ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norvir 80 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución oral contiene 80 mg de ritonavir.

Excipientes con efecto conocido:

Alcohol (43,2% v/v)

Propilenglicol (26,0% v/v) aceite de ricino polioxil 35, colorante amarillo ocaso (E 110)

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Solución oral.

La solución es una solución naranja, prácticamente transparente, para administración oral.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

4.2    Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Norvir solución se administra por vía oral y se debe tomar preferentemente con alimentos.

Posología

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.

Cuando se utiliza el ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al dia con 100 mg una vez al dia de ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

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Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes sin tratamiento TAR previo. Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR).Se puede usar Darunavir 800 mg una vez al día junto con ritonavir una vez al día en pacientes con tratamiento TAR. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en pacientes tratados con TAR una vez al día.

Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Niños y adolescentes

Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la coadministración junto con ritonavir.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: Como el ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, como el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática: No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de inhibidor de proteasa con el que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adultos

La dosis recomendada de Norvir solución es de 600 mg (7,5 ml) dos veces al día por vía oral.

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia.Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3,75 ml) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1,25 ml) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Niños y adolescentes(apartir de 2 años de edad)

La dosis recomendada de Norvir solución en niños es 350 mg/m² dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con Norvir con 250 mg/m² y aumentar

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la dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m² dos veces al día. Se debe utilizar una jeringa calibrada para la administración de la dosis.

Guía de dosificación en pediatría de Norvir Solución oral

Superficie corporal* (m2)	Dosis de 250 mg/m2 dos veces al día	Dosis de 300 mg/m2 dos veces al día	Dosis de 350 mg/m2 dos veces al día
0,25	0,8 ml (62,5 mg)	0,9 ml (75 mg)	1,1 ml (87,5 mg)
0,50	1,6 ml (125 mg)	1,9 ml (150 mg)	2,2 ml (175 mg)
1,00	3,1 ml (250 mg)	3,8 ml (300 mg)	4,4 ml (350 mg)
1,25	3,9 ml (312,5 mg)	4,7 ml (375 mg)	5,5 ml (437,5 mg)
1,50	4,7 ml (375 mg)	5,6 ml (450 mg)	6,6 ml (525 mg)

* El área de la superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación. ASC (m²) = V (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

Las dosis para las superficies corporales intermedias, que no están incluidas en la tabla anterior, se pueden calcular según la siguiente ecuación:

Para calcular el volumen a administrar (en ml), multiplicar el área de la superficie corporal por un factor de: 3,1 para una dosis de 250 mg/m², 3,8 para una dosis de 300 mg/m² y por 4,4 para una dosis de 350 mg/m².

Ritonavir solución oral también contiene propilenglicol (26,0% v/v). Se deben tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos, incluyendo la solución oral de ritonavir, que se van a administrar a los bebés a fin de evitar la toxicidad de estos excipientes (véase la sección 4.4).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal: Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática: Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Norvir en niños menores a 2 años no ha sido demostrada. Los datos actualmente disponibles se encuentran descritos en las secciones 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación de dosis.

El sabor amargo de Norvir solución puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas. El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante
Antagonista de adrenoreceptores ai	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede producir hipotensión severa (ver sección 4.5).
Analgésicos	Petidina, piroxicam, propoxifeno	Aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidina, piroxicam y propoxifeno. Consecuente aumento del riesgo de depresión respiratoria grave o alteraciones hematológicas, u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antiarrítmicos	Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina.	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Consecuente aumento del riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antibiótico	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico y ritonavir.
Antifungicos	Voriconazol	El uso concomitante de ritonavir (400 mg dos veces o más al día) y el voriconazol está contraindicado debido a un descenso en las concentraciones plasmáticas de voriconazol y una posible pérdida del efecto (ver sección 4.5).
Antigotosos	Colchicina	Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Consecuente aumento del riesgo de sufrir arritmias graves provocadas por estos agentes.
Antimicobacterianos	Rifabutina	Uso concomitante de ritonavir (500 mg dos veces al día)dosificado como agente antirretroviral, y rifabutina debido a un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y el riesgo de reacciones adversas graves incluyendo uveitis (ver sección 4.4), Las recomendaciones de uso de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético con rifabutina se indica en la sección 4.5.
Antipsicóticos/Neurolépticos	Clozapina, pimocida	Aumento de las concentraciones

plasmáticas de clozapina y pimozida. Consecuente aumento del riesgo de alteraciones hematológicas graves, u

otras reacciones adversas graves debido a estos agentes._

	Quetiapina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5).
Derivados ergóticos	Dihidroergotamina, ergonovina,	Aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados
	ergotamina, metilergonovina.	ergotamínicos que producen toxicidad aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia.
Agente que actúa sobre la	Cisaprida	Aumento de las concentraciones
motilidad gastrointestinal		plasmáticas de cisaprida. Consecuente aumento del riesgo de aparición de arritmias graves debidas a este agente.
Inhibidores de la HMG CoA	Lovastatina,	Aumento de las concentraciones
reductasa	simvastatina	plasmáticas de lovastatina y simvastatina; Consecuente aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis (ver sección 4.5)
Inhibidores de la PDE5	Avanafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5)
	Sildenafilo	Solamente está contraindicado cuando se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Consecuente aumento del potencial de reacciones adversas asociadas al sildenafilo (que

incluyen hipotensión y síncope). Para la coadministración con Sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver las secciones 4.4 y 4.5.
	Vardenafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de vardenafilo (ver secciónes 4.4 y 4.5).
Sedantes, hipnóticos	Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral, y	Aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam oral,
	triazolam	y triazolam. Consecuente aumento del riesgo de sedación excesiva y depresión respiratoria causada por estos agentes. (Para las precauciones con midazolam parenteral, ver sección 4.5).
Descenso del nivel de ritonavir
Preparados de herboristería	Hipérico	Preparados vegetales que contengan hipérico hierba de San Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo del descenso plasmático de la concentración y eficacia de ritonavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH.

A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) del ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o diarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

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Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento con Norvir (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada (ver sección 4.2).

Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento corporal en pacientes con insuficiencia renal (ver también la sección 4.2)

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Ritonavir solución oral contiene aceite de ricino polioxil 35 que puede causar molestias de estómago y diarrea. Ritonavir solución oral también contiene el colorante azoico amarillo ocaso (E 110) que puede provocar reacciones alérgicas.

Ritonavir solución oral contiene alcohol (43% v/v), es decir, hasta 2.572,5 mg en la máxima dosis de 600 mg, que equivalen a 81 ml de cerveza (4%), 23 ml de vino (14%) por dosis. Cada 100 mg de dosis contienen hasta 428,8 mg de alcohol y cada 200 mg de dosis contienen 857,5 mg de alcohol. Por lo tanto, deberá evitarse la administración concomitante de Norvir con disulfiram o con medicamentos que produzcan reacciones similares a las del disulfiram (ej. metronidazol). También se deberá tener en cuenta al administrar Norvir a embarazadas, mujeres en periodo de lactancia, niños y grupos de alto riesgo como son los pacientes con insuficiencia hepática o epilepsia.

Particular riesgo de toxicidad en relación con la cantidad de alcohol y propilenglicol contenida en la solución oral de Norvir.

Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que Norvir solución oral está altamente concentrado y contiene los excipientes alcohol (43,2% v/v) y propilenglicol (26,0% v/v). 5 ml de solución de Norvir (con fines antirretrovirales) contienen 1,7 g de alcohol y 1,3 g de propilenglicol. 1 ml de solución de Norvir (con fines potenciadores farmacocinéticos) contiene 344,0 mg de alcohol y 265,7 mg de propilenglicol.Errores demedicación

Se debe prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de Norvir, la transcripción de la receta médica, la información de la dosificación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para bebés y niños pequeños.

Se deben tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se van a administrar a los bebés a fin de evitar la toxicidad de estos excipientes. Los niños deben ser monitorizados estrechamente ante la toxicidad relacionada con Norvir solución oral, incluyendo: hiperosmolaridad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, sistema nervioso central (SNC) (incluyendo estupor, coma, y apnea del sueño), convulsiones, hipotonía, arritmias cardiacas y ECG cambios y hemólisis.

Se han notificado casos postmarketing de amenaza a la vida por toxicidad cardíaca (incluyendo auriculoventricular completo (AV), bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que conducen a la muerte, sobre todo en los recién nacidos prematuros que reciben solución oral de ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.9).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular , rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. De forma rara se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2° ó 3^er grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes para el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del particular inhibidor de la proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando ritonavir. De la coadministración de ritonavir con estos medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3) El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Si está indicado el tratamiento con Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5). Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir.

El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir.

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con potentes inhibidores de CYP3A, como ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Digoxina

Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la digoxina debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se coadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección 4.5).

Trazodona

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir que aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Rivaroxaban

No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes tratados con rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias (ver sección 4.5).

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a riociguat (ver sección 4.5).

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a vorapaxar (ver sección 4.5).

Bedaquilina

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes, así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

Delamanida

La administración conjunta de delamanida con un potente inhibidor de CYP3A (ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor de la protesasa VIH coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la proteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la coadministración de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir

La administración conjunta de tipranavir con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado. Sólo se podría considerar un aumento de dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con ritonavir son co-administrados con efavirenz. En este caso, es necesario una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remitase a la Ficha Técnica de atazanavir.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de ritonavir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (ej. alprazolam) el efecto inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos del ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede

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producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones de herboristería que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico (ver sección 4.3).

Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinados medicamentos (ej. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla:

AUC

600/12 h    100/12 h    Amprenavir²    |64%    |5 veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg de amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No debe administrarse Norvir solución oral junto con solución oral de amprenavir a niños debido al riesgo de la toxicidad de los excipientes de ambas formulaciones. Para más información, los

médicos deben consultar la ficha técnica de amprenavir._

300/24 h    100/24 h    Atazanavir    |86%    |11 veces

Atazanavir¹    \2 veces    t3-7 veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mg de atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con tratamientos experimentados. . Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica deatazanavir.

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir el CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto terapeútico. No se ha estudiado la administración conjuntade darunavir junto con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información consultar la ficha técnica de darunavir. Fosamprenavir    700/12 h    100/12 h Amprenavir t2,4 veces til veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiad los efectos de una dosis superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de

Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis._

Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada

Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con 1000 mg de saquinavir dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es similar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1200 mg de saquinavir tres veces al día y en ausencia de ritonavir.

En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina diarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo de 1 a 5 días de administración conjunta.

Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

_Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de saquinavir._

Tipranavir    500/12 h    200/12 h Tipranavir |11 veces    |29 veces

Ritonavir    140%    ND

Ritonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir el CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia de la combinación. Para más información, los

_médicos deben consultar la ficha técnica de tipranavir._

ND: No determinado.

1.    En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 400 mg de atazanavir una vez al día.

2.    En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 1200 mg de amprenavir dos veces al día.

3.    En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 800 mg de indinavir tres veces al día.

4. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 600 mg de saquinavir tres veces al día.

Interacciones con otros medicamentos- Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de proteasa
	Dosis del
Medicamento	medicamento	Dosis de Medicamento AUC C Norvir (mg) evaluado AUC Cmin
coadministrado	coadministrado _(ms)_

Didanosina    200/12 h 600/12 h 2 h Didanosina    113%

después

Como se recomienda que ritonavir se tome con alimentos y didanosina debe tomarse en ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería ser necesario realizar

_modificaciones de la dosis._

Delavirdina    400 mg/8 h    600/12    h    Delavirdina¹    ^    ^

Ritonavir    |50%    |75%

Basándonos en datos históricos, no parece que ritonavir modifique la farmacocinética de la delavirdina. Cuando se utiliza en combinación con delavirdina, puede considerarse una

_reducción de la dosis de ritonavir._

Efavirenz    600/24    h    500/12    h    Efavirenz    |21%

Ritonavir    \17%

Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (ej. mareo, náuseas, parestesia) y de alteraciones analíticas (elevación de enzimas hepáticas) cuando se coadministra efavirenz

_con ritonavir dosificado como agente antirretroviral._

Maraviroc    100/12 h    100/12 h    Maraviroc    1161%    |28%

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de maraviroc al inhibir el CYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir un aumento en la exposición a

_maraviroc. Para mayor información, consultar la ficha técnica de maraviroc._

Nevirapina    200/12 h    600/12 h    Nevirapina    ^    ^

Ritonavir    ^    ^

La coadministración de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambio clínicamente

_significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina o ritonavir.._

Raltegravir_Única de 400    100/12 h_Raltegravir_|16%_|1%_

La coadministración de ritonavir y raltegravir provoca una pequeña reducción en los niveles de

_raltegravir._

Zidovudina    200/8 h    300/6 h    Zidovudina |25% ND

Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligero descenso de _los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizar modificaciones en la dosis._

ND: No determinado.

1. En base a un grupo de control paralelo

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales

En la población de pacientes tolerantes a opiodes el incremento de los niveles plasmáticos de buprenorfina y su metabolito activo no produce cambios farmacodinámicos clínicamente significativos. Por lo que, no es necesario un ajuste de la dosis de buprenorfina ni de ritonavir cuando se prescriben los dos juntos. Si se utiliza ritonavir en combinación con otro inhibidor de la proteasa y con brupenorfina, se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa para obtener información

_específica de dosificación._

Petidina, piroxicam, propoxifeno La coadministración con ritonavir probablemente resulte en un

aumento de las concentraciones plasmáticas de petidina, piroxicam y propoxifeno por lo que está contraindicada (ver

_sección 4.3)._

Fentanilo    Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como

agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas (incluyendo depresión respiratoria) cuando se coadministre fentanilo con

_ritonavir._

Metadona¹    5, dosis única 500/12 h    |36%    |38%

Cuando se coadministre metadona con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona debido a la inducción de la glucuronidación. Se debe considerar un ajuste de la dosis basándose en la respuesta clínica de los pacientes al

_tratamiento con metadona._

Morfina    los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de la

glucuronidación por la coadministración con ritonavir dosificado _como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.

La coadministración con ritonavir es probable que dé como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).

Esta interacción puede ser debida la modificación del eflujo de digoxina mediado por la glicoproteina P producido por ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El incremento de los niveles de digoxina observado en pacientes que recibían ritonavir puede disminuir en el tiempo por el desarrollo de la inducción (ver sección 4.4)._

Afatinib	20 mg, dosis única	200/12h, 1h antes	T 48%	T 39%
	40 mg, dosis única	200/12h/ co-
	40 mg, dosis única	administrado 200/12h/6h	T 19%	T 4%
		después	T 11%	T 5%

Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) a la inhibición aguda de P-gp por ritonavir. El incremento del AUC y de la Cmax depende del momento en el que se administra ritonavir. Se debe tener precaución

cuando se administra afatinib con Norvir (consultar la ficha técnica de afatinib). Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib.

Ceritinib	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Norvir. Se debe tener precaución cuando se administra ceritinob junto con Norvir. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib.
Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina	Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden verse aumentadas cuando se coadministran con ritonavir, lo que puede producir un aumento de la incidencia de efectos adversos.
Anticoagulantes
Rivaroxaban	10 dosis única 600/12 h 4153% T55%
	La inhibición de CYP3A y P-gp da lugar a niveles plasmáticos elevados y efectos farmacodinámicos de rivaroxaban que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el uso de ritonavir no se recomienda en pacientes que recibieron rivaroxaban.
Vorapaxar	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. No se recomienda la administración conjunta de vorapaxar con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar).
Warfarina S-warfarina R-warfarina	5 dosis única 400/12 h T9% |9% 433% ~
	Cuando se coadministran con ritonavir, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 produce un descenso de R-warfarina y un ligero-efecto farmacocinético en la S-warfarina. El descenso de los niveles de R-warfarina puede conducir a reducir la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorizar los parámetros anticoagulantes cuando la warfarina se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
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Anticonvulsivantes_

Carbamazepina    Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente

antirretroviral inhibe la CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones

adversas cuando se coadministren ritonavir y carbamazepina._

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de CYP2C9 y la glucuronización y como resultado se espera una disminución de las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de estos medicamentos o de sus efectos terapéuticos cuando se coadministren con ritonavir. La fenitoína puede disminuir los niveles séricos de ritonavir._

Antidepresivos

Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina	Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministran estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4).
Desipramina	100, dosis única oral 500/12 h |145% |22%
	La AUC y la Cmax del metabolito 2-hidroxi disminuyeron un 15% y un 67%, respectivamente. Se recomienda la reducción de la dosis de la desipramina cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.
Trazodona	50, dosis única 200/12 h f2,4 veces 134%
	Se detectó un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con trazodona cuando se coadministró con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Si se coadministran trazodona y ritonavir se debe utilizar esta combinación con precaución, iniciando el tratamiento de trazodona con la dosis mínima y monitorizando la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Medicamento para tratamiento de la gota
Colchicina	Se espera que las concentraciones de colchicina aumenten cuando se coadministra con ritonavir. Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y ritonavir (inhibición CYP3A4 y glucoproteína P) con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4) Consultar el prospecto de colchicina.
Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Fexofenadina	La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético puede modificarle al eflujo de fexofenadina mediado por glicoproteina P, lo que produce un aumento de la concentración de fexofenadina. El aumento de los niveles de fexofenadina puede disminuir con el tiempo por el desarrollo de la inducción.

Loratadina

La administración de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral inhibe la CPY3 A y como resultado se espera el aumento de la concentración plasmática de loratadina. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren loratadina y ritonavir.

Antiinfecciosos

Ácido fusídico	La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir por lo que su administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina1	150 diarios 500/12 h \4 veces |2,5 veces
Metabolito 25-O-desacetil rifabutina	|38 veces |16 veces Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral, la coadministración de estos productos esta contraindicada (ver sección 4.3). Cuando ritonavir se coadministre dosificado como potenciador farmacocinético con determinados inhibidores de la proteasa, puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces por semana. Para recomendaciones específicas, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH.
Rifampicina	Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, la existencia de datos limitados indican que cuando se coadministran dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día) y rifampicina, el efecto inductor adicional de la rifampicina (cercano al que produce el ritonavir por sí mismo) es pequeño y puede que no tenga un efecto clínicamente relevante en los niveles de ritonavir en la terapia a dosis altas. Se desconoce el efecto de ritonavir sobre rifampicina.
Voriconazol	200/12 h 400/12 h |82 % |66% 200/12 h 100/12 h |39 % |24 % El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3). Debe evitarse la coadministración de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético a menos que una valoración del beneficio / riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Atovacuona	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral induce la glucuronidación y como resultado se espera un descenso de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos o los efectos terapéuticos cuando se administre concomitantemente atovacuona con ritonavir.
Bedaquilina	No hay estudios disponibles de interacción con ritonavir solo. En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, el AUC de bedaquilina aumentó en un 22%. Es probable que este aumento se deba a ritonavir y que se pueda observar un mayor aumento durante la administración conjunta a largo plazo. Debido al riesgo de reacciones adversas a bedaquilina, se debe evitar la administración conjunta. En caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se debe realizar un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes y control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).
Claritromicina	500/12 h 200/8 h |77% |31%

metabolito de 14-OH-claritromicina	|100% 499% Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con función renal normal. No se debe coadministrar dosis superiores a 1g al día de claritromicina con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. En los pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina: para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min la dosis debe reducirse un 50%, para pacientes con el aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min la dosis debe reducirse un 75%.
Delamanida	No existen estudios de interacción sólo con ritonavir. En un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos con delamanida 100 mg 2 veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día durante 14 días, la exposición al metabolito de delamanida DM-6705, se incrementó un 30%. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).
Eritromicina, itraconazol	El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se coadministren con ritonavir.
Ketoconazol	200 diarios 500/12 h |3-4 veces 455%
	Ritonavir inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del ketoconazol. Debido a un aumento de la incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Sulfametoxazol/T rimetoprim2	800/160 dosis única 500/12 h 420%/|20% ~
	No se requiere una modificación de las dosis de sulfametoxazol/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.
Antipsicóticos/Neurolépticos
Clozapina, pimozida	La coadministración con ritonavir es probable que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina o pimozida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Haloperidol, risperidona, tioridazina	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.
Quetiapina	Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten. La administración concomitante de Norvir y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina (ver sección 4.3).
B2-agonistas (de acción prolongada)
Salmeterol	Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.

Inhibidores de la HMG Co-reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa, como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A, se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministren con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El aumento de las concentraciones de lovastatina y simvastatina puede predisponer a los pacientes a miopatías, incluyendo rabdomiolisis, la coadministración con ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). La atorvastatina es menos dependiente del metabolismo por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento de la exposición a rosuvastatina cuando se administra junto con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se coadministre con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de provastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir. En caso de que este indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina._

Etinil estradiol	50 pg dosis única 500/12 h ¿40% ¿32% Debido a la reducción de las concentraciones de etinil estradiol cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales. Es probable que ritonavir cambie el perfil de sangrado uterino y reduzca la efectividad de los anticonceptivos que contienen estradiol (ver sección 4.4).
Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrolimus,	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente
everolimus.	antirretroviral inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir.
Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5)
Avanafilo	50, dosis única 600/12h 113 veces ¿2,4 veces Está contraindicado el uso concomitante de avanafilo con ritonavir (ver sección 4.3).
Sildenafilo	100, dosis única 500/12 h ¿11 veces ¿4 veces El uso concomitante de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético debe administrarse con precaución y en ningún caso deberá superarse una dosis de sildenafilo de 25 mg en 48 h (ver sección 4.4). El uso concomitante de sildenafilo y ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).
Tadalafilo	20, dosis única 200/12 h 1124% ^ Se debe tener cuidado con el uso concomitante de tadalafilo y ritonavir para el tratamiento de la disfunción erectil dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Deberán utilizarse dosis reducidas de tadalafilo no superiores a 10 mg cada 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adversas (ver sección 4.4). Antes de utilizar tadalafilo con ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, consultar la Ficha Técnica del tadalafilo.
Vardenafilo	5, dosis única 600/12 h ¿49 veces ¿13 veces Está contraindicado el uso concomitante de vardenafilo con ritonavir (ver sección 4.3)

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, y midazolam por vía oral y parenteral	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam y triazolam, por lo que está contraindicado (ver sección 4.3). Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La coadministración con Norvir puede causar un gran aumento de la concentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de la coadministración de Norvir con benzodiazepinas. Basándose en los datos para otros inhibidores de CYP3A4, es esperable que las concentraciones plasmáticas de midazolam aumenten significativamente cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, Norvir no debe coadministrarse con midazolam oral (ver sección 4.3), y se deeb tener precaución al coadministrarlo con midazolam parenteral. Los datos obtenidos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se coadministra Norvir con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y la actuación médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.
Triazolam	0,125, dosis única 200, 4 dosis t>20 veces \87% La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Petidina	50, dosis única 500/12 h |62% |59%
Metabolito norpetidina	|47% |87% El uso de petidina y ritonavir está contraindicado debido al aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito norpetidina, que tiene actividad analgésica y estimulante del sistema nervioso central. Concentraciones altas de norpetidina pueden aumentar el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central (ej. convulsiones), ver sección 4.3.
Alprazolam	1, dosis única 200/12 h, 2 días |2,5 veces ^ 500/12 h. 10 días J.12% J.16% El metabolismo del alprazolam se inhibe tras el inicio del tratamiento con ritonavir. Después de 10 días de tratamiento con ritonavir, no se observó el efecto inhibitorio del ritonavir. Se debe garantizar precaución durante los primeros días de la coadministración del alprazolam con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se produzca la inducción del metabolismo de alprazolam.
Buspirona	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y como resultado se espera que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de la buspirona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre buspirona con ritonavir.

Inductores del sueño

Zolpidem

5 200,4 dosis |28% |22% Zolpidem y ritonavir pueden co-administrarse con una monitorización cuidadosa, de un excesivo efecto sedante.

Bupropion 15 0	100 cada 12 horas	4 22%	4 21%
15	600 cada 12 horas	4 66%	4 62%
0

Bupropion se metaboliza principalmente por el CYP2B6. Es de esperar que la administración concomitante de bupropion y dosis repetidas de ritonavir disminuya los niveles de bupropion. Se cree que estos efectos representan la inducción del metabolismo de bupropion. Sin embargo, dado que ritonavir ha demostrado inhibir el CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropion. En contraste con la administración de ritonavir a largo plazo, no hay interacciones significativas con bupropion después de la administración a corto plazo de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días), lo que sugiere que el descenso en la concentración de bupropion puede comenzar varios días después del inicio de la co-administración de

_ritonavir._

Esteroides_

Pulverizador nasal acuoso de    200 pg cada vez 100/12h    t~350 veces t~25 veces

fluticasona propionato

En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona inhalado o intranasal Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides que incluyeron síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (se registró un descenso de un 86% en los niveles plasmáticos de cortisol en el estudio anterior); también pueden aparecer efectos similares con otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A, ej. budesonida. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides salvo que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4).

Deberá considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide así como una monitorización exhaustiva de los efectos locales y sistémicos o bien, considerar el cambio a otro glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (ej. beclometasona). Además, en caso de abandono del tratamiento con glucocorticoide, puede requerirse la reducción

_progresiva de la dosis durante un periodo de tiempo largo._

Dexametasona    Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador

farmacocinético inhibe CYP3A y se espera que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre

_dexametasona con ritonavir._

Prednisolona    20    200/12 h |28%    |9%

Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre prednisolona con ritonavir. El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28 % tras 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir,

_respectivamente._

ND: No determinado.

1.    En base a un grupo paralelo de control.

2.    Se coadministró sulfametoxazol con trimetoprim.

Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de Histamina 2 Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de Histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos reductores de la acidez se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre 6 - 18%).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (<300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de tasa de anomalías congénitas no aumenta en comparación a las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas de la población general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sólo debe considerarse el uso de ritonavir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

LactanciaSe desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No existen datos en humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad. Los estudios en animales no indican efectos nocivos de ritonavir sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.El mareo es un efecto adverso conocido, que debe tenerse en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

Norvir solución oral contiene alcohol (43 %).

Resumen del perfil de seguridad

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia _post-comercialización en _pacientes adultos

Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga / astenia.

Tabla de reacciones adversas

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a < 1/100): raras (> 1/10000 a < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia post-comercialización.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos
Sistema de clasificación	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Descenso de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso de neutrófilos, aumento de eosinófilos, trombocitopenia
	Poco frecuentes	Aumento de neutrófilos
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad incluyendo urticaria y edema facial.
	Raras	Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, gota, edema y edema periférico, deshidratación (por lo general asociada a síntomas gastrointestinales)
	Poco frecuentes	Diabetes mellitus
	Raras	Hiperglicemia
Trastornos del Sistema Nervioso	Muy frecuentes	Disgeusia, parestesia peribucal y periférica, mareos, neuropatía periférica
	Frecuentes	Insomnio, ansiedad, confusión, trastornos de la atención, síncope, convulsiones
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión, hipotensión incluyendo hipotensión ortostática, enfriamiento periférico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Faringitis, dolor orofaringeo, tos
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Dolor abdominal (superior e inferior), náuseas, diarrea (incluso graves con desequilibrio electrolítico), vómitos, dispepsia
	Frecuentes	Anorexia, flatulencia, irritación local de garganta, hemorragia gastrointestinal, reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hepatitis (incluido aumento de AST, ALT, GGT), incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo ictericia)
Trastornos cutáneos y subcutáneos	Muy Frecuentes	Rash, prurito (incluyendo eritematoso y maculopapaular)
	Frecuentes	Acné
	Raras	Sindrome Stevens Johson, Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy frecuentes Poco frecuentes	Artralgia y dolor de espalda Miositis, rabdomiolisis, mialgia,miopatia/aumento CPK

Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Aumento de la orina, insuficiencia renal (por ejemplo, oliguria, elevación de creatinina)
	Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Menorragia
Trastornos generales y	Muy frecuentes	Fatiga incluyendo astenia, rubor,
alteraciones en el lugar de		acaloramiento
administración	Frecuentes	Fiebre, pérdida de peso
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de amilasa, descenso de tiroxina libre y total
	Poco frecuentes	Aumento de glucosa, aumento de magnesio, aumento de la fosfatasa alcalina

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (véase apartado 4.4).

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La experiencia de sobredosis aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Se han notificado sobredosis con otras soluciones orales de ritonavir (incluyendo desenlace fatal). Los siguientes eventos han sido reportados en asociación a sobredosis no intencionadas en recién nacidos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, miocardiopatía, acidosis láctica y fallo renal agudo.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Tratamiento de la sobredosificación

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco. Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con solución oral de ritonavir.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, inhbidores de la proteasa. Código ATC: J05AE03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5 y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

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El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir. La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 <100 células/pl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200-500 células/pl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log₁₀ en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log₁₀ en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log₁₀ en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en pediatría

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables , hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naíve a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m² de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de < 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la proteasa ni con lamiduvina o estavudina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50 % y el 57 % de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m², respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar < 400 copias/ml en la Semana 48.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios regímenes de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla:

Régimen de dosis de ritonavir
	100 mg una vez al día	100 mg dos veces al día1	200 mg una vez al día	200 mg dos veces al día	600 mg dos veces al día
Cmax (pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
CvaUe(pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 ó 24 (pg^h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t1/2 (h)	~5	~5	~4	~8	~3 a 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

'Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos los regímenes de dosis.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La ingestión de ritonavir con alimentos produce una exposición inferior a ritonavir que la ingestión en ayunas.

Distribución

El volumen de distribución aparente (V_B/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 - 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98-99 % y es constante en un rango de 1,0 - 100 pg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con ¹⁴C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas, riñones y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos de ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3 % de la AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación

Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86 % del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido. En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o C_max entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50-70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más

altas de ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (Child Pugh clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños > 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m² dos veces al día, hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m² dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m² en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m² en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m² en niños entre 6 y 24 meses.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el retraso en el descenso de los testículos) se produjo mayoritariamente a dosis tóxicas para la madre.

La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

etanol,

agua purificada,

aceite de ricino polioxil 35,

propilenglicol,

ácido cítrico anhidro,

sacarina sódica,

aceite de extracto de menta,

aromatizador sabor caramelo,

colorante amarillo ocaso E110.

6.2    Incompatibilidades

Norvir no debe diluirse con agua.

6.3    Período de validez

6 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25° C y utilizar dentro de la fecha de caducidad indicada en el frasco. No refrigerar o congelar.

Evitar la exposición al calor excesivo. Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Norvir solución oral se presenta en frascos de 90 ml de color ámbar para dosis múltiples, fabricados en polietileno tereftalato (PET).

Hay dos tamaños de envase disponibles para Norvir solución oral:

-    1 frasco de 90 ml (90 ml) más una jeringa dosificadora de 7,5 ml.

-    Multienvase de 450 ml (5 frascos de 90 ml) de solución oral más cinco jeringas dosificadoras de

7,5 ml.

La jeringa dosificadora de 7,5 ml tiene una graduación de 0,8 ml a 7,5 ml.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

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6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Agitar bien antes de cada toma. Si después de agitar, se observan partículas o sedimento en la solución, el paciente debe tomar la siguiente dosis y ver al médico para un nuevo suministro de producto.

La jeringa oral deberá limpiarse inmediatamente después de usarlo con agua caliente y detergente lavavajillas. Al efectuar esta limpieza inmediata se eliminan los restos del medicamento. El vaso debe estar seco antes de su utilización.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de agosto de 1996.

Fecha de la última renovación: 26 de agosto de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http: //www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norvir 100 mg polvo para suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre de polvo para suspensión oral contiene 100 mg de ritonavir. Excipiente(s):

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvo para suspensión oral.

El polvo es de color beige-amarillo claro a amarillo.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

4.2    Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Posologia

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las dosis especificadas.

Adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al dia con 100 mg una vez al dia de ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg. Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. En pacientes sin tratamiento TAR previos, iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR).Se puede usar Darunavir 800 mg una vez al día junto con ritonavir una vez al día en determinados pacientes con tratamiento TAR previo. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en dosificación ujna vez al día para pacientes ya tratados con TAR.

Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Niños y adolescentes

Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la administración conjunta con ritonavir.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Como ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le administre de forma conjunta. Sin embargo, como el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa administrado de forma conjunta.

Insuficiencia hepática

No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de inhibidor de proteasa con el que se administre de forma conjunta. Se debe revisar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa administrado de forma conjunta para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adultos

La dosis recomendada de Norvir polvo para suspensión oral es de 600 mg (6 sobres) dos veces al día por vía oral que deben tomarse con alimentos.

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 sobres) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (un sobre) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Para consultar las instrucciones de administración ver la sección abajo "forma de administración", para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Niños y adolescentes (a partir de 2 años de edad)

La dosis recomendada de Norvir polvo para suspensión oral en niños es 350 mg/m² dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con Norvir con 250 mg/m² y aumentar la dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m² dos veces al día. Se debe utilizar una jeringa calibrada para la administración de la dosis.

Guía de dosificación pediátrica para Norvir polvo para suspensión oral (preparado a concentración 100 mg/ 10 ml)*f

Superficie corporal* (m2)	Dosis de 250 mg/m2 dos veces al día	Dosis de 300 mg/m2 dos veces al día	Dosis de 350 mg/m2 dos veces al día
0,25	6,4 ml (62,5 mg)	7,6 ml (76 mg)	8,8 ml (88 mg)
0,50	12,6 ml (126 mg)	15,0 ml (150 mg)	17,6 ml (176 mg)
0,75	18,8 ml (188 mg)	22,6 ml (226 mg)	26,4 ml (262,5 mg)
1,00	25,0 ml (250 mg)	30,0 ml (300 mg)	35,0 ml (350 mg)
1,25	31,4 ml (312,5 mg)	37,6 ml (376 mg)	43,8 ml (438mg)
1,50	37,6 ml (376 mg)	45,0 ml (450 mg)	52,6 ml (526 mg)

*La concentración de la suspension cuando se mezcla con 9,4 ml de líquido es 10 mg/ml.

fEn algunos casos, se han justado los volúmenes y/o las dosis para asegurar las dosis y volúmenes finales.

El área de la superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación: ASC (m2) = ) (altura (cm) X peso (kg) /

3600)

Para calcular el volumen a administrar (en ml), para las superficies corporales intermedias, que no están incluidas en la tabla anterior, multiplicar el área de la superficie corporal por un factor de: 25 para una dosis de 250 mg/m², 30 para una dosis de 300 mg/m² y por 35 para una dosis de 350 mg/m².

Para consultar las instrucciones de administración ver la sección abajo "forma de administración", para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha determinado la seguridad y eficacia de Norvir en niños menores de 2 años de edad. Los datos disponibles en la actualidad se incluyen en las secciones 5.1 y 5.2 pero no es posible recomendar posología.

Forma de administración

Norvir polvo para suspensión oral se administra vía oral, mezclado con alimentos blandos (compota de manzana o natillas de vainilla) o con líquidos (agua, leche con cacao, leche de fórmula). El sabor amargo de Norvir solución puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate. Para más información acerca de la reconstitución y administración de Norvir polvo para suspensión oral, ver sección 6.6. Cualquier forma de mezclar fuera de las recomendaciones es responsabilidad del médico, farmacéutico, enfermera o paciente que lo lleve a cabo.

Norvir polvo para suspensión oral debe tomarse con alimentos. El sabor amargo que deja Norvir polvo para suspensión oral puede enmascararse tomando mantequilla de cacahuete, crema de chocolate y avellanas o sirope de grosellas negras inmediatamente después de la administración de la dosis.

La dosis indicada de Norvir polvo para suspensión oral puede administrarse a través de un tubo de alimentación tras haberse mezclado con agua como se detalla en la sección 6.6. Siga las instrucciones del tubo de alimentación para administrar el medicamento.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento administrado de forma conjunta, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento administrado de forma conjuntay del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante
Antagonista de adrenoreceptores ai	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede producir hipotensión grave (ver sección 4.5).
Analgésicos	Petidina, piroxicam, propoxifeno	Aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidina, piroxicam y propoxifeno. Consecuente aumento del riesgo de depresión respiratoria grave o alteraciones hematológicas, u otras reacciones adversas graves de estos agentes.

Antiarrítmicos	Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina.	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Consecuente aumento del riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antibiótico	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico y ritonavir.
Antifungicos	Voriconazol	El uso concomitante de ritonavir (400 mg dos veces o más al día) y el voriconazol está contraindicado debido a un descenso en las concentraciones plasmáticas de voriconazol y una posible pérdida del efecto (ver sección 4.5).
Antigotosos	Colchicina	Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Consecuente aumento del riesgo de sufrir arritmias graves provocadas por estos agentes.
Antimicobacterianos	Rifabutina	Uso concomitante de ritonavir (500 mg dos veces al día) dosificado como agente antirretroviral y rifabutina debido a un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y el riesgo de reacciones adversas graves incluyendo uveitis (ver sección 4.4), Las recomendaciones de uso de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético con rifabutina se indica en la sección 4.5.
Antipsicóticos/Neurolépticos	Clozapina, pimocida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina y pimozida. Consecuente aumento del riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otras reacciones adversas graves debido a estos agentes.
	Quetiapina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicada (ver sección 4.5).

se usa para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Consecuente aumento del potencial de reacciones adversas asociadas al sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Para la coadministración con sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver las secciones 4.4 y 4.5._

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH.

A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) del ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o diarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Se debe considerar la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis se debe interrumpir el tratamiento con Norvir (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (ARTc) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la ARTc. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones

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micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada (ver sección 4.2).

Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento corporal en pacientes con insuficiencia renal (ver también la sección 4.2.).

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Errores de medicación

Se debe prestar especial atención en el cálculo exacto de la dosis de Norvir, en la transcripción de la dosis a la receta médica, en la información para su dispensación y en la información de administración con el fin de minimizar el riesgo de errores en la medicación y de infradosificación Esto es especialmente importante en niños y adolescentes.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular , rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Rara vez se han notificado casos de bloqueo atrioventricular de 2° ó 3^er grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones se deben tener en cuenta cuando se utilice ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, se deben considerar todas las advertencias y precauciones relevantes para el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del particular inhibidor de la proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Se debe prestar especial atención cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando ritonavir. De la administración conjunta de ritonavir con estos medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Si está indicado el tratamiento con Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5). Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir.

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con potentes inhibidores de CYP3A, como ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Digoxina

Se debe prestar especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la administración conjunta se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la administración conjunta de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la digoxina se debe introducir de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, se deben considerar métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se administre de forma conjunta ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección 4.5).

Trazodona

Se debe prestar especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la administración conjunta con ritonavir que aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Rivaroxaban

No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes tratados con rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias (ver sección 4.5).

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a riociguat (ver sección 4.5).

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a vorapaxar (ver sección 4.5).

Bedaquilina

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes, así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

Delamanida

La administración conjunta de delamanida con un potente inhibidor de CYP3A (ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH administrados de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor de la protesasa administrado de forma conjunta en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la proteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la administración conjunta de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir

La administración conjunta de tripanavir con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Se debe garantizar una vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la administración onjunta de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado. Sólo se podría considerar un aumento de dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con ritonavir son administrados de forma conjunta con efavirenz. En este caso, es necesario una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remitase a la Ficha Técnica de atazanavir.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de Norvir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (ej. alprazolam) el efecto inhibitorio de ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos del ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede

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producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones de herboristería que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de Hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico (ver sección 4.3).

Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinados medicamentos (ej. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla:

Darunavir    600, dosis única    100/12 h Darunavir | 14 veces

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir el CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto terapeútico. No se ha estudiado la administración conjuntade darunavir junto con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información consultar la ficha técnica de darunavir.

Fosamprenavir    700/12 h    100/12 h Amprenavir f2,4 veces fii veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiad los efectos de una dosis superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de

Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. En casos de administración conjunta de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) debe garantizarse la precaución ya que puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis._

Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido las dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada

Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con 1000 mg de saquinavir dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es similar o mayor a aquella obtenida tras la administración de 1200 mg de saquinavir tres veces al día y en ausencia de ritonavir.

En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina diarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo de 1 a 5 días de administración conjunta.

Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

_Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de saquinavir._

Tipranavir    500/12 h    200/12 h Tipranavir fii veces    f29 veces

Ritonavir    |40%    ND

Ritonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir el CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia de la combinación. Para más información, los

_médicos deben consultar la ficha técnica de tipranavir._

ND: No determinado.

1.    De acuerdo a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 400 mg de atazanavir una vez al día.

2.    De acuerdo a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 1200 mg de amprenavir dos veces al día.

De acuerdo a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 800 mg de indinavir tres veces al día.

4. De acuerdo a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 600 mg de saquinavir tres veces al día.

Efavirenz    600/24 h 500/12 h    Efavirenz    421%

Ritonavir    417%

Se ha observado una mayor frecuencia de reacciones adversas (ej. mareo, náuseas, parestesia) y de alteraciones analíticas (elevación de enzimas hepáticas) cuando se coadministra efavirenz

_con ritonavir dosificado como agente antirretroviral._

Maraviroc    100/12 h    100/12 h    Maraviroc    4161%    428%

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de maraviroc al inhibir el CYP3A. Se puede administrar maraviroc junto con ritonavir para conseguir un aumento en la exposición a

_maraviroc. Para mayor información, consultar la ficha técnica de maraviroc._

Nevirapina    200/12 h    600/12 h    Nevirapina    ^    ^

Ritonavir    ^    ^

La administración conjunta de ritonavir y nevirapina no produce ningún cambio clínicamente

_significativo en la farmacocinética de ninguno de ellos, nevirapina o ritonavir.._

Raltegravir_Única de 400    100/12 h_Raltegravir_416%_41%_

La administración conjunta de ritonavir y raltegravir provoca una pequeña reducción en los niveles de raltegravir.

Zidovudina    200/8 h    300/6 h    Zidovudina 425% ND

Ritonavir puede inducir la glucuronidación de zidovudina, resultando en un ligero descenso de _los niveles de zidovudina. No debería ser necesario realizar modificaciones en la dosis._

ND: No determinado.

1. De acuerdo a un grupo de control paralelo

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales
Medicamento administrado de Dosis del medicamento forma conjunta coadministrado (mg)o	Dosis de Norvir (mg)	Efecto en AUC del mto coadm	Efecto en Cmax del mto coadm
Antagonistas adrenérgicos a1

Alfuzosina    La admnistración conjunta con ritonavir es probable que aumente las

concentraciones plasmáticas de alfuzosina y, por tanto, está contraindicada. (ver sección 4.3).

En la población de pacientes tolerantes a opiodes el incremento de los niveles plasmáticos de buprenorfina y su metabolito activo no produce cambios farmacodinámicos clínicamente significativos. Por lo que, no es necesario un ajuste de la dosis de buprenorfina ni de ritonavir cuando se prescriben los dos juntos. Si se utiliza ritonavir en combinación con otro inhibidor de la proteasa y con brupenorfina, se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa para obtener información específica de dosificación._

Afatinib	20 mg, dosis 200/12h, 1h antes t 48% t 39% única 200/12h/ co- 40 mg, dosis administrado t 19% t 4% única 200/12h/6h después 40 mg, dosis t 11% t 5% única Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y a la inhibición aguda de P-gp por ritonavir. El incremento del AUC y de la Cmax depende del momento en el que se administra ritonavir. Se debe tener precaución cuando se administra afatinib con Norvir (consultar la ficha técnica de afatinib). Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib.
Ceritinib	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Norvir. Se debe tener precaución cuando se administra ceritinob junto con Norvir. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib.
Dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina	Las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden verse aumentadas cuando se administran de froma conjunta con ritonavir, lo que puede producir un aumento de la incidencia de efectos adversos.
Anticoagulantes
Rivaroxaban	10 dosis única 600/12 h 4153% t55%
	La inhibición de CYP3A y P-gp da lugar a niveles plasmáticos elevados y efectos farmacodinámicos de rivaroxaban que pueden conducir a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, el uso de ritonavir no se recomienda en pacientes que recibieron rivaroxaban.
Vorapaxar	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. No se recomienda la administración conjunta de vorapaxar con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar).
Warfarina S-warfarina R-warfarina	5 dosis única 400/12 h t9% |9% 433% ~
	Cuando se administran de forma conjunta con ritonavir, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 produce un descenso de R-warfarina y un ligero-efecto farmacocinético en la S-warfarina. El descenso de los niveles de R-warfarina puede conducir a reducir la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorizar los parámetros anticoagulantes cuando la warfarina se administre de forma conjunta con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Anticonvulsivantes
Carbamazepina	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe la CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de la carbamazepina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administren de forma conjunta ritonavir y carbamazepina.
Divalproex, lamotrigina, fenitoína	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral induce la oxidación mediante la activación de CYP2C9 y la glucuronización y como resultado se espera una disminución de las concentraciones plasmáticas de anticonvulsivantes. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de estos medicamentos o de sus efectos terapéuticos cuando se administren de froma conjunta con ritonavir. La fenitoína puede disminuir los niveles séricos de ritonavir.

Antidepresivos
Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina	Cuando se administra ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba a CYP2D6 y como resultado se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Se recomienda una cuidadosa monitorización de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administran de froma conjunta estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral (ver sección 4.4).
Desipramina	100, dosis única oral 500/12 h |145% |22%
	La AUC y la Cmax del metabolito 2-hidroxi disminuyeron un 15% y un 67%, respectivamente. Se recomienda la reducción de la dosis de la desipramina cuando se administre de forma conjunta con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.
Trazodona	50, dosis única 200/12 h [2,4 veces ‘[34%
	Se detectó un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con trazodona cuando se administró de froma conjunta con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Si se administran de forma conjunta trazodona y ritonavir se debe utilizar esta combinación con precaución, iniciando el tratamiento de trazodona con la dosis mínima y monitorizando la respuesta clínica y la tolerabilidad.
Medicamento para tratamiento de la gota
Colchicina	Se espera que las concentraciones de colchicina aumenten cuando se administra

junto con ritonavir.

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente

mortales en pacientes tratados con colchicina y ritonavir (inhibición CYP3A4 y glucoproteína P) con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4) Consultar el prospecto de colchicina._

Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina	La administración conjunta con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Fexofenadina	La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético puede modificarle al efujo de fexofenadina mediado por glicoproteina P, lo que produce un aumento de la concentración de fexofenadina. El aumento de los niveles de fexofenadina puede disminuir con el tiempo por el desarrollo de la inducción.
Loratadina	La administración de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de

agente antirretroviral inhibe la CPY3A y como resultado se espera el aumento de la concentración plasmática de loratadina. Se recomienda realizar una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administren de froma conjunta loratadina y ritonavir._

Antiinfecciosos
Ácido fusídico	La administración junto con ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir por lo que su administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina1	150 diarios 500/12 h [4 veces [2,5 veces

Metabolito 25-O-desacetil    |38 veces |16 veces

rifabutina	Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuando se administra junto con ritonavir dosificado como agente antirretroviral, la administración conjunta de estos productos esta contraindicada (ver sección 4.3). Cuando ritonavir se administre de froma conjunta dosificado como potenciador farmacocinético con determinados inhibidores de la proteasa, puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces por semana. Para recomendaciones específicas, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa administrado de froma conjunta. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH.
Rifampicina	Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, la existencia de datos limitados indican que cuando se coadministran dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día) y rifampicina, el efecto inductor adicional de la rifampicina (cercano al que produce el ritonavir por sí mismo) es pequeño y puede que no tenga un efecto clínicamente relevante en los niveles de ritonavir en la terapia a dosis altas. Se desconoce el efecto de ritonavir sobre rifampicina.
Voriconazol	200/12 h 400/12 h 482 % 466% 200/12 h 100/12 h 439 % 424 % El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3). Se debe evitar la administración conjunta de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético a menos que una valoración del beneficio / riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Atovacuona	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o de agente antirretroviral induce la glucuronidación y como resultado se espera un descenso de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos o los efectos terapéuticos cuando se administre de forma concomitante atovacuona con ritonavir.
Bedaquilina	No hay estudios disponibles de interacción con ritonavir solo. En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, el AUC de bedaquilina aumentó en un 22%. Es probable que este aumento se deba a ritonavir y que se pueda observar un mayor aumento durante la administración conjunta a largo plazo. Debido al riesgo de reacciones adversas a bedaquilina, se debe evitar la administración conjunta. En caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se debe realizar un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes y control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).
Claritromicina	500/12 h 200/8 h |77% 431%
metabolito de 14-OH-claritromicina	4100% 499% Debido a la amplia ventana terapéutica de la claritromicina no es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con función renal normal. No se debe administrar de froma conjunta dosis superiores a 1g al día de claritromicina con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. En los pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina: para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min la dosis debe reducirse un 50%, para pacientes con el aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min la dosis debe reducirse un 75%.

Delamanida	No existen estudios de interacción sólo con ritonavir. En un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos con delamanida 100 mg 2 veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día durante 14 días, la exposición al metabolito de delamanida DM-6705, se incrementó un 30%. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).
Eritromicina, itraconazol	El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se coadministren con ritonavir.
Ketoconazol	200 diarios 500/12 h |3-4 veces |55%

Ritonavir inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del ketoconazol. Debido a un aumento de la incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como

Sulfametoxazol/Trimetoprim2	800/160 dosis única 500/12 h [20%/]20% ~
	No se requiere una modificación de las dosis de sulfametoxazol/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.
Antipsicóticos/Neurolépticos
Clozapina, pimozida	La administración conjunta con ritonavir es probable que produzca como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina o pimozida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Haloperidol, risperidona, tioridazina	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administren de froma conjunta estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral
Quetiapina	Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten. La administración concomitante de Norvir y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina (ver sección 4.3).
B2-agonistas (de acción prolongada)
Salmeterol	Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol. Por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante.
Antagonistas de los canales de calcio
Amlodipina, diltiazem, nifedipina	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir.
Antagonistas de la endotelina
Bosentan	La coadministración de bosentan con ritonavir puede aumentar la concentración máxima de bosentan en el estado estacionario (Cmáx) de bosentan y el área bajo la curva (AUC).
Riociguat	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Norvir. No se recomienda la administración conjunta de riociguat con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat).

Derivados ergotamínicos
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	La administración conjunta con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergotamínicos y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal
Cisaprida	La administración conjunta con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida y por tanto está contraindicada (ver sección 4.3).
Inhibidores de la Proteasa del VHC
Simeprevir	200 una vez al día 100 cada12 h t 7,2-veces t 4.7-veces Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inhibición de CYP3A4. No se recomienda la administración conjuntade ritonavir y simeprevir.
Inhibidores de la HMG Co-reductasa
Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina	Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa, como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A, se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se administren junto con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El aumento de las concentraciones de lovastatina y simvastatina puede predisponer a los pacientes a miopatías, incluyendo rabdomiolisis, la administración conjunta con ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). La atorvastatina es menos dependiente del metabolismo por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento de la exposición a rosuvastatina cuando se administra junto con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se administre junto con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de provastatina y fluvastatina no depende del CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir. En caso de que este indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina.
Hormonas anticonceptivas
Etinil estradiol	50 pg dosis única 500/12 h |40% |32% Debido a la reducción de las concentraciones de etinil estradiol cuando se administra junto con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales. Es probable que ritonavir cambie el perfil de sangrado uterino y reduzca la efectividad de los anticonceptivos que contienen estradiol (ver sección 4.4).
Inmunosupresores
Ciclosporina, tacrolimus, everolimus.	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y de las reacciones adversas cuando se administren de froma conjunta estos medicamentos con ritonavir.
Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5)
Avanafilo	50, dosis única 600/12h 113 veces t2,4 veces
	Está contraindicado el uso concomitante de avanafilo con ritonavir (ver sección 4.3).
Sildenafilo	100, dosis única 500/12 h til veces t4 veces
	El uso concomitante de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético debe administrarse con precaución y en ningún caso deberá superarse una dosis de sildenafilo de 25 mg en 48 h (ver sección 4.4). El uso concomitante de sildenafilo y ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Se debe tener cuidado con el uso concomitante de tadalafilo y ritonavir para el tratamiento de la disfunción erectil dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Deben utilizarse dosis reducidas de tadalafilo no superiores a 10 mg cada 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

Antes de utilizar tadalafilo con ritonavir en pacientes con hipertensión arterial

_pulmonar, consultar la Ficha Técnica del tadalafilo._

Vardenafilo    5, dosis única    600/12 h    449 veces 413 veces

_Está contraindicado el uso concomitante de vardenafilo con ritonavir (ver sección 4.3)

Sedantes/Hipnóticos_

La administración junto con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam y triazolam, por lo que está contraindicado (ver sección 4.3). Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La administración junto con Norvir puede causar un gran aumento de la concentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de la administración conjunta de Norvir con benzodiazepinas. Basándose en los datos para otros inhibidores de CYP3A4, es esperable que las concentraciones plasmáticas de midazolam aumenten significativamente cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, Norvir no debe administrarse de froma conjunta con midazolam oral (ver sección 4.3), y se debe tener precaución al administrarlo junto con midazolam parenteral. Los datos obtenidos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se administra Norvir junto con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y la actuación médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra

más de una dosis._

Triazolam    0,125, dosis única 200, 4 dosis t>20 veces 487%

La administración conjunta con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam y por tanto está contraindicada (ver sección

4.3).
Petidina	50, dosis única	500/12 h	|62%	459%
Metabolito norpetidina			|47%	487%

El uso de petidina y ritonavir está contraindicado debido al aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito norpetidina, que tiene actividad analgésica y estimulante del sistema nervioso central. Concentraciones altas de norpetidina pueden aumentar el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central (ej.

_convulsiones), ver sección 4.3._

Alprazolam    1, dosis única 200/12 h, 2 días 42,5 veces ^

500/12 h. 10 días 412%    416%

El metabolismo del alprazolam se inhibe tras el inicio del tratamiento con ritonavir. Después de 10 días de tratamiento con ritonavir, no se observó el efecto inhibitorio del ritonavir. Se debe garantizar precaución durante los primeros días de la administración conjunta del alprazolam con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se produzca la inducción del metabolismo _de alprazolam._

Buspirona    Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético

inhibe CYP3A y como resultado se espera que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de la buspirona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administre

_de froma conjunta buspirona con ritonavir._

Inductores del sueño_

Zolpidem    5    200,4 dosis 428%    422%

Zolpidem y ritonavir pueden administrarse de forma conjunta con una monitorización _cuidadosa, de un excesivo efecto sedante._

Medicamentos para dejar de fumar

Bupropion	150	100 cada 12 horas	4 22%	4 21%
150		600 cada 12 horas	4 66%	4 62%

En pacientes que recibieron ritonavir con propionato de fluticasona inhalado o intranasal Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides que incluyeron síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (se registró un descenso de un 86% en los niveles plasmáticos de cortisol en el estudio anterior); también pueden aparecer efectos similares con otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A, ej. budesonida. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides salvo que el beneficio del tratamiento supere el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Deberá considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide así como una monitorización exhaustiva de los efectos locales y sistémicos o bien, considerar el cambio a otro glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (ej. beclometasona). Además, en caso de abandono del tratamiento con glucocorticoide, puede requerirse la reducción progresiva de la dosis durante un periodo de tiempo largo._

Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se administre de forma conjunta prednisolona con ritonavir. El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28 % tras 4 y 14

_días de tratamiento con ritonavir, respectivamente._

ND: No determinado.

1.    De acuerdo a un grupo paralelo de control.

2.    Se administró de forma conjunta sulfametoxazol con trimetoprim.

Al administrar de forma conjunta disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de Histamina 2 Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de Histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos reductores de la acidez se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre 6 - 18%).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (<300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de tasa de anomalías congénitas no aumenta en comparación a las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas de la población general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sólo debe considerarse el uso de ritonavir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad. Los datos de estudios en animales no indican efectos nocivos de ritonavir en la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que el mareo es un efecto adverso conocido, se debe tener en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia _poscomercialización en _pacientes adultos

Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga / astenia.

Tabla de reacciones adversas

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a < 1/100): raras (> 1/10000 a < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia poscomercialización.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de pocomercialización en pacientes adultos
Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Descenso de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso de neutrófilos, aumento de eosinófilos, trombocitopenia
	Poco frecuentes	Aumento de neutrófilos
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad incluyendo urticaria y edema facial.
	Raras	Anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, gota, edema y edema periférico, deshidratación (por lo general asociada a síntomas gastrointestinales)
	Poco frecuentes	Diabetes mellitus
	Raras	Hiperglicemia
Trastornos del Sistema Nervioso	Muy frecuentes	Disgeusia, parestesia peribucal y periférica, mareos, neuropatía periférica
	Frecuentes	Insomnio, ansiedad, confusión, trastornos de la atención, síncope, convulsiones
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión, hipotensión incluyendo hipotensión ortostática, enfriamiento periférico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Faringitis, dolor orofaringeo, tos
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Dolor abdominal (superior e inferior), náuseas, diarrea (incluso graves con desequilibrio electrolítico), vómitos, dispepsia
	Frecuentes	Anorexia, flatulencia, irritación local de garganta, hemorragia gastrointestinal, reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hepatitis (incluido aumento de AST, ALT, GGT), incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo ictericia)
Trastornos cutáneos y subcutáneos	Muy Frecuentes	Rash, prurito (incluyendo eritematoso y maculopapaular)
	Frecuentes	Acné
	Raras	Sindrome Stevens Johson, Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy frecuentes Poco frecuentes	Artralgia y dolor de espalda Miositis, rabdomiolisis, mialgia,miopatia/aumento CPK

Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Aumento de la orina, insuficiencia renal (por ejemplo, oliguria, elevación de creatinina)
	Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes Frecuentes	Fatiga incluyendo astenia, rubor, acaloramiento Fiebre, pérdida de peso
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de amilasa, descenso de tiroxina libre y total
	Poco frecuentes	Aumento de glucosa, aumento de magnesio, aumento de la fosfatasa alcalina

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El perfil de seguridad de Norvir en niños de 2 años de edad o mayores es similar al observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

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profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La experiencia de sobredosis aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Manejo

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco. Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con solución oral de ritonavir.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, inhbidores de la proteasa. Código ATC: J05AE03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5 y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del

ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir.

La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 <100 células/pl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200-500 células/pl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con

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zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log₁₀ en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log₁₀ en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log₁₀ en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en _población _pediátrica

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables , hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naíve a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m² de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de < 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la proteasa ni con lamiduvina o estavudina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50 % y el 57 % de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m², respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar < 400 copias/ml en la Semana 48.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varias pautas de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla:

Pautas de dosis de ritonavir
	100 mg una vez al día	100 mg dos veces al día1	200 mg una vez al día	200 mg dos veces al día	600 mg dos veces al día
Cmax (pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
Cvalle(Pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 ó 24 (pg^h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t1/2 (h)	~5	~5	~4	~8	~3 a 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

'Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos las pautas de dosis.

Los valores de AUC y C_max de ritonavir tras la administración de una dosis de 100 mg de polvo para suspensión oral son bioequivalentes a los valores que se obtienen con '00 mg de la solución oral después de las comidas.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis de 100 mg de ritonavir polvo para suspensión oral junto con una comida con contenido graso medio (617 kcal, 29 % calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 23 y 39% en la AUC_inf y C_max respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.

La administración junto con una comida de alto contenido graso (917 kcal, 60% calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 32 y 49% de la AUC_inf y C_max respectvamente, en comparación con la administración en ayunas.

Distribución

El volumen de distribución aparente (V_B/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 - 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98-99 % y es constante en un rango de 1,0 - 100 pg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con ¹⁴C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas, riñones y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos de ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3 % de la AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación

Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86 % del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido. En estos estudios se

encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o C_max entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50-70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (Child Pugh clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños > 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m² dos veces al día, hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m² dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m² en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m² en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m² en niños entre 6 y 24 meses.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad

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espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el retraso en el descenso de los testículos) se produjo mayoritariamente a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Copovidona Sorbitán laureato Sílice coloidal anhidro

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

36 meses.

Una vez mezclado con alimento o líquidos como se describe en la sección 4.2: consumir dentro de las 2 horas siguientes.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30° C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Sobre de polietileno/aluminio/polietileno tereftalato. Envases de 30 sobres. El envase contiene además un vasito mezclador y dos jeringas calibradas de 10 ml para administración oral.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para más información acerca de la reconstitución y administración de Norvir polvo para suspensión oral, refiera al paciente o a su cuidador al prospecto, sección 3.

•    Vierta todo el contenido de cada sobre de Norvir, sobre una pequeña cantidad de alimento blando (ej. compota de manzana o natillas de vainilla). Toda la mezcla con alimento blando debe administrarse dentro de las 2 horas siguientes.

Administración con líquidos

Disuelva todo el contenido de un sobre de Norvir en 9,4 ml de líquido (agua, leche con cacao, leche de fórmula), lo que proporciona una concentración final de 10 mg/ml. El paciente o su cuidador deben recibir las siguientes instrucciones:

•    La jeringa de administración oral y el vasito mezclador deben estar secas antes de su uso.

•    Extraiga 9,4 ml de líquido, con ayuda de la jeringa para administración oral incluida en el envase, elimine las burbujas y transfiera el líquido al vasito de mezclar. Todas las medidas necesarias deben tomarse en ml, utilizando la jeringa incluida en el envase.

•    Vierta todo el contenido de 1 sobre (100 mg) en el vasito mezclador.

•    Cierre el vasito con su tapa y agite con fuerza al menos durante 90 segundos hasta que los grumos se hayan disuelto.

•    Deje reposar el líquido 10 minutos para que desaparezcan la mayoría de las burbujas.

•    Utilice la jeringa incluida en el envase para medir y administrar el volumen prescrito (ver sección 4.2). Asegúrese de haber eliminado las burbujas antes de la administración de la dosis.

•    Una vez que se ha reconstituido el polvo, la suspensión obtenida debe utilizarse en las 2 horas siguientes.

•    Deseche los restos de la mezcla que puedan haber quedado en el vasito.

•    Lavar la jeringa para administración oral y el vasito mezclador con agua caliente inmediatamente después de su uso .

•    En caso de que la jeringa se rompa o le resulte difícil de usar, debe desecharse y utilizar una nueva.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

EU/1/96/016/009

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de agosto de 1996.

