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4.2 Posología y forma de administración

Se recomienda tomar Motilium oral antes de las comidas. Si se toma después, la absorción del fármaco se retrasa ligeramente.

La duración inicial del tratamiento es de cuatro semanas. Los pacientes deberán ser re-evaluados tras cuatro semanas y reconsiderarse la necesidad de continuar el tratamiento. La terapia no debe exceder 14 días de tratamiento continuo sin consultar con el médico.

Para más información ver sección 4.4.

Adultos y adolescentes (mayores de 12 años y de peso igual o superior a 35 kg)

Comprimidos

1 ó 2 comprimidos de 10 mg tres o cuatro veces al día, con una dosis diaria máxima de 80 mg.

Suspensión oral

10 ml a 20 ml (de suspensión oral que contiene 1 mg/ml de domperidona) tres o cuatro veces al día con una dosis diaria máxima de 80 ml.

Lactantes y niños menores de 12 años y con peso menor a 35 kg:

Comprimidos,suspensión oral

0,25- 0,5 mg/kg tres o cuatro veces al día hasta una dosis diaria máxima de 2,4 mg/kg (sin sobrepasar 80 mg por día).

Los comprimidos no son apropiados para su uso en niños de menos de 35 kg de peso.

Supositorios

La dosis total depende del peso del niño:

Para niños de peso superior a 15 kg: un supositorio de 30 mg dos veces al día.

Los supositorios no son adecuados para su uso en niños de menos de 15 kg de peso.

Insuficiencia hepática

Motilium está contraindicado en insuficiencia hepática grave o moderada (ver sección 4.3). Sin embargo no es necesaria la modificación de dosis, en insuficiencia hepática leve (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Como en la insuficiencia renal grave la semivida de eliminación de domperidona es prolongada, en la administración repetida, se debería reducir la frecuencia de dosificación de Motilium a una a dos veces diarias dependiendo de la gravedad de la insuficiencia, y puede ser necesario reducir la dosis. Los pacientes en tratamiento prolongado, deberían ser revisados con regularidad (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Motilium está contraindicado en las siguientes situaciones:

•    hipersensibilidad conocida a domperidona o a cualquiera de los excipientes.

•    en pacientes con tumor hipofisario secretor de prolactina (prolactinoma).

Motilium no debe usarse

•    cuando la estimulación de la motilidad gástrica pudiera ser peligrosa, por ejemplo en

pacientes con hemorragia gastrointestinal, obstrucción mecánica o perforación.

•    en pacientes con insuficiencia hepática grave o moderada (ver sección 5.2)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Precauciones de uso

Los comprimidos contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Los comprimidos pueden producir molestias de estómago y diarrea porque contiene aceite de ricino hidrogenado.

La suspensión oral contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

La suspensión oral puede producir reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) porque contiene p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo.

Los supositorios pueden producir reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) o irritación de los ojos y membranas mucosas porque contienen butilhidroxianisol.

Uso durante la lactancia

La cantidad total de domperidona excretada en la leche materna se espera que sea menor de 7 pg por día en los regímenes de dosificación mayores recomendados. Se desconoce si esto es perjudicial para el recién nacido. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Motilium en mujeres en periodo de lactancia.

Uso en lactantes

Aunque los efectos secundarios neurológicos son raros (ver sección “Reacciones adversas”), el riesgo de efectos secundarios neurológico es mayor en niños pequeños ya que las funciones metabólicas y la barrera hematoencefálica no están totalmente desarrolladas en los primeros meses de vida. La sobredosificación puede causar síntomas extrapiramidales en niños, aunque se deberán tener en cuenta otras causas.

Insuficiencia renal

Como en la insuficiencia renal grave la semivida de eliminación de domperidona es prolongada, en la administración repetida, se debería reducir la frecuencia de dosificación de Motilium a una o dos veces diarias dependiendo de la severidad de la insuficiencia, y puede ser necesario reducir la dosis. Los pacientes en tratamiento prolongado, deberían ser controlados con regularidad (ver sección 5.2).

Uso con Inhibidores Potentes CYP3A4

Debería evitarse la coadministración con ketoconazol oral, eritromicina y otros inhibidores potentes del CYP3A4 que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.5).

Efectos cardiovasculares

Algunos estudios epidemiológicos demostraron que domperidona puede estar asociada con un aumento del riesgo de sufrir arritmias ventriculares graves o muertes súbitas de origen cardiaco (ver sección 4.8). El riesgo puede ser superior en pacientes mayores de 60 años o que toman una dosis oral diaria mayor de 30 mg. Domperidona debe utilizarse a la dosis eficaz más baja en adultos y en niños.

