Neupro 1 Mg/24 H Parche Transdermico
ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Neupro 1 mg/24 h parche transdérmico.
Neupro 3 mg/24 h parche transdérmico.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Neupro 1 mg/24 h parche transdérmico.
Un parche libera 1 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 5 cm2 contiene 2,25 mg de rotigotina.
Neupro 3 mg/24 h parche transdérmico.
Un parche libera 3 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 15 cm2 contiene 6,75 mg de rotigotina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico.
Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. Neupro 1 mg/24 h parche transdérmico.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 1 mg/24 h’.
Neupro 3 mg/24 h parche transdérmico.
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 3 mg/24 h’.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Neupro está indicado para el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático (SPI) de moderado a grave en adultos.
4.2 Posología y forma de administración Posología
Las recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.
La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 1 mg/24 h. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse con incrementos semanales de 1 mg/24 h hasta una dosis máxima de 3 mg/24 h. La necesidad de continuar con el tratamiento se debe reconsiderar cada 6 meses.
Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos los días. Se debe dejar sobre la piel durante 24 horas y después de ese tiempo, sustituirlo por otro nuevo que se debe colocar en un lugar de aplicación diferente.
Si el paciente olvida ponerse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche que se ha puesto, se debe aplicar otro parche nuevo para el resto del día.
Interrupción del tratamiento
El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 1 mg/24 h, preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4). Siguiendo estas indicaciones, no se ha observado que se produzca efecto rebote (empeoramiento de los síntomas con una intensidad mayor a la inicial tras la interrupción del tratamiento).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que puede disminuir el aclaramiento de rotigotina. No se ha estudiado el uso de rotigotina en este grupo de pacientes. Se debe disminuir la dosis de rotigotina en el caso de que se produzca un empeoramiento de la insuficiencia hepática del paciente.
Insuficiencia renal
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso en aquellos que requieren diálisis. Un empeoramiento agudo de la función renal del paciente puede producir la acumulación inesperada de las concentraciones de rotigotina (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rotigotina en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.
Método de administración
Neupro es para uso transdérmico.
El parche debe aplicarse sobre piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, muslo, cadera, costado, hombro o en la parte superior del brazo. No se debe aplicar un parche en la misma zona antes de que hayan pasado 14 días desde la anterior aplicación. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (ver sección 4.4).
Uso y manipulación
Cada parche se presenta envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Se debe retirar la mitad de la cubierta desechable y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionando firmemente. A continuación, se dobla el parche y se retira la segunda parte de la cubierta desechable, evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la piel con la palma de la mano durante unos 20-30 segundos, para que se adhiera bien.
No se debe cortar el parche en trozos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes que vayan a someterse a estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Imagen por resonancia magnética (RM) y cardioversión
La capa de acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche de Neupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen por resonancia magnética (RM) o cardioversión.
Hipotensión ortostática
Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que pueden provocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante el tratamiento con rotigotina, pero con una incidencia similar a la observada en los pacientes tratados con placebo.
Se recomienda monitorizar la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico.
Síncopes
Se han observado síncopes en los ensayos clínicos con rotigotina con una tasa similar a la observada en los pacientes tratados con placebo. Se debe preguntar a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave sobre síntomas de síncope y pre-síncope, ya que los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente relevante fueron excluidos de estos ensayos.
Inicio repentino del sueño y somnolencia
El tratamiento con rotigotina se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño. El inicio repentino del sueño puede aparecer durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable debería evaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes no reconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En caso de que se produzca, debe considerarse la posibilidad de disminuir la dosis o de suspender el tratamiento.
Trastornos compulsivos
Los pacientes deben ser monitorizados regularmente por la aparición de trastornos compulsivos. Los pacientes y sus cuidadores deben tener en cuenta que en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina pueden aparecer síntomas por trastornos compulsivos del comportamiento incluyendo ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente. Si estos síntomas aparecen se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento gradualmente.
Síndrome neuroléptico maligno
Tras la retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se han descrito síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda interrumpir gradualmente el tratamiento (ver sección 4.2).
Pensamientos y comportamientos anormales
Se han notificado pensamientos y comportamientos anormales que pueden consistir en varias manifestaciones incluyendo ideación paranoide, ideas delirantes, alucinaciones, confusión, comportamiento de tipo psicótico, desorientación, comportamiento agresivo, agitación y delirio.
Complicaciones fibróticas
En algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados de la ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones pueden desaparecer cuando se interrumpe el tratamiento, no siempre se produce la desaparición completa.
Aunque parece que estas reacciones adversas están relacionadas con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina también pueden producirlos.
Neurolépticos
No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos (ver también sección 4.5).
Monitorización oftalmológica
Se recomienda realizar una monitorización oftalmológica a intervalos periódicos, especialmente si aparecen problemas de visión.
Aplicación de calor
No se debe aplicar calor externo en la zona del parche (por ejemplo, luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, como la sauna o un baño caliente).
Reacciones en el lugar de aplicación
Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación y normalmente son leves o moderadas. Se recomienda rotar el lugar de aplicación diariamente (p.ej., cambiar del lado derecho al lado izquierdo y de la parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar aplicar el parche en el mismo sitio antes de que hayan pasado 14 días desde la última aplicación en dicha zona. Se debe realizar un estudio del balance riesgo-beneficio de la administración de Neupro al paciente en los siguientes casos: si aparecen reacciones en el lugar de aplicación que duren más de varios días o que sean persistentes; si aumenta la intensidad de las reacciones o si la reacción cutánea se extiende fuera del lugar de aplicación.
Si se produce un exantema cutáneo o irritación debido al parche transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que desaparezca completamente, debido a que la exposición podría provocar cambios en la coloración cutánea.
Se debe interrumpir el tratamiento con Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada asociada al uso de este medicamento (p. ej., exantema alérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito).
Edema periférico
Se ha observado edema periférico en los ensayos clínicos en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas.
Empeoramiento paradójico (augmentation)
Puede producirse un empeoramiento paradójico (augmentation). El empeoramiento paradójico (augmentation) está relacionado con la aparición temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), con el aumento de la gravedad de los síntomas, y con la propagación de los síntomas a otras partes del cuerpo. En ensayos clínicos a largo plazo con rotigotina, la mayoría de los episodios de empeoramiento paradójico (augmentation) ocurrieron en el primer y segundo año de tratamiento. Se deben evitar dosis superiores a las autorizadas para el rango de dosis establecido en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas (SPI), ya que esto puede dar lugar a mayores tasas de empeoramiento paradójico (augmentation) (ver sección 5.1).
Hipersensibilidad a sulfito
Neupro contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede producir reacciones alérgicas incluyendo síntomas anafilácticos y, en algunas personas susceptibles, episodios asmáticos que pueden poner en peligro la vida o no ser tan graves.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyen la eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración conjunta. Debido a los posibles efectos aditivos, se recomienda precaución durante el tratamiento concomitante de rotigotina junto con sedantes u otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o junto con alcohol.
La administración concomitante de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina, y la administración de rotigotina tampoco afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.
La administración concomitante de domperidona con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
La administración concomitante de rotigotina (3 mg/24 h) con anticonceptivos orales, no afectó ni a la farmacodinamia ni a la farmacocinética de los anticonceptivos orales (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).
No se han estudiado las interacciones con otras formas hormonales anticonceptivas.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil, anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con rotigotina.
Embarazo
No hay datos adecuados acerca de la administración de rotigotina a embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos teratógenos ni en ratas ni en conejos, pero se ha observado toxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar rotigotina durante el embarazo.
Lactancia
Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera que se produzca una inhibición de la lactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia debido a la ausencia de datos en el ser humano.
Fertilidad
Para información sobre estudios de fertilidad, ver sección 5.3.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/o episodios de inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej., manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión
grave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios de sueño recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido (ver también secciones 4.4 y 4.5).
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron un total de 748 pacientes tratados con Neupro y 214 pacientes tratados con placebo, se calculó que el 65,5% de los pacientes tratados con Neupro y el 33,2% de los pacientes tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser de intensidad leve o moderada incluso si continúa el tratamiento.
Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro son náuseas, reacciones en el lugar de aplicación, problemas de astenia y cefalea.
En los ensayos en los que se rotó el lugar de aplicación, tal como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 34,2% de los 748 pacientes que usaron Neupro presentó reacciones en el lugar de aplicación. La mayoría de las reacciones en el lugar de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación. Las reacciones en el lugar de aplicación produjeron la interrupción del tratamiento en el 7,2% de los pacientes.
Indice de abandono
El índice de abandono se evaluó en 3 ensayos clínicos con una duración de hasta 3 años. El porcentaje de pacientes que abandonaron fue del 25-38% durante el primer año, del 10% en el segundo año y del 11% en el tercer año. Se debe realizar una evaluación periódica de la eficacia, junto con la evaluación de la seguridad incluyendo el empeoramiento paradójico (augmentation).
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas notificadas en el conjunto de estudios mencionados más arriba en pacientes con el Síndrome de Piernas Inquietas. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan listadas por frecuencias (número de pacientes que se espera padezcan la reacción) de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
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Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad, que puede incluir angioedema, edema lingual y edema labial |
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Trastornos psiquiátricos |
Ataques de sueño/episodios de sueño repentino, trastornos del deseo sexuala (incluyendo hipersexualidad, aumento de la libido), insomnio, trastornos del sueño, sueños anormales, trastornos compulsivos a,d (incluyendo ludopatía, estereotipia/actos compulsivos como el jugueteo, episodios de atracón/trastornos de la alimentaciónb, compras compulsivasc) |
Trastorno obsesivo compulsivo, agitaciónd |
Comportamient o agresivo/agresió nb, desorientaciónd |
Síndrome de disregulación dopaminérgicac, alteraciones de la percepción (incluyendo alucinaciones, alucinación visual, alucinación auditiva, ilusión), pesadillase, paranoiae, estado de confusióne, trastorno psicóticoe, alucinacionese, delirioe | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Somnolencia |
Mareose, alteraciones de la consciencia NECe (incluyendo síncope, síncope vasovagal, pérdida de la consciencia), disquinesiae, mareo posturale, letargiae, convulsióne | ||
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Trastornos oculares |
Visión borrosae, discapacidad visuale, fotopsiae | ||||
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Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigoe | ||||
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Tarstornos cardíacos |
Palpitacionese, fibrilación auriculare, taquicardia supraventriculare | ||||
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Trastornos vasculares |
Hipertensión |
Hipotensión ortostática |
Hipotensióne | ||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Hipoe |
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Trastornos gastrointestinale s |
Náuseas |
Vómitos, dispepsia |
Estreñimientoe, sequedad de bocae, dolor abdominale | ||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito |
Eritemae, hiperhidrosise, picor generalizadoe, irritación cutáneae, dermatitis de contactoe, erupción generalizadae | |||
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Disfunción erectile | ||||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Reacciones en el lugar de la aplicacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, erupción, dermatitis, vesículas, dolor, eczema, inflamación, hinchazón, decoloración, pápulas, excoriaciones, urticaria, hipersensibilida d), problemas de asteniaa (incluyendo fatiga, astenia y malestar) |
Irritabilidad, edema periférico | |||
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Exploraciones complementaria s |
Pérdida de pesoe, aumento de enzimas hepáticase (incluyendo AST, ALT, GGT), aumento de pesoe, aumento de la frecuencia cardíacae, aumento CPKd,e (ver poblaciones especiales) |
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
Caídase |
a Término de Alto Nivel (HLT según MedDRA) b Observado en estudios abiertos c Observado durante la poscomercialización
d Observado en la base de datos de estudios doble ciego controlados con placebo en2011 e Observado en estudios realizados en pacientes con Enfermedad de Parkinson
Descripción de algunas reacciones adversas Inicio repentino del sueño y somnolencia
El uso de rotigotina se ha asociado a somnolencia, incluyendo excesiva somnolencia diurna y episodios de sueño repentino. En casos aislados, los “episodios de sueño repentinos” se produjeron mientras se conducía un vehículo, provocando accidentes de tráfico (ver también las secciones 4.4 y 4.7).
Trastornos compulsivos
Ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente son síntomas que pueden aparecer en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos incluyendo rotigotina (ver sección 4.4 ).
Poblaciones especiales
Se observaron reacciones adversas de aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) con rotigotina en estudios clínicos llevados a cabo en Japón. Éstos ocurrieron en el 3,4% de los sujetos Japoneses tratados con rotigotina en comparación con el 1,9% de los tratados con placebo en estudios doble ciego para Enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas. La mayoría de las reacciones adversas de aumento de CPK observados en todos los estudios doble ciego y abiertos se resolvieron y se consideraron moderados en gravedad. Los niveles de CPK no han sido medidos de manera rutinaria en otras poblaciones.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Las reacciones adversas que pueden producirse con mayor probabilidad en caso de sobredosis, son las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios, alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.
Tratamiento
No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospecha que se ha producido una sobredosis, se debe considerar la retirada del parche(s), ya que tras la retirada del parche(s) la absorción del principio activo se interrumpe y la concentración plasmática disminuye rápidamente. Se debe monitorizar cuidadosamente la frecuencia cardiaca, el ritmo cardiaco y la presión arterial.
El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales para mantener las constantes vitales. La realización de diálisis no se espera que sea beneficiosa ya que la rotigotina no se elimina por diálisis.
Si es necesario interrumpir el tratamiento con rotigotina, se debe realizar gradualmente para prevenir el síndrome neuroléptico maligno.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos anti-parkinsonianos, agonistas de dopamina; código ATC: N04BC09
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico utilizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas.
Mecanismo de acción
Parece que el efecto favorable de rotigotina en la enfermedad de Parkinson se debe a la activación de los receptores D3, D2 y D1 del caudado-putamen en el cerebro.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de rotigotina en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas. Se cree que rotigotina puede ejercer su actividad principalmente via receptores dopaminérgicos.
Efectos farmacodinámicos
En cuanto a la actividad funcional sobre diferentes subtipos de receptores y su distribución en el cerebro, rotigotina es un agonista de los receptores D2 y D3 y actúa también sobre los receptores D1, D4, y D5. Con receptores no dopaminérgicos, rotigotina mostró antagonismo a receptores alfa2B y agonismo a receptores 5HT1A, pero no mostró actividad sobre el receptor 5HT2B.
Eficacia clínica
La eficacia de rotigotina fue evaluada en 5 ensayos controlados con placebo que incluyeron más de 1.400 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático (SPI). La eficacia se demostró en ensayos controlados en los que los pacientes fueron tratados con Neupro durante un periodo máximo de 29 semanas. El efecto se mantuvo durante un periodo de tiempo de más de 6 meses.
Las variables primarias de eficacia fueron cambios respecto al nivel basal en la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y en la Impresión Clínica Global-apartado 1 (gravedad de la enfermedad). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en ambas variables principales en las dosis de 1 mg/24 h, 2 mg/24 h y 3 mg/24 h en comparación con placebo. Después de un tratamiento de mantenimiento de 6 meses en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, el cambio respecto al nivel basal en la puntuación de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas mejoró de 30,7 a 20,7 para placebo y de 30,2 a 13,8 para rotigotina. La diferencia media ajustada fue -6,5 puntos (IC95o% -8,7; -4,4, p <0,0001). Las tasas de respuesta en la Impresión Globlal Clínica de mejoría (mejoradas, muy mejoradas) fueron 43,0% y 67,5% para placebo y rotigotina respectivamente (diferencia del 24,5% IC95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).
En un ensayo controlado con placebo de 7 semanas de duración se estudiaron los parámetros polisomnográficos. Rotigotina redujo significativamente el índice del movimiento periódico de las extremidades (PLMI) de 50,9 a 7,7 en comparación con placebo de 37,4 a 32,7 (p<0,0001).
Empeoramiento paradójico (augmentation)
En dos ensayos doble ciego, controlados con placebo de 6 meses de duración, se observó que el 1,5% de los pacientes tratados con rotigotina presentaron un empeoramiento paradójico (augmentation) clínicamente relevante frente al 0,5% de los pacientes tratados con placebo. En dos ensayos de seguimiento en fase abierta durante los siguientes 12 meses, el índice de empeoramiento paradójico (augmentation) clínicamente relevante fue de un 2,9%. Ninguno de estos pacientes abandonó el tratamiento debido al empeoramiento paradójico (augmentation). En un ensayo de tratamiento en fase abierta de 5 años de duración, el empeoramiento paradójico (augmentation) apareció en el 11,9 % de los pacientes tratados con dosis autorizadas para el Síndrome de Piernas Inquietas (1-3 mg/24h), siendo clínicamente significativo en el 5,1%. En este ensayo, la mayoría de los episodios de empeoramiento paradójico (augmentation) ocurrieron en el primer y segundo año de tratamiento. Además, en este ensayo también se utilizó una dosis más alta de 4mg/24h, que no está aprobada para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas y mostró niveles más altos de empeoramiento paradójico.
Adhesión a la piel
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, cruzado de dos vías en 52 pacientes ambulatorios, se comparó la adhesión a la piel de la formulación mejorada del parche a temperatura ambiente con la formulación de conservación en frío, usando el parche de rotigotina de 8 mg/24 h.
La adhesión a la piel se midió en 2 días consecutivos con 24 horas de aplicación del parche. La formulación mejorada del parche a temperatura ambiente mostró mejor adhesión a la piel que la formulación de conservación en frío con >90% de los parches que mostraron suficiente adhesión (es decir >70% del área de parche adherido) en comparación con <83%. Se observó una tolerabilidad cutánea similar para ambas formulaciones. La mayoría del eritema observado fue leve y ninguno grave.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la aplicación, la rotigotina se libera de forma continua desde el parche transdérmico y se absorbe a través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días de aplicación del parche y se mantienen en un nivel estable con la aplicación diaria de un parche que se mantenga puesto durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis entre 1 mg/24 h a 24 mg/24 h.
Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en un período de 24 horas. La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es de, aproximadamente, el 37%.
La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en las concentraciones plasmáticas. Las diferencias en la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 2% (parte superior del brazo frente a costado) al 46% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de un impacto relevante en la evolución clínica.
Distribución
La unión de rotigotina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 92%. El volumen aparente de distribución en el ser humano es de, aproximadamente, 84 l/kg.
Biotransformación
Rotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación y también mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hay varias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Los metabolitos principales son los conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.
La información que se dispone sobre los metabolitos es incompleta.
Eliminación
Aproximadamente un 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, se excreta por las heces.
El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su semivida total de eliminación es de 5 a 7 horas. El perfil farmacocinético muestra una eliminación bifásica con una semivida inicial de aproximadamente 2 a 3 horas.
Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debidos a la administración de comida ni de la situación gastrointestinal.
Poblaciones especiales
Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Insuficiencia hepática y renal
Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática moderada ni en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. No se ha estudiado el efecto de Neupro en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilados aumentan de forma proporcional al deterioro de la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitos contribuyan a los efectos clínicos del medicamento.
Población pediátrica
Los escasos datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes adolescentes con SPI (13-17 años, n=24) después del tratamiento con dosis múltiples de 0.5 a 3mg/24h mostraron que la exposición sistémica a rotigotina fue similar a la observada en adultos. Los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para establecer una relación entre exposición y respuesta (ver también información pediátrica en sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios de toxicidad a largo plazo a dosis repetidas, los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.
Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos en melanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante el periodo de observación de 14 días.
En un estudio de 3 meses de duración realizado con ratas albinas a las que se les administró una dosis equivalente a 2,8 veces la dosis máxima recomendada en el ser humano, se observó la degeneración de la retina mediante microscopía de transmisión. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado otros estudios para esta patología específica con más detalle, pero no se observó degeneración retiniana en la evaluación anatomopatológica ocular en ninguno de los estudios toxicológicos ni en el resto de las especies estudiadas. Se desconoce la trascendencia de estos datos para el humano.
En un estudio de carcinogenia las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células de Leydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de hembras tratadas con dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos en ratas tras el tratamiento de por vida con agonistas dopaminérgicos y se han determinado no relevantes para el hombre.
Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotina no fue teratógena en ninguna de las tres especies, pero sí resultó embriotóxica en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre. La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas macho, pero si redujo claramente la fertilidad tanto de ratas como ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.
Rotigotina no indujo mutaciones génicas en el test de Ames, pero mostró efectos en la Prueba de Linfoma de Ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activación metabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no se ha confirmado en el test de Micronúcleos de Ratón in vivo, ni en la Prueba de Síntesis de ADN no Programada (UDS) en la rata. En las ratas, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo total de las células. Por tanto, se desconoce la relevancia de una única prueba de mutagénesis in vitro positiva.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Capa cobertora
Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa de pigmento (dióxido de titanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo 166) e impresa (pigmento rojo 144, pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7).