Fecha de la última renovación: 26 de agosto de 2006.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Norvir 100 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con películacontiene 100 mg de ritonavir. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido recubierto con película

Blanco, ovalado, marcados en relieve con el logo de Abbott y “KN”.

4. DATOS CLINICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

4.2    Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Ritonavir comprimidos recubiertos con película se administra vía oral y se debe tomar con alimento (ver sección 5.2).

Los comprimidos de Norvir se deben tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.

Posología

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Cuando se utiliza el ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las siguientes dosis.

Adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al día con 100 mg una vez al día de ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. Iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con

ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día en pacientes sin tratamiento TAR previo.

Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR). Se puede usar Darunavir 800 mg una vez al día junto con ritonavir una vez al día en pacientes con tratamiento TAR. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en pacientes tratados con TAR una vez al día.

Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Niños y adolescentes

Se recomienda el uso de Ritonavir en niños a partir de 2 años de edad.Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la coadministración junto con ritonavir. Debido a la falta de datos de seguridad y de eficacia, Norvir no está recomendado en niños menores de 2 años.

Insuficiencia renal: Como el ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le coadministre. Sin embargo, como el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado.

Insuficiencia hepática: No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de inhibidor de proteasa con el que se coadministre. Debe revisarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adultos

La dosis recomendada de Norvir comprimidos es de 600 mg (6 comprimidos), dos veces al día (un total de 1200 mg al día), por vía oral.

Al inicio del tratamiento, el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 comprimidos) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (1 comprimido) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar más de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Niños y adolescentes (a partir de 2 años de edad)

La dosis recomendada de Norvir en niños es 350 mg/m² dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con 250 mg/m² y aumentar la dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m² dos veces al día. (Consultar la ficha técnica de Norvir solución oral 80 mg/ml).

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Para niños de mayor edad y para la dosis de mantenimiento es posible sustituir la solución oral por los comprimidos.

Conversión de la dosis de solución oral a comprimidos para niños:

Dosis de la solución oral	Dosis de los comprimidos
175 mg (2,2 ml) dos veces al día	200 mg por la mañana y 200 mg por la noche
350 mg (4,4 ml) dos veces al día	400 mg por la mañana y 300 mg por la noche
437,5 mg (5,5 ml) dos veces al día	500 mg por la mañana y 400 mg por la noche
525 mg (6,6 ml) dos veces al día	500 mg por la mañana y 500 mg por la noche

Norvir no está recomendado para uso en niños menores de 2 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se une en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de Norvir en niños menores a 2 años no ha sido demostrada. Los datos actualmente disponibles se encuentran descritos en las secciones 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación de dosis.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento

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coadministrado, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento coadministrado y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Aumento o disminución de los niveles del medicamento concomitante
Antagonista de adrenoreceptores ai	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede producir hipotensión severa (ver sección 4.5)
Analgésicos	Petidina, piroxicam, propoxifeno	Aumento de las concentraciones plasmáticas de norpetidina, piroxicam y propoxifeno. Consecuente aumento del riesgo de depresión respiratoria grave o alteraciones hematológicas, u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Antiarrítmicos	Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina.	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina. Por lo cual, aumenta el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves de estos agentes.
Clase terapéutica	Medicamento	Motivo de la contraindicación
Antibiótico	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico y ritonavir.
Antifúngicos	Voriconazol	El uso concomitante de ritonavir (400 mg dos veces o más al día) y el voriconazol está contraindicado debido a un descenso en las concentraciones plasmáticas de voriconazol y una posible pérdida del efecto (ver sección 4.5).
Antigotosos	Colchicina	Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Consecuente aumento del riesgo de sufrir arritmias graves provocadas por estos agentes.
Antimicobacterianos	Rifabutina	Uso concomitante de ritonavir (500 mg dos veces al día) dosificado como agente antirretroviral y rifabutina debido a un aumento de las concentraciones séricas de rifabutina y el riesgo de reacciones adversas graves incluyendo uveitis (ver sección 4.4), Las recomendaciones de uso de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético con rifabutina se indica en la sección 4.5.
Antipsicóticos/Neurolépticos	Clozapina, pimocida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina y pimozida. Consecuente aumento del riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otras reacciones adversas graves debido a estos agentes.

para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de Sildenafilo. Consecuente aumento del potencial de reacciones adversas asociadas al Sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Para la coadministración con Sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil, ver las secciones 4.4 y 4.5._

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH.

A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de proteasa, deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que se debe consultar la ficha técnica.

Dosificación de ritonavir como agente retroviral o como potenciador farmacocinético Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) del ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o diarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o se retomó en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Debe considerarse la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis deberá interrumpirse el tratamiento con Norvir (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deberá evaluarse cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada (ver sección 4.2). Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal (ver también la sección 4.2).

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular , rigidez articular o dificultad para moverse.

Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis máxima de 600 mg.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. De forma rara se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2° ó 3er grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones deberán tenerse en cuenta cuando se utilice ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, deberán considerarse todas las advertencias y precauciones relevantes para el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del particular inhibidor de proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando ritonavir. De la coadministración de ritonavir con estos

medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rovsutatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir. Si está indicado el tratamiento con Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con potentes inhibidores de CYP3A, como ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Digoxina

Deberá prestarse especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la coadministración se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la coadministración de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la digoxina debe introducirse de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, deberán considerarse métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se coadministre ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección 4.5).

Trazodona

Deberá prestarse especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la coadministración con ritonavir que

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aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Rivaroxaban

No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes tratados con rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias (ver sección 4.5).

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a riociguat (ver sección 4.5).

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a vorapaxar (ver sección 4.5).

Bedaquilina

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes, así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

Delamanida

La administración conjunta de delamanida con un potente inhibidor de CYP3A (ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Ritonavir dosificado como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa coadministrados con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor de la proteasa VIH coadministrado en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la proteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la coadministración de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ritonavir no se debe administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir

La administración conjunta de tipranavir con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Debe garantizarse una

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vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la coadministración de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubinemia) y por tanto, no está recomendado. . Sólo se podría considerar un aumento de dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con ritonavir son co-administrados con efavirenz. En este caso, es necesario una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remitase a la Ficha Técnica de atazanavir.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de ritonavir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (ej. alprazolam) el efecto inhibitorio del ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos del ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CYO2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por el uso concomitante de preparaciones herbales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan Hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico (ver sección 4.3).

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse con la administración de determinados medicamentos (ej. delavirdina, efavirenz, fenitoínay rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Se relacionan las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales en la siguiente tabla:

Interacciones con otros medicamentos - Ritonavir con inhibidores de proteasa
Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento coadministrado (mg)	Dosis de Medicamento Norvir (mg) evaluado	AUC	C min
Amprenavir	600/12 h	100/12 h Amprenavir2	T64%	T5 veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 600 mg de amprenavir dos veces al día en combinación con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No debe administrarse Norvir solución oral junto con solución oral de amprenavir a niños debido al riesgo de la toxicidad de los excipientes de ambas formulaciones. Para más información, los

_médicos deben consultar la ficha técnica de amprenavir._

Atazanavir    300/24 h    100/24 h Atazanavir    |86%    |11 veces

Atazanavir¹    \2 veces T3-7 veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de atazanavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 300 mg de atazanavir una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes con tratamientos experimentados. Para

_más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de atazanavir._

Darunavir    600, dosis única    100/12 h Darunavir T 14 veces

Ritonavir produce un aumento de los niveles plasmáticos de darunavir al inhibir el CYP3A. Darunavir se debe administrar junto con ritonavir para asegurar su efecto terapeútico. No se ha estudiado la administración conjuntade darunavir junto con dosis de ritonavir superiores a 100 mg dos veces al día. Para mayor información consultar la ficha técnica de darunavir.

Fosamprenavir    700/12 h    100/12 h Amprenavir    |2,4 veces    f11 veces

Ritonavir aumenta los niveles séricos de amprenavir (a partir de fosamprenavir) como resultado de la inhibición de CYP3A4. Debe administrarse ritonavir junto con fosamprenavir para garantizar el efecto terapéutico. Los ensayos clínicos han confirmado la seguridad y eficacia de 700 mg de fosamprenavir dos veces al día junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. No se han estudiad los efectos de una dosis superior a 100 mg de ritonavir dos veces al día con fosamprenavir. Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de

Ritonavir aumenta los niveles séricos de indinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por ritonavir a dosis superiores a 100 mg dos veces al día. En casos de coadministración de ritonavir (100 mg dos veces al día) e indinavir (800 mg dos veces al día) debe garantizarse precaución ya que puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis._

Nelfinavir	1250/12 h	100/12 h	Nelfinavir	|20 a 39%	ND
	750 (una vez)	500/12 h	Nelfinavir	4152%	ND
			Ritonavir

Ritonavir aumenta los niveles séricos de nelfinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación con respecto a la seguridad y eficacia. Se ha conseguido un beneficio mínimo de la potenciación farmacocinética mediada por

	ritonavir a dosis	superiores a 100 mg	dos veces al día.
Saquinavir	1000/12 h	100/12 h	Saquinavir4 Ritonavir	415 veces	45 veces
	400/12 h	400/12 h	Saquinavir4 Ritonavir	417 veces	ND

Ritonavir aumenta los niveles séricos de saquinavir como resultado de la inhibición de CYP3A4. Sólo debe administrarse saquinavir en combinación con ritonavir. 100 mg de ritonavir dos veces al día con 1000 mg de saquinavir dos veces al día proporciona una exposición sistémica a saquinavir de alrededor de 24 h que es similar o superior a aquella obtenida tras la administración de 1200 mg de saquinavir tres veces al día y en ausencia de ritonavir.

En un ensayo clínico en el que se estudió la interacción de 600 mg de rifampicina diarios y 1000 mg de saquinavir junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día en voluntarios sanos, se detectó hepatotoxicidad celular grave con elevación de las transaminasas hasta más de 20 veces el límite superior normal después de un periodo de 1 a 5 días de administración. Debido al riesgo de hepatotoxicidad grave, no se debe administrar saquinavir/ritonavir junto con rifampicina.

_Para más información, los médicos deben consultar la ficha técnica de saquinavir._

Tipranavir    500/12 h    200/12 h    Tipranavir    |11    |29 veces

Ritonavir veces    ND

|40%

Ritonavir produce un aumento de los niveles plamáticos de tripanavir al inhibir el CYP3A. Tipranavir debe administrarse en combinación con una dosis baja de ritonavir para garantizar el efecto terapéutico. No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día con tipranavir ya que pueden alterar la eficacia de la combinación. Para más información, los

_médicos deben consultar la ficha técnica de tipranavir._

ND: No determinado.

1. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 400 mg de atazanavir una vez

al día.

2. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 1200 mg de amprenavir dos

veces al día.

3. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 800 mg de indinavir tres

veces al día.

4. En base a un estudio cruzado comparado frente a la administración única de 600 mg de saquinavir tres

veces al día.

Interacciones con otros medicamentos- Ritonavir con agentes antirretrovirales distintos de los inhibidores de proteasa
	Dosis del
Medicamento	medicamento	Dosis de Medicamento AUC C Norvir (mg) evaluado min
coadministrado	coadministrado _(mg)_

Didanosina    200/12 h 600/12 h 2 h Didanosina    J-13%

después

Como se recomienda que ritonavir se tome con alimento y didanosina debe tomarse en ayunas, las dosis deben tomarse con una separación de 2,5 h. No debería ser necesario realizar modificaciones de la dosis.

Petidina, piroxicam, propoxifeno	La coadministración con ritonavir es probable que aumente las concentraciones plasmáticas de petidina, piroxicam y propoxifeno por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Fentanilo	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas (incluyendo depresión respiratoria) cuando se coadministre fentanilo con ritonavir.
Metadona1	5, dosis única 500/12 h ¿36% ¿38%
	Cuando se coadministre metadona con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona debido a la inducción de la glucuronidación. Se debe considerar un ajuste de la dosis basándose en la respuesta clínica de los pacientes al tratamiento con metadona.
Morfina	Los niveles de morfina pueden disminuir debido a inducción de la glucuronidación por la coadministración con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético.
Antiarrítmicos
Amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina	La coadministración con ritonavir es probable que aumente las concentraciones plasmáticas de amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona y quinidina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Digoxina	0,5 dosis única IV 300 f86% ND cada 12h, 3 días 0,4 dosis única oral 200cada 12 h, f22% ^ 13 días
	Esta interacción puede ser debida a la modificación de la glicoproteina P producido por ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El incremento de los niveles de digoxina observado en pacientes que recibían ritonavir puede disminuir en el tiempo por desarrollo de la inducción (ver sección 4.4).
Antiasmáticos
Teofilina1	3 mg/kg/8 h 500/12 h ¿43% ¿32%
	Puede necesitarse un aumento de la dosis de teofilina cuando se coadministre con ritonavir, debido a la inducción de CYP1A2.
Anticancerígenos
Afatinib	20 mg, dosis única 200/12h, 1h antes f 48% f 39% 40 mg, dosis única 200/12h/ co- 40 mg, dosis única administrado f 19% f 4% 200/12h/6h después f 11% f 5%
Ceritinib	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP) y a la inhibición aguda de P-gp por ritonavir. El incremento del AUC y de la Cmax depende del momento en el que se administra ritonavir. Se debe tener precaución cuando se administra afatinib con Norvir (consultar la ficha técnica de afatinib). Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Norvir. Se debe tener precaución cuando se administra ceritinob junto con Norvir. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib.

Cuando se coadministran con ritonavir, la inducción de CYP1A2 y CYP2C9 produce un descenso de R-warfarina y un ligero-efecto farmacocinético en la S-warfarina. El descenso de los niveles de R-warfarina puede conducir a reducir la anticoagulación, por lo que se recomienda monitorizar los parámetros anticoagulantes cuando la warfarina se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético._

Se detectó un aumento de la incidencia de reacciones adversas relacionadas con trazodona cuando se coadministró con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético. Si se coadministran trazodona y ritonavir se debe utilizar esta combinación con precaución, iniciando el tratamiento de trazodona con la dosis mínima y monitorizando la respuesta clínica y la tolerabilidad.

Medicamento para tratamiento de la gota
Colchicina	Se espera que las concentraciones de colchicina aumenten cuando se coadministren con ritonavir. Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y ritonavir (inhibición CYP3A4 y glucoproteína P) con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4) Consultar el prospecto de colchicina.
Antihistamínicos
Astemizol, terfenadina	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Fexofenadina	La administración de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético puede modificarle al eflujo de fexofenadina mediado por la glicoproteina P, lo que produce un aumento de la concentración de fexofenadina. El aumento de los niveles de fexofenadina puede disminuir con el tiempo por el desarrollo de la inducción.
Loratadina	La administración de ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral inhibe a CPY3A y como resultado se espera el aumento de la concentración plasmática de loratadina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren loratadina y ritonavir.
Antiinfeccciosos
Ácido fusídico	La coadministración con ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de ritonavir por lo que su administración conjunta está contraindicada (ver sección 4.3).
Rifabutina1	150 diarios 500/12 h \4 veces |2,5 veces
Metabolito 25-O-desacetil rifabutina	|38 veces 116 veces Debido al gran aumento de la AUC de la rifabutina producido cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral, la coadministración de estos productos está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando ritonavir se coadministre dosificado como potenciador farmacocinético con determinados inhibidores de proteasa puede estar indicada la reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg tres veces por semana. Para recomendaciones específicas, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado. Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el tratamiento adecuado de la tuberculosis en pacientes infectados por VIH.
Rifampicina	Aunque la rifampicina puede inducir el metabolismo de ritonavir, datos limitados indican que cuando se coadministran dosis altas de ritonavir (600 mg dos veces al día) y rifampicina, el efecto inductor adicional de la rifampicina (cercano al que produce el ritonavir por sí mismo) es pequeño y puede que no tenga un efecto clínicamente relevante en los niveles de ritonavir en terapia a dosis altas. Se desconoce l efecto de ritonavir sobre rifampicina.
Voriconazol	200/12 h 400/12 h |82 % J.66% 200/12 h 100/12 h |39 % |24 %
	El uso concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral y voriconazol está contraindicado debido a la reducción de las concentraciones de voriconazol (ver sección 4.3). Debe evitarse la coadministración de voriconazol y ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético a menos que una valoración del beneficio / riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Atovacuona	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o como agente antirretroviral induce la glucuronidación y como resultado se espera un descenso de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los niveles séricos o los efectos terapéuticos cuando se administre concomitantemente atovacuona con ritonavir.

Bedaquilina	No hay estudios disponibles de interacción con ritonavir solo. En un estudio de interacción de una dosis única de bedaquilina y dosis múltiples de lopinavir/ritonavir, el AUC de bedaquilina aumentó en un 22%. Es probable que este aumento se deba a ritonavir y que se pueda observar un mayor aumento durante la administración conjunta a largo plazo. Debido al riesgo de reacciones adversas a bedaquilina, se debe evitar la administración conjunta. En caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se debe realizar un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes y control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).
Claritromicina	500/12 h 200/8 h 477% 431%
metabolito de 14-OH-claritromicina	4100% 499% Debido a la amplia ventana terapéutica e la claritromicina no es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con función renal normal. No se deben coadministrar dosis superiores de 1 g al día de claritromicina con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. En los pacientes con insuficiencia renal, debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina: para los pacientes con aclaramiento de creatinina de 30 a 60 ml/min la dosis debe reducirse un 50%, para pacientes con el aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min la dosis debe reducirse un 75%.
Delamanida	No existen estudios de interacción sólo con ritonavir. En un estudio de interacción de medicamentos en voluntarios sanos con delamanida 100 mg 2 veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2 veces al día durante 14 días, la exposición al metabolito de delamanida DM-6705, se incrementó un 30%. Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).
Eritromicina, itraconazol	El ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de eritromicina e itraconazol. Se recomienda una monitorización cuidadosa del efecto terapéutico y de las reacciones adversas cuando estos medicamentos se coadministran con ritonavir.
Ketoconazol	200 diarios 500/12 h 43-4 veces 455% Ritonavir inhibe el metabolismo mediado por CYP3A del ketoconazol. Debido a un aumento de la incidencia de las reacciones adversas gastrointestinales y hepáticas, se debe considerar una reducción de la dosis de ketoconazol cuando se coadministre con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético.
Sulfametoxazol/T rimetoprim2	800/160 dosis única 500/12 h 420%/|20% ~ No se requiere una modificación de las dosis de sulfametoxazol/trimetoprim durante la terapia concomitante con ritonavir.

Clozapina, pimozida	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de clozapina y pimozida por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Haloperidol, risperidona, tioridazina	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral es probable que inhiba CYP2D6 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones de haloperidol, risperidona y tioridazina. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir dosificado como agente antirretroviral.

Quetiapina	Debido a la inhibición del CYP3A por ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten. La administración concomitante de Norvir y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina (ver sección 4.3).
B2-agonistas (de acción prolongada)
Salmeterol	Ritonavir inhibe el CYP3A4 y por lo tanto se espera un aumento en las concentraciones plasmáticas de salmeterol. Por lo tanto no se recomienda su uso concomitante.
Antagonistas de los canales de calcio
Amlodipina, diltiazem, nifedipina	Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral inhibe CYP3A4 y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministren estos medicamentos con ritonavir.
Antagonistas de la endotelina
Bosentan	La coadministración de bosentan con ritonavir puede aumentar la concentración máxima de bosentan en el estado estacionario (Cmáx) de bosentan y el área bajo la curva (AUC).
Riociguat	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Norvir. No se recomienda la administración conjunta de riociguat con Norvir (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat).
Derivados ergotamínicos
Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los derivados ergotamínicos por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal
Cisaprida	La coadministración con ritonavir es probable produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Inhibidores de la Proteasa del VHC
Simeprevir	200 una vez al día 100 cada 12 h t 7,2-veces t 4,7-veces
	Ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de simeprevir debido a la inhibición de CYP3A4. No se recomienda la co-administración de ritonavir y simeprevir.
Inhibidores de la HMG Co-reductasa
Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina	Los inhibidores de la HMG-Co-reductasa como lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes del metabolismo por CYP3A, se espera que presenten un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas cuando se coadministren con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. El aumento de las concentraciones de lovastatina y simvastatina puede predisponer a los pacientes a miopatías, incluyendo rabdomiolisis, la coadministración con ritonavir está contraindicada (ver sección 4.3). La atorvastatina es menos dependiente del metabolismo por CYP3A. Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento de la exposición a rosuvastatina cuando se administra junto con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se coadministre con ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de provastatina y fluvastatina es independiente de CYP3A, y no se esperan interacciones con ritonavir. En caso de que esté indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-Co-reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina.

Hormonas anticonceptivas_

Etinil estradiol    50 ^g dosis única    500/12 h    ¿40%    ¿32%

Debido a la reducción de las concentraciones de etinil estradiol, cuando se coadministra con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, se debe considerar la utilización de métodos anticonceptivos de barrera u otros métodos anticonceptivos no hormonales. Es probable que ritonavir cambie el perfil de sangrado uterino y reduzca la

_efectividad de los anticonceptivos que contienen estradiol (ver sección 4.4)._

Inmunosupresores_

Ciclosporina, tacrolimus,    Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

everolimus    inhibe CYP3A4 y resulta esperable el aumento de las concentraciones plasmáticas

de ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se

_coadministren estos medicamentos con ritonavir._

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5)_

Avanafilo    50, dosis única    600/12h    t13 veces    t2,4 veces

Está contraindicado el uso concomitante de avanafilo con ritonavir (ver sección

_4.3)_

Sildenafilo    100, dosis única    500/12 h ¿11 veces \4 veces

El uso concomitante de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con ritonavir agente antirretroviral o potenciador farmacocinético debe administrarse con precaución y en ningún caso deberá superarse una dosis de 25 mg en 48 h (ver sección 4.4). El uso concomitante de sildenafilo y ritonavir está contraindicado

_en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3)._

Tadalafilo    20, dosis única    200/12 h    1124%    ^

Se debe tener cuidado con el uso concomitante de tadalafilo y ritonavir para el tratamiento de la disfunción erectil dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético. Deberán utilizarse dosis reducidas de tadalafilo no superiores a 10 mg cada 72 h y aumentar la monitorización de las reacciones adversas (ver sección 4.4).

Antes de utilizar tadalafilo con ritonavir en pacientes con hipertensión arterial

_pulmonar, consultar la Ficha Técnica del tadalafilo._

Vardenafilo    5, dosis única    600/12 h    ¿49 veces    ¿13 veces

Está contraindicado el uso concomitante de vardenafilo con ritonavir (ver sección

_43)_

Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam por vía oral y parenteral	La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam y triazolam por lo que está contraindicada (ver sección 4.3). Midazolam se metaboliza ampliamente por CYP3A4. La coadministración con Norvir puede causar un gran aumento de la concentración de esta bezodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de la coadministración de Norvir con benzodiazepinas. Basándose en los datos para otros inhibidores de CYP3A4, es esperable que las concentraciones plasmáticas de midazolam aumenten significativamente cuando se administra midazolam por vía oral. Por tanto, Norvir no debe coadministrarse con midazolam oral (ver sección 4.3), mientras que se debe coadministrar con precaución Norvir y midazolam parenteral. Los datos obtenidos del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se coadministra Norvir con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y la actuación médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.
Triazolam	0,125, dosis única 200, 4 dosis t>20 veces \87% La coadministración con ritonavir es probable que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de triazolam por lo que está contraindicada (ver sección 4.3).
Petidina	50, dosis única 500/12 h |62% |59%
Metabolito norpetidina	|47% |87% El uso de petidina y ritonavir está contraindicado debido al aumento de las concentraciones plasmáticas del metabolito norpetidina, que tiene actividad analgésica y estimulante del sistema nervioso central. Concentraciones altas de norpetidina pueden aumentar el riesgo de efectos sobre el sistema nervioso central (ej. convulsiones), ver sección 4.3.

Efecto del ritonavir coadministrado con medicamentos no antirretrovirales

Medicamento coadministrado	Dosis del medicamento „ . , „ • / % Efecto en AUC Efecto en Cmax del , . . x , Dosis de Norvir (mg) , , ^ x , coadministrado del mto coadm mto coadm (mg)o
Alprazolam	1, dosis única 200/12 h, 2 días |2,5 veces ^ 500/12 h. 10 días |12% |16% El metabolismo del alprazolam se inhibe tras el inicio del tratamiento con ritonavir. Después de 10 días de tratamiento con ritonavir, no se observó el efecto inhibitorio del ritonavir. Se debe garantizar precaución durante los primeros días de la coadministración del alprazolam con ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético, antes de que se produzca la inducción del metabolismo de alprazolam.
Buspirona	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y como resultado se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas de buspirona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre buspirona con ritonavir.

Inductores del sueño

Zolpidem

5 200,4 dosis |28% |22% Zolpidem y ritonavir pueden coadministrarse con una monitorización cuidadosa de un excesivo efecto sedante.

Bupropion

150 100 cada 12 horas j 22% j 21%

150 600 cada 12 horas j 66% j 62% Bupropion se metaboliza principalmente por el CYP2B6. Es de esperar que la admisnistración concomitante de bupropion y dosis repetidas de ritonavir disminuya los niveles de bupropion. Se cree que estos efectos representan la inducción del metabolismo de bupropion. Sin embargo, dado que ritonavir ha demostrado inhibir el CYP2B6 in vitro, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropion. En contraste con la administración de ritonavir a largo plazo, no hay interacciones significativas con bupropion después de la administración a corto plazo de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días), lo que sugiere que el descenso en la concentración de bupropion puede comenzar varios días después del inicio de la co-administración de ritonavir.

Esteroides

Pulverizador nasal acuoso de fluticasona, propionato	200 pg cada vez 100/12h |~350 veces t~25 veces Se han notificado efectos sistémicos de corticoesteroides que incluyeron síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (se registró un descenso de un 86% en los niveles plasmáticos de cortisol en el estudio anterior); también pueden aparecer efectos similares con otros corticoesteroides metabolizados por CYP3A, ej. budesonida. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de ritonavir dosificado como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético y estos glucocorticoides salvo que el beneficio del tratamiento supere al riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Deberá considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide así como una estrecha monitorización exhaustiva de los efectos locales y sistémicos o bien, considerar el cambio a otro glucocorticoide, que no sea sustrato de CYP3A4 (ej. beclometasona). Además, en caso de abandono del tratamiento con glucocorticoide, puede requerirse una reducción progresiva de la dosis durante un periodo de tiempo largo.
Dexametasona	Ritonavir dosificado como agente antirretroviral o potenciador farmacocinético inhibe CYP3A y se espera como resultado un aumento de las concentraciones plasmáticas de dexametasona. Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre dexametasona con ritonavir.
Prednisolona	20 200/12 h |28% |9% Se recomienda una monitorización cuidadosa de los efectos terapéuticos y las reacciones adversas cuando se coadministre prednisolona con ritonavir. El AUC del metabolito de prednisolona aumentó un 37% y 28 % tras 4 y 14 días de tratamiento con ritonavir, respectivamente.

ND: No determinado.

1.    En base a un grupo paralelo de control.

2.    Se coadministró sulfametoxazol con trimetoprim.

Al coadministrar disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de histamina 2 Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos antiácidos se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre un 6 - 18%).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Un número limitado de mujeres embarazadas (>800) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; un número muy limitado (<300) fueron expuestas durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos limitados indican que el índice de alteraciones de nacimiento no aumenta en comparación a los índices observados en los sistemas de vigilancia de alteraciones de nacimientode la población general.Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Sólo debe considerarse el uso de Norvir en el embarazo cuando los beneficios superen ampliamente el riesgo para el feto.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Lactancia

Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. La excreción en la leche no se ha medido en los estudios en animales, si bien un estudio con ratas señaló ciertos efectos sobre el desarrollo de la camada durante la lactancia, efectos que son compatibles con la excreción de ritonavir en la leche en esta especie. Las mujeres infectadas por el VIH no deben amamantar a sus hijos en ningún caso a fin de evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No existen datos humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad. Los estudios en animales no indican efectos nocivos de ritonavir sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El mareo es un efecto adverso conocido, que deberá tenerse en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa coadministrado. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia _post-comercialización en _pacientes adultos

Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga / astenia.

Tabla de reacciones adversas

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con una relación posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1000 a < 1/100): raras (> 1/10000 a < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia post-comercialización.

Reacciones adversas en los ensayos clínicos y estudios de post-comercialización en pacientes adultos
Sistema de clasificación	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Descenso de glóbulos blancos, descenso de hemoglobina, descenso de neutrófilos, aumento de eosinófilos, trombocitopenia
	Poco frecuentes	Aumento de neutrófilos
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad incluyendo urticaria y edema facial.
	Raras	Anafilaxia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, gota, edema y edema periférico, deshidratación (por lo general asociada a síntomas gastrointestinales)
	Poco frecuentes	Diabetes mellitus
	Raras	Hiperglicemia
Trastornos del Sistema Nervioso	Muy frecuentes	Disgeusia, parestesia peribucal y periférica, mareos, neuropatía periférica

	Frecuentes	Insomnio, ansiedad, confusión, trastornos de la atención, síncope, convulsiones
Trastornos oculares	Frecuentes	Visión borrosa
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes	Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión, hipotensión incluyendo hipotensión ortostática, enfriamiento periférico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Faringitis, dolor orofaringeo, tos
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Dolor abdominal (superior e inferior), náuseas, diarrea (incluso graves con desequilibrio electrolítico), vómitos, dispepsia
	Frecuentes	Anorexia, flatulencia, irritación local de garganta, hemorragia gastrointestinal, reflujo gastroesofágico, pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hepatitis (incluido aumento de AST, ALT, GGT), incremento de la bilirrubina en sangre (incluyendo ictericia
Trastornos de la piel y del	Muy frecuentes	Rash, prurito, (incluyendo
tejido subcutáneo		eritematoso y maculopapaular)
	Frecuentes	Acné
	Raras	Síndrome de Stevens Johnson y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET)
Trastornos	Muy frecuentes	Artralgia y dolor de espalda
musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Poco frecuentes	Miositis, rabdomiolisis, mialgia,miopatia/aumento CPK
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes	Aumento de la orina, insuficiencia renal (por ejemplo, oliguria, elevación de creatinina)
	Poco frecuentes	Insuficiencia renal aguda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Menorragia
Trastornos generales y	Muy frecuentes	Fatiga incluyendo astenia, rubor,
alteraciones en el lugar de		acaloramiento
administración	Frecuentes	Fiebre, dolor, pérdida de peso
Exploraciones	Frecuentes	Aumento de amilasa, descenso de
complementarias		tiroxina libre y total
	oco frecuentes	Aumento de glucosa, aumento de

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (véase apartado 4.4).

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El perfil de seguridad de Norvir en niños de 2 años de edad o mayores es similar al observado en adultos. Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La experiencia de sobredosificación aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Tratamiento de la sobredosificaciónNo existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo.

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Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, inhibidores de la proteasa. Código ATC: J05A E03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa coadministrado y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección

4.5 y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir.

La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y 184V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las contínuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996 con ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 <100 células/pl produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de -0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a -0,01 log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este ensayo fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996 en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200-500 células/pl) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. Este dato no ha sido explicado adecuadamente. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de -0,88 log10 en el grupo de ritonavir, frente a -0,66 log10 en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a -0,42 log10 en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en pediatría

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998 en niños infectados por VIH clínicamente estables, hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naíve a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m² de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1

en plasma de < 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectivamente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la proteasa ni con lamiduvina o estavudina, recibieron 350 ó 450 mg/m² de ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50 % y el 57 % de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m², respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar < 400 copias/ml en la Semana 48.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varios régimenes de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir después de la administración de una dosis única de 100 mg en comprimido son similares a las de 100 mg en cápsula blanda tomado con alimentos.

Régimen de dosis de ritonavir
	100 mg una vez al día	100 mg dos veces al día1	200 mg una vez al día	200 mg dos veces al día	600 mg dos veces al día
Cmax (pg/ml)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
CvaUe(pg/ml)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16 ± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
AUC12 ó 24 (pg^h/ml)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t1/2 (h)	~5	~5	~4	~8	~3 a 5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

¹Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos los régimenes de dosis.

Efecto de los alimentos sobre la absorción oral

La administración de una dosis única de Norvir comprimidos 100 mg con una comida moderadamente rica en grasa (857 kcal de las cuales el 31 % proviene de la grasa) o con una comida con alto contenido en grasa (907 kcal de las cuales el 52 % proviene de la grasa) se asoció con un descenso medio del 20-23% en el AUC y en la C_max de ritonavir.

Distribución

El volumen de distribución aparente (V_B/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 - 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteinas plasmáticas en aproximadamente un 98-99 % y es constante en un rango de 1,0 - 100 pg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1-ácido glicoproteina (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con ¹⁴C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas y riñones

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y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nodulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra minimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos de ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3 % de la AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación

Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86 % del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido. En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o C_max entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50 - 70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan los cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños > 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m² dos veces al día, hasta 400 mg/m² dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m² dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m² dos veces al día. Las

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concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m²) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m²) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m² en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m² en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m² en niños entre 6 y 24 meses.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el descenso de los testículos) se produjo principalmente a dosis tóxicas para la madre.

La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Comprimido:

Copovidona Laurato de sorbitán Calcio hidrogeno fosfato anhidro Sílice coloidal anhidra Estearil fumarato de sodio

Cubierta pelicular:

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E-171)

Macrogol

Hidroxipropil-celulosa

Talco

Sílice coloidal anhidra Polisorbato 80

6.2    Incompatibilidades

Ninguna conocida

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Norvir comprimidos se presenta en un frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno.

Se dispone de tres tamaños de envase de Norvir comprimidos:

-    1 frasco de 30 comprimidos

-    1 frasco de 60 comprimidos

-    Multienvase que contiene 90 (3 frascos de 30) comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/016/005-007

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de agosto de 1996.

100

Fecha de la última renovación: 26 de agosto de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y EL USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO.

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante y responsable de la liberación de los lotes

Comprimidos recubiertos con película, polvo para suspensión oral

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania

Sólo polvo para suspensión oral

AbbVie Logistics B.V., Zuiderzeelaan 53, 8017 JV Zwolle, Paises Bajos

Solución oral

Aesica Queenborough Limited, Queenborough, Kent, ME11 5EL, Reino Unido

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informe Periódico de Seguridad

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (Lista EURD) prevista en el artículo 107 ter, párrafo 7 de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO.

• Plan de Gestión de Riesgos

El TACrealizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado

-    a petición de la Agencia Europea de Medicamentos;

-    cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos)

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

No aplica

•    Obligación de llevar a cabo medidasposautorización.

No aplica

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

PC:

SN:

NN:

PC:

SN:

NN:

No aplicable

NN:

PC:

SN:

NN:

SN:

NN:

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el usuario Norvir 80 mg/ml solución oral

ritonavir

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted o para su hijo.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Norvir y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    que usted    o su hijo tome Norvir

3.    Cómo tomar Norvir

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Norvir

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Norvir y para qué se utiliza

Norvir contiene la sustancia activa ritonavir. Norvir es un inhibidor de la proteasa usado para controlar la infección por el VIH. Norvir se utiliza en combinación con otros medicamentos anti-VIH (antirretrovirales) para controlar la infección por el VIH. Su médico hablará con usted para indicarle cual es la mejor combinación de medicamentos para usted.

Norvir se utiliza en niños a partir de 2 años de edad, en adolescentes y adultos infectados con el VIH, el virus causante del SIDA.

2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir

No tome Norvir

-    Si es alérgico a ritonavir o a cualquiera de los demás componentes de Norvir (ver sección 6).

-    Si padece una enfermedad grave de hígado.

-    Si está tomando actualmente alguno de los siguientes medicamentos:

-    astemizol o terfenadina (utilizados normalmente para tratar los síntomas de alergia - estos medicamentos pueden adquirirse sin receta médica);

-    amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina (utilizados para corregir latidos cardíacos irregulares);

-    dihidroergotamina, ergotamina (utilizados para tratar dolores de cabeza producidos por migrañas);

-    ergonovina, metilergonovina (utilizados para parar las hemorragias que pueden producirse después del parto o de un aborto);

-    clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam o midazolam oral (que se toma por la boca) (utilizados para ayudarle a dormir y/o aliviar la ansiedad);

-    clozapina, pimozida, (utilizados para tratar pensamientos o sentimientos anormales):

-    quetiapina (utilizado para tratar la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor);

-    petidina, piroxicam, propoxifeno (utilizados para aliviar el dolor);

-    cisaprida (utilizada para aliviar ciertos dolores de estómago);

-    rifabutina (utilizada para prevenir/tratar ciertas infecciones)*;

-    voriconazol (utilizado para tratar infecciones producidas por hongos)*;

-    simvastatina, lovastatina (utilizados para reducir el colesterol en sangre);

-    alfuzosina (utilizado para tratar el aumento del tamaño de la próstata);

-    ácido fusídico (utilizado para tratar infecciones bacterianas);

-    sildenafilo si padece una enfermedad pulmonar llamada hipertensión arterial pulmonar que dificulta la respiración. Los pacientes sin esta enfermedad pueden usar sildenafilo para la impotencia (disfunción eréctil) bajo la supervisión de su médico (ver sección Uso de Norvir con otros medicamentos);

-    avanafilo o vardenafilo (utilizado para tratar la impotencia);

-    colchicina (usada para tratar la gota) si tiene problemas de hígado y/o riñon (ver sección Uso de Norvir con otros medicamentos);

-    productos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que puede ocasionar que Norvir deje de actuar adecuadamente. La hierba de San Juan se usa a menudo en medicamentos a base de plantas que puede comprar usted mismo.

*Su médico puede decidir que tome rifabutina y/o voriconazol con una dosis de refuerzo (dosis menor) de Norvir pero una dosis completa de Norvir no debe tomarse junto con estos dos medicamentos.

Si actualmente está tomando alguno de estos medicamentos, pregunte a su médico si podría cambiar la medicación mientras toma Norvir.

Para el uso de otros medicamentos que requieren cuidado especial consulte el listado incluido en la sección “Uso de Norvir con otros medicamentos”

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de empezar a tomar Norvir Información importante

-    Si toma Norvir junto con otros medicamentos antirretrovirales, es importante que usted lea

detenidamente los prospectos de estos otros medicamentos. En estos prospectos puede encontrar información adicional importante sobre    las    situaciones en    las que    debería    evitar

tomar Norvir.    Si tiene más preguntas acerca    de    Norvir (ritonavir) o    del    resto de

medicamentos que le han recetado, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Norvir no cura    la infección por el VIH o SIDA.

-    Las personas    que toman Norvir pueden seguir    desarrollando    infecciones    u    otras

enfermedades relacionadas con la infección por VIH o SIDA. Es por tanto importante que permanezca bajo la supervisión de su médico mientras tome Norvir.

-    A pesar de que un tratamiento antirretroviral efectivo reduzca el riesgo de transmisión, mientras esté tomando este medicamento aún puede transmitir el VIH a los demás. Consulte a su médico sobre qué precauciones son necesarias para evitar infectar a otras personas.

Informe a su médico si tiene o ha tenido:

-    Antecedentes de enfermedad de hígado.

-    Hepatitis B o C y está siendo tratado con una combinación de medicamentos antirretrovirales, ya que tienen un riesgo mayor de sufrir efectos adversos graves y potencialmente mortales debido al efecto en el hígado. Puede ser necesario que le realicen análisis de sangre para controlar la función del hígado.

-    Hemofilia, ya que hay casos de pacientes con hemofilia en tratamiento con este tipo de medicamentos (inhibidores de la proteasa) con aumentos en el sangrado. No se conoce la razón por la que esto sucede. Usted puede necesitar que le administren medicación adicional que facilite la coagulación de la sangre (factor VIII), para controlar cualquier hemorragia.

-    Disfunción eréctil, ya que los medicamentos que se usan en el tratamiento de la disfunción eréctil pueden causar hipotensión y erección prolongada.

-    Diabetes, ya que hay casos de empeoramiento o de desarrollo de diabetes (diabetes mellitus) en algunos pacientes que toman inhibidores de la proteasa.

-    Enfermedad del riñón (renal), ya que su médico puede necesitar comprobar la dosis de otros medicamentos que esté tomando (como los inhibidores de la proteasa)

Informe a su médico si experimenta:

-    Diarrea o vómitos que no mejoran (persistentes), ya que puede reducir la eficacia de los medicamentos que está tomando.

-    Mareos (náuseas), vómitos o tiene dolor de estómago, ya que estos pueden ser signos de inflamación del páncreas (pancreatitis). Algunos pacientes que estén tomando Norvir, pueden desarrollar problemas en el páncreas. Informe a su médico lo antes posible si éste es su caso

-    Síntomas de infección - informe a su médico inmediatamente. Algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada que comienzan un tratamiento anti-VIH pueden desarrollar los síntomas de infección que han tenido en el pasado incluso si no saben que la han tenido. Se cree que esto ocurre porque la respuesta inmune del cuerpo mejora y ayuda al organismo a luchar contra estas infecciones.

Además de las infecciones oportunistas, puede sufrir también trastornos autoinmunes (un problema que ocurre cuando el sistema inmune ataca el tejido de un cuerpo sano) después de que empiece a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos autoinmunes pueden aparecer varios meses después del comienzo del tratamiento. Si usted observa cualquier síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad que empieza por las manos y los pies y que va subiendo por el tronco, palpitaciones, temblor o hiperactividad, por favor informe a su médico de inmediato para buscar el tratamiento necesario.

-    Rigidez de articulaciones, malestar y dolor (especialmente de cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, informe a su médico, ya que puede ser signo de un problema que puede destruir el hueso (osteonecrosis). Algunos pacientes que toman medicamentos antirretrovirales pueden desarrollar esta enfermedad.

-    Dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente en combinación con terapia antirretroviral incluyendo inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos desórdenes musculares han sido graves (ver sección 4. Posibles efectos adversos)

-    Mareo, aturdimiento, desmayo o latido anómalo, algunos de los pacientes que están tomando Norvir pueden experimentar cambios en el electrocardiograma (ECG). Informe a su médico si tiene algún problema de corazón o de la conducción eléctrica del corazón.

-    Si tiene otros problemas de salud, consulte a su médico tan pronto como le sea posible.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Norvir en niños menores de 2 años de edad.

Uso de Norvir con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Hay algunos medicamentos que no puede utilizar si está tomando Norvir. Estos medicamentos se recogen en la sección 2, bajo el título de “No tome Norvir”. Hay algunos medicamentos que sólo se pueden tomar bajo ciertas circunstancias tal y como se describe más abajo.

Cuando se use Norvir a dosis completas se tomarán las siguientes precauciones. No obstante estas precauciones también pueden ser necesarias cuando se toman dosis bajas (refuerzo) de Norvir con otros medicamentos.

Informe a su médico si está tomando alguno de los medicamentos indicados abajo, ya que se deben tener precauciones especiales.

-    Sildenafilo o tadalafilo para la impotencia (disfunción eréctil). Debe reducir la dosis y/o frecuencia de uso de estos medicamentos para evitar hipotensión y erección prolongada. No debe tomar Norvir con sildenafilo si sufre además hipertensión arterial pulmonar (ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir). Informe a su médico si está tomando tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

-    Colchicina (para la gota) ya que Norvir puede incrementar los niveles en sangre de este medicamento. Usted no debe tomar Norvir con colchicina si padece problemas de hígado y /o riñón (ver también “No tome Norvir” arriba).

-    Digoxina (medicamento para el corazón). Para prevenir problemas de corazón su médico puede necesitar ajustar la dosis de digoxina y monitorizarle mientras esté tomando digoxina y Norvir.

-    Anticonceptivos hormonales que contengan etinil estradiol, ya que Norvir puede reducir la eficacia de estos medicamentos. Se recomienda usar en su lugar un preservativo u otro método anticonceptivo no hormonal. Además puede experimentar sangrado uterino irregular si toma este tipo de anticonceptivos hormonales con Norvir.

-    Atorvastatina o rosuvastatina (para el colesterol alto) ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos. Informe a su médico antes de tomar medicamentos que reducen el colesterol con Norvir (ver “No tome Norvir” más arriba).

-    Esteroides (por ejemplo dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona), ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos, lo cual puede conducir a un síndrome

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de Cushing (desarrollo de una cara redondeada) y reducir la producción de la hormona cortisol. Su médico puede querer reducir la dosis de esteroides o monitorizar sus efectos adversos más estrechamente.

Trazodona (medicamento para la depresión) ya que pueden producirse efectos no deseados como náuseas, mareos, presión sanguínea baja y desfallecimiento cuando se toman con Norvir.

Rifampicina y saquinavir (usados para la tuberculosis y el VIH respectivamente) ya que pueden originar daños graves en el hígado cuando se toman con Norvir.

Bosentan, riociguat (usado para la hipertensión pulmonar arterial), ya que la cantidad en sangre de este medicamento puede aumentar cuando se toma junto con Norvir.

Hay medicamentos que no deben mezclarse con Norvir porque sus efectos pueden aumentar o disminuir cuando se toman juntos. En algunos casos su médico puede necesitar realizar ciertas pruebas, cambiar la dosis o monitorizarle regularmente. Por este motivo debe informar a su médico si está tomando cualquier medicamento, incluso aquellos que ha comprado usted mismo o productos herbales, aunque es importante mencionar los siguientes:

-    anfetaminas o derivados de las anfetaminas;

-    antibióticos (ej. eritromicina, claritromicina);

-    tratamientos para el cáncer (ej. afatinib, ceritinib, dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina);

-    anticoagulantes (ej. rivaroxaban, vorapaxar, warfarina);

-    antidepresivos (ej. amitriptilina, desipramina, fluoxetina, imipramina, nefazodona,nortriptilina, paroxetina, sertralina, trazodona);

-    antifúngicos (ej. ketoconazol, itraconazol);

-    antihistamínicos (ej. loratadina, fexofenadina);

-    medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) (delavirdina, efavirenz, neviparina) y otros (didanosina, maraviroc, raltegravir, zidovudina);

-    medicamentos para la turbeculosis (bedaquilina y delamanida);

-    medicamentos antivirales empleados para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (simeprevir);

-    medicamentos para la ansiedad, buspirona;

-    medicamentos para el asma, teofilina, salmeterol;

-    atovacuona, medicamento utilizado para tratar ciertos tipos de neumonía y malaria;

-    buprenorfina, medicamento utilizado para el dolor crónico;

-    bupropión, medicamento utilizado para dejar de fumar;

-    medicamentos para la epilepsia (ej. carbamazepina, divalproex, lamotrigina, fenitoína);

-    medicamentos para el corazón (ej. disopiramida, mexiletina y antagonistas de los canales del calcio tales como amlodipino, diltiazem y nifedipino);

-    medicamentos que afectan al sistema inmunitario (ej. ciclosporina, tacrólimus, everolimus);

-    morfina y derivados de la morfina usados para tratar dolores graves (metadona, fentanilo);

-    pastillas para dormir (ej. alprazolam, zolpidem) y además midazolam administrado mediante inyección);

-    tranquilizantes (ej. haloperidol, risperidona, tioridazina);

-    colchicina, tratamiento para la gota.

Norvir no se debe utilizar junto con disulfiram (medicamento para tratar el alcoholismo) y metronidazol (medicamento utilizado para ciertas infecciones bacterianas) ya que pueden interaccionar con el alcohol que contiene la solución oral.

Hay algunos medicamentos que no puede tomar junto con Norvir. Estos se listan con anterioridad en la sección 2. “No tome Norvir”.

Uso de Norvir con alimentos y bebidas

Norvir se debe tomar preferiblemente con alimentos. Se puede disimular el sabor amargo de Norvir si se mezcla con batido de chocolate. No mezclar con agua. Comer alimentos salados o beber líquidos antes o después de tomar Norvir solución oral puede ayudarle a eliminar el mal sabor de boca.

Embarazo y lactancia

Es muy importante que consulte a su médico si piensa que está embaraza o está planeando quedarse embarazada.

Hay muy poca información sobre el uso de ritonavir (principio activo de Norvir) durante el embarazo. En general, las mujeres embarazadas recibieron dosis bajas (de refuerzo) de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa después de los tres primeros meses de embarazo. Norvir no parece aumentar el riesgo de desarrollar defectos de nacimiento comparado con la población general.

Se desconoce si Norvir pasa a la leche materna. Para evitar la transmisión de la enfermedad, las madres con VIH no deben amamantar a sus hijos.

Conducción y uso de máquinas

Novir puede producir mareos. Si experimenta estos efectos no conduzca ni utilice maquinaria. Información importante sobre algunos de los componentes de Norvir

Norvir contiene un 43% v/v de etanol (alcohol) y 26% v/v de propilenglicol. Cada ml de Norvir solución oral contiene 344,0 mg de alcohol y 265,7 mg de propilenglicol. El alcohol y el propilenglicol son potencialmente dañinos para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, lesión o enfermedad cerebral, así como para mujeres embarazadas y niños. Pueden modificar o aumentar el efecto de otros medicamentos.

Norvir contiene aceite de ricino polioxil 35, el cual puede causar molestias en el estómago y diarrea. Norvir contiene colorante amarillo ocaso (E110) el cual puede producir reacciones alérgicas.

3. Cómo tomar Norvir

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. Tome este medicamento una o dos veces al día, cada día con alimentos.

Agite bien el frasco antes de cada uso. Si se observan partículas o sólidos en la solución después de agitar, tome la siguiente dosis y solicite a su médico o farmacéutico un nuevo envase.

Las dosis recomendadas de Norvir son:

•    Si se utiliza Norvir para potenciar el efecto de otros medicamentos anti-VIH, la dosis normal para adultos es de 1,25 a 2,5 ml una o dos veces al día. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosis, incluyendo la relativa a los niños, lea el prospecto de los medicamentos anti-VIH que se tomen en combinación con Norvir.

•    Si su médico le receta una dosis completa, los adultos pueden comenzar con una dosis de 3,75 ml por las mañanas y de 3,75 ml 12 h más tarde, que se aumentará de forma gradual durante un periodo de hasta 14 días para alcanzar la dosis completa de 7,5 ml dos veces al día. Los niños (212 años) empezarán con una dosis menor que ésta y continuarán hasta la máxima dosis permitida para su talla.

Su médico le indicará la dosis apropiada que usted debe tomar.

Deberá tomar Norvir todos los días para controlar el VIH, independientemente de que se sienta mejor. Si hay algún efecto secundario que le impida tomar Norvir como le han indicado, comuníqueselo a su médico inmediatamente. Durante los episodios de diarrea su médico puede decidir que necesita un control adicional.

Tenga siempre a mano una cantidad suficiente de Norvir para no quedarse sin nada. Cuando salga de viaje o necesite permanecer un tiempo en el hospital, compruebe que tiene suficiente Norvir hasta que pueda conseguir más.

Norvir solución oral tiene un regusto que tarda en desaparecer. Puede tomarlo solo o mezclarlo con un batido de chocolate para que sepa mejor. Mezcle sólo una dosis cada vez y no olvide tomar todo el líquido enseguida. No debe mezclar Norvir con nada sin preguntárselo antes al médico o al farmacéutico. No lo mezcle con agua. Si toma comidas saladas o bebe líquidos antes o después de tomar Norvir solución oral el regusto del medicamento desaparecerá antes.

¿Cómo se mide la dosis correcta de la solución?

Abra la tapa, diseñada a prueba de niños, apretándola con la palma de la mano y girándola en el sentido contrario al de las agujas del reloj, es decir, en el sentido que indica la flecha. Si tiene problemas para abrir el frasco, consulte a su farmacéutico.

En el envase de 1 frasco de Norvir solución oral va incluida 1 jeringa dosificadora y en el envase de 5 frascos de Norvir solución oral van incluidas 5 jeringas dosificadoras.

Pregunte a su farmacéutico cómo usar la jeringa correctamente.

Después de la administración de cada dosis de Norvir, separar el émbolo del cuerpo de la jeringa. Lavar el émbolo y la jeringa con jabón de vajillas y agua templada, tan pronto como pueda; puede dejarlos en remojo en agua jabonosa hasta 15 minutos. Aclarar la jeringa y el émbolo con agua limpia. Poner el émbolo dentro de la jeringa y cargar y descargar varias veces con agua del grifo para aclararla. Dejar secar completamente la jeringa antes de usarla de nuevo.

Si toma más Norvir del que debiera

Si toma demasiado Norvir puede experimentar adormecimiento, cosquilleo o sensación de hormigueo. Si se da cuenta de que ha tomado más Norvir de lo que debía, póngase en contacto enseguida con su médico o con el Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Norvir

Si ha olvidado tomar una dosis, tómela lo antes posible. Si la hora de la siguiente dosis está próxima, tome sólo una dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si deja de tomar Norvir

Aunque se sienta mejor, no deje de tomar Norvir sin consultar con su médico. Si toma Norvir como le han indicado, tendrá más probabilidades de retrasar el desarrollo de resistencias a este medicamento.

4. Posibles efectos adversos

Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.

Al igual que todos los medicamentos, Norvir puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Cuando se utiliza Norvir con otros medicamentos antirretrovirales los efectos adversos también dependen de esos otros medicamentos. Por eso es muy importante que lea atentamente la sección de reacciones adversas del prospecto de estos medicamentos.

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

•    ataque de corazón    •    insuficiencia renal

•    diabetes

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas

•    reacciones de la piel graves o mortales,    •    reacción alérgica grave (anafilaxis)

incluyendo ampollas (síndrome de Stevens    •    altos niveles de azúcar en sangre

Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)

Informe a su médico si se siente mareado (náuseas), está vomitando o tiene dolor de estómago, porque estos pueden ser síntomas de una inflamación del páncreas. Informe también a su médico si experimenta rigidez de las articulaciones, malestar y dolor (especialmente en cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, ya que esto puede ser un signo de osteonecrosis. Ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir.

Ha habido casos de aumento de hemorragias en pacientes hemofílicos tipo A y B durante el tratamiento con éste o con otro inhibidor de proteasa. Si esto le sucediera consulte a su médico inmediatamente.

Se ha informado de que pacientes que estaban tomando Norvir han presentado alteraciones de las pruebas de la función hepática, hepatitis (inflamación del hígado) y raras veces ictericia. Algunas personas tenían otra enfermedad o estaban tomando otros medicamentos. Algunas personas con enfermedad hepática o hepatitis pueden haber empeorado.

Se han descrito casos de dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente cuando se toman medicamentos para reducir el colesterol en combinación con tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo inhibidores de proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos trastornos

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musculares fueron graves (rabdomiólisis). En el caso de dolor muscular por causas desconocidas o continuo, deje de tomar la medicación, póngase en contacto tan pronto como sea posible con su médico o acuda al Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Informe a su médico inmediatamente si después de tomar Norvir experimenta cualquier síntoma que pueda sugerir una reacción alérgica tales como erupción cutánea, ronchas, o dificultades para respirar.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico, acuda a urgencias o, si es urgente, busque inmediatamente ayuda médica.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Norvir

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Norvir solución oral después de la fecha de caducidad que aparece en el frasco. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Los frascos de Norvir solución oral se deben conservar por debajo de 25° C. No conservar Norvir solución oral en la nevera ni exponerlo al calor o frío excesivos (por ejemplo, en el coche si hace mucho frío o mucho calor, ni en el congelador).

Es importante que Norvir se conserve en el envase original. No lo cambie a ningún otro recipiente.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües.

Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Norvir

-    El principio activo es ritonavir. Cada ml de Norvir contiene 80 mg de ritonavir.

-    Los demás componentes son: alcohol, agua purificada, aceite de ricino polioxil 35, propilen glicol, sacarina sódica, ácido cítrico anhidro, aceite de extracto de menta, aromatizador de caramelo, y colorante amarillo ocaso E-110.

Aspecto del producto y contenido del envase

Norvir solución oral se presenta en un frasco de color ámbar de 90 ml.

Hay dos tamaños de envase disponibles para Norvir solución oral:

- 1 frasco de 90 ml más una jeringa dosificadora de 7,5 ml

- Multienvase que contiene 5 frascos conteniendo cada uno 90 ml de solución oral (450 ml) más cinco jeringas dosificadoras de 7,5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Norvir también se presenta en comprimidos recubiertos con película que contienen 100 mg de ritonavir y como polvo para suspensión oral que contiene 100 mg de ritonavir.

Titular de la autorización de comercialización y responsable de la fabricación

Titular de la autorización de comercialización

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

Responsable de la fabricación

Aesica Queenborough Limited Queenborough Kent ME11 EL Reino Unido

Pueden solicitar más información respecto a este titular de la autorización de comercialización.

Belgie/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811 Etnrapna

A6Bh EOOfl

Ten.: +359 2 90 30 430

Ceská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011

ELLába AbbVie OAPMAKEYTIKH A.E. T pk: +30 214 4165 555	Osterreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0
España AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 9 1 384 0910	Polska AbbVie Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00
France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00	Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
Hrvatska AbbVie d.o.o. Tel: +385 (0)1 5625 501	Romania AbbVie S.R.L. Tel: +40 21 529 30 35
Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900	Slovenija AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000	Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921	Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
Kúrcpog Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Tnk: +357 22 34 74 40	Sverige AbbVie AB Tel: +46 (0)8 684 44 600
Latvija AbbVie SIA Tel: +371 67605000	United Kingdom AbbVie Ltd Tel: +44 (0)1628 561090
Este prospecto ha sido revisado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

Prospecto: Información para el usuario Norvir 100 mg polvo para suspensión oral

ritonavir

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted o para su hijo.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto.Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Norvir y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    que usted    o su hijo tome Norvir

3.    Cómo tomar Norvir

4.    Posibles efectos adversos

6.    Conservación de Norvir

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Norvir y para qué se utiliza

Norvir contiene la sustancia activa ritonavir. Norvir es un inhibidor de la proteasa usada para controlar la infección por el VIH. Norvir se utiliza en combinación con otros medicamentos anti-VIH (antirretrovirales) para controlar la infección por el VIH. Su médico hablará con usted para indicarle cual es la mejor combinación de medicamentos para usted.

Norvir se utiliza en niños a partir de 2 años de edad, en adolescentes y adultos infectados con el VIH, el virus causante del SIDA.

2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir

No tome Norvir

-    Si es alérgico a ritonavir o a cualquiera de los demás componentes de Norvir (ver sección 6).

-    Si padece una enfermedad grave de hígado.

-    Si está tomando actualmente alguno de los siguientes medicamentos:

-    astemizol o terfenadina (utilizados normalmente para tratar los síntomas de alergia - estos medicamentos pueden adquirirse sin receta médica);

-    amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina (utilizados para corregir latidos cardíacos irregulares);

-    dihidroergotamina, ergotamina (utilizados para tratar dolores de cabeza producidos por migrañas);

-    ergonovina, metilergonovina (utilizados para parar las hemorragias que pueden producirse después del parto o de un aborto);

-    clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam o midazolam oral (que se toma por la boca) (utilizados para ayudarle a dormir y/o aliviar la ansiedad);

-    clozapina, pimozida, (utilizados para tratar pensamientos o sentimientos anormales);

-    quetiapina (utilizado para tratar la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor);

-    petidina, piroxicam, propoxifeno (utilizados para aliviar el dolor);

-    cisaprida (utilizada para aliviar ciertos dolores de estómago);

-    rifabutina (utilizada para prevenir/tratar ciertas infecciones)*;

-    voriconazol (utilizado para tratar infecciones producidas por hongos)*;

-    simvastatina, lovastatina (utilizados para reducir el colesterol en sangre);

-    alfuzosina (utilizado para tratar el aumento del tamaño de la próstata);

-    ácido fusídico (utilizado para tratar infecciones bacterianas);

-    sildenafilo si padece una enfermedad pulmonar llamada hipertensión arterial pulmonar que dificulta la respiración. Los pacientes sin esta enfermedad pueden usar sildenafilo para la impotencia (disfunción eréctil) bajo la supervisión de su médico (ver sección Uso de Norvir con otros medicamentos);

-    avanafilo o vardenafilo (utilizado para tratar la impotencia);

-    colchicina (usada para tratar la gota) si tiene problemas de hígado y/o riñon (ver sección Uso de Norvir con otros medicamentos);

-    productos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que puede ocasionar que Norvir deje de actuar adecuadamente. La hierba de San Juan se usa a menudo en medicamentos a base de plantas que puede comprar usted mismo.

*Su médico puede decidir que tome rifabutina y/o voriconazol con una dosis de refuerzo (dosis menor) de

Norvir pero una dosis completa de Norvir no debe tomarse junto con estos dos medicamentos.

Si actualmente está tomando alguno de estos medicamentos, pregunte a su médico si podría cambiar la

medicación mientras toma Norvir.

Para el uso de otros medicamentos que requieren cuidado especial consulte el listado incluido en la

sección “Toma de Norvir con otros medicamentos”

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de empezar a tomar Norvir

Información importante

-    Si toma Norvir junto con otros medicamentos antirretrovirales, es importante que usted lea detenidamente los prospectos de estos otros medicamentos. En estos prospectos puede encontrar información adicional importante sobre las situaciones en las que debería evitar tomar Norvir. Si tiene más preguntas acerca de Norvir (ritonavir) o del resto de medicamentos que le han recetado, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Norvir no cura la infección por el VIH o SIDA

-    Las personas que toman Norvir pueden seguir desarrollando infecciones u otras enfermedades relacionadas con la infección por VIH o SIDA. Es por tanto importante que permanezca bajo la supervisión de su médico mientras tome Norvir.

-    A pesar de que un tratamiento antirretroviral efectivo reduzca el riesgo de transmisión, mientras esté tomando este medicamento aún puede transmitir el VIH a los demás. Consulte a su médico sobre qué precauciones son necesarias para evitar infectar a otras personas.

Informe a su médico si tiene o ha tenido:

-    Antecedentes de enfermedad de hígado.

-    Hepatitis B o C y está siendo tratado con una combinación de medicamentos antirretrovirales, ya que tienen un riesgo mayor de sufrir efectos adversos graves y potencialmente mortales debido al efecto en el hígado. Puede ser necesario que le realicen análisis de sangre para controlar la función del hígado.

-    Hemofilia, ya que hay casos de pacientes con hemofilia en tratamiento con este tipo de medicamentos (inhibidores de la proteasa) con aumentos en el sangrado. No se conoce la razón por la que esto sucede. Usted puede necesitar que le administren medicación adicional que facilite la coagulación de la sangre (factor VIII), para controlar cualquier hemorragia.

-    Disfunción eréctil, ya que los medicamentos que se usan en el tratamiento de la disfunción eréctil pueden causar hipotensión y erección prolongada.

-    Diabetes, ya que hay casos de empeoramiento o de desarrollo de diabetes (diabetes mellitus) en algunos pacientes que toman inhibidores de la proteasa.

-    Enfermedad del riñón (renal), ya que su médico puede necesitar comprobar la dosis de otros medicamentos que esté tomando (como los inhibidores de la proteasa)

Informe a su médico si experimenta:

-    Diarrea o vómitos que no mejoran (persistentes), ya que puede reducir la eficacia de los medicamentos que está tomando.

-    Mareos (náuseas), vómitos o tiene dolor de estómago, ya que estos pueden ser signos de inflamación del páncreas (pancreatitis). Algunos pacientes que estén tomando Norvir, pueden desarrollar problemas en el páncreas. Informe a su médico lo antes posible si éste es su caso

-    Síntomas de infección - informe a su médico inmediatamente. Algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada que comienzan un tratamiento anti-VIH pueden desarrollar los síntomas de infección que han tenido en el pasado incluso si no saben que la han tenido. Se cree que esto ocurre porque la respuesta inmune del cuerpo mejora y ayuda al organismo a luchar contra estas infecciones.

Además de las infecciones oportunistas, puede sufrir también trastornos autoinmunes (un problema que ocurre cuando el sistema inmune ataca el tejido de un cuerpo sano) después de que empiece a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos autoinmunes pueden aparecer varios meses después del comienzo del tratamiento. Si usted observa cualquier síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad que empieza por las manos y los pies y que va subiendo por el tronco, palpitaciones, temblor o hiperactividad, por favor informe a su médico de inmediato para buscar el tratamiento necesario.

-    Rigidez de articulaciones, malestar y dolor (especialmente de cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, informe a su médico, ya que puede ser signo de un problema que puede destruir el hueso (osteonecrosis). Algunos pacientes que toman medicamentos antirretrovirales pueden desarrollar esta enfermedad.

-    Dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente en combinación con terapia antirretroviral incluyendo inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos desórdenes musculares han sido graves (ver sección 4. Posibles efectos adversos).

-    Mareo, aturdimiento, desmayo o latido anómalo. Algunos de los pacientes que están tomando Norvir pueden experimentar cambios en el electrocardiograma (ECG). Informe a su médico si tiene algún problema de corazón o de la conducción eléctrica del corazón

-    Si tiene otros problemas de salud, consulte a su médico tan pronto como le sea posible.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Norvir en niños menores de 2 años de edad.

Uso de Norvir con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta. Hay algunos medicamentos que no puede utilizar si está tomando Norvir. Estos medicamentos se recogen en la sección 2, bajo el título de “No tome Norvir”. Hay algunos medicamentos que sólo se pueden tomar bajo ciertas circunstancias tal y como se describe más abajo.

Las siguientes precauciones se tomarán cuando se use Norvir a dosis completas. No obstante estas precauciones también pueden ser necesarias cuando se toma Norvir a dosis bajas (de refuerzo) con otros medicamentos.

Informe a su médico si está tomando alguno de los medicamentos indicados abajo, ya que se deben tener precauciones especiales.

Sildenafilo o tadalafilo para la impotencia (disfunción eréctil). Debe reducir la dosis y/o frecuencia de uso de estos medicamentos para evitar hipotensión y erección prolongada. No debe tomar Norvir con sildenafilo si sufre además hipertensión arterial pulmonar (ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir). Informe a su médico si está tomando tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Colchicina (para la gota) ya que Norvir puede incrementar los niveles en sangre de este medicamento. Usted no debe tomar Norvir con colchicina si padece problemas de hígado y/o riñon (ver también “No tome Norvir” arriba).

Digoxina (medicamento para el corazón). Para prevenir problemas de corazón su médico puede necesitar ajustar la dosis de digoxina y monitorizarle mientras esté tomando digoxina y Norvir.

Anticonceptivos hormonales que contengan etinil estradiol, ya que Norvir puede reducir la eficacia de estos medicamentos. Se recomienda usar en su lugar un preservativo u otro método anticonceptivo no hormonal. Además puede experimentar sangrado uterino irregular si toma este tipo de anticonceptivos hormonales con Norvir.

Atorvastatina o rosuvastatina (para el colesterol alto) ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos. Informe a su médico antes de tomar medicamentos que reducen el colesterol con Norvir (ver “No tome Norvir” más arriba).

-    Esteroides (por ejemplo dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona), ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos, lo cual puede conducir a un síndrome de Cushing (desarrollo de una cara redondeada) y reducir la producción de la hormona cortisol. Su médico puede querer reducir la dosis de esteroides o monitorizar sus efectos adversos más estrechamente.

-    Trazodona (medicamento para la depresión) ya que pueden producirse efectos no deseados como náuseas, mareos, presión sanguínea baja y desfallecimiento cuando se toman con Norvir.

-    Rifampicina y saquinavir (usados para la tuberculosis y el VIH respectivamente) ya que pueden originar daños graves en el hígado cuando se toman con Norvir.

-    Bosentan, riociguat (usado para la hipertensión pulmonar arterial), ya que la cantidad en sangre de este medicamento puede aumentar cuando se toma junto con Norvir.

Hay medicamentos que no deben mezclarse con Norvir porque sus efectos pueden aumentar o disminuir cuando se toman juntos. En algunos casos su médico puede necesitar realizar ciertas pruebas, cambiar la dosis o monitorizarle regularmente. Por este motivo debe informar a su médico si está tomando cualquier medicamento, incluso aquellos que ha comprado usted mismo o productos herbales, aunque es importante mencionar los siguientes:

-    anfetaminas o derivados de las anfetaminas;

-    antibióticos (ej. eritromicina, claritromicina);

-    tratamientos para el cáncer (ej. Afatinib, ceritinib, dasatinib, nilotinib, vincristina, vinblastina);

-    anticoagulantes (ej. rivaroxaban, vorapaxar, warfarina);

-    antidepresivos (ej. amitriptilina, desipramina, fluoxetina, imipramina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sertralina, trazodona);

-    antifúngicos (ej. ketoconazol, itraconazol);

-    antihistamínicos (ej. loratadina, fexofenadina);

-    medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir), e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) (delavirdina, efavirenz, neviparina) y otros (didanosina, maraviroc, raltegravir, zidovudina);

-    medicamentos para la turbeculosis (bedaquilina y delamanida);

-    medicamentos antivirales empleados para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (simeprevir);

-    medicamentos para la ansiedad, buspirona;

-    medicamentos para el asma, teofilina, salmeterol;

-    atovacuona, medicamento utilizado para tratar ciertos tipos de pneumonía y malaria;

-    buprenorfina, medicamento utilizado para el dolor crónico;

-    bupropión, medicamento utilizado para dejar de fumar;

-    medicamentos para la epilepsia (ej. carbamazepina, divalproex , lamotrigina, fenitoína);

-    medicamentos para el corazón (ej. digoxina, disopiramida, mexiletina y antagonistas de los canales del calcio tales como amlodipino, diltiazem y nifedipino);

-    medicamentos que afectan al sistema inmunitario (ej. ciclosporina, tacrólimus, everolimus);

-    morfina y derivados de la morfina usados para tratar dolores graves (metadona, fentanilo);

-    pastillas para dormir (ej. alprazolam, zolpidem) y además midazolam administrado mediante inyección);

-    tranquilizantes (ej. haloperidol, risperidona, tioridazina);

-    colchicina, tratamiento para la gota.

Hay algunos medicamentos que no puede tomar junto con Norvir. Estos se listan con anterioridad en la sección 2. “No tome Norvir”.

Toma de Norvir con alimentos y bebidas

Ver sección 3.

Embarazo y lactancia

Es muy importante que consulte a su médico si piensa que está embaraza o está planeando quedarse embarazada.

Hay muy poca información sobre el uso de ritonavir (principio activo de Norvir) durante el embarazo. En general, las mujeres embarazadas recibieron dosis bajas (de refuerzo) de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa después de los tres primeros meses de embarazo. Norvir no parece aumentar el riesgo de desarrollar defectos de nacimiento comparado con la población general.

Se desconoce si Norvir pasa a la leche materna. Para evitar la transmisión de la enfermedad, las madres con VIH no deben amamantar a sus hijos.

Conducción y uso de máquinas

Novir puede producir mareos. Si experimenta estos efectos no conduzca ni utilice maquinaria.

3. Cómo tomar Norvir

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. Tome este medicamento una o dos veces al día, cada día con alimentos.

Para dosis que supongan cantidades exactas de 100 mg (100, 200, 300, 400, 500 o 600 mg), se debe mezclar el contenido de cada sobre con alimento blando (compota de manzana o natillas) o mezclar con una pequeña cantidad de líquido (agua, leche con cacao, leche de fórmula) y consuma por completo la mezcla.

Para dosis menores de 100 mg, o dosis que se encuentren entre cantidades de 100 mg, debe mezclarse todo el contenido del sobre con líquido, y administrar a continuación mediante la jeringa de dosificación oral el volumen en ml adecuado que le haya indicado su médico.

Para la administración a través de un tubo de alimentación, siga las instrucciones de la sección “¿Cómo preparo la dosis correcta de Norvir polvo para suspensión oral mezclada con líquidos?”.

Use agua para mexclar este medicamento y siga las instrucciones del tubo de alimentación para administrar el medicamento.

Las dosis recomendadas de Norvir son:

• Si se utiliza Norvir para potenciar el efecto de otros medicamentos anti-VIH, la dosis normal para adultos es de 1 a 2 sobres una o dos veces al día. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosis, incluyendo la relativa a los niños, lea el prospecto de los medicamentos anti-VIH que se tomen en combinación con Norvir.

• Si su médico le receta una dosis completa, los adultos pueden comenzar con una dosis de 3 sobres por las mañanas y de 3 sobres 12 h más tarde, que se aumentará de forma gradual durante un periodo de hasta 14 días para alcanzar la dosis completa de 6 sobres dos veces al día. Los niños (2-12 años) empezarán con una dosis menor que ésta y continuarán hasta la máxima dosis permitida para su talla.

Su médico le indicará la dosis apropiada que usted debe tomar.

Debe tomar Norvir todos los días para controlar el VIH, independientemente de que se sienta mejor. Si hay algún efecto secundario que le impida tomar Norvir como le han indicado, comuníqueselo a su médico inmediatamente. Durante los episodios de diarrea su médico puede decidir que necesita un control adicional.

Tenga siempre a mano una cantidad suficiente de Norvir para no quedarse sin nada. Cuando salga de viaje o necesite permanecer un tiempo en el hospital, compruebe que tiene suficiente Norvir hasta que pueda conseguir más.

Norvir polvo para suspensión oral tiene un regusto que tarda en desaparecer. Puede ayudar a aclarar ese sabor, tomar mantequilla de cacahuete, crema de chocolate y avellanas o sirope de grosellas negras inmediatamente después de la administración de la dosis.

Prepare sólo una dosis cada vez utilizando el número correcto de sobres. Cuando mezcle el polvo con alimentos o líquidos, asegúrese de tomar la dosis completa en las dos horas siguientes a su preparación. No debe mezclar Norvir con nada más sin preguntárselo antes al médico o al farmacéutico.

¿Cómo preparo la dosis correcta de Norvir polvo para suspensión oral mezclada con alimentos (sobre completo)?

Paso 1. Antes de preparar la dosis de Norvir, reúna los utensilios necesarios (ver figura 1).

Paso 2. Compruebe en su receta el número de sobres que necesita para su dosis o consulte con su médico o farmacéutico.

Paso 3. Ponga una cucharada pequeña de alimento blando (compota de manzana o natillas de vainilla) en un vaso (ver figura 2).

Paso 4. Abra el sobre rasgando la parte superior (ver figura 3).

Paso 5. Vierta TODO el polvo del sobre encima del alimento (ver Figura 4).

Paso 6. Mezclar bien (ver figura 5).

Paso 7. Sirva el alimento al paciente.

Paso 8. Debe tomarse todo el alimento que se ha servido (ver Figura 6). Si quedan residuos de polvo

en el vaso, añada más cucharadas de alimento y sírvalas al paciente. Use dentro de las 2 horas siguientes.

Paso 9. Tire el sobre vacío a la basura. Limpie y seque la superficie de preparación de la dosis. Lave inmediatamente la cuchara y el vaso con agua y jabón lavavajillas (ver Figura 7). Aclare y deje secar al aire.

¿Cómo preparo la dosis correcta de Norvir polvo para suspensión oral mezclada con líquidos?

Uso de la jeringa

Lectura de la escala

a.    Cada mililitro (ml) se indica como un número con una línea larga

b.    Cada 0,2 ml se muestra como una línea más pequeña entre los números.

Compruebe la jeringa antes de cada uso

Será necesario utilizar una jeringa nueva si:

•    no puede limpiar la jeringa

•    no se leen las marcas de la escala

•    no puede mover el émbolo

•    la j eringa está dañada o pierde líquido

a.    Empuje el embolo completamente hasta el fondo de la jeringa.

b.    Coloque la punta de la jeringa en el líquido.

c.    Tire lentamente del émbolo hacia fuera hasta la marca de 10 ml de la jeringa (ver Figura 2).

Paso 2. Mueva las burbujas hacia la punta de la

jeringa

a.    Sujete la jeringa con la punta mirando hacia arriba.

b.    Dé golpecitos a la j eringa con la otra mano. Esto desplazará las burbujas hacia la punta.

c.    Tire del émbolo hacia abajo. Tenga cuidado para no sacar el émbolo de la jeringa.

d.    Golpee de nuevo la jeringa. Esto le ayudará a eliminar las burbujas y asegurarse de que todas se desplacen a la punta (ver Figura 3).

Paso 3. Mida el líquido

a.    Mantenga la jeringa con la punta hacia arriba.

b.    Empuje lentamente el émbolo hacia arriba hasta que la parte superior del émbolo se encuentre en la marca de 9,4 ml, esto hará que desaparezca de la jeringa cualquier burbuja (ver figura 4).

Paso 4. Vacíe la jeringa

a.Empuje lentamente el émbolo para vaciar el líquido de la jeringa en el vasito mezclador (ver Figura 5).

Paso 5. Vierta el polvo en el vasito

a.    Abra el sobre rasgando la parte superior.

b.    Vierta todo el polvo en el vasito mezclador.

c.    Compruebe que el sobre esté vacío.

Tenga cuidado para que no caiga polvo fuera del vasito (ver Figura 6).

a.    Cierre por completo el vasito con la tapa a rosca y agite el vasito fuertemente durante al menos 90 segundos hasta que se disuelvan todos los grumos.

b.    Compruebe que no queden grumos de polvo, si quedan aún, siga agitando hasta que desparezcan.

c.    Es posible que el líquido parezca turbio, es normal.

d.    Deje reposar el líquido 10 minutos de manera que la mayoría de las burbujas desaparezcan.

e.    Puede que observe algunas burbujas pequeñas en la superficie del líquido. Es normal (Ver Figura 7).

Paso 7. Llene la jeringa

a.    Empuje el embolo hasta el fondo de la jeringa.

b.    Coloque la punta de la jeringa en el fondo del vasito.

c.    Tire lentamente del embolo hacia fuera hasta la marca de 10 ml de la jeringa. Intente no introducir burbujas en la jeringa (ver Figura 8).

Paso 8. Mueva las burbujas hacia la punta de la

jeringa

a.    Sujete la jeringa con la punta mirando hacia arriba.

b.    Dé golpecitos a la j eringa con la otra mano. Esto desplazará las burbujas hacia la punta.

c.    Tire del émbolo hacia abajo. Tenga cuidado para no sacar el émbolo de la jeringa.

d.    Golpee de nuevo la jeringa. Esto le ayudará a eliminar las burbujas y asegurar que todas se desplacen a la punta (ver Figura 9).

e.    Empuje el émbolo hasta que vea una pequeña cantidad de líquido salir de la punta de la jeringa.

f.    Si quedan burbujas de aire grandes, vacie el líquido de la jeringa en el vasito y comience de nuevo desde el paso 7.

a.    Compruebe su dosis en ml en la etiqueta de prescripción del envase. Si no está seguro o consulte a su médico o farmacéutico.

b.    Coloque la punta de la jeringa en el vaso de mezclas y tire lentamente del émbolo hasta la marca en ml de su dosis (ver Figura 10).

c.    Si retira demasiado líquido, comience de nuevo desde el paso 7. Tenga cuidado para no verter líquido fuera del vasito mezclador.

Paso 10. Administre la dosis al paciente

a.    Coloque la punta de la jeringa en la cara interior de la mejilla.

b.    Empuje lentamente el émbolo para administrar toda la dosis (ver Figura 11).

c.    Administre la dosis completa al paciente dentro de las 2 horas siguientes a la apertura del sobre.

Paso 11. ( Si es necesario)

Si necesita utilizar más de un sobre, repita el

proceso desde el principio.

Paso 12. Después de terminar

a.    Tire el sobre vacío y cualquier resto de medicamento que quede en el vasito a la basura.

b.    Retire el émbolo de la jeringa.

c.    Lave a mano el émbolo, el vasito mezclador y la tapa del vasito con agua caliente y jabón para vajillas. Aclare con agua y deje secar al aire. No lave estos utensilios en el lavaplatos.

d.    Limpie y seque la superficie donde preparó la dosis.

Si toma más Norvir del que debe

Si toma demasiado Norvir puede experimentar adormecimiento, cosquilleo o sensación de hormigueo. Si se da cuenta de que ha tomado más Norvir de lo que debe, póngase en contacto enseguida con su médico o con el Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Norvir

Si ha olvidado tomar una dosis, tómela lo antes posible. Si la hora de la siguiente dosis está próxima, tome sólo una dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si deja de tomar Norvir

Aunque se sienta mejor, no deje de tomar Norvir sin consultar con su médico. Si toma Norvir como le han indicado, tendrá más probabilidades de retrasar el desarrollo de resistencias a este medicamento.

4. Posibles efectos adversos

Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.

Al igual que todos los medicamentos, Norvir puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Cuando se utiliza Norvir con otros medicamentos antirretrovirales los efectos adversos también dependen de esos otros medicamentos. Por eso es muy importante que lea atentamente la sección de reacciones adversas del prospecto de estos medicamentos.

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

•    ataque de corazón    •    insuficiencia renal

•    diabetes

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas

•    reacciones de la piel graves o mortales,    •    reacción alérgica grave (anafilaxis)

incluyendo ampollas (síndrome de Stevens    •    altos niveles de azúcar en sangre

Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)

Informe a su médico si se siente mareado (náuseas), está vomitando o tiene dolor de estómago, porque estos pueden ser síntomas de una inflamación del páncreas. Informe también a su médico si experimenta rigidez de las articulaciones, malestar y dolor (especialmente en cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, ya que esto puede ser un signo de osteonecrosis. Ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir.

Ha habido casos de aumento de hemorragias en pacientes hemofílicos tipo A y B durante el tratamiento con éste o con otro inhibidor de proteasa. Si esto le sucediera consulte a su médico inmediatamente.

Se ha informado de que pacientes que estaban tomando Norvir han presentado alteraciones de las pruebas de la función hepática, hepatitis (inflamación del hígado) y raras veces ictericia. Algunas personas tenían otra enfermedad o estaban tomando otros medicamentos. Algunas personas con enfermedad hepática o hepatitis pueden haber empeorado.

Se han descrito casos de dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente cuando se toman medicamentos para reducir el colesterol en combinación con tratamiento antirretroviral combinado,

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incluyendo inhibidores de proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos trastornos musculares fueron graves (rabdomiólisis). En el caso de dolor muscular de causas desconocidas o continuo, deje de tomar la medicación, póngase en contacto tan pronto como sea posible con su médico o acuda al Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Informe a su médico inmediatamente si después de tomar Norvir experimenta cualquier síntoma que pueda sugerir una reacción alérgica tales como erupción cutánea, ronchas, o dificultades para respirar.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico, acuda a urgencias o, si es urgente, busque inmediatamente ayuda médica.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través delsistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Norvir

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Norvir polvo para suspensión oral después de la fecha de caducidad que aparece en el sobre y en el envase. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Norvir polvo para suspensión solución oral se debe conservar por debajo de 30° C.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües.

Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Norvir

-    El principio activo es ritonavir. Cada sobre de Norvir contiene 100 mg de ritonavir.

-    Los demás componentes son: copovidona, sorbitan laurato, sílice coloidal anhidra.

Aspecto del producto y contenido del envase

Norvir polvo para solución oral se presenta en sobres individuales conteniendo 100 mg de ritonavir. Cada envase contiene 30 sobres, 1 vasito mezclador y 2 jeringas dosificadoras para administración oral.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Norvir también se presenta como solución oral que contiene 80 mg/ml de ritonavir y como comprimidos recubiertos con película que contienen 100 mg de ritonavir.

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France AbbVie Tél: +33 (0)1 45 60 13 00	Portugal AbbVie, Lda. Tel: +351 (0)21 1908400
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Ireland AbbVie Limited Tel: +353 (0)1 4287900	Slovenija AbbVie Biofarmacevtska druzba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060
Ísland Vistor hf. Tel: +354 535 7000	Slovenská republika AbbVie s.r.o. Tel: +421 2 5050 0777
Italia AbbVie S.r.l. Tel: +39 06 928921	Suomi/Finland AbbVie Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 2411 200
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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu

Prospecto: Información para el usuario

Norvir 100 mg comprimidos recubiertos con película

ritonavir

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted o para su hijo.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1.    Qué es Norvir y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir

3.    Cómo tomar Norvir

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Norvir

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es Norvir y para qué se utiliza

Norvir contiene la sustancia activa ritonavir. Norvir es un inhibidor de la proteasa usado para controlar la infección por el VIH. Norvir se utiliza en combinación con otros medicamentos anti-VIH (antirretrovirales) para controlar la infección por el VIH. Su médico hablará con usted para indicarle cual es la mejor combinación de medicamentos para usted.

Norvir se utiliza en niños de 2 años de edad o mayores y en adolescentes y adultos infectados con el VIH, el virus causante del SIDA.

2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir

No tome Norvir

-    Si es alérgico a ritonavir o a cualquiera de los demás componentes de Norvir (ver sección 6).

-    Si padece una enfermedad grave de hígado.

-    Si está tomando actualmente alguno de los siguientes medicamentos:

-    astemizol o terfenadina (utilizados normalmente para tratar los síntomas de alergia - estos medicamentos pueden adquirirse sin receta médica);

-    amiodarona, bepridil, dronedarona, encainida, flecainida, propafenona, quinidina (utilizados para corregir latidos cardíacos irregulares);

-    dihidroergotamina, ergotamina (utilizados para tratar dolores de cabeza por migrañas);

-    ergonovina, metilergonovina (utilizados para parar las hemorragias que pueden producirse después del parto o de un aborto);

-    clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam o midazolam oral (utilizados para ayudarle a dormir y/o aliviar la ansiedad);

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-    clozapina, pimozida, (utilizados para tratar pensamientos o sentimientos anormales):

-    quetiapina (utilizado para tratar la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor);

-    petidina, piroxicam, propoxifeno (utilizados para aliviar el dolor);

-    cisaprida (utilizada para aliviar ciertos dolores de estómago);

-    rifabutina (utilizada para prevenir/tratar ciertas infecciones)*;

-    voriconazol (utilizado para tratar infecciones producidas por hongos)*;

-    simvastatina, lovastatina (utilizados para reducir el colesterol en sangre);

-    alfuzosina (utilizado para tratar el aumento del tamaño de la próstata);

-    ácido fucsídico (utilizado para tratar infecciones bacterianas).

-    sildenafilo si padece una enfermedad pulmonar llamada hipertensión arterial pulmonar que dificulta la respiración. Los pacientes sin esta enfermedad pueden usar sildenafilo para la impotencia (disfunción eréctil) bajo la supervisión de su médico (ver sección Uso de Norvir otros medicamentos);

-    avanafilo o vardenafilo (utilizado para tratar la impotencia);

-    colchicina (usada para tratar la gota) si tiene problemas de hígado y/o riñon (ver sección Uso de Norvir con otros medicamentos);

-    productos que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) ya que puede ocasionar que Norvir deje de actuar adecuadamente. La hierba de San Juan se usa a menudo en medicamentos a base de plantas que puede comprar usted mismo.

*Su médico puede decidir que tome rifabutina y/o voriconazol con una dosis de refuerzo (dosis menor) de Norvir pero una dosis completa de Norvir no debe tomarse junto con estos dos medicamentos.

Si actualmente está tomando alguno de estos medicamentos, pregunte a su médico si podría cambiar la medicación mientras toma Norvir. Para el uso de otros medicamentos que requieren cuidado especial consulte el listado incluido en la sección “Uso de Norvir con otros medicamentos”

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico antes de empezar a tomar Norvir.

Información importante

-    Si toma Norvir junto con otros medicamentos antirretrovirales, es importante que usted lea detenidamente los prospectos de estos otros medicamentos. En estos prospectos puede encontrar información adicional importante sobre las situaciones en las que debería evitar tomar Norvir. Si tiene más preguntas acerca de Norvir (ritonavir) o del resto de medicamentos que le han recetado, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Norvir no cura la infección por el VIH o SIDA.

-    Las personas que toman Norvir pueden seguir desarrollando infecciones u otras enfermedades relacionadas con la infección por VIH o SIDA. Es, por tanto, importante que permanezca bajo la supervisión de su médico mientras tome Norvir.

-    A pesar de que un tratamiento antirretroviral efectivo reduzca el riesgo de transmisión, mientras esté tomando este medicamento aún puede transmitir el VIH a los demás. Consulte a su médico sobre qué precauciones son necesarias para evitar infectar a otras personas.

Informe a su médico si tiene o ha tenido:

-    Antecedentes de enfermedad de hígado.

-    Hepatitis B o C y está siendo tratado con una combinación de medicamentos antirretrovirales, ya que tienen un riesgo mayor de sufrir efectos adversos graves y potencialmente mortales debido al efecto en el hígado. Puede ser necesario que le realicen análisis de sangre para controlar la función del hígado.

-    Hemofilia, ya que hay casos de pacientes con hemofilia en tratamiento con este tipo de medicamentos (inhibidores de la proteasa) con aumentos en el sangrado. No se conoce la razón por la que esto sucede. Usted puede necesitar que le administren medicación adicional que facilite la coagulación de la sangre (Factor VIII), para controlar cualquier hemorragia.

-    Disfunción eréctil, ya que los medicamentos que se usan en el tratamiento de la disfución eréctil pueden causar hipotensión y erección prolongada.

-    Diabetes, ya que hay casos de empeoramiento o de desarrollo de diabetes (diabetes mellitus) en algunos pacientes que toman inhibidores de la proteasa.

-    Enfermedad del riñón (renal), ya que su médico puede necesitar comprobar la dosis de otros medicamentos que esté tomando (como los inhibidores de la proteasa).

Informe a su médico si experimenta:

-    Diarrea o vómitos que no mejoran (persistentes), ya que puede reducir la eficacia de los medicamentos que está tomando.

-    Mareos (náuseas), vómitos o tiene dolor de estómago, ya que estos pueden ser signos de inflamación del páncreas (pancreatitis). Algunos pacientes que estén tomando Norvir, pueden desarrollar problemas en el páncreas. Informe a su médico lo antes posible si este es su caso.

-    Síntomas de infección - informe a su médico inmediatamente. Algunos pacientes con infección por VIH (SIDA) avanzada que comienzan un tratamiento anti-VIH pueden desarrollar los síntomas de infección que han tenido en el pasado incluso si no saben que la han tenido. Se cree que esto ocurre porque la respuesta inmune del cuerpo mejora y ayuda al organismo a luchar contra estas infecciones.

Además de las infecciones oportunistas, puede sufrir también transtornos autoinmunes (un problema que ocurre cuando el sistema inmune ataca el tejido de un cuerpo sano) después de que empiece a tomar medicamentos para el tratamiento de su infección por VIH. Los trastornos autoinmunes pueden aparecer varios meses después del comienzo del tratamiento. Si usted observa cualquier síntoma de infección u otros síntomas como debilidad muscular, debilidad que empieza por las manos y los pies y que va subiendo por el tronco, palpitaciones, temblor o hiperactividad, por favor informe a su médico de inmediato para buscar el tratamiento necesario.

-    Rígidez de articulaciones, malestar y dolor (especialmente de cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, informe a su médico, ya que puede ser signo de un problema que puede destruir el hueso (osteonecrosis). Algunos pacientes que toman medicamentos antirretrovirales pueden desarrollar esta enfermedad.

-    Dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente en combinación con terapia antirretroviral incluyendo inhibidores de la proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos desórdenes musculares han sido graves (ver sección 4. Posibles efectos adversos).

-    Mareo, aturdimiento, desmayo o latido anómalo, Algunos de los pacientes que están tomando Norvir pueden experimentar cambios en el electrocardiograma (ECG). Informe a su médico si tiene algún problema de corazón o de la conducción eléctrica del corazón.

-    Sí tiene otros problemas de salud, consulte a su médico tan pronto como le sea posible.

Niños y adolescentes

No se recomienda el uso de Norvir en niños menores de 2 años de edad.

Uso de Norvir con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.Hay algunos medicamentos que no puede utilizar si está tomando Norvir. Estos medicamentos se recogen en la sección 2, bajo el título de “No tome Norvir”. Hay algunos medicamentos que sólo se pueden tomar bajo ciertas circunstancias tal y como se describe más abajo.

Cuando se use Norvir a dosis completas se tomarán las siguientes precauciones. No obstante estas precauciones también pueden ser necesarias cuando se toman dosis bajas (refuerzo) de Norvir con otros medicamentos.

Informe a su médico si está tomando alguno de los medicamentos indicados abajo, se deben tener precauciones especiales.

-    Sildenafilo o tadalafilo para la impotencia (disfunción eréctil). Debe reducir la dosis y/o frecuencia de usode estos medicamentos para evitar hipotensión y una erección prolongada. No debe tomar Norvir con sildenafilo si sufre además hipertensión arterial pulmonar (ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir). Informe a su médico si está tomando tadalafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

-    Colchicina (para la gota) ya que Norvir puede incrementar los niveles en sangre de este medicamento. Usted no debe tomar Norvir con colchicina si padece problemas de hígado y/o riñon (ver también “No tome Norvir” arriba).

-    Digoxina (medicamento para el corazón). Para prevenir problemas de corazón su médico puede necesitar ajustar la dosis de digoxina y monitorizarle mientras esté tomando digoxina y Norvir.

-    Anticonceptivos hormonales que contengan etinil estradiol, ya que Norvir puede reducir la eficacia de estos medicamentos. Se recomienda usar en su lugar un preservativo u otro método anticonceptivo no hormonal. Además puede experimentar sangrado uterino irregular si toma este tipo de anticonceptivos hormonales con Norvir.

-    Atorvastatina o rosuvastatina (para el colesterol alto) ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos. Informe a su médico antes de tomar medicamentos que reducen el colesterol con Norvir (ver “No tome Norvir” más arriba).

Esteroides (por ejemplo dexametasona, propionato de fluticasona, prednisolona), ya que Norvir puede aumentar los niveles en sangre de estos medicamentos, lo cual puede conducir a un sindrome de Cushing (desarrollo de una cara redondeada) y reducir la producción de la hormona cortisol. Su médico puede querer reducir la dosis de esteroides o monitorizar sus efectos adversos más estrechamente.

Trazodona (medicamento para la depresión) ya que pueden producirse efectos no deseados como naúseas, mareos, presión sanguínea baja y desfallecimiento cuando se toman con Norvir.

Rifampicina y saquinavir (usados para la tuberculosis y el VIH respectivamente) ya que pueden originar daños graves en el hígado cuando se toman con Norvir.

Bosentan, riociguat (usado para la hipertensión pulmonar arterial), ya que la cantidad en sangre de este medicamento puede aumentar cuando se toma junto con Norvir.

Hay medicamentos que no deben mezclarse con Norvir porque sus efectos pueden aumentar o disminuir cuando se toman juntos. En algunos casos su médico puede necesitar realizar ciertas pruebas, cambiar la dosis o monitorizarle regularmente. Por este motivo debe informar a su médico si está tomando cualquier medicamento, incluso aquellos que ha comprado usted mismo o productos herbales, aunque es importante mencionar los siguientes:

-    anfetaminas o derivados de las anfetaminas;

-    antibióticos (ej. eritromicina, claritromicina);

-    tratamientos para el cáncer (ej. afatinib, ceritinib, dasatinib, nilotinib,vincristina, vinblastina);

-    anticoagulantes (ej. rivaroxaban, vorapaxar,    warfarina);

-    antidepresivos (ej. amitriptilina, desipramina, fluoxetina, imipramina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sertralina, trazodona);

-    antifúngicos (ej. ketoconazol, itraconazol);

-    antihistamínicos (ej. loratadina, fexofenadina);

-    medicamentos antirretrovirales incluyendo inhibidores de la proteasa del VIH (amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) e inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI) (delavirdina, efavirenz, neviparina) y otros (didanosina, maraviroc, raltegravir, zidovudina);

-    medicamentos para la turbeculosis (bedaquilina y delamanida);

-    medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) en adultos (simeprevir);

-    medicamentos para la ansiedad, buspirona;

-    medicamentos para el asma, teofilina salmeterol;

-    atovacuona, medicamento utilizado para tratar ciertos tipos de pneumonía y malaria;

-    buprenorfina, medicamento utilizado para el dolor crónico;

-    bupropión, medicamento utilizado para dejar de fumar;

-    medicamentos para la epilepsia (ej. carbamazepina, divalproex , lamotrigina, fenitoína);

-    medicamentos para el corazón (ej. disopiramida, mexiletina y antagonistas de los canales del calcio tales como amlodipino, diltiazem y nifedipino);

-    medicamentos que afectan al sistema inmunitario (ej. ciclosporina, tacrólimus, everolimus);

-    morfina y derivados de la morfina usados para tratar dolores graves (metadona, fentanilo);

-    pastillas para dormir (ej. alprazolam, zolpidem) y además midazolam administrado mediante inyección;

-    tranquilizantes (ej. haloperidol, risperidona, tioridazina);

-    colchicina, tratamiento para la gota.

Hay algunos medicamentos que no puede tomar junto con Norvir. Estos se listan con anterioridad en la sección 2. “No tome Norvir”.

Toma de Norvir con alimentos y bebidas

Norvir comprimidos debe tomarse con alimentos.

Embarazo y lactancia

Es muy importante que consulte a su médico si piensa que está embarazada o está planeando quedarse embarazada.

Hay muy poca información sobre el uso de ritonavir (principio activo de Norvir) durante el embarazo. En general, las mujeres embarazadas recibieron dosis bajas (de refuerzo) de ritonavir junto con otros inhibidores de la proteasa después de los tres primeros meses de embarazo. Norvir no parece aumentar el riesgo de desarrollar defectos de nacimiento comparado con la población general.

Se desconoce si Norvir pasa a la leche materna. Para evitar la transmisión de la enfermedad, las madres con VIH no deben amamantar a sus hijos.

Conducción y uso de máquinas

Novir puede producir mareos. Si experimenta estos efectos no conduzca o utilice maquinaria.

3. Cómo tomar Norvir

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico o farmacéutico. Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas. Tome este medicamento una o dos veces al día, cada día con alimentos.

Las dosis recomendadas de Norvir son

•    Si se utiliza Norvir para potenciar el efecto de otros medicamentos anti-VIH, la dosis para adultos es de 1 a 2 comprimidos una o dos veces al día. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosis, incluyendo la relativa a los niños, lea el prospecto de los medicamentos anti-VIH que se tomen en combinación con Norvir.

•    Si su médico le receta una dosis completa, los adultos pueden comenzar con una dosis de 3 comprimidos por las mañanas y de 3 comprimidos 12 horas más tarde, que se aumentará de forma gradual durante un periodo de hasta 14 días para alcanzar la dosis completa de 6 comprimidos dos veces al día (un total de 1.200 mg al día). Los niños (2-12 años) empezarán con una dosis menor que ésta y continuarán hasta la máxima dosis permitida para su talla.

Su médico le indicará la dosis apropiada que usted debe tomar.

Deberá tomar Norvir todos los días para controlar el VIH, independientemente de que se sienta mejor. Si hay algún efecto secundario que le impida tomar Norvir como le han indicado, comuníqueselo a su médico inmediatamente. Durante los episodios de diarrea su médico puede decidir que necesita un control adicional.

Tenga siempre a mano una cantidad suficiente de Norvir para no quedarse sin nada. Cuando salga de viaje o necesite permanecer un tiempo en el hospital, compruebe que tiene suficiente Norvir hasta que pueda conseguir más.

Si toma más Norvir del que debiera

Si toma demasiado Norvir puede experimentar adormecimiento, cosquilleo o sensación de hormigueo. Si se da cuenta de que ha tomado más Norvir de lo que debía, póngase en contacto enseguida con su médico o con el Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Si olvidó tomar Norvir

Si ha olvidado tomar una dosis, tómela lo antes posible. Si la hora de la siguiente dosis está próxima, tome sólo una dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si deja de tomar Norvir

Aunque se sienta mejor, no deje de tomar Norvir sin consultar con su médico. Si toma Norvir como le han indicado, tendrá más probabilidades de retrasar el desarrollo de resistencias a este medicamento.

4. Posibles efectos adversos

Durante el tratamiento del VIH puede haber un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Esto puede estar en parte relacionado con la recuperación de la salud y con el estilo de vida y en el caso de los lípidos en la sangre, algunas veces a los medicamentos para el VIH por sí mismos. Su médico le controlará estos cambios.

Al igual que todos los medicamentos, Norvir puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Cuando se utiliza Norvir con otros medicamentos antirretrovirales los efectos adversos también dependen de esos otros medicamentos. Por eso es muy importante que lea atentamente la sección de reacciones adversas del prospecto de estos medicamentos.

Frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas

Poco frecuentes: pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas

•    ataque de corazón    •    insuficiencia renal

•    diabetes

Raros: pueden afectar hasta 1 de cada 1000 personas

•    reacciones de la piel graves o mortales,    •    reacción alérgica grave (anafilaxis)

incluyendo ampollas (síndrome de Stevens    •    altos niveles de azúcar en sangre

Johnson y necrólisis epidérmica tóxica)

Informe a su médico si se siente mareado (nauseas), está vomitando o tiene dolor de estómago, porque estos pueden ser síntomas de una inflamación del páncreas. Informe también a su médico si experimenta rígidez de las articulaciones, malestar y dolor (especialmente en cadera, rodilla y hombro) y dificultad de movimientos, ya que esto puede ser un signo de osteonecrosis. Ver sección 2. Qué necesita saber antes de que usted o su hijo tome Norvir.

Ha habido casos de aumento de hemorragias en pacientes hemofílicos tipo A y B durante el tratamiento con éste o con otro inhibidor de proteasa. Si esto le sucediera consulte a su médico inmediatamente.

Se ha informado de que pacientes que estaban tomando Norvir han presentado alteraciones de las pruebas de la función hepática, hepatitis (inflamación del hígado) y raras veces ictericia. Algunas personas tenían otra enfermedad o estaban tomando otros medicamentos. Algunas personas con enfermedad hepática o hepatitis pueden haber empeorado.

Se han descrito casos de dolor muscular, molestias o debilidad, particularmente cuando se toman medicamentos para reducir el colesterol en combinación con tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo inhibidores de proteasa y análogos de nucleósidos. En raras ocasiones estos trastornos

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musculares fueron graves (rabdomiólisis). En el caso de dolor muscular, molestias, debilidad o calambres de causas desconocidas o continuo, deje de tomar la medicación, póngase en contacto tan pronto como sea posible con su médico o acuda al Servicio de Urgencias del hospital más cercano.

Informe a su médico inmediatamente si después de tomar Norvir experimenta cualquier síntoma que pueda sugerir una reacción alérgica tales como erupción cutánea, ronchas o dificultades para respirar.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico, acuda a urgencias o, si es urgente, busque inmediatamente ayuda médica.

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través delsistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Norvir

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice Norvir después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta del frasco. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües.

Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de Norvir

-    El principio activo es ritonavir. Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de ritonavir.

-    Los demás componentes son: copovidona, laurato de sorbitán, calcio hidrogeno fosfato anhidro, sílice coloidal anhidra y estearil fumarato de sodio.

-    Los componentes de la cubierta pelicular son: hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol, hidroxipropil-celulosa, talco, sílice coloidal anhidra y polisorbato 80.

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Norvir son blancos y con una impresión en relieve (logo de

Abbott) y el código “NK”.

Se encuentran disponibles tres tamaños de envase de Norvir comprimidos:

-    1 frasco de 30 comprimidos

-    1 frasco de 60 comprimidos

-    Multienvase que contiene 3 frascos conteniendo cada uno 30 comprimidos recubiertos con película (90 comprimidos)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Norvir también se suministra en solución oral que contiene 80 mg/ml de ritonavir y como polvo para suspensión oral que contiene 100 mg de ritonavir.

Titular de la autorización de comercialización

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

Responsables de la fabricación:

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este titular de la autorización de comercialización.

Belgie/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811 Btnrapun

A6Bh EOOfl Tea.: +359 2 90 30 430

Ceská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal Tel: +372 623 1011	Norge AbbVie AS Tlf: +47 67 81 80 00
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