El uso de domperidona y otros medicamentos los cuales prolongan el intervalo QTc requieren ser cautos al tratar a pacientes que tengan antecedentes de prolongación de intervalos de la conducción cardíaca, particularmente QTc, y pacientes con trastornos electrolíticos significativos o enfermedades cardiacas subyacentes como insuficiencia cardiaca congestiva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se usan de manera concomitante antiácidos o medicamentos antisecretores, no se deberían tomar simultáneamente con las formulaciones orales de Motilium (domperidona base), es decir, se deberían tomar después de las comidas y no antes de las comidas.

La principal vía metabólica de domperidona es a través del CYP3A4. Datos obtenidos in vitro sugieren que el uso concomitante con fármacos que inhiben significativamente este enzima puede dar lugar a un aumento de los niveles en plasma de domperidona.

Estudios individuales farmacocinéticos/farmacodinámicos in vivo para evaluar la interacción con ketoconazol oral o con eritromicina oral en individuos sanos, confirmaron que estos fármacos ejercían una potente inhibición del metabolismo de primer paso de la domperidona mediado por el CYP3 A4.

Con la combinación de domperidona oral 10 mg administrada cuatro veces al día y ketoconazol 200 mg dos veces al día, se vio durante el periodo de observación una prolongación del QTc media de 9,8 msec, con cambios en los puntos de tiempo individuales comprendidos en un intervalo de 1,2 a 17,5 msec. Con la combinación de domperidona 10 mg cuatro veces al día y eritromicina oral 500 mg tres veces al día, se vio durante el periodo de observación que la media del QTc se prolongó cerca de 9,9 msec, con cambios en los puntos de tiempo individuales en un rango desde 1,6 a 14,3 msec. Tanto la Cmáx como el AUC de la domperidona en el periodo estacionario se incrementaron aproximadamente en tres veces en cada uno de estos estudios de interacción. En estos estudios cuando se administra domperidona en monoterapia a dosis orales

de 10 mg cuatro veces al día, da como resultado un aumento del QTc medio de 1,6 msec

(estudio de ketoconazol) y 2,5 msec (estudio de eritromicina), mientras que el ketoconazol administrado en monoterapia (200 mg dos veces al día) y eritromicina administrado en monoterapia (500 mg tres veces al día) condujo a un incremento en el QTc de 3,8 y 4,9 msec, respectivamente, durante el periodo de observación.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Existen datos post-comercialización limitados en mujeres embarazadas. Un estudio en ratas ha mostrado toxicidad reproductiva a una dosis alta, dosis tóxica materna. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo tanto, Motilium debe ser únicamente utilizado durante el embarazo cuando los beneficios terapéuticos esperados lo justifiquen.

El fármaco se elimina por la leche materna de ratas lactantes (principalmente en forma de metabolitos: concentración máxima de 40 y 800 ng/ml, tras la administración oral e intravenosa de 2,5 mg/kg, respectivamente). En mujeres que están amamantando las concentraciones de domperidona en la leche materna son del 10% al 50% de las correspondientes concentraciones plasmáticas y no se espera supere 10ng/ml. La cantidad total de domperidona excretada en la leche humana se espera sea menor de 7pg por día en los regímenes de dosificación mayores. Se desconoce si esto resulta perjudicial para el recién nacido. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Motilium en mujeres en periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Motilium prácticamente no influye sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Motilium se evaluó en 31 estudios doble ciego controlados por placebo, en 1275 pacientes con dispepsia, enfermedad por reflujo gastro-esofágico (ERGE), síndrome del intestino irritable (SII), náusea y vómito u otras dolencias relacionadas. Todos los pacientes tenían al menos 15 años y recibieron al menos una dosis de Motilium (domperidona base). La dosis media total diaria fue 30 mg (intervalo 10 a 80 mg), y la mediana de duración de la exposición fue 28 días (intervalo 1 a 28 días). Se excluyeron los estudios en gastroparesis diabético o síntomas secundarios a la quimioterapia o parkinsonismo.