Matriz autoadhesiva
Poli (dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato) copolimerizado,
Povidona K90,
Metabisulfito sódico (E223),
Palmitato de ascorbilo (E304) y DL-a-tocoferol (E307).
Recubrimiento desechable
Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase contiene sobres que pueden abrirse despegando los bordes: Un lado del sobre está compuesto por un copolímero de etileno (capa más interna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado está compuesto por polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel.
Cada envase contiene 7, 28, 30 u 84 (envase múltiple que contiene 2 envases de 42) parches transdérmicos sellados individualmente en sobres.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Una vez utilizado, el parche todavía contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por la mitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta, introduciéndolo en el sobre original y después desechándolo.
La eliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local o serán devueltos a la farmacia.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
UCB Manufacturing Ireland Ltd.
Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Neupro 1 mg/24 h parche transdérmico
EU/1/05/331/038
EU/1/05/331/040
EU/1/05/331/041
EU/1/05/331/044
Neupro 3 mg/24 h parche transdérmico
EU/1/05/331/047
EU/1/05/331/049
EU/1/05/331/050
EU/1/05/331/053
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15 de febrero de 2006 Fecha de la última renovación: 22 de Enero de 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
{Mes/año}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Neupro 2 mg/24 h parche transdérmico.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un parche libera 2 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 10 cm2 contiene 4,5 mg de rotigotina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico.
Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 2 mg/24 h’.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Síndrome de Piernas Inquietas
Neupro está indicado para el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopático (SPI) de moderado a grave en adultos.
Enfermedad de Parkinson
Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off’).
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Las recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.
Síndrome de Piernas Inquietas
La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 1 mg/24 h. Dependiendo de la respuesta individual del paciente, la dosis puede aumentarse con incrementos semanales de 1 mg/24 h hasta una dosis máxima de 3 mg/24 h. La necesidad de continuar con el tratamiento se debe reconsiderar cada 6 meses.
Enfermedad de Parkinson
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:
La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanales de 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h.
La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosis efectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente.
La dosis máxima es de 8 mg/24 h.
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones:La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 4 mg/24 h y después aumentarse en incrementos semanales de 2 mg/24 h hasta una dosis efectiva no superior a la dosis máxima de 16 mg/24 h.
Una dosis de 4 mg/24 h ó 6 mg/24 h puede ser eficaz en algunos pacientes. Para la mayoría de los pacientes, la dosis efectiva se alcanza en 3 a 7 semanas, con dosis de 8 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h.
En el caso de dosis mayores de 8 mg/24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final, por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/24 h combinando un parche de 6 mg/24 h y otro de 4 mg/24 h.
Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos los días. Se debe dejar sobre la piel durante 24 horas y después de ese tiempo, sustituirlo por otro nuevo que se debe colocar en un lugar de aplicación diferente.
Si el paciente olvida ponerse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche que se ha puesto, se debe aplicar otro parche nuevo para el resto del día.
Interrupción del tratamiento
Síndrome de Piernas Inquietas
El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 1 mg/24 h, preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4). Siguiendo estas indicaciones, no se ha observado que se produzca efecto rebote (empeoramiento de los síntomas con una intensidad mayor a la inicial tras la interrupción del tratamiento).
Enfermedad de Parkinson
El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 2 mg/24 h, preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que puede disminuir el aclaramiento de rotigotina. No se ha estudiado el uso de rotigotina en este grupo de pacientes. Se debe disminuir la dosis de rotigotina en el caso de que se produzca un empeoramiento de la insuficiencia hepática del paciente.
Insuficiencia renal
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso en aquellos que requieren diálisis. Un empeoramiento agudo de la función renal del paciente puede producir la acumulación inesperada de las concentraciones de rotigotina (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rotigotina en niños y adolescentes. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, sin embargo, no se puede hacer una
recomendación posologíca en niños con SPI (Síndrome de Piernas Inquietas Idiopático). No existe una recomendación de uso específica para Neupro en la población pediátrica en enfermedad de Parkinson.
Método de administración
Neupro es para uso transdérmico.
El parche debe aplicarse sobre piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, muslo, cadera, costado, hombro o en la parte superior del brazo. No se debe aplicar un parche en la misma zona antes de que hayan pasado 14 días desde la anterior aplicación. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (ver sección 4.4).
Uso y manipulación
Cada parche se presenta envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Se debe retirar la mitad de la cubierta desechable y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionando firmemente. A continuación, se dobla el parche y se retira la segunda parte de la cubierta desechable, evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la piel con la palma de la mano durante unos 20-30 segundos, para que se adhiera bien.
No se debe cortar el parche en trozos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes que vayan a someterse a estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Si un paciente con la enfermedad de Parkinson no está suficientemente controlado durante el tratamiento con rotigotina, el cambio a otro agonista dopaminérgico puede proporcionar beneficios adicionales (ver sección 5.1).
Ambas indicaciones:
Imagen por resonancia magnética (RM) y cardioversión
La capa de acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche de Neupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen por resonancia magnética (RM) o cardioversión.
Hipotensión ortostática
Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que pueden provocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante el tratamiento con rotigotina, pero con una incidencia similar a la observada en los pacientes tratados con placebo.
Se recomienda monitorizar la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico.
Síncopes
Se han observado síncopes en los ensayos clínicos con rotigotina con una tasa similar a la observada en los pacientes tratados con placebo. Se debe preguntar a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave sobre síntomas de síncope y pre-síncope, ya que los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente relevante fueron excluidos de estos ensayos.
Inicio repentino del sueño y somnolencia
El tratamiento con rotigotina se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño. El inicio repentino del sueño puede aparecer durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable debería evaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes no reconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En caso de que se produzca, debe considerarse la posibilidad de disminuir la dosis o suspender el tratamiento.
Trastornos compulsivos
Los pacientes deben ser monitorizados regularmente por la aparición de trastornos compulsivos. Los pacientes y sus cuidadores deben tener en cuenta que en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina pueden aparecer síntomas por trastornos compulsivos del comportamiento incluyendo ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente. Si estos síntomas aparecen se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento gradualmente.
Síndrome neuroléptico maligno
Tras la retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se han descrito síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda interrumpir gradualmente el tratamiento (ver sección 4.2).
Pensamientos y comportamientos anormales
Se han notificado pensamientos y comportamientos anormales que pueden consistir en varias manifestaciones incluyendo ideación paranoide, ideas delirantes, alucinaciones, confusión, comportamiento de tipo psicótico, desorientación, comportamiento agresivo, agitación y delirio.
Complicaciones fibróticas
En algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados de la ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones pueden desaparecer cuando se interrumpe el tratamiento, no siempre se produce la desaparición completa.
Aunque parece que estas reacciones adversas están relacionadas con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina también pueden producirlos.
Neurolépticos
No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos (ver también sección 4.5).
Monitorización oftalmológica
Se recomienda realizar una monitorización oftalmológica a intervalos periódicos, especialmente si aparecen problemas de visión.
Aplicación de calor
No se debe aplicar calor externo en la zona del parche (por ejemplo, luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, como la sauna o un baño caliente).
Reacciones en el lugar de aplicación
Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación y normalmente son leves o moderadas. Se recomienda rotar el lugar de aplicación diariamente (p. ej., cambiar del lado derecho al lado izquierdo y de la parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar aplicar el parche en el mismo sitio antes de que hayan pasado 14 días desde la última aplicación en dicha zona. Se debe realizar un estudio del balance riesgo-beneficio de la administración de Neupro al paciente en los siguientes casos: si aparecen reacciones en el lugar de aplicación que duren más de varios días o que sean persistentes; si aumenta la intensidad de las reacciones o si la reacción cutánea se extiende fuera del lugar de aplicación.
Si se produce un exantema cutáneo o irritación debido al parche transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que desaparezca completamente, debido a que la exposición podría provocar cambios en la coloración cutánea.
Se debe interrumpir el tratamiento con Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada asociada al uso de este medicamento (p. ej., exantema alérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito).
Edema periférico
En ensayos clínicos en pacientes con Parkinson, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del 4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses. En los ensayos clínicos en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas también se ha observado edema periférico.
Hipersensibilidad a sulfito
Neupro contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede producir reacciones alérgicas incluyendo síntomas anafilácticos y, en algunas personas susceptibles, episodios asmáticos que pueden poner en peligro la vida o no ser tan graves.
Observado en pacientes con Enfermedad de Parkinson
Reacciones adversas dopaminérgicas
La incidencia de algunas reacciones adversas dopaminérgicas, como alucinaciones, discinesia y edema periférico es, generalmente, mayor cuando se administra en combinación con L-dopa en pacientes con Parkinson, lo que debe ser tenido en cuenta cuando se prescriba rotigotina.
Observado en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas
Empeoramiento paradójico (augmentation)
Puede producirse un empeoramiento paradójico (augmentation). El empeoramiento paradójico (augmentation) está relacionado con la aparición temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), con el aumento de la gravedad de los síntomas, y con la propagación de los síntomas a otras partes del cuerpo. En ensayos clínicos a largo plazo con rotigotina, la mayoría de los episodios de empeoramiento paradójico (augmentation) ocurrieron en el primer y segundo año de tratamiento. Se deben evitar dosis superiores a las autorizadas para el rango de dosis establecido en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquieto (SPI), ya que esto puede dar lugar a mayores tasas de empeoramiento paradójico (augmentation) (ver sección 5.1)..
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyen la eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración conjunta. Debido a los posibles efectos aditivos, se recomienda precaución durante el tratamiento concomitante de rotigotina junto con sedantes u otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o junto con alcohol.
La administración concomitante de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina, y la administración de rotigotina tampoco afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.
La administración concomitante de domperidona con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
La administración de Neupro puede potenciar la reacción adversa dopaminérgica de L-dopa y provocar o exacerbar una discinesia preexistente, como se describe con otros agonistas dopaminérgicos.
La administración concomitante de rotigotina (3 mg/24 h) con anticonceptivos orales, no afectó ni a la farmacodinamia ni a la farmacocinética de los anticonceptivos orales (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).
No se han estudiado las interacciones con otras formas hormonales anticonceptivas.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil, anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con rotigotina.
Embarazo
No hay datos adecuados acerca de la administración de rotigotina a embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos teratógenos ni en ratas ni en conejos, pero se ha observado toxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar rotigotina durante el embarazo.
Lactancia
Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera que se produzca una inhibición de la lactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia debido a la ausencia de datos en el ser humano.
Fertilidad
Para información sobre estudios de fertilidad, ver sección 5.3
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/o episodios de inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej., manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios de sueño recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido (ver también secciones 4.4 y 4.5).
4.8 Reacciones adversas
Síndrome de Piernas inquietas
Resumen del perfil de seguridad
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron un total de 748 pacientes tratados con Neupro y 214 pacientes tratados con placebo, se calculó que el 65,5% de los pacientes tratados con Neupro y el 33,2% de los pacientes tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser de intensidad leve o moderada incluso si continúa el tratamiento.
Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro son náuseas, reacciones en el lugar de aplicación, problemas de astenia y cefalea.
En los ensayos en los que se rotó el lugar de aplicación, tal como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 34,2% de los 748 pacientes que usaron Neupro presentó reacciones en el lugar de aplicación. La mayoría de las reacciones en el lugar de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación. Las reacciones en el lugar de aplicación produjeron la interrupción del tratamiento en el 7,2% de los pacientes.
Indice de abandono
El índice de abandono se evaluó en 3 ensayos clínicos con una duración de hasta 3 años. El porcentaje de pacientes que abandonaron fue del 25-38% durante el primer año, del 10% en el segundo año y del 11% en el tercer año. Se debe realizar una evaluación periódica de la eficacia, junto con la evaluación de seguridad incluyendo el empeoramiento paradójico (augmentation).
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas notificadas en el conjunto de estudios mencionados más arriba en pacientes con el Síndrome de Piernas Inquietas. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan listadas por frecuencias (número de pacientes que se espera padezcan la reacción) de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad, que puede incluir angioedema, edema lingual y edema labial |
|
Trastornos psiquiátricos |
Ataques de sueño/episodios de sueño repentino, trastornos del deseo sexuala (incluyendo hipersexualidad, aumento de la libido), insomnio, trastornos del sueño, sueños anormales, trastornos compulsivos a,d (incluyendo ludopatía, estereotipia/actos compulsivos como el jugueteo, episodios de atracón/trastornos de la alimentaciónb, compras compulsivasc) |
Trastorno obsesivo compulsivo, agitaciónd |
Comportamiento agresivo/agresiónb , desorientaciónd |
Síndrome de disregulación dopaminérgicac, alteraciones de la percepción (incluyendo alucinaciones, alucinación visual, alucinación auditiva, ilusión), pesadillase, paranoiae, estado de confusióne, trastorno psicóticoe, alucinacionese, delirioe | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Somnolencia |
Mareose, alteraciones de la consciencia NECe (incluyendo síncope, síncope vasovagal, pérdida de la consciencia), disquinesiae, mareo posturale, letargiae, convulsióne | ||
|
Trastornos oculares |
Visión borrosae, discapacidad visuale, fotopsiae | ||||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigoe | ||||
|
Tarstornos cardíacos |
Palpitacionese, fibrilación auriculare, taquicardia supraventriculare | ||||
|
Trastornos vasculares |
Hipertensión |
Hipotensión ortostática |
Hipotensióne | ||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Hipoe |
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas |
Vómitos, dispepsia |
Estreñimientoe, sequedad de bocae, dolor abdominale | ||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Prurito |
Eritemae, hiperhidrosise, picor generalizadoe, irritación cutáneae, dermatitis de contactoe, erupción generalizadae | |||
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Disfunción erectile | ||||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Reacciones en el lugar de la aplicacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, erupción, dermatitis, vesículas, dolor, eczema, inflamación, hinchazón, decoloración, pápulas, excoriacione s, urticaria, hipersensibili dad), problemas de asteniaa (incluyendo fatiga, astenia y malestar) |
Irritabilidad, edema periférico |
|
Exploraciones complementarias |
Pérdida de pesoe, aumento de enzimas hepáticase (incluyendo AST, ALT, GGT), aumento de pesoe, aumento de la frecuencia cardíacae, aumento CPKd,e (ver poblaciones especiales) | ||||
|
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
Caídase |
a Término de Alto Nivel (HLT según MedDRA) b Observado en estudios abiertos c Observado durante la poscomercialización
d Observado en la base de datos de estudios doble ciego controlados con placebo en 2011 e Observado en estudios realizados en pacientes con Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Resumen del perfil de seguridad
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1.307 pacientes tratados con Neupro y 607 tratados con placebo, se calculó que el 72,5% de los pacientes tratados con Neupro y el 58,0% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.
Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro parche transdérmico son náuseas, vómitos, reacciones en el lugar de aplicación, somnolencia, mareos y cefalea.
En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neupro parche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación. La mayoría de las reacciones en el lugar de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación. Las reacciones en el lugar de aplicación produjeron la interrupción del tratamiento en el 4,3% de los pacientes.
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas notificadas en el conjunto de estudios mencionados más arriba en pacientes con enfermedad de Parkinson. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan listadas por frecuencias (número de pacientes que se espera padezcan la reacción), de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad, que puede incluir angioedema, edema lingual y edema labial | ||||
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Trastornos psiquiátricos |
Trastornos de la percepcióna (incluyendo alucinaciones, alucinaciones visuales, alucinaciones auditivas, ilusiones), insomnio, trastorno del sueño, pesadillas, sueños anormales, trastornos compulsivosa,d (incluyendo ludopatía, estereotipia/acto s compulsivos como el jugueteo, episodios de atracón/trastorn os de la alimentaciónb, compras compulsivasc) |
Crisis de sueño/ episodios de sueño repentino, paranoia, trastornos del deseo sexuala (incluyendo hipersexualidad, aumento de la libido), estado de confusión, desorientaciónd, agitaciónd |
Trastorno psicótico, trastorno obsesivo compulsivo, comportamiento agresivo/ agresión , alucinacionesd, deliriod |
Síndrome de disregulación dopaminérgicac | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Somnolencia, mareos, cefalea |
Alteraciones de la consciencia NECa (incluyendo síncope, síncope vasovagal, pérdida de consciencia), discinesia, mareos posturales, letargo |
Convulsión | ||
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Trastornos oculares |
Visión borrosa, trastornos visuales, fotopsia |
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
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Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigo | ||||
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Trastornos cardíacos |
Palpitaciones |
Fibrilación auricular |
Taquicardia supraventricular | ||
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión ortostática, hipertensión |
Hipotensión | |||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Hipo | ||||
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas, vómitos |
Estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia |
Dolor abdominal | ||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Eritema, hiperhidrosis, prurito |
Prurito generalizado, irritación cutánea, dermatitis de contacto |
Rash generalizado | ||
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Disfunción eréctil | ||||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Reacciones en el lugar de aplicación e instilacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, rash, dermatitis, vesículas, dolor, ezcema, inflamación, hinchazón, decoloración, pápulas, excoriaciones, urticaria, hipersensibilidad) |
Edema periférico, problemas de asteniaa (incluyendo fatiga, astenia, malestar), |
Irritabilidad | ||
|
Exploraciones Complementarias |
Disminución de peso |
Aumento de enzimas hepáticas (incluyendo GGT, GPT y GOT), aumento de peso, aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de CPK d (ver Poblaciones especiales) | |||
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Lesiones |
Caídas |
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
a Término de Alto Nivel (HLT según diccionario MedDRA) b Observado en estudios abiertos c Observado durante la poscomercialización
d Observado en la base de datos de estudios doble ciego controlados con placebo en 2011 Ambas indicaciones
Descripción de algunas reacciones adversas Inicio repentino del sueño y somnolencia
El uso de rotigotina se ha asociado a somnolencia, incluyendo excesiva somnolencia diurna y episodios de sueño repentino. En casos aislados, los “episodios de sueño repentinos” se produjeron mientras se conducía un vehículo, provocando accidentes de tráfico (ver también las secciones 4.4 y 4.7).
Trastornos compulsivos
Ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente son síntomas que pueden aparecer en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos incluyendo rotigotina (ver sección 4.4 ).
Poblaciones especiales
Se observaron reacciones adversas de aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) con rotigotina en estudios clínicos llevados a cabo en Japón. Éstos ocurrieron en el 3,4% de los sujetos Japoneses tratados con rotigotina en comparación con el 1,9% de los tratados con placebo en estudios doble ciego para Enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas. La mayoría de las reacciones adversas de aumento de CPK observados en todos los estudios doble ciego y abiertos se resolvieron y se consideraron moderados en gravedad. Los niveles de CPK no han sido medidos de manera rutinaria en otras poblaciones.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Las reacciones adversas que pueden producirse con mayor probabilidad en caso de sobredosis, son las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios, alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.
Tratamiento
No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospecha que se ha producido una sobredosis, se debe considerar la retirada del parche(s), ya que tras la retirada del parche(s) la absorción del principio activo se interrumpe y la concentración plasmática disminuye rápidamente.
Se debe monitorizar cuidadosamente la frecuencia cardíaca, el ritmo cardiaco y la presión arterial. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales para mantener las constantes vitales. La realización de diálisis no se espera que sea beneficiosa ya que la rotigotina no se elimina por diálisis.
Si es necesario interrumpir el tratamiento con rotigotina, se debe realizar gradualmente para prevenir el síndrome neuroléptico maligno.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos anti-parkinsonianos, agonistas de dopamina; código ATC: N04BC09
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico utilizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas.
Mecanismo de acción
Parece que el efecto favorable de rotigotina en la enfermedad de Parkinson se debe a la activación de los receptores D3, D2 y D1 del caudado-putamen en el cerebro.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de rotigotina en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas. Se cree que rotigotina puede ejercer su actividad principalmente via receptores dopaminérgicos.
Efectos farmacodinámicos
En cuanto a la actividad funcional sobre diferentes subtipos de receptores y su distribución en el cerebro, rotigotina es un agonista de los receptores D2 y D3 y actúa también sobre los receptores D1, D4, y D5. Con receptores no dopaminérgicos, rotigotina mostró antagonismo a receptores alfa2B y agonismo a receptores 5HT1A, pero no mostró actividad sobre el receptor 5HT2B.
Eficacia clínica y seguridad
Ensayos clínicos en el Síndrome de Piernas Inquietas
La eficacia de rotigotina fue evaluada en 5 ensayos controlados con placebo que incluyeron más de 1.400 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático (SPI). La eficacia se demostró en ensayos controlados en los que los pacientes fueron tratados con Neupro durante un periodo máximo de 29 semanas. El efecto se mantuvo durante un periodo de tiempo de más de 6 meses.
Las variables primarias de eficacia fueron cambios respecto al nivel basal en la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y en la Impresión Clínica Global-apartado 1 (gravedad de la enfermedad). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en ambas variables principales en las dosis de 1 mg/24 h, 2 mg/24 h y 3 mg/24 h en comparación con placebo. Después de un tratamiento de mantenimiento de 6 meses en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas de moderado a grave, el cambio respecto al nivel basal en la puntuación de la Escala Internacional del Síndrome de Piernas Inquietas mejoró de 30,7 a 20,7 para placebo y de 30,2 a 13,8 para rotigotina. La diferencia media ajustada fue -6,5 puntos (IC95o% -8,7, -4,4, p <0,0001). Las tasas de respuesta en la Impresión Globlal Clínica de mejoría (mejoradas, muy mejoradas) fueron 43,0% y 67,5% para placebo y rotigotina respectivamente (diferencia del 24,5% IC95% 14,2%; 34,8%, P<0,0001).
En un ensayo controlado con placebo de 7 semanas de duración se estudiaron los parámetros polisomnográficos. Rotigotina redujo significativamente el índice del movimiento periódico de las extremidades (PLMI) de 50,9 a 7,7 en comparación con placebo de 37,4 a 32,7 (p<0,0001).
Empeoramiento paradójico (augmentation)
En dos ensayos doble ciego, controlados con placebo de 6 meses de duración, se observó que el 1,5% de los pacientes tratados con rotigotina presentaron un empeoramiento paradójico (augmentation) clínicamente relevante frente al 0,5% de los pacientes tratados con placebo. En dos ensayos de seguimiento en fase abierta durante los siguientes 12 meses, el índice de empeoramiento paradójico (augmentation) clínicamente relevante fue de un 2,9%. Ninguno de estos pacientes abandonó el tratamiento debido al empeoramiento paradójico (augmentation). En un ensayo de tratamiento en fase abierta de 5 años de duración, el empeoramiento paradójico (augmentation) apareció en el 11,9 % de los pacientes tratados con dosis autorizadas para el Síndrome de Piernas Inquietas (1-3 mg/24h), siendo clínicamente significativo en el 5,1%. En este ensayo, la mayoría de los episodios de empeoramiento paradójico (augmentation) ocurrieron en el primer y segundo año de tratamiento. Además, en este ensayo también se utilizó una dosis más alta de 4mg/24h, que no está aprobada para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas y mostró niveles más altos de empeoramiento paradójico.
Ensayos clínicos en la Enfermedad de Parkinson
La eficacia de rotigotina en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro ensayos fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en tres ensayos sobre aspectos específicos de la enfermedad de Parkinson.
Dos ensayos pivotales (SP512 Parte I y SP513 Parte I) que investigaban la eficacia de rotigotina en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo habían recibido durante < 6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de la puntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (ADL) (Parte II) más el componente de la Exploración Motora (Parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS).
La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y Exploración Motora (parte II+III de la UPDRS).
En el ensayo doble ciego SP512 Parte I, 177 pacientes recibieron rotigotina y 96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 6 mg/24 h.
La dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.
Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48% de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia 29%, IC95% 18%; 39%, p<0,0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de -3,98 puntos (basal, 29,9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo se observó un empeoramiento de 1,31 puntos (basal, 30,0 puntos). La diferencia fue de 5,28 puntos, estadísticamente significativa (p<0,0001).
En el ensayo doble ciego SP513 Parte I, 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y 117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hasta un máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima se mantuvo durante 6 meses.
Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52% de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados con placebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21,7%, IC95% 11,1%; 32,4%; diferencia entre ropinirol y placebo: 38,4%, IC95% 28,1%; 48,6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16,6%, IC95% 7,6%; 25,7%). La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6,83 puntos (basal: 33,2 puntos) en el grupo rotigotina, 10,78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32,2 puntos) y 2,33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31,3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo fueron estadísticamente significativas. Este estudio no sirvió para demostrar la no inferioridad de rotigotina con ropinirol.
En un estudio posterior abierto (SP824), multicéntrico, multinacional, se ha estudiado la tolerabilidad para cambiar directamente de ropinirol, pramipexol o carbegolina a rotigotina parche transdérmico y sus efectos sobre los síntomas en pacientes con enfermedad idiopática de Parkinson. 116 pacientes fueron cambiados de la terapia oral previa para recibir hasta 8 mg/24 h de rotigotina, de entre ellos 47 habían sido tratados con ropinirol hasta 9 mg/ día, 47 habían sido tratados con pramipexol hasta 2 mg/ día y 22 habían sido tratados con carbegolina hasta 3 mg/ día. El cambio a rotigotina fue posible, con un ajuste de dosis menor (de media 2 mg/24 h) necesario sólo en 2 pacientes que cambiaban de ropinirol, en 5 pacientes de pramipexol y en 4 pacientes de carbegolina.
Se observaron mejorías en las puntuaciones de la escala UPDRS parte I-IV. El perfil de seguridad no fue diferente del observado en estudios anteriores.
En un estudio aleatorio, abierto (SP825), en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase inicial, 25 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con rotigotina y 26 con ropinirol. En ambos brazos la dosis de tratamiento se ajustó hasta la dosis óptima o máxima de 8 mg/24 h ó 9 mg /día, respectivamente. Ambos tratamientos mostraron mejorías en la función motora matutina y en el sueño. Los síntomas motores (UPDRS Parte III) mejoraron en 6,3 ± 1,3 puntos en los pacientes tratados con rotigotina, y en 5,9 ± 1,3 puntos en el grupo de ropinirol tras 4 semanas de mantenimiento. EL sueño (PDSS) mejoró en 4,1 ± 13,8 puntos para los pacientes tratados con rotigotina, y en 2,5 ± 13,5 puntos para los pacientes tratados con ropinirol. El perfil de seguridad fue comparable a excepción de las reacciones en el lugar de administración.
En los estudios SP824 y SP825 llevados a cabo desde el ensayo comparativo inicial, rotigotina y ropinirole a dosis equivalentes demostraron una eficacia comparable.
Se realizaron otros dos ensayos pivotales (SP650DB y SP515) en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. El principal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en “off” (horas). La eficacia se determinó según la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta del tiempo pasado en “off’.
En el ensayo doble ciego SP650DB, 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h, 109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanales de 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con la dosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, IC95% 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0,001 para ambos grupos de rotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en “off’ fue de 2,7 y 2,1
horas, respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0,9 horas. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0,001 y p=0,003, respectivamente).
En el segundo ensayo doble ciego SP515, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y 100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementos semanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En el grupo pramipexol los pacientes recibieron 0,375 mg en la primera semana, 0,75 mg en la segunda semana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0,75 mg hasta su dosis óptima hasta un máximo de 4,5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en el ensayo durante 4 meses.
Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% de los casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de los tratados con placebo (Diferencia de rotigotina frente a placebo 25%, IC95% 13% ; 36%, diferencia de pramipexol frente a placebo 32% IC95% 21% ; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%, ICI95% -2%; 17%). La reducción media del tiempo en “off” fue de 2,5 horas en el grupo de rotigotina,
2,8 horas en el grupo pramipexol y 0,9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre los tratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.
Se llevó a cabo un estudio adicional multinacional, doble ciego (SP889) en 287 pacientes con la enfermedad de Parkinson en estadíos iniciales o avanzados que no tuvieron una respuesta satisfactoria en el control matutino de la función motora. El 81,5 % de estos pacientes estuvieron en tratamiento concomitante con levodopa. 190 pacientes recibieron rotigotina y 97 placebo. Se les ajustó la dosis de rotigotina o placebo hasta la dosis óptima en incrementos semanales de 2 mg/24 h comenzando con 2 mg/24h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h durante 8 semanas, seguido de un periodo de mantenimiento de 4 semanas. La función motora al despertar fue evaluada con la escala UPDRS (parte III) y los trastornos del sueño nocturno medidos por la Escala de Sueño modificada para la Enfermedad de Parkinson (PDSS-2), fueron las co-variables primarias. Al final de la fase de mantenimiento los pacientes tratados con rotigotina tuvieron una mejoría en la puntuación media en la escala UPDRS (parte III) de 7,0 puntos (inicial 29,6 puntos) y de 3,9 puntos en el grupo placebo (inicial 32,0 puntos). La mejoría en la puntuación media total de la escala PDSS-2 fue de 5,9 (rotigotina, inicial 19,3) y de 1,9 puntos (placebo, inicial 20,5). Las diferencias en el tratamiento para las co-variables primarias fueron estadísticamente significativas (p=0,0002 y p<0,0001).
Adhesión a la piel
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, cruzado de dos vías en 52 pacientes ambulatorios, se comparó la adhesión a la piel de la formulación mejorada del parche a temperatura ambiente con la formulación de conservación en frío, usando el parche de rotigotina de 8 mg/24 h.
La adhesión a la piel se midió en 2 días consecutivos con 24 horas de aplicación del parche. La formulación mejorada del parche a temperatura ambiente mostró mejor adhesión a la piel que la formulación de conservación en frío con >90% de los parches que mostraron suficiente adhesión (es decir >70% del área de parche adherido) en comparación con <83%. Se observó una tolerabilidad cutánea similar para ambas formulaciones. La mayoría del eritema observado fue leve y ninguno grave.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la aplicación, la rotigotina se libera de forma continua desde el parche transdérmico y se absorbe a través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días de aplicación del parche y se mantienen en un nivel estable con la aplicación diaria de un parche que se mantenga puesto durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis entre 1 mg/24 h a 24 mg/24 h.
Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es de, aproximadamente, el 37%.
La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en las concentraciones plasmáticas. Las diferencias en la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 2% (parte superior del brazo frente a costado) al 46% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de un impacto relevante en la evolución clínica.
Distribución
La unión de rotigotina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 92%. El volumen aparente de distribución en el ser humano es de, aproximadamente, 84 l/kg.
Biotransformación
Rotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación y también mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hay varias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Los metabolitos principales son los conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.
La información que se dispone sobre los metabolitos es incompleta.
Eliminación
Aproximadamente un 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, se excreta por las heces.
El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su semivida total de eliminación es de 5 a 7 horas. El perfil farmacocinético muestra una eliminación bifásica con una semivida inicial de aproximadamente 2 a 3 horas.
Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debidos a la administración de comida ni de la situación gastrointestinal.
Poblaciones especiales
Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Insuficiencia hepática y renal
Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática moderada ni en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. No se ha estudiado el efecto de Neupro en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilados aumentan de forma proporcional al deterioro de la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitos contribuyan a los efectos clínicos del medicamento.
Población pediátrica
Los escasos datos farmacocinéticos obtenidos en pacientes adolescentes con SPI (13-17 años, n=24) después del tratamiento con dosis múltiples de 0.5 a 3mg/24h mostraron que la exposición sistémica a rotigotina fue similar a la observada en adultos. Los datos de eficacia y seguridad son insuficientes para establecer una relación entre exposición y respuesta (ver también información pediátrica en sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios de toxicidad a largo plazo a dosis repetidas, los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.
Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos en melanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante el periodo de observación de 14 días.
En un estudio de 3 meses de duración realizado con ratas albinas a las que se les administró una dosis equivalente a 2,8 veces la dosis máxima recomendada en el ser humano, se observó la degeneración de la retina mediante microscopía de transmisión. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado otros estudios para esta patología específica con más detalle, pero no se observó degeneración retiniana en la evaluación anatomopatológica ocular en ninguno de los estudios toxicológicos ni en el resto de las especies estudiadas. Se desconoce la trascendencia de estos datos para el humano.
En un estudio de carcinogenia las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células de Leydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de hembras tratadas con dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos en ratas tras el tratamiento de por vida con agonistas dopaminérgicos y se han determinado no relevantes para el hombre.
Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotina no fue teratógena en ninguna de las tres especies, pero sí resultó embriotóxica en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre. La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas macho, pero si redujo claramente la fertilidad tanto de ratas como ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.
Rotigotina no indujo mutaciones génicas en el test de Ames, pero mostró efectos en la Prueba de Linfoma de Ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activación metabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no se ha confirmado en el test de Micronúcleos de Ratón in vivo, ni en la Prueba de Síntesis de ADN no Programada (UDS) en la rata. En las ratas, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo total de las células. Por tanto, se desconoce la relevancia de una única prueba de mutagénesis in vitro positiva.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Capa cobertora
Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa de pigmento (dióxido de titanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo 166) e impresa (pigmento rojo 144, pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7).
Matriz autoadhesiva
Poli (dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato) copolimerizado,
Povidona K90,
Metabisulfito sódico (E223),
Palmitato de ascorbilo (E304) y DL-a-tocoferol (E307).
Recubrimiento desechable
Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase contiene sobres que pueden abrirse despegando los bordes: Un lado del sobre está compuesto por un copolímero de etileno (capa más interna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado está compuesto por polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel.
Cada envase contiene 7, 28, 30 u 84 (envase múltiple que contiene 2 envases de 42) parches transdérmicos sellados individualmente en sobres.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Una vez utilizado, el parche todavía contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por la mitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta, introduciéndolo en el sobre original y después desechándolo.
La eliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local o serán devueltos a la farmacia.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
UCB Manufacturing Ireland Ltd.
Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/05/331/001
EU/1/05/331/002
EU/1/05/331/015
EU/1/05/331/018
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15 de febrero de 2006 Fecha de la última renovación: 22 de Enero de 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
{Mes/año}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico. Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico. Neupro 8 mg/24 h parche transdérmico.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico.
Un parche libera 4 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 20 cm2 contiene 9,0 mg de rotigotina.
Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico.
Un parche libera 6 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 30 cm2 contiene 13,5 mg de rotigotina.
Neupro 8 mg/24 h parche transdérmico.
Un parche libera 8 mg de rotigotina cada 24 horas. Cada parche de 40 cm2 contiene 18 mg de rotigotina.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico.
Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 4 mg/24 h’.
Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 6 mg/24 h’.
Neupro 8 mg/24 h parche transdérmico
La parte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impresa la leyenda ‘Neupro 8 mg/24 h’.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedad de Parkinson idiopática como monoterapia (es decir sin L-dopa) o en combinación con levodopa, es decir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de la levodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis o fluctuaciones "on-off’).
4.2 Posología y forma de administración Posología
Las recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:
La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanales de 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h.
La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosis efectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente.
La dosis máxima es de 8 mg/24 h.
Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones:
La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 4 mg/24 h y después aumentarse en incrementos semanales de 2 mg/24 h hasta una dosis efectiva no superior a la dosis máxima de 16 mg/24 h.
Una dosis de 4 mg/24 h ó 6 mg/24 h puede ser eficaz en algunos pacientes. Para la mayoría de los pacientes, la dosis efectiva se alcanza en 3 a 7 semanas, con dosis de 8 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h.
En el caso de dosis mayores de 8 mg/24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final, por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/24 h combinando un parche de 6 mg/24 h y otro de 4 mg/24 h.
Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos los días. Se debe dejar sobre la piel durante 24 horas y después de ese tiempo, sustituirlo por otro nuevo que se debe colocar en un lugar de aplicación diferente.
Si el paciente olvida ponerse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche que se ha puesto, se debe aplicar otro parche nuevo para el resto del día.
Interrupción del tratamiento
El tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 2 mg/24 h, preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4).
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que puede disminuir el aclaramiento de rotigotina. No se ha estudiado el uso de rotigotina en este grupo de pacientes. Se debe disminuir la dosis de rotigotina en el caso de que se produzca un empeoramiento de la insuficiencia hepática del paciente.
Insuficiencia renal
No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso en aquellos que requieren diálisis. Un empeoramiento agudo de la función renal del paciente puede producir la acumulación inesperada de las concentraciones de rotigotina (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No existe una recomendación de uso específica para Neupro en la población pediátrica en enfermedad de Parkinson.
Método de administración
Neupro es para uso transdérmico.
El parche debe aplicarse sobre piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, muslo, cadera, costado, hombro o en la parte superior del brazo. No se debe aplicar un parche en la misma zona antes de que hayan pasado 14 días desde la anterior aplicación. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (ver sección 4.4).
Uso y manipulación
Cada parche se presenta envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Se debe retirar la mitad de la cubierta desechable y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionando firmemente. A continuación, se dobla el parche y se retira la segunda parte de la cubierta desechable, evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la piel con la palma de la mano durante unos 20-30 segundos, para que se adhiera bien.
No se debe cortar el parche en trozos.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes que vayan a someterse a estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver sección 4.4).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Si un paciente con la enfermedad de Parkinson no está suficientemente controlado durante el tratamiento con rotigotina, el cambio a otro agonista dopaminérgico puede proporcionar beneficios adicionales (ver sección 5.1).
Imagen por resonancia magnética (RM) y cardioversión
La capa de acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche de Neupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen por resonancia magnética (RM) o cardioversión.
Hipotensión ortostática
Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que pueden provocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante el tratamiento con rotigotina, pero con una incidencia similar a la observada en los pacientes tratados con placebo.
Se recomienda monitorizar la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico.
Síncopes
Se han observado síncopes en los ensayos clínicos con rotigotina con una tasa similar a la observada en los pacientes tratados con placebo. Se debe preguntar a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave sobre síntomas de síncope y pre-síncope, ya que los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente relevante fueron excluidos de estos ensayos.
Inicio repentino del sueño y somnolencia
El tratamiento con rotigotina se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño. El inicio repentino del sueño puede aparecer durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable debería evaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes no reconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En caso de que se produzca, debe considerarse la posibilidad de disminuir la dosis o suspender el tratamiento.
Trastornos compulsivos
Los pacientes deben ser monitorizados regularmente por la aparición de trastornos compulsivos. Los pacientes y sus cuidadores deben tener en cuenta que en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo rotigotina pueden aparecer síntomas por trastornos compulsivos del comportamiento incluyendo ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente. Si estos síntomas aparecen se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento gradualmente.
Síndrome neuroléptico maligno
Tras la retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se han descrito síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda interrumpir gradualmente el tratamiento (ver sección 4.2).
Pensamientos y comportamientos anormales
Se han notificado pensamientos y comportamientos anormales que pueden consistir en varias manifestaciones incluyendo ideación paranoide, ideas delirantes, alucinaciones, confusión, comportamiento de tipo psicótico, desorientación, comportamiento agresivo, agitación y delirio.
Complicaciones fíbróticas
En algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados de la ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrasamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones pueden desaparecer cuando se interrumpe el tratamiento, no siempre se produce la desaparición completa.
Aunque parece que estas reacciones adversas están relacionadas con la estructura ergolínica de estos compuestos, se desconoce si otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina también pueden producirlos.
Neurolépticos
No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos (ver también sección 4.5).
Monitorización oftalmológica
Se recomienda realizar una monitorización oftalmológica a intervalos periódicos, especialmente si aparecen problemas de visión.
Aplicación de calor
No se debe aplicar calor externo en la zona del parche (por ejemplo, luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, como la sauna o un baño caliente).
Reacciones en el lugar de aplicación
Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación y normalmente son leves o moderadas. Se recomienda rotar el lugar de aplicación diariamente (p. ej., cambiar del lado derecho al lado izquierdo y de la parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar aplicar el parche en el mismo sitio antes de que hayan pasado14 días desde la última aplicación den dicha zona. Se debe realizar un estudio del balance riesgo-beneficio de la administración de Neupro al paciente en los siguientes casos: si aparecen reacciones en el lugar de aplicación que duren más de varios días o que sean persistentes; si aumenta la intensidad de las reacciones o si la reacción cutánea se extiende fuera del lugar de aplicación.
Si se produce un exantema cutáneo o irritación debido al parche transdérmico, se debe evitar la exposición a la luz solar directa hasta que desaparezca completamente, debido a que la exposición podría provocar cambios en la coloración cutánea.
Se debe interrumpir el tratamiento con Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada asociada al uso de este medicamento (p. ej., exantema alérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito).
Edema periférico
En ensayos clínicos en pacientes con Parkinson, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del 4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.
Reacciones adversas dopaminérgicas
La incidencia de algunas reacciones adversas dopaminérgicas, como alucinaciones, discinesia y edema periférico es, generalmente, mayor cuando se administra en combinación con L-dopa en pacientes con Parkinson, lo que debe ser tenido en cuenta cuando se prescriba rotigotina.
Hipersensibilidad a sulfito
Neupro contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede producir reacciones alérgicas incluyendo síntomas anafilácticos y, en algunas personas susceptibles, episodios asmáticos que pueden poner en peligro la vida o no ser tan graves.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos como los neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyen la eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración conjunta. Debido a los posibles efectos aditivos, se recomienda precaución durante el tratamiento concomitante de rotigotina junto con sedantes u otros depresores del SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o junto con alcohol.
La administración concomitante de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina, y la administración de rotigotina tampoco afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.
La administración concomitante de domperidona con rotigotina no afectó a la farmacocinética de rotigotina.
La administración concomitante de omeprazol (inhibidor del CYP2C19), a dosis de 40 mg/día, no afectó a la farmacocinética ni al metabolismo de rotigotina en voluntarios sanos.
La administración de Neupro puede potenciar la reacción adversa dopaminérgica de L-dopa y provocar o exacerbar una discinesia preexistente, como se describe con otros agonistas dopaminérgicos.
La administración concomitante de rotigotina (3 mg/24 h) con anticonceptivos orales, no afectó ni a la farmacodinamia ni a la farmacocinética de los anticonceptivos orales (0,03 mg etinilestradiol, 0,15 mg levonorgestrel).
No se han estudiado las interacciones con otras formas hormonales anticonceptivas.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil, anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo durante el tratamiento con rotigotina.
Embarazo
No hay datos adecuados acerca de la administración de rotigotina a embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos teratógenos ni en ratas ni en conejos, pero se ha observado toxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar rotigotina durante el embarazo.
Lactancia
Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera que se produzca una inhibición de la lactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia debido a la ausencia de datos en el ser humano.
Fertilidad
Para información sobre estudios de fertilidad, ver sección 5.3.2
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/o episodios de inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej., manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios de sueño recurrentes y la somnolencia hayan desaparecido (ver también secciones 4.4 y 4.5).
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
A partir del análisis conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron 1.307 pacientes tratados con Neupro y 607 tratados con placebo, se calculó que el 72,5% de los pacientes tratados con Neupro y el 58,0% de los tratados con placebo presentaron al menos una reacción adversa.
Al inicio del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas y vómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.
Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro parche transdérmico son náuseas, vómitos, reacciones en el lugar de aplicación, somnolencia, mareos y cefalea.
En los ensayos en los que se rotó el lugar de aplicación tal como se indica en las instrucciones incluidas en la ficha técnica y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neupro parche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación. La mayoría de las reacciones en el lugar de aplicación fueron leves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación.
Las reacciones en el lugar de aplicación produjeron la interrupción del tratamiento en el 4,3% de los pacientes.
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas notificadas en el conjunto de estudios mencionados más arriba en pacientes con enfermedad de Parkinson. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan listadas por frecuencias (número de pacientes que se espera padezcan la reacción) de acuerdo con las siguientes categorías: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100); raras (> 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad, que puede incluir angioedema, edema lingual y edema labial | ||||
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Trastornos psiquiátricos |
Trastornos de la percepcióna (incluyendo alucinaciones, alucinaciones visuales, alucinaciones auditivas, ilusiones), insomnio, trastorno del sueño, pesadillas, sueños anormales, trastornos compulsivosa,d (incluyendo ludopatía, estereotipia/acto s compulsivos como el jugueteo, episodios de atracón/ trastornos de la alimentaciónb, compras compulsivasc) |
Crisis de sueño/ episodios de sueño repentino, paranoia, trastornos del deseo sexuala (incluyendo hipersexualidad, aumento de la libido), estado de confusión, desorientaciónd, agitaciónd |
Trastorno psicótico, trastorno obsesivo compulsivo, comportamiento agresivo/ agresión , alucinacionesd, deliriod |
Síndrome de disregulación dopaminérgicac | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Somnolencia, mareos, cefalea |
Alteraciones de la consciencia NECa (incluyendo síncope, síncope vasovagal, pérdida de consciencia), discinesia, |
Convulsión |
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
mareos posturales, letargo | |||||
|
Trastornos oculares |
Visión borrosa, trastornos visuales, fotopsia | ||||
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Vértigo | ||||
|
Trastornos cardíacos |
Palpitaciones |
Fibrilación auricular |
Taquicardia supraventricular | ||
|
Trastornos vasculares |
Hipotensión ortostática, hipertensión |
Hipotensión | |||
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Hipo | ||||
|
Trastornos gastrointestinales |
Náuseas, vómitos |
Estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia |
Dolor abdominal | ||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Eritema, hiperhidrosis, prurito |
Prurito generalizado, irritación cutánea, dermatitis de contacto |
Rash generalizado | ||
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Disfunción eréctil | ||||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Reacciones en el lugar de aplicación e instilacióna (incluyendo eritema, prurito, irritación, rash, dermatitis, vesículas, dolor, ezcema, inflamación, hinchazón, decoloración, pápulas, excoriaciones, urticaria, hipersensibilidad) |
Edema periférico, problemas de asteniaa (incluyendo fatiga, astenia, malestar), |
Irritabilidad | ||
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Exploraciones Complementarias |
Disminución de peso, |
Aumento de enzimas hepáticas (incluyendo GGT, GPT y GOT), aumento |
|
Clasificación de órgano del sistema MedDRA |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Poco frecuentes |
Raras |
Frecuencia no conocida |
|
de peso, aumento de la frecuencia cardiaca aumento de CPK d (ver Poblaciones especiales) | |||||
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
Caídas |
a Término de Alto Nivel (HLT según diccionario MedDRA) b Observado en estudios abiertos c Observado durante la poscomercialización
d Observado en la base de datos de estudios doble ciego controlados con placebo en 2011
Descripción de algunas reacciones adversas
Inicio repentino del sueño y somnolencia
El uso de rotigotina se ha asociado a somnolencia, incluyendo excesiva somnolencia diurna y episodios de sueño repentino. En casos aislados, los “episodios de sueño repentinos” se produjeron mientras se conducía un vehículo, provocando accidentes de tráfico (ver también las secciones 4.4 y 4.7).
Trastornos compulsivos
Ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra compulsiva o gasto, episodios de atracón y comer compulsivamente son síntomas que pueden aparecer en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos incluyendo rotigotina (ver sección 4.4 ).
Poblaciones especiales
Se observaron reacciones adversas de aumento de creatina fosfoquinasa (CPK) con rotigotina en estudios clínicos llevados a cabo en Japón. Éstos ocurrieron en el 3,4% de los sujetos Japoneses tratados con rotigotina en comparación con el 1,9% de los tratados con placebo en estudios doble ciego para Enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas. La mayoría de las reacciones adversas de aumento de CPK observados en todos los estudios doble ciego y abiertos se resolvieron y se consideraron moderados en gravedad. Los niveles de CPK no han sido medidos de manera rutinaria en otras poblaciones.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Las reacciones adversas que pueden producirse con mayor probabilidad en caso de sobredosis, son las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios, alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.
Tratamiento
No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospecha que se ha producido una sobredosis, se debe considerar la retirada del parche(s), ya que tras la retirada del parche(s) la absorción del principio activo se interrumpe y la concentración plasmática disminuye rápidamente.
Se debe monitorizar cuidadosamente la frecuencia cardíaca, el ritmo cardiaco y la presión arterial. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general para mantener las constantes vitales. La realización de diálisis no se espera que sea beneficiosa ya que la rotigotina no se elimina por diálisis.
Si es necesario interrumpir el tratamiento con rotigotina, se debe realizar gradualmente para prevenir el síndrome neuroléptico maligno.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos anti-parkinsonianos, agonistas de dopamina; código ATC: N04BC09
La rotigotina es un agonista dopaminérgico no ergolínico utilizado para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson y Síndrome de Piernas Inquietas.
Mecanismo de acción
Parece que el efecto favorable de rotigotina en la enfermedad de Parkinson se debe a la activación de los receptores D3, D2 y D1 del caudado-putamen en el cerebro.
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de rotigotina en el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas. Se cree que rotigotina puede ejercer su actividad principalmente via receptores dopaminérgicos.
Efectos farmacodinámicos
En cuanto a la actividad funcional sobre diferentes subtipos de receptores y su distribución en el cerebro, rotigotina es un agonista de los receptores D2 y D3 y actúa también sobre los receptores D1, D4, y D5. Con receptores no dopaminérgicos, rotigotina mostró antagonismo a receptores alfa2B y agonismo a receptores 5HT1A, pero no mostró actividad sobre el receptor 5HT2B.
Eficacia y seguridad clínica
La eficacia de rotigotina en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatro ensayos fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y en tres ensayos sobre aspectos específicos de la enfermedad de Parkinson.
Dos ensayos pivotales (SP512 Parte I y SP513 Parte I) que investigaban la eficacia de rotigotina en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con un agonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lo habían recibido durante <6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de la puntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (ADL) (Parte II) más el componente de la Exploración Motora (Parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad de Parkinson (UPDRS).
La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y Exploración Motora (parte II+III de la UPDRS).
En el ensayo doble ciego SP512 Parte I, 177 pacientes recibieron rotigotina y 96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando el tratamiento con una dosis de 2mg/24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/24h, hasta un máximo de 6 mg/24 h. La dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.
Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48% de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia 29%, IC95% 18%; 39%, p<0,0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de -3,98 puntos (basal, 29,9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo se observó un empeoramiento de 1,31 puntos (basal, 30,0 puntos). La diferencia fue de 5,28 puntos, estadísticamente significativa (p<0,0001).
En el ensayo doble ciego SP513 Parte I, 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y 117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando el tratamiento con una dosis de 2 mg/24 h, e incrementándola semanalmente en 2 mg/24 h, hasta un máximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hasta un máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima se mantuvo durante 6 meses.
Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosis óptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52% de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados con placebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21,7%, IC95% 11,1%; 32,4%, diferencia entre ropinirol y placebo: 38,4%, IC95% 28,1%; 48,6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16,6%, IC95% 7,6%; 25,7%). La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6,83 puntos (basal: 33,2 puntos) en el grupo rotigotina, 10,78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32,2 puntos) y 2,33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31,3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientos activos y el placebo fueron estadísticamente significativas. Este estudio no sirvió para demostrar la no inferioridad de rotigotina con ropinirol.
En un estudio posterior abierto (SP824), multicéntrico, multinacional, se ha estudiado la tolerabilidad para cambiar directamente de ropinirol, pramipexol o carbegolina a rotigotina parche transdérmico y sus efectos sobre los síntomas en pacientes con enfermedad idiopática de Parkinson. 116 pacientes fueron cambiados de la terapia oral previa para recibir hasta 8 mg/24 h de rotigotina, de entre ellos 47 habían sido tratados con ropinirol hasta 9 mg/ día, 47 habían sido tratados con pramipexol hasta 2 mg/ día y 22 habían sido tratados con carbegolina hasta 3 mg/ día. El cambio a rotigotina fue posible, con un ajuste de dosis menor (de media 2 mg/24 h) necesario sólo en 2 pacientes que cambiaban de ropinirol, en 5 pacientes de pramipexol y en 4 pacientes de carbegolina.
Se observaron mejorías en las puntuaciones de la escala UPDRS parte I-IV. El perfil de seguridad no fue diferente del observado en estudios anteriores.
En un estudio aleatorio, abierto (SP825), en pacientes con enfermedad de Parkinson en fase inicial, 25 pacientes fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con rotigotina y 26 con ropinirol. En ambos brazos la dosis de tratamiento se ajustó hasta la dosis óptima o máxima de 8 mg/24 h ó 9 mg /día, respectivamente. Ambos tratamientos mostraron mejorías en la función motora matutina y en el sueño. Los síntomas motores (UPDRS Parte III) mejoraron en 6,3 ± 1,3 puntos en los pacientes tratados con rotigotina, y en 5,9 ± 1,3 puntos en el grupo de ropinirol tras 4 semanas de mantenimiento. EL sueño (PDSS) mejoró en 4,1 ± 13,8 puntos para los pacientes tratados con rotigotina, y en 2,5 ± 13,5 puntos para los pacientes tratados con ropinirol. El perfil de seguridad fue comparable a excepción de las reacciones en el lugar de administración.
En los estudios SP824 y SP825 llevados a cabo desde el ensayo comparativo inicial, rotigotina y ropinirole a dosis equivalentes demostraron una eficacia comparable.
Se realizaron otros dos ensayos pivotales (SP650DB y SP515) en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. El principal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en “off’ (horas). La eficacia se determinó según la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta del tiempo pasado en “off’.
En el ensayo doble ciego SP650DB, 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h, 109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanales de 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con la dosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h de rotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y 21%, respectivamente, IC95% 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0,001 para ambos grupos de rotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en “off’ fue de 2,7 y 2,1 horas, respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0,9 horas. Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0,001 y p=0,003, respectivamente).
En el segundo ensayo doble ciego SP515, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y 100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementos semanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En el grupo pramipexol los pacientes recibieron 0,375 mg en la primera semana, 0,75 mg en la segunda semana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0,75 mg hasta su dosis óptima hasta un máximo de 4,5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en el ensayo durante 4 meses.
Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% de los casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de los tratados con placebo (Diferencia de rotigotina frente a placebo: 25%, IC95% 13%; 36%, diferencia de pramipexol frente a placebo 32%, IC95% 21%; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%, ICI95% -2%; 17%). La reducción media del tiempo en “off’ fue de 2,5 horas en el grupo de rotigotina,
2,8 horas en el grupo pramipexol y 0,9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre los tratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.
Se llevó a cabo un estudio adicional multinacional, doble ciego (SP889) en 287 pacientes con la enfermedad de Parkinson en estadios iniciales o avanzados que no tuvieron una respuesta satisfactoria en el control matutino de la función motora. El 81,5 % de estos pacientes estuvieron en tratamiento concomitante con levodopa. 190 pacientes recibieron rotigotina y 97 placebo. Se les ajustó la dosis de rotigotina o placebo hasta la dosis óptima en incrementos semanales de 2 mg/24 h comenzando con 2 mg/24h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h durante 8 semanas, seguido de un periodo de mantenimiento de 4 semanas. La función motora al despertar fue evaluada con la escala UPDRS (parte III) y los trastornos del sueño nocturno medidos por la Escala de Sueño modificada para la Enfermedad de Parkinson (PDSS-2), fueron las co-variables primarias. Al final de la fase de mantenimiento los pacientes tratados con rotigotina tuvieron una mejoría en la puntuación media en la escala UPDRS (parte III) de 7,0 puntos (inicial 29,6 puntos) y de 3,9 puntos en el grupo placebo (inicial 32,0 puntos). La mejoría en la puntuación media total de la escala PDSS-2 fue de 5,9 (rotigotina, inicial 19,3) y de 1,9 puntos (placebo, inicial 20,5). Las diferencias en el tratamiento para las co-variables primarias fueron estadísticamente significativas (p=0,0002 y p<0,0001).
Adhesión a la piel
En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, cruzado de dos vías en 52 pacientes
ambulatorios, se comparó la adhesión a la piel de la formulación mejorada del parche a temperatura ambiente con la formulación de conservación en frío, usando el parche de rotigotina de 8 mg/24 h. La adhesión a la piel se midió en 2 días consecutivos con 24 horas de aplicación del parche. La formulación mejorada del parche a temperatura ambiente mostró mejor adhesión a la piel que la formulación de conservación en frío con >90% de los parches que mostraron suficiente adhesión (es decir >70% del área de parche adherido) en comparación con <83%. Se observó una tolerabilidad cutánea similar para ambas formulaciones. La mayoría del eritema observado fue leve y ninguno grave.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Después de la aplicación, la rotigotina se libera de forma continua desde el parche transdérmico y se absorbe a través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días de aplicación del parche y se mantienen en un nivel estable con la aplicación diaria de un parche que se mantenga puesto durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumenta de forma proporcional a la dosis en el rango de dosis entre 1 mg/24 h a 24 mg/24 h.
Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en un periodo de 24 horas. La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es de, aproximadamente, el 37%.
La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en las concentraciones plasmáticas. Las diferencias en la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 2% (parte superior del brazo frente a costado) al 46% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de un impacto relevante en la evolución clínica.
Distribución
La unión de rotigotina a las proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 92%. El volumen aparente de distribución en el ser humano es de, aproximadamente, 84 l/kg.
Biotransformación
Rotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación y también mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hay varias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Los metabolitos principales son los conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.
La información que se dispone sobre los metabolitos es incompleta.
Eliminación
Aproximadamente un 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, se excreta por las heces.
El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su semivida total de eliminación es de 5 a 7 horas. El perfil farmacocinético muestra una eliminación bifásica con una semivida inicial de aproximadamente 2 a 3 horas.
Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debidos a la administración de comida ni de la situación gastrointestinal.
Poblaciones especiales
Como el tratamiento con Neupro se inicia con una dosis baja y se ajusta gradualmente según la tolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no se requieren ajustes de dosis en función del género, el peso o la edad del paciente.
Insuficiencia hepática y renal
Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepática moderada ni en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. No se ha estudiado el efecto de Neupro en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilados aumentan de forma proporcional al deterioro de la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitos contribuyan a los efectos clínicos del medicamento.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios de toxicidad a largo plazo a dosis repetidas, los principales efectos estuvieron relacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuente descenso de la secreción de prolactina.
Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos en melanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante el periodo de observación de 14 días.
En un estudio de 3 meses de duración realizado con ratas albinas a las que se les administró una dosis equivalente a 2,8 veces la dosis máxima recomendada en el ser humano, se observó la degeneración de la retina mediante microscopía de transmisión. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado otros estudios para esta patología específica con más detalle, pero no se observó degeneración retiniana en la evaluación anatomopatológica ocular en ninguno de los estudios toxicológicos ni en el resto de las especies estudiadas. Se desconoce la trascendencia de estos datos para el humano.
En un estudio de carcinogenia las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células de Leydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de hembras tratadas con dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos en ratas tras el tratamiento de por vida con agonistas dopaminérgicos en ratas y se han determinado no relevantes para el hombre.
Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotina no fue teratógena en ninguna de las tres especies, pero sí resultó embriotóxica en ratas y ratones a dosis tóxicas para la madre. La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas macho, pero si redujo claramente la fertilidad tanto de ratas como ratones hembras, debido a sus efectos sobre las concentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.
Rotigotina no indujo mutaciones génicas en el test de Ames, pero mostró efectos en la Prueba de Linfoma de Ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activación metabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no se ha confirmado en el test de Micronúcleos de Ratón in vivo, ni en la Prueba de Síntesis de ADN no Programada (UDS) en la rata. En las ratas, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo total de las células. Por tanto, se desconoce la relevancia de una única prueba de mutagénesis in vitro positiva.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Capa cobertora
Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa de pigmento (dióxido de titanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo 166) e impresa (pigmento rojo 144, pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7).
Matriz autoadhesiva
Poli (dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato) copolimerizado, Povidona K90,
Metabisulfito sódico (E223),
Palmitato de ascorbilo (E304) y DL-a-tocoferol (E307).
Recubrimiento desechable
Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.
6.2 Incompatibilidades No procede.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Cada envase contiene sobres que pueden abrirse despegando los bordes: Un lado del sobre está compuesto por un copolímero de etileno (capa más interna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado está compuesto por polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel.
Cada envase contiene 7, 28, 30 u 84 (envase múltiple que contiene 2 envases de 42) parches transdérmicos sellados individualmente en sobres.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
Una vez utilizado, el parche todavía contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por la mitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta, introduciéndolo en el sobre original y después desechándolo.
La eliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local o serán devueltos a la farmacia.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
UCB Manufacturing Ireland Ltd.
Shannon, Industrial Estate,
Co. Clare, Irlanda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico EU/1/05/331/004
EU/1/05/331/005 EU/1/05/331/021 EU/1/05/331/024
Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico
EU/1/05/331/007
EU/1/05/331/008
EU/1/05/331/027
EU/1/05/331/030
Neupro 8 mg/24 h parche transdérmico
EU/1/05/331/010
EU/1/05/331/011
EU/1/05/331/033
EU/1/05/331/036
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 15 de febrero de 2006 Fecha de la última renovación: 22 de Enero de 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
{Mes/año}
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Neupro 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h
Parche transdérmico