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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NAVELBINE 30 mg cápsulas blandas.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 30 mg de vinorelbina (como tartrato).

Descripción general

Cápsula blanda rosa con la impresión N30.

Composición cualitativa y cuantitativa

Excipiente(s) con efecto conocido Ver excipientes 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas blandas.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cáncer de mama avanzado en monoterapia, tras recaída o refractariedad a un régimen quimioterápico que incluya antraciclinas y taxanos.

Cáncer de pulmón no microcítico estadio III o IV, en monoterapia o en combinación con carboplatino o cisplatino.

El uso de vinorelbina cápsulas será considerado en los casos en que no sea posible la administración de vinorelbina intravenosa.

4.2 Posología y forma de administración

Se recomienda tomar Navelbine cápsulas blandas bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia.

Navelbine cápsulas blandas es una alternativa al tratamiento con Navelbine inyectable, siempre y cuando la administración intravenosa presente problemas psicológicos o prácticos.

Basándose en estudios farmacocinéticos, se ha demostrado que la dosis oral de 60 mg/m² corresponde a 25 mg/m² y que 80 mg/m² corresponde a 30 mg/m² de la forma intravenosa.

Uso en adultos

Como agente único, la posología recomendada es:

Primeras tres administraciones:

60 mg/m² de superficie corporal, administrados una vez por semana.

Siguientes administraciones:

Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de Navelbine cápsulas blandas a 80 mg/m² una vez por semana, excepto en aquellos pacientes cuyo recuento de neutrófilos haya descendido una vez por debajo de 500/mm³, o se sitúe más de una vez entre 500 y 1000/mm³, durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m2 de acuerdo a la tabla siguiente:

Para cualquier administración en que se ha previsto administrar 80 mg/m², si el recuento de neutrófilos desciende por debajo de 500/mm³ o se sitúa más de una vez entre 500 y 1000/mm³ la administración habría de retrasarse hasta la recuperación y la dosis reducirse de 80 a 60 mg/m2 por semana durante las siguientes 3 administraciones.

Recuento de neutrófilos/mm3 después de la 4a administración de 80 mg/m2/semana	Neutrófilos > 1000	Neutrófilos >500< 1000 (1 episodio)	Neutrófilos >500<1000 (2 episodios)	Neutrófilos < 500
Dosis recomendada a partir de la siguiente administración mg/m2/semana	80		60

Es posible incrementar nuevamente la dosis de 60 a 80 mg/m² por semana, si el recuento de neutrófilos no ha descendido ninguna vez por debajo de 500/mm³, o no se ha situado más de una vez entre 500 y 1000/mm³ durante las 3 administraciones en dosis de 60 mg/m², según se ha especificado previamente respecto de las primeras 3 administraciones.

En terapia combinada:

Se demostró que la dosis oral de 80 mg/m² se corresponde a 30 mg/m² de la forma intravenosa y 60 mg/m a 25 mg/m² y ésta ha sido la base para los regímenes de combinación.

Para regímenes de combinación, la dosis y la frecuencia de administración se adaptarán al protocolo de tratamiento

Se dispone de cápsulas que contienen diferentes dosificaciones de vinorelbina base (20 y 30 mg), a fin de poder elegir la combinación adecuada para la correcta dosificación.

La siguiente tabla muestra la dosis necesaria para distintos intervalos de superficie corporal (Sup. Corp.)

	60 mg/m2	80 mg/m2
Sup. Corp. (m2)	Dosis (mg)	Dosis (mg)
0,95 a 1	60	80
1,05 a 1,14	70	90
1,15 a 1,24	70	100
1,25 a 1,34	80	100
1,35 a 1,44	80	110
1,45 a 1,54	90	120

1,55 a 1,64	100	130
1,65 a 1,74	100	140
1,75 a 1,84	110	140
1,85 a 1,94	110	150
> 1,95	120	160

Uso en ancianos:

La experiencia clínica no ha detectado diferencias importantes entre los pacientes ancianos respecto a la tasa de respuesta, aunque no puede excluirse una mayor sensibilidad de algunos de estos pacientes.

Uso en niños:

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños por lo que no se recomienda su uso.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

El impacto de las alteraciones hepáticas en la farmacocinética no ha sido evaluado con Navelbine cápsulas blandas, por lo que no existen recomendaciones concretas para el ajuste de dosis. Debido a que Navelbine se metaboliza principalmente por el hígado, es de esperar que la exposición al fármaco aumente en caso de insuficiencia hepática por lo que se recomienda precaución. En pacientes con insuficiencia hepática grave no se recomienda su uso (ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

Uso en pacientes con insuficiencia renal:

Puesto que la excreción renal es minoritaria, no hay justificación farmacocinética para reducir la dosis de Navelbine cápsulas blandas en pacientes con la función renal alterada. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal grave se recomienda precaución.