Las reacciones adversas están clasificadas por frecuencias, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órgano o sistema	Reacciones Adversas Frecuencia
	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos		Pérdida de libido Ansiedad

En 45 estudios donde domperidona se usó a dosis mayores, durante periodos más largos de tiempo y para indicaciones adicionales incluyendo gastroparesis diabética, la frecuencia de reacciones adversas (aparte de la boca seca) se consideró más alta. Esto fue particularmente evidente para acontecimientos farmacológicamente fiables relacionados con aumento de prolactina. Además de las reacciones listadas arriba, también fueron notificadas inquietud, supuración de la mama, aumento del tamaño de mama, hinchazón de mama, depresión, hipersensibilidad, trastorno de la lactancia y menstruación irregular.

Reacciones adversas notificadas tras la comercialización

Además de las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos y listadas arriba, han sido notificadas las siguientes reacciones adversas tras la comercialización:

Trastornos del sistema inmunológico
No conocida	Reacción anafiláctica (incluido shock anafiláctico)
Trastornos psiquiátricos
No conocida	Agitación, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso
No conocida	Convulsión, trastorno extrapiramidal
Trastornos oculares
No conocida	Crisis oculógira
Trastornos cardíacos (ver sección 4.4)
No conocida	Arritmias ventriculares , muerte súbita cardíaca Prolongación del QTc
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
No conocida	Urticaria, angioedema
Trastornos renales y urinarios
No conocida	Retención urinaria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
No conocida	Ginecomastia, amenorrea

Los trastornos extrapiramidales ocurren fundamentalmente en neonatos y lactantes.

También se han notificado principalmente otros efectos relacionados con el sistema nervioso central de convulsión y agitación en lactantes y niños.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Ha sido notificada principalmente sobredosis en lactantes y niños. Los síntomas de sobredosificación pueden incluir, agitación, alteración de la consciencia, convulsión, desorientación, somnolencia y reacciones extrapiramidales.

Tratamiento

No hay un antídoto específico para domperidona, pero en caso de sobredosis, se recomienda lavado gástrico así como la administración de carbón activado. Se recomienda la supervisión médica cuidadosa y terapia de soporte.

Para controlar las reacciones extrapiramidales pueden ser de utilidad los fármacos anticolinérgicos, antiparkinsonianos.

5.    propiedades farmacológicas

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Propulsivos, código ATC: A03F A03

La domperidona es un antagonista dopaminérgico con propiedades antieméticas, Domperidona no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. Entre sus usuarios, especialmente adultos, son muy infrecuentes los efectos secundarios extrapiramidales sin embargo, la domperidona estimula la secreción de prolactina en la hipófisis. Sus efectos antieméticos se deben a una combinación de acción periférica (gastrocinética) y antagonismo de los receptores de la dopamina en la zona de emisión de los quimioreceptores, que se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica en el área postrema. Estudios en animales, junto con las bajas concentraciones constatadas en el cerebro, indican un efecto predominantemente periférico de la domperidona sobre los receptores dopaminérgicos.

Estudios en humanos han demostrado que la domperidona oral incrementa la presión del esfínter esofágico inferior, mejora la motilidad antroduodenal y acelera el vaciamiento gástrico. No tiene efectos sobre la secreción gástrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

En ayunas, la domperidona se absorbe rápidamente tras la administración por vía oral, alcanzando su máxima concentración plasmática a los 30-60 minutos. La baja biodisponibilidad absoluta de la domperidona oral (aproximadamente el 15 %) se debe a un amplio efecto metabólico de primer paso en la pared intestinal y el hígado. Aunque su biodisponibilidad se acentúa en personas normales al ingerirla después de la comida, los pacientes con molestias digestivas deben tomarla 15-30 minutos antes de comer. Una baja acidez gástrica deteriora su absorción. La biodisponibilidad oral de domperidona disminuye con la administración previa concomitante de cimetidina y bicarbonato sódico. Cuando el fármaco se toma por vía oral después de una comida, el tiempo de absorción máxima se retrasa ligeramente y el AUC experimenta un leve aumento.

La biodisponibilidad de un supositorio de 60 mg después de una administración única o de dosis múltiples es de aproximadamente 65 % de los comprimidos orales de 80 mg administrados durante 24 horas. Después de la administración rectal de supositorios de domperidona de 60 mg, la media de las concentraciones plasmáticas de domperidona entre 20 y 40 ng/ml se mantiene aproximadamente entre 0,5 y 5 horas después de una administración única o múltiple. Después de una administración única, la media de los niveles plasmáticos máximos de los supositorios de 60 mg es de 88 % de la de dos comprimidos orales de 10 mg, pero la media de la biodisponibilