bifásica humana y generalmente debe ser administrado inmediatamente antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoMix 50 puede ser administrado poco después de una comida.

Administración con un sistema de administración de insulina

NovoMix 50 Penfill está diseñado para ser utilizado con los sistemas de administración de Novo Nordisk y con las agujas NovoFine o NovoTwist.

NovoMix 50 Penfill viene acompañado de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

NovoMix 50 no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.

Se debe evitar la administración intramuscular. NovoMix 50 no se puede utilizar en bombas de infusión de insulina.

El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia

La posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. En caso de hipoglucemia, o si se sospecha de hipoglucemia, no se debe inyectar NovoMix. Después de la estabilización de la glucosa en sangre del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis (ver secciones 4.2, 4.8 y 4.9).

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por intensificación de su terapia insulínica, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración

Como NovoMix 50 debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades o medicación concomitantes, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio de la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por NovoMix 50 pueden necesitar un mayor número de inyecciones diarias o un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de la inyección

Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área determinada reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con NovoMix 50.

Combinación de NovoMix y pioglitazona

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y NovoMix. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Anticuerpos de insulina

La administración de insulina puede provocar que se formen anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina con el fin de corregir una tendencia a la hiper- o hipoglucemia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o disminuir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia clínica con NovoMix 50 durante el embarazo es limitada.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de las mujeres diabéticas durante el embarazo y cuando se planifica el mismo. Normalmente, las necesidades de insulina disminuyen durante el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestres. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 50 en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre en período de lactancia no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 50.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la humana en relación a la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede implicar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen o manejan una máquina. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se debe considerar la conveniencia de conducir o manejar una máquina en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NovoMix son generalmente debidas al efecto farmacológico de la insulina aspart.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento.

La frecuencia de las hipoglucemias varía según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico, ver sección c más abajo.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. La rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada a neuropatía dolorosa aguda, que generalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

b.    Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente - Urticaria, rash, erupciones
	Muy rara - Reacciones anafilácticas*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia*
Trastornos del sistema nervioso	Rara - Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)
Trastornos oculares	Poco frecuente - Trastornos de la refracción

	Poco frecuente - Retinopatía diabética
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente - Lipodistrofia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente - Edema
	Poco frecuente - Reacción en el lugar de inyección

* ver sección c.

c.    Descripción de los efectos adversos señalados Reacciones anafilácticas:

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyen exantema cutáneo generalizado, picor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones y disminución de la presión arterial) es muy poco frecuente, pero potencialmente puede ser mortal.

Hipoglucemia:

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de las hipoglucemias varió según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los ensayos clínicos la tasa total de hipoglucemias en los pacientes tratados con insulina aspart no fue diferente a la de los pacientes tratados con insulina humana.

Lipodistrofia:

Puede aparecer lipodistrofia (que incluye lipohipertrofia, lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones.

d.    Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 50 en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

e.    Otras poblaciones especiales

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

f.    Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible definir la sobredosis de insulina de forma específica, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente:

•    Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar.

•    Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con glucagón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona entrenada o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 - 15 minutos. Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, insulina de acción intermedia o prolongada combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD05.

NovoMix 50 es una suspensión de insulina aspart bifásica soluble (análogo de insulina humana de acción rápida) al 50% e insulina aspart cristalizada con protamina (análogo de insulina humana de acción intermedia) al 50%.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El efecto hipoglucemiante de la insulina aspart se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

NovoMix 50 es una insulina bifásica, que contiene un 50% de insulina aspart soluble. Tiene un rápido inicio de la acción, por lo que puede administrarse más próxima a una comida (0 - 10 minutos antes o después de comenzar la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (50%) consta de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH.

Cuando NovoMix 50 se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 4 horas después de la inyección. La duración máxima de la acción es de 14 a 24 horas (Figura 1).

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 50 en Sujetos Sanos Caucásicos Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base a su molaridad. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción, distribución y eliminación

En la insulina aspart, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 50 comprende un 50% de la insulina total; ésta se absorbe más rápidamente de la capa subcutánea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifásica. El restante 50% se presenta en forma cristalina como insulina aspart cristalizada con protamina; ésta tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana NPH.

En voluntarios sanos, se alcanzó una concentración media máxima en suero de 445 ± 135 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,30 unidad/kg de peso corporal. En los pacientes con diabetes tipo 2, la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 95 minutos después de la inyección.

Poblaciones especiales

La farmacocinética de NovoMix 50 no ha sido estudiada en pediatría, ni pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ensayos in vitro, que incluían los estudios de enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, el comportamiento de la insulina aspart mostró ser similar al de la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol Fenol Metacresol Cloruro de zinc Fosfato disódico dihidrato Cloruro sódico Sulfato de protamina Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez Antes de abrir: 2 años.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: el medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: conservar por debajo de 30°C. No refrigerar.

Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón de goma (bromobutilo/poliisopreno). El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensión.

Envases de 1, 5 y 10 cartuchos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las agujas y NovoMix 50 Penfill no deben compartirse. El cartucho no debe rellenarse.

Una vez que se saque NovoMix 50 Penfill de la nevera, se recomienda dejar que alcance la temperatura ambiente antes de resuspender la insulina, tal y como se indica para su primera utilización.

No use este medicamento si nota que el líquido resuspendido no es uniformemente blanco, turbio y acuoso. Se debe informar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensión de NovoMix 50 inmediatamente antes del uso.