Administración:

Navelbine cápsulas blandas se ha de administrar por vía oral.

Navelbine cápsulas blandas debe tragarse con agua, sin masticar, ni chupar, ni disolver la cápsula.

Se recomienda tomar la cápsula con algo de comida.

Deben seguirse unas determinadas instrucciones para utilizar Navelbine cápsulas blandas (ver apartado 6.6.: Instrucciones de uso y manipulación y eliminación).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a vinorelbina, a otros alcaloides de la vinca o a alguno de los excipientes. Enfermedad que afecte de manera significativa la absorción gastrointestinal.

Antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestino delgado.

Recuento de neutrófilos < 1500/mm³ o infección grave, actual o reciente (en periodo de 2 semanas). Insuficiencia hepática grave.

Embarazo.

Lactancia.

Pacientes que requieren oxigenoterapia crónica.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dado que el mayor riesgo asociado a Navelbine cápsulas blandas es la inhibición del sistema hematopoyético, debería realizarse un seguimiento hematológico estricto durante el tratamiento (determinación del nivel de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y recuento de plaquetas el día de cada nueva administración). Ver apartado 4.2 Posología y forma de administración.

Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1500 /mm³ y/o el recuento de plaquetas está entre 75000 y 100000/mm³, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.

Durante los estudios clínicos en los que los tratamientos se iniciaron con 80 mg/m², algunos pacientes desarrollaron complicaciones por una neutropenia excesiva. Por lo tanto, se recomienda que la dosis inicial sea de 60 mg/m², aumentando a 80 mg/m² en el caso de que ésta se tolere bien (ver apartado 4.2.: Posología y forma de administración).

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un examen inmediato.

Debe tenerse especial cuidado al prescribir este fármaco a pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse la relación beneficio / riesgo.

Navelbine cápsulas blandas no debe administrarse concomitantemente con radioterapia si el campo de tratamiento incluye el hígado.

Cuando Navelbine cápsulas blandas se administra junto con otros medicamentos existe la posibilidad de que se produzcan interacciones (ver apartado 4.5.: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

En caso de vómito a las pocas horas de la toma del fármaco, no repetir nunca la administración de esta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puede reducir la aparición de vómitos.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis (7,5 mg por cápsula blanda)

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Si el paciente mastica o chupa la cápsula, o la disuelve por error, enjuagar la boca con agua o, preferentemente, con solución salina normal.

El contenido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera, el líquido puede causar lesión si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico, para que sigan el procedimiento habitual de destrucción de la vinorelbina. Si tiene lugar algún contacto con el contenido de la cápsula, proceder al lavado inmediato con agua abundante o, preferentemente, con solución salina normal.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se dispone de experiencia clínica, la combinación de Navelbine cápsulas blandas con otros fármacos de toxicidad medular conocida, es posible que potencie los efectos adversos mielosupresores. Estudios anteriores de Navelbine inyectable con cisplatino demostraron que la incidencia de granulocitopenia de esta combinación fue superior a la observada con Navelbine en monoterapia.

El CYP 3A4 está muy implicado en el metabolismo de Navelbine. La asociación con agentes inductores como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hypericum perforatum (Hierba de San Juan), o inhibidores de esta isoenzima como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina puede reducir o aumentar la concentración plasmática de aquellos medicamentos que son metabolizados por esta isoenzima.

Cuando se combina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas del 5HT3), la farmacocinética de Navelbine no se ve modificada.

Interacción con la comida: la ingestión simultánea de comida no afecta la absorción de vinorelbina. No se recomienda una ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

En estudios de reproducción con animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue también teratogénico. Por tanto, Navelbine cápsulas blandas está contraindicado durante el embarazo. Si el embarazo tiene lugar durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoramiento genético.

Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento.

Se desconoce si Navelbine pasa a la leche materna.

La lactancia debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con Navelbine cápsulas blandas.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se determinó a partir de estudios clínicos en 210 pacientes (76 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y 134 pacientes con cáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de Navelbine cápsulas blandas (las tres primeras administraciones de 60 mg/m²/semana, seguidas de 80 mg/m²/semana).

Las reacciones adversas son dosis dependientes.

Las reacciones adversas de las que se ha informado en más de un caso aislado se enumeran a continuación, clasificadas por sistemas de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy común (> 1/10), común (>1/100, < 1/10).

Clasificación por sistema de órganos	Muy común	Común
Trastornos de la sangre y del	Neutropenia

sistema linfático	Anemia Trombocitopenia
Trastornos del sistema nervioso	Reflejos tendinosos Neuroconstipación	Alteraciones neuromotoras
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Estomatitis
	Vómitos Diarrea Anorexia	Esofagitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia
Trastornos generales y alteraciones	Cansancio	Artralgia
en el lugar de administración	Fiebre	Dolor

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3 (recuento de neutrófilos entre 1000 y 500/mm³). En el 23,8% de los pacientes se observó neutropenia de grado 4 (< 500/mm³), y estuvo asociada con fiebre superior a 38°C en el 2,9% de pacientes. En el 15,2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5,2% de ellas fueron graves.

La anemia fue muy común pero generalmente fue de leve a moderada (69,5% de los pacientes con grado 1 ó 2, el 4,3% con grado 3 y el 0,5% con grado 4).

También se produjo trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12,9% de los pacientes con grado 1-2). Trastornos del sistema nervioso

Las alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejos osteotendinosos (12,4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Un paciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible.

Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1,0% de los pacientes con grado 3).

En el 11,3% de los pacientes se observó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) que excepcionalmente progresó a íleo paralítico (1,4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico con exitus. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes de estreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfinomiméticos.

Trastornos gastrointestinales

Se presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70,5% grado 1-2, 8,6% grado 3, 0,5 % grado 4), vómitos (52,9 % grado 1-2, 4,3% grado 3, 3,3% grado 4), diarrea (41,9% grado 12, 2,9% grado 3, 2,4% grado 4) y anorexia (26,7% grado 1-2, 4,8% grado 3, 1,0% grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave.

El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición de náuseas y vómitos.

La estomatitis, generalmente leve a moderada, ocurrió en el 8,7 % de los pacientes (grado 1-2). Se observó esofagitis en el 4,8% de los pacientes (0,5% grado 3).

Trastornos de la piel

Puede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración.

La alopecia, generalmente de naturaleza leve, puede presentarse en el 27,1% de los pacientes (grado 1-2).

Otras reacciones adversas

Algunos pacientes que tomaron Navelbine cápsulas blandas experimentaron fatiga (el 19,5% de los pacientes con grado 1-2, el 6,7% con grado 3), fiebre (12,4% con grado 1-2), artralgia incluyendo dolor de mandíbula, mialgia (9,0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar del tumor (5,2% grado 1-2).

Se han notificado raros casos de hiponatremia durante la experiencia clínica postcomercialización.

Además, las siguientes reacciones adversas se han observado con Navelbine inyectable aunque no se han confirmado con Navelbine cápsulas blandas:

Trastornos cardíacos:

Raramente se han observado problemas de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto de miocardio).

Trastornos hepatobiliares:

Se ha informado acerca del aumento transitorio de los controles de la función hepática sin sintomatología clínica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de Navelbine, se ha asociado a disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular en pacientes tratados con Navelbine inyectable en combinación con mitomicina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raramente los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis (7,5 mg por cápsula blanda)

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.9 Sobredosis

No se ha presentado ningún caso de sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas, sin embargo, la sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas puede producir una hipoplasia de médula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.

Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesarias junto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplio espectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de Navelbine cápsulas blandas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: L01CA04 (Alcaloides de la vinca y análogos).

Mecanismo de acción

La vinorelbina es un fármaco antineoplásico de la familia de los alcaloides de la vinca. A nivel molecular, actúa sobre el equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema microtubular de la célula.

Efectos farmacodinámicos

Navelbine bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte celular en la interfase o en la siguiente mitosis. Eficacia clínica

En cáncer de pulmón no microcítico

En un ensayo en fase II, aleatorizado, abierto y multicéntrico, Navelbine oral como agente único mostró una eficacia similar a Navelbine IV en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. Se observó una tasa de respuesta del 11,7% con Navelbine oral frente al 10,5% en la forma intravenosa. La mediana de supervivencia global fue de 9,4 meses frente a 7,9 meses, respectivamente.

En un estudio en fase II multicéntrico con 56 pacientes que recibieron vinorelbina en combinación con cisplatino en primera línea de tratamiento del CPNM irresecable, localizado o metastásico, se obtuvo una tasa de respuesta del 30% en la población ITT. La mediana de supervivencia libre de progresión y la mediana de supervivencia global fueron de 5,5 meses y 8,9 meses, respectivamente.