Si NovoMix 50 se ha congelado, no debe utilizarse.

Se debe advertir al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/142/011

EU/1/00/142/012

EU/1/00/142/013

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 2 de julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 70 Penfill 100 unidades/ml suspensión inyectable en cartucho.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 70/30 (equivalente a 3,5 mg). 1 cartucho contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 70 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 70 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. Este requerimiento puede satisfacerse total o parcialmente con NovoMix 70.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 70 puede administrarse en monoterapia o en combinación con metformina, cuando la glucemia no se controla de forma adecuada con metformina sola.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada (> 65 años) y en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 70 en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Cambio desde otras insulinas

El cambio a NovoMix 70 desde otros preparados de insulina puede requerir un ajuste de la dosis y pauta de administración. Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 70 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de acción rápida y de acción intermedia en la proporción 70/30.

NovoMix 70 solo debe administrarse por vía subcutánea.

NovoMix 70 se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También puede administrarse en la región deltoidea o glútea. Los lugares de inyección siempre deben rotarse dentro de la misma zona con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia. No se ha estudiado la influencia de los diferentes lugares de inyección en la absorción de NovoMix 70. La duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoMix 70 presenta un comienzo de acción más rápido que la insulina bifásica humana y generalmente debe ser administrado inmediatamente antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoMix 70 puede ser administrado poco después de una comida.

Administración con un sistema de administración de insulina

NovoMix 70 Penfill está diseñado para ser utilizado con los sistemas de administración de Novo Nordisk y con las agujas NovoFine o NovoTwist.

NovoMix 70 Penfill viene acompañado de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

NovoMix 70 no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.

Se debe evitar la administración intramuscular. NovoMix 70 no se puede utilizar en bombas de infusión de insulina.

El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia

La posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. En caso de hipoglucemia, o si se sospecha de hipoglucemia, no se debe inyectar NovoMix. Después de la estabilización de la glucosa en sangre del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis (ver secciones 4.2, 4.8 y 4.9).

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por intensificación de su terapia insulínica, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración

Como NovoMix 70 debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades o medicación concomitantes, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio de la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por NovoMix 70 pueden necesitar un mayor número de inyecciones diarias o un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de la inyección

Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área determinada reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con NovoMix 70.

Combinación de NovoMix y pioglitazona

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y NovoMix. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Anticuerpos de insulina

La administración de insulina puede provocar que se formen anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina con el fin de corregir una tendencia a la hiper- o hipoglucemia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o disminuir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia clínica con NovoMix 70 durante el embarazo es limitada.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de las mujeres diabéticas durante el embarazo y cuando se planifica el mismo. Normalmente, las necesidades de insulina disminuyen durante el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestres. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 70 en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre en período de lactancia no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 70.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la humana en relación a la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede implicar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen o manejan una máquina. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se debe considerar la conveniencia de conducir o manejar una máquina en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NovoMix son generalmente debidas al efecto farmacológico de la insulina aspart.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento.

La frecuencia de las hipoglucemias varía según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico, ver sección c más abajo.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. La rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada a neuropatía dolorosa aguda, que generalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

b.    Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente - Urticaria, rash, erupciones
	Muy rara - Reacciones anafilácticas*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia*
Trastornos del sistema nervioso	Rara - Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)

Trastornos oculares	Poco frecuente - Trastornos de la refracción
	Poco frecuente - Retinopatía diabética
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente - Lipodistrofia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente - Edema
	Poco frecuente - Reacción en el lugar de inyección

* ver sección c.

c.    Descripción de los efectos adversos señalados Reacciones anafilácticas:

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyen exantema cutáneo generalizado, picor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones y disminución de la presión arterial) es muy poco frecuente, pero potencialmente puede ser mortal.

Hipoglucemia:

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de las hipoglucemias varió según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los ensayos clínicos la tasa total de hipoglucemias en los pacientes tratados con insulina aspart no fue diferente a la de los pacientes tratados con insulina humana.

Lipodistrofia:

Puede aparecer lipodistrofia (que incluye lipohipertrofia, lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones.

d.    Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 70 en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

e.    Otras poblaciones especiales

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

f.    Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible definir la sobredosis de insulina de forma específica, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente:

•    Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar.

•    Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con glucagón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona entrenada o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos.

Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, insulina de acción intermedia o prolongada combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD05.

NovoMix 70 es una suspensión de insulina aspart bifásica soluble (análogo de insulina humana de acción rápida) al 70% e insulina aspart cristalizada con protamina (análogo de insulina humana de acción intermedia) al 30%.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El efecto hipoglucemiante de la insulina aspart se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

NovoMix 70 es una insulina bifásica, que contiene un 70% de insulina aspart soluble. Tiene un rápido inicio de la acción, por lo que puede administrarse más próxima a una comida (0-10 minutos antes o después de comenzar la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (30%) consta de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH.

Cuando NovoMix 70 se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 4 horas después de la inyección. La duración máxima de la acción es de 14 a 24 horas (Figura 1).

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 70 en Sujetos Sanos Caucásicos Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base a su molaridad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción, distribución y eliminación

En la insulina aspart, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 70 comprende un 70% de la insulina total; ésta se absorbe más rápidamente de la capa subcutánea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifásica. El restante 30% se presenta en forma cristalina como insulina aspart cristalizada con protamina; ésta tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana NPH.

En voluntarios sanos, se alcanzó una concentración media máxima en suero de 645 ± 185 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,30 unidad/kg de peso corporal.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 75 minutos después de la inyección. En pacientes con diabetes tipo 1 se alcanzó una concentración media máxima en suero de 721 ± 184 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,30 unidad/kg de peso corporal.

Poblaciones especiales

La farmacocinética de NovoMix 70 no ha sido estudiada en pediatría, ni pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ensayos in vitro, que incluían los estudios de enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, el comportamiento de la insulina aspart mostró ser similar al de la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol

Fenol

Metacresol

Cloruro de zinc

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro sódico

Sulfato de protamina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez Antes de abrir: 2 años.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: el medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador. No congelar. Durante su uso o si se lleva como repuesto: conservar por debajo de 30°C. No refrigerar. No congelar. Conservar el cartucho en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón de goma (bromobutilo/poliisopreno). El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensión.

Envases de 1, 5 y 10 cartuchos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las agujas y NovoMix 70 Penfill no deben compartirse. El cartucho no debe rellenarse.

Una vez que se saque NovoMix 70 Penfill de la nevera, se recomienda dejar que alcance la temperatura ambiente antes de resuspender la insulina, tal y como se indica para su primera utilización.

No use este medicamento si nota que el líquido resuspendido no es uniformemente blanco, turbio y acuoso.

Se debe informar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensión de NovoMix 70 inmediatamente antes del uso.

Si NovoMix 70 se ha congelado, no debe utilizarse.

Se debe advertir al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/142/017

EU/1/00/142/018

EU/1/00/142/019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 2 de julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 30 FlexPen 100 unidades/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 30/70 (equivalente a 3,5 mg). 1 pluma precargada contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 30 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños de 10 años en adelante.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 30 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 30 puede administrarse en monoterapia. NovoMix 30 también se puede administrar en combinación con antidiabéticos orales, cuando la glucemia del paciente no se controla de forma adecuada con aquellos antidiabéticos orales solamente. Para pacientes con diabetes tipo 2, la dosis inicial de NovoMix 30 que se recomienda es de 6 unidades en el desayuno y de 6 unidades en la cena. NovoMix 30 también se puede iniciar con una dosis diaria de 12 unidades en la cena. Cuando se utiliza NovoMix 30 una vez al día, generalmente se recomienda cambiarlo a dos veces al día, cuando se alcanzan las 30 unidades dividiendo la dosis en dos dosis iguales en desayuno y cena. Si NovoMix 30 dos veces al día da lugar a episodios de hipoglucemias recurrentes de día, la dosis de la mañana puede dividirse en una dosis por la mañana y otra en la comida (tres dosis diarias)

Se recomiendan las siguientes directrices para el ajuste de dosis:

< 4,4 mmol/l	< 80 mg/dl	- 2 unidades
4,4 - 6,1 mmol/l	80 - 110 mg/dl	0
6,2 - 7,8 mmol/l	111 - 140 mg/dl	+ 2 unidades
7,9 - 10 mmol/l	141 - 180 mg/dl	+ 4 unidades
> 10 mmol/l	> 180 mg/dl	+ 6 unidades

Se debe utilizar el valor más bajo obtenido en los tres días previos de los niveles de glucosa en sangre previos a la comida. No se debe aumentar la dosis si aparece una hipoglucemia en estos días. El ajuste de la dosis se puede realizar una vez a la semana hasta que se consiga alcanzar el objetivo de HbA_1c. Los niveles de glucosa en sangre antes de las comidas deben usarse para evaluar la conveniencia de la dosis anterior.

En pacientes con diabetes tipo 1, el requerimiento individual de insulina está normalmente entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. NovoMix 30 puede cumplir total o parcialmente este requerimiento.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

NovoMix 30 se puede utilizar en pacientes de edad avanzada; sin embargo hay una experiencia limitada en el uso de NovoMix 30 en combinación con antidiabéticos orales en pacientes mayores de 75 años.

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal y hepática

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente.

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

NovoMix 30 se puede utilizar en adolescentes y niños de 10 años en adelante cuando se prefiere utilizar una premezcla de insulina. Existe una experiencia clínica limitada con NovoMix 30 en niños de 6 a 9 años (ver sección 5.1).

No hay datos disponibles para NovoMix 30 en niños menores de 6 años.

Cambio desde otras insulinas

Cuando se cambie a un paciente de insulina humana bifásica a NovoMix 30, comience con la misma dosis y posología. Después ajuste la dosis a las necesidades individuales (ver en la tabla anterior las directrices para el ajuste de dosis).

Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 30 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de acción rápida y de acción intermedia en la proporción 30/70.

NovoMix 30 solo debe administrarse por vía subcutánea.

NovoMix 30 se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También puede administrarse en la región deltoidea o glútea. Los lugares de inyección siempre deben rotarse dentro de la misma zona con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia. No se ha estudiado la influencia de los diferentes lugares de inyección en la absorción de NovoMix 30. La duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoMix 30 presenta un comienzo de acción más rápido que la insulina bifásica humana y generalmente debe ser administrado inmediatamente antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoMix 30 puede ser administrado poco después de una comida.

Administración con FlexPen

NovoMix 30 FlexPen es una pluma precargada diseñada para ser utilizada con las agujas NovoFine o NovoTwist.

FlexPen dispensa de 1 a 60 unidades en incrementos de 1 unidad.

NovoMix 30 FlexPen sigue un código de colores y viene acompañado de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

NovoMix 30 no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.

Se debe evitar la administración intramuscular. NovoMix 30 no se puede utilizar en bombas de infusión de insulina.

El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia

La posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. En caso de hipoglucemia, o si se sospecha de hipoglucemia, no se debe inyectar NovoMix. Después de la estabilización de la glucosa en sangre del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis (ver secciones 4.2, 4.8 y 4.9).

En comparación con la insulina humana bifásica, NovoMix 30 puede tener un efecto hipoglucémico más pronunciado, incluso hasta 6 horas después de la inyección. Esto puede tener que ser compensado en cada paciente mediante un ajuste de la dosis de insulina y/o de la ingesta de comida.

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por intensificación de su terapia insulínica, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración

Un estricto control de los niveles de glucosa puede aumentar el potencial de los episodios hipoglucémicos y con ello requerir una atención especial durante la intensificación de dosis, como se indica en la sección 4.2.

Como NovoMix 30 debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades o medicación concomitantes, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio de la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por NovoMix 30 pueden necesitar un mayor número de inyecciones diarias o un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de la inyección

Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área determinada reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con NovoMix 30.

Combinación de NovoMix y pioglitazona

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y NovoMix. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Anticuerpos de insulina

La administración de insulina puede provocar que se formen anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina con el fin de corregir una tendencia a la hiper- o hipoglucemia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o disminuir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia clínica con NovoMix 30 durante el embarazo es limitada.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de las mujeres diabéticas durante el embarazo y cuando se planifica el mismo. Normalmente, las necesidades de insulina disminuyen durante el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestres. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 30 en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre en período de lactancia no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 30.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la humana en relación a la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede implicar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen o manejan una máquina. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se debe considerar la conveniencia de conducir o manejar una máquina en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NovoMix son generalmente debidas al efecto farmacológico de la insulina aspart.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento.

La frecuencia de las hipoglucemias varía según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico, ver sección c más abajo.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. La rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada a neuropatía dolorosa aguda, que generalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

b.    Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente - Urticaria, rash, erupciones
	Muy rara - Reacciones anafilácticas*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia*
Trastornos del sistema nervioso	Rara - Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)
Trastornos oculares	Poco frecuente - Trastornos de la refracción
	Poco frecuente - Retinopatía diabética
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente - Lipodistrofia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente - Edema
	Poco frecuente - Reacción en el lugar de inyección

* ver sección c.

c.    Descripción de los efectos adversos señalados Reacciones anafilácticas:

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyen exantema cutáneo generalizado, picor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones y disminución de la presión arterial) es muy poco frecuente, pero potencialmente puede ser mortal.

Hipoglucemia:

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de las hipoglucemias varió según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los ensayos clínicos la tasa total de hipoglucemias en los pacientes tratados con insulina aspart no fue diferente a la de los pacientes tratados con insulina humana.

Lipodistrofia:

Puede aparecer lipodistrofia (que incluye lipohipertrofia, lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones.

d.    Población pediátrica

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en la población pediátrica no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

e.    Otras poblaciones especiales

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

f.    Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible definir la sobredosis de insulina de forma específica, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente:

•    Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar.

•    Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con glucagón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona entrenada, o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 - 15 minutos. Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, insulina de acción intermedia o prolongada combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD05.

NovoMix 30 es una suspensión de insulina aspart bifásica soluble (análogo de insulina humana de acción rápida) al 30% e insulina aspart cristalizada con protamina (análogo de insulina humana de acción intermedia) al 70%.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El efecto hipoglucemiante de la insulina aspart se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

NovoMix 30 es una insulina bifásica, que contiene un 30% de insulina aspart soluble. Tiene un rápido inicio de la acción, por lo que puede administrarse más próxima a una comida (0-10 minutos antes o después de comenzar la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (70%) consta de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH.

Cuando NovoMix 30 se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 4 horas después de la inyección. La duración máxima de la acción es de 24 horas (Figura 1).

Veloctdad de perfusión de glucosa

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 30 (—) e insulina humana bifásica 30 (---) en sujetos sanos.

Eficacia clínica y seguridad

En un ensayo clínico realizado durante tres meses en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, NovoMix 30 mostró el mismo control de la hemoglobina glicosilada en comparación con el tratamiento con insulina humana bifásica 30. Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base a su molaridad. Cuando se compara con insulina bifásica humana 30, la administración de NovoMix 30 antes del desayuno y de la cena dio lugar a un nivel de glucosa postprandial más bajo después de ambas comidas (desayuno y cena).

Un metaanálisis que incluía nueve ensayos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, demostró que la glucemia en ayunas era más alta en pacientes tratados con NovoMix 30 que en pacientes tratados con insulina bifásica humana 30. En un estudio clínico, 341 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para ser tratados bien solamente con NovoMix 30 o en combinación con metformina, o bien con metformina junto con una sulfonilurea.

La variable primaria de eficacia - HbA_1c después de 16 semanas de tratamiento - no difirió entre pacientes al comparar NovoMix 30 en combinación con metformina y pacientes con metformina más sulfonilurea. En este ensayo, el 57% de los pacientes tuvieron una HbA_1c basal por encima del 9%; en estos pacientes el tratamiento con NovoMix 30 en combinación con metformina dio lugar a un valor de HbA1c significativamente inferior que con metformina en combinación con sulfonilurea.

En un estudio clínico, fueron aleatorizados pacientes con diabetes tipo 2, insuficientemente controlados con agentes hipoglucemiantes orales, para ser tratados con dos dosis diarias de NovoMix 30 (117 pacientes) o una dosis al día de insulina glargina (116 pacientes). Después de 28 semanas de tratamiento siguiendo la guía de dosificación indicada en la sección 4.2, la reducción media en HbA_1c fue del 2,8% con NovoMix 30 (basal media = 9,7%). Con NovoMix 30, el 66% y el 42% de los pacientes tratados alcanzaron niveles HbA_1c por debajo del 7% y 6,5% respectivamente, y la glucemia plasmática en ayunas (GPA) media se redujo en 7 mmol/l (desde 14,0 mmol/l basales a 7,1 mmol/l).

En pacientes con diabetes tipo 2, un metaanálisis demostró un riesgo menor de hipoglucemias nocturnas e hipoglucemias graves con NovoMix 30 comparado con insulina humana bifásica 30. El riesgo de hipoglucemias diurnas fue mayor en pacientes tratados con NovoMix 30

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo clínico de 16 semanas comparando el control de la glucemia postprandial con NovoMix 30 frente a la insulina humana / insulina humana bifásica 30, ambas en relación con la comida y combinadas con insulina NPH administrada a la hora de acostarse, en 167 pacientes de edades comprendidas entre 10 y 18 años. La media de HbA_1c se mantuvo similar al valor basal durante todo el ensayo en ambos grupos de tratamiento, y no hubo diferencias en la incidencia de hipoglucemias entre NovoMix 30 e insulina humana bifásica 30.

En un grupo más pequeño (54 pacientes) y población más joven (edades entre 6 y 12 años), tratados en un ensayo cruzado, doble-ciego (12 semanas con cada tratamiento), la incidencia de episodios hipoglucémicos y el aumento en la glucosa postprandial fue significativamente inferior con NovoMix 30 comparado con la insulina humana bifásica 30. El valor final de HbA_1c fue significativamente inferior en el grupo tratado con insulina humana bifásica 30 comparado con NovoMix 30.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción, distribución y eliminación

En la insulina aspart, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 30 comprende un 30% de la insulina total; ésta se absorbe más rápidamente de

la capa subcutánea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifásica. El restante 70% se presenta en forma cristalina como insulina aspart cristalizada con protamina; ésta tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana NPH.

La concentración máxima de insulina en suero es un 50% más alta, en promedio, con NovoMix 30 que con la insulina humana bifásica 30. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima es, en promedio, la mitad del de la insulina humana bifásica 30.

En voluntarios sanos, se alcanzó una concentración media máxima en suero de 140 ± 32 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,20 unidad/kg de peso corporal. La semivida (t./₂) de NovoMix 30, reflejando la velocidad de absorción de la fracción ligada a la protamina, fue de aproximadamente 8-9 horas. El retorno a los niveles basales de insulina en suero se observó a las 15-18 horas después de la inyección subcutánea. En los pacientes con diabetes tipo 2, la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 95 minutos después de la inyección, y se midieron concentraciones superiores a cero durante no menos de 14 horas siguientes a la inyección.

Poblaciones especiales

La farmacocinética de NovoMix 30 no ha sido estudiada en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

La farmacocinética de NovoMix 30 no se ha investigado en niños y adolescentes. Sin embargo, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la insulina aspart soluble se han investigado en niños (6-12 años) y adolescentes (13-17 años) con diabetes tipo 1. La insulina aspart se absorbió rápidamente en sujetos de ambos grupos de edad, con un valor de tm_ax similar al de los adultos.

Sin embargo, el valor de C_max fue diferente entre los grupos de edad, lo cual subraya la importancia de una titulación individual de la insulina aspart.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ensayos in vitro, que incluían los estudios de enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, el comportamiento de la insulina aspart mostró ser similar al de la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol

Fenol

Metacresol

Cloruro de zinc

Fosfato disódico dihidrato

Cloruro sódico

Sulfato de protamina

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH) Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez Antes de abrir: 2 años.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: el medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: conservar por debajo de 30°C. No refrigerar.

Conservar el capuchón en FlexPen para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón de goma (bromobutilo/poliisopreno) en una pluma precargada multidosis desechable de polipropileno. El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensión.

Envases de 1 (con o sin agujas), 5 (sin agujas) y 10 (sin agujas) plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las agujas y NovoMix 30 FlexPen no deben compartirse. El cartucho no debe rellenarse.

Una vez que se saque NovoMix 30 FlexPen de la nevera, se recomienda dejar que alcance la temperatura ambiente antes de resuspender la insulina, tal y como se indica para su primera utilización.

No use este medicamento si nota que el líquido resuspendido no es uniformemente blanco, turbio y acuoso. Se debe informar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensión de NovoMix 30 inmediatamente antes del uso.

Si NovoMix 30 se ha congelado, no debe utilizarse.

Se debe advertir al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S

Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/142/009

EU/1/00/142/010

EU/1/00/142/023

EU/1/00/142/024

EU/1/00/142/025

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 2 de julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 50 FlexPen 100 unidades/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 50/50 (equivalente a 3,5 mg). 1 pluma precargada contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 50 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 50 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. Este requerimiento puede satisfacerse total o parcialmente con NovoMix 50.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 50 puede administrarse en monoterapia o en combinación con metformina, cuando la glucemia no se controla de forma adecuada con metformina sola.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada (> 65 años) y en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 50 en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Cambio desde otras insulinas

El cambio a NovoMix 50 desde otros preparados de insulina puede requerir un ajuste de la dosis y pauta de administración. Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 50 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de acción rápida y de acción intermedia en la proporción 50/50.

NovoMix 50 solo debe administrarse por vía subcutánea.

NovoMix 50 se administra mediante inyección subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También puede administrarse en la región deltoidea o glútea. Los lugares de inyección siempre deben rotarse dentro de la misma zona con el fin de reducir el riesgo de lipodistrofia. No se ha estudiado la influencia de los diferentes lugares de inyección en la absorción de NovoMix 50. La duración de acción variará dependiendo de la dosis, el lugar de la inyección, la circulación sanguínea, la temperatura y el nivel de actividad física.

NovoMix 50 presenta un comienzo de acción más rápido que la insulina bifásica humana y generalmente debe ser administrado inmediatamente antes de una comida. Cuando sea necesario, NovoMix 50 puede ser administrado poco después de una comida.

Administración con FlexPen

NovoMix 50 FlexPen es una pluma precargada diseñada para ser utilizada con las agujas NovoFine o NovoTwist. FlexPen dispensa de 1 a 60 unidades en incrementos de 1 unidad.

NovoMix 50 FlexPen sigue un código de colores y viene acompañado de un prospecto que detalla las instrucciones de uso a seguir.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

NovoMix 50 no debe administrarse por vía intravenosa, ya que puede provocar una hipoglucemia grave.

Se debe evitar la administración intramuscular. NovoMix 50 no se puede utilizar en bombas de infusión de insulina.

El paciente debe consultar a su médico antes de viajar a diferentes zonas horarias ya que esto podría suponer que el paciente tenga que utilizar la insulina y comer a horas distintas.

Hiperglucemia

La posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puede ocasionar hiperglucemia y cetoacidosis diabética. Los primeros síntomas de hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de horas o días. Estos incluyen sed, aumento de la frecuencia de micción, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca y enrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona. En diabetes tipo 1, los acontecimientos hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a cetoacidosis diabética la cual es potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir una hipoglucemia.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina. En caso de hipoglucemia, o si se sospecha de hipoglucemia, no se debe inyectar NovoMix. Después de la estabilización de la glucosa en sangre del paciente, debe considerarse el ajuste de la dosis (ver secciones 4.2, 4.8 y 4.9).

Los pacientes cuyo control glucémico mejora en gran medida, por ejemplo por intensificación de su terapia insulínica, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de aviso de hipoglucemia y deben ser avisados de esta posibilidad. Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga duración

Como NovoMix 50 debe administrarse en relación inmediata con una comida, debe tenerse en cuenta el rápido inicio de la acción en pacientes con enfermedades o medicación concomitantes, en los que puede esperarse una absorción retardada del alimento.

Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y situaciones febriles, por regla general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afecten a las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea, pueden requerir un cambio en la dosis de insulina.

Cuando los pacientes cambian a un tipo de insulina diferente, los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar o ser menos pronunciados que aquellos experimentados con su anterior insulina.

Cambio desde otras insulinas

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo, origen (insulina animal, insulina humana o análogo de insulina) y/o el método de fabricación (insulina ADN recombinante versus insulina de origen animal) pueden hacer que sea necesario un cambio de la dosis. Los pacientes que han cambiado otra insulina por NovoMix 50 pueden necesitar un mayor número de inyecciones diarias o un cambio en la dosis en comparación con la dosis utilizada con sus insulinas habituales. Si es necesario un ajuste, éste se puede realizar con la primera dosis o bien durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en el lugar de la inyección

Como con cualquier terapia insulínica, pueden producirse reacciones en el lugar de inyección que incluyen dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área determinada reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días o unas pocas semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con NovoMix 50.

Combinación de NovoMix y pioglitazona

Cuando pioglitazona fue utilizada en combinación con insulina, se notificaron casos de insuficiencia cardiaca, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Esto debe tenerse en cuenta si se considera el tratamiento combinado de pioglitazona y NovoMix. Si se utiliza esta combinación, se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, ganancia de peso y edema. Se debe interrumpir el tratamiento con pioglitazona si tiene lugar cualquier deterioro de los síntomas cardiacos.

Anticuerpos de insulina

La administración de insulina puede provocar que se formen anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de estos anticuerpos antiinsulina puede precisar un ajuste de la dosis de insulina con el fin de corregir una tendencia a la hiper- o hipoglucemia.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), betabloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente:

Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Octreotida y lanreotida pueden aumentar o disminuir los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de la insulina.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

La experiencia clínica con NovoMix 50 durante el embarazo es limitada.

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad.

En general, se recomienda intensificar el control de la glucemia y la monitorización de las mujeres diabéticas durante el embarazo y cuando se planifica el mismo. Normalmente, las necesidades de insulina disminuyen durante el primer trimestre y aumentan posteriormente durante el segundo y tercer trimestres. Después del parto, los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a los niveles previos al embarazo.

Lactancia

No hay restricciones en cuanto al tratamiento con NovoMix 50 en mujeres en período de lactancia. La insulinoterapia de la madre en período de lactancia no presenta riesgos para el niño lactante. Sin embargo, puede resultar necesario ajustar la dosis de NovoMix 50.

Fertilidad

Los estudios de reproducción en animales no han revelado diferencias entre la insulina aspart y la humana en relación a la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede implicar un riesgo en situaciones que precisen un estado especial de alerta (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen o manejan una máquina. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidad para percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia. Se debe considerar la conveniencia de conducir o manejar una máquina en estas circunstancias.

4.8    Reacciones adversas

a.    Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas observadas en pacientes que utilizan NovoMix son generalmente debidas al efecto farmacológico de la insulina aspart.

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada más frecuentemente durante el tratamiento.

La frecuencia de las hipoglucemias varía según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico, ver sección c más abajo.

Al iniciar el tratamiento con insulina pueden aparecer anomalías en la refracción, edema y reacciones en el lugar de inyección (dolor, enrojecimiento, ronchas, inflamación, hematomas, hinchazón y picor en el lugar de la inyección). Estas reacciones son generalmente de carácter transitorio. La rápida mejoría del control glucémico puede estar asociada a neuropatía dolorosa aguda, que generalmente es reversible. Una intensificación de la terapia insulínica que produzca una repentina mejoría del control glucémico puede estar asociada a un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que un buen control glucémico prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

b.    Tabla de efectos adversos

Los efectos adversos enumerados a continuación están basados en los datos de los ensayos clínicos y se clasifican de acuerdo a su frecuencia y a la clasificación por órganos y sistemas.

Las categorías de frecuencias vienen definidas por la siguiente convención: muy frecuente (> 1/10); frecuente (> 1/100 a < 1/10); poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100); rara (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente - Urticaria, rash, erupciones
	Muy rara - Reacciones anafilácticas*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente - Hipoglucemia*
Trastornos del sistema nervioso	Rara - Neuropatía periférica (neuropatía dolorosa)

Trastornos oculares	Poco frecuente - Trastornos de la refracción
	Poco frecuente - Retinopatía diabética
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuente - Lipodistrofia*
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuente - Edema
	Poco frecuente - Reacción en el lugar de inyección

* ver sección c.

c.    Descripción de los efectos adversos señalados Reacciones anafilácticas:

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyen exantema cutáneo generalizado, picor, sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones y disminución de la presión arterial) es muy poco frecuente, pero potencialmente puede ser mortal.

Hipoglucemia:

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia es hipoglucemia. Puede aparecer si la dosis de insulina es demasiado alta en relación al requerimiento de insulina. Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede dar lugar a una insuficiencia cerebral temporal o permanente o incluso la muerte. Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio o debilidad no habitual, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones.

En los ensayos clínicos, la frecuencia de las hipoglucemias varió según el tipo de paciente, el régimen de dosis y el nivel de control glucémico. Durante los ensayos clínicos la tasa total de hipoglucemias en los pacientes tratados con insulina aspart no fue diferente a la de los pacientes tratados con insulina humana.

Lipodistrofia:

Puede aparecer lipodistrofia (que incluye lipohipertrofia, lipoatrofia) en el lugar de la inyección. La continua rotación del lugar de inyección dentro de un área concreta reduce el riesgo de desarrollar estas reacciones.

d.    Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 50 en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

e.    Otras poblaciones especiales

En base a los datos poscomercialización y a los ensayos clínicos, la frecuencia, tipo y gravedad de los efectos adversos observados en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran ninguna diferencia con la población general, en la cual existe una mayor experiencia.

f.    Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No es posible definir la sobredosis de insulina de forma específica, sin embargo, se puede desarrollar hipoglucemia en fases secuenciales si se administran dosis muy altas en relación con los requerimientos del paciente:

•    Los episodios hipoglucémicos leves pueden tratarse con la administración por vía oral de glucosa o productos con alto contenido en azúcar. Por lo tanto, se recomienda que el paciente diabético lleve siempre productos que contengan azúcar.

•    Los episodios hipoglucémicos graves con pérdida del conocimiento, pueden tratarse con glucagón (0,5 a 1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una persona entrenada o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario. Debe administrarse glucosa intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos. Cuando el paciente recupere la consciencia, se recomienda administrarle hidratos de carbono por vía oral para evitar una recaída.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes. Insulinas y análogos para inyección, insulina de acción intermedia o prolongada combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD05.

NovoMix 50 es una suspensión de insulina aspart bifásica soluble (análogo de insulina humana de acción rápida) al 50% e insulina aspart cristalizada con protamina (análogo de insulina humana de acción intermedia) al 50%.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El efecto hipoglucemiante de la insulina aspart se debe a que facilita la absorción de la glucosa al unirse a los receptores de insulina en las células musculares y adiposas y a que inhibe al mismo tiempo la producción hepática de glucosa.

NovoMix 50 es una insulina bifásica, que contiene un 50% de insulina aspart soluble. Tiene un rápido inicio de la acción, por lo que puede administrarse más próxima a una comida (0-10 minutos antes o después de comenzar la comida) que la insulina humana soluble. La fase cristalina (50%) consta de insulina aspart cristalizada con protamina, cuyo perfil de actividad es similar al de la insulina humana NPH.

Cuando NovoMix 50 se inyecta por vía subcutánea, la acción se inicia a los 10-20 minutos de la inyección. El efecto máximo se alcanza entre 1 y 4 horas después de la inyección. La duración máxima de la acción es de 14 a 24 horas (Figura 1).

Figura 1: Perfil de actividad de NovoMix 50 en Sujetos Sanos Caucásicos

Insulina aspart es equipotente a la insulina humana en base a su molaridad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción, distribución y eliminación

En la insulina aspart, la sustitución del aminoácido prolina por ácido aspártico en la posición B28, reduce la tendencia a formar hexámeros tal como se observa en la insulina humana soluble. La insulina aspart de la fase soluble de NovoMix 50 comprende un 50% de la insulina total; ésta se absorbe más rápidamente de la capa subcutánea que el componente de insulina soluble de la insulina humana bifásica. El restante 50% se presenta en forma cristalina como insulina aspart cristalizada con protamina; ésta tiene un perfil de absorción prolongada similar al de la insulina humana NPH.

En voluntarios sanos, se alcanzó una concentración media máxima en suero de 445 ± 135 pmol/l aproximadamente 60 minutos después de una dosis subcutánea de 0,30 unidad/kg de peso corporal. En los pacientes con diabetes tipo 2, la concentración máxima se alcanzó aproximadamente 95 minutos después de la inyección.

Poblaciones especiales

La farmacocinética de NovoMix 50 no ha sido estudiada en pediatría, ni pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

En ensayos in vitro, que incluían los estudios de enlace a la insulina y a los puntos receptores de IGF-1, así como los efectos sobre el crecimiento celular, el comportamiento de la insulina aspart mostró ser similar al de la insulina humana. Los estudios mostraron también que la disociación de la insulina aspart del enlace a los receptores de insulina es equivalente a la de la insulina humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Glicerol Fenol Metacresol Cloruro de zinc Fosfato disódico dihidrato Cloruro sódico Sulfato de protamina Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3    Periodo de validez Antes de abrir: 2 años.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: el medicamento puede conservarse durante un máximo de 4 semanas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No guardar cerca del congelador.

Durante su uso o si se lleva como repuesto: conservar por debajo de 30°C. No refrigerar.

Conservar el capuchón en FlexPen para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

3 ml de suspensión en un cartucho (vidrio tipo 1) con un émbolo (bromobutilo) y un tapón de goma (bromobutilo/poliisopreno) en una pluma precargada multidosis desechable de polipropileno. El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar la resuspensión.

Envases de 1, 5 y 10 plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las agujas y NovoMix 50 FlexPen no deben compartirse. El cartucho no debe rellenarse.

Una vez que se saque NovoMix 50 FlexPen de la nevera, se recomienda dejar que alcance la temperatura ambiente antes de resuspender la insulina, tal y como se indica para su primera utilización.

No use este medicamento si nota que el líquido resuspendido no es uniformemente blanco, turbio y acuoso.

Se debe informar al paciente sobre la necesidad de resuspender la suspensión de NovoMix 50 inmediatamente antes del uso.

Si NovoMix 50 se ha congelado, no debe utilizarse.

Se debe advertir al paciente que deseche la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/S Novo Allé DK-2880 Bagsv^rd Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/142/014

EU/1/00/142/015

EU/1/00/142/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de agosto de 2000 Fecha de la última renovación: 2 de julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NovoMix 70 FlexPen 100 unidades/ml suspensión inyectable en pluma precargada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de suspensión contiene 100 unidades de insulina aspart* soluble/insulina aspart* cristalizada con protamina en una proporción de 70/30 (equivalente a 3,5 mg). 1 pluma precargada contiene 3 ml equivalentes a 300 unidades.

*La insulina aspart se obtiene en Saccharomyces cerevisiae por tecnología de ADN recombinante. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable.

La suspensión es turbia, blanca y acuosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

NovoMix 70 está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

La potencia de los análogos de insulina, como la insulina aspart, se expresa en unidades, mientras que la potencia de la insulina humana se expresa en unidades internacionales.

La dosis de NovoMix 70 es individual y se determina según las necesidades del paciente. Se recomienda monitorizar la glucosa en sangre y ajustar la dosis de insulina para conseguir un control glucémico óptimo.

El requerimiento individual de insulina suele estar entre 0,5 y 1,0 unidad/kg/día. Este requerimiento puede satisfacerse total o parcialmente con NovoMix 70.

En pacientes con diabetes tipo 2, NovoMix 70 puede administrarse en monoterapia o en combinación con metformina, cuando la glucemia no se controla de forma adecuada con metformina sola.

Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente realiza una mayor actividad física, cambia su dieta habitual o sufre una enfermedad concomitante.

Poblaciones especiales

Es necesario intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis de insulina aspart en pacientes de edad avanzada (> 65 años) y en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina del paciente. Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NovoMix 70 en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Cambio desde otras insulinas

El cambio a NovoMix 70 desde otros preparados de insulina puede requerir un ajuste de la dosis y pauta de administración. Se recomienda un control minucioso de la glucosa durante el cambio y durante las primeras semanas siguientes al mismo (ver sección 4.4).

Forma de administración

NovoMix 70 es una suspensión bifásica del análogo de la insulina, insulina aspart. La suspensión contiene insulina aspart de