En otro estudio en fase II multicéntrico en el que 52 pacientes recibieron la combinación de vinorelbina con carboplatino en primera línea de tratamiento del CPNM, se observó una respuesta global del 15% en la población ITT. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,0 meses y la mediana de supervivencia global de 9,3 meses.

En cáncer de mama

Se llevaron a cabo dos estudios no comparativos con un total de 184 pacientes con cáncer de mama avanzado para evaluar la eficacia antitumoral y la tolerabilidad de Navelbine oral como agente único.

La tasa de respuesta osciló entre el 29,7% y el 20,8% siendo la mediana de supervivencia global en ambos estudios de 23,9 y 19,3 meses respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos principales se evaluaron en sangre.

Absorción

Tras la administración oral, vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza la T_máx entre 1,5 y 3 h con una concentración plasmática máxima (C_máx) de aproximadamente 130 ng/ml después de una dosis de 80 mg/m².

La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comida no modifica la absorción de vinorelbina.

Una dosis de 60 y 80 mg/m² de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangre comparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m² de la forma IV, respectivamente.

La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración por vía IV u oral.

Distribución

El volumen de distribución a nivel estable fue amplio, de 21,2 l/kg (límites: 7,5 - 39,7 l/kg), e indicó una distribución tisular extensa.

La unión a proteínas plasmáticas es débil (13,5%), sin embargo vinorelbina se une fuertemente a las células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%).

Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300 veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.

Metabolismo o Biotransformación

El aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0,72 l/h/kg (límites: 0,32 -1,26 l/h/kg). La vinorelbina se metaboliza mayoritariamente a través de la isoforma CYP 3A4 del citocromo P450 (ver apartado 4.5: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han identificado todos los metabolitos y solamente es activo el 4-O-deactilvinorelbina, que es el metabolito mayoritario en sangre. No se observaron sulfa o glucuronoconjugados.

Eliminación

La vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) y consiste mayoritariamente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de los dos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es la eliminación biliar.

Linealidad/ No linealidad

Existe un aumento proporcional entre el nivel de exposición sanguínea y la dosis.

Características de los pacientes

No han sido evaluados los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de la vinorelbina.

No ha sido evaluado el efecto de una disfunción hepática en relación a la farmacocinética de la vinorelbina vía oral. No se han observado efectos importantes con vinorelbina vía intravenosa.

Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)

Se ha demostrado una estrecha relación entre el nivel de exposición sanguíneo y el descenso de los leucocitos y de los polimorfonucleares.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas y potencial carcinogénico.

Se asume que Navelbine puede causar efectos mutagénicos (inducción de aneuploidía y poliploidía) en el hombre.

En estudios de reproducción en animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fue también teratogénico.

Se observó la ausencia de efectos hemodinámicos en perros que recibieron vinorelbina a la dosis máxima tolerada; sólo se presentaron alteraciones menores no significativas en la repolarización, al igual que con otros alcaloides de la vinca ensayados. No se observó ningún efecto en el sistema cardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina durante 39 semanas.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Solución de llenado: etanol anhidro, agua purificada, glicerol (E-422) y macrogol 400.

Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol 85%, D-sorbitol y 1,4-sorbitano como Anidrisorb 85/70, agentes colorantes: óxido de hierro rojo (E-172) y dióxido de titanio (E-171), triglicéridos de cadena media y fosfatidilcolina, glicéridos y etanol como PHOSAL 53 MCT.

Tinta de impresión comestible: ácido carmínico (E-120), hipromelosa y propilenglicol.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

El periodo de validez del producto es de 36 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Mantener el blister perfectamente cerrado.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister PVC/PVDC/aluminio a prueba de niños.

Contenido del envase: 1 cápsula.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para el uso/manipulación. Para abrir el envase a prueba de niños:

1.    Cortar el blister a lo largo de la línea punteada negra.

2.    Quitar la lámina de plástico blando.

3.    Empujar la cápsula a través de la lámina de aluminio.

Las mujeres embarazadas deberán tener especial precaución en evitar el contacto con el contenido de las cápsulas (ver apartado 4.6.: Embarazo y lactancia).

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales para medicamentos anticancerosos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico para que sigan el procedimiento habitual de destrucción de la vinorelbina.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A.

C/ Ramón Trias Fargas, 7-11 08005 BARCELONA

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.979

Fecha de primera autorización: Abril 2004 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2006

NAVELBINE®^: marca registrada de PIERRE FABRE MÉDICAMENT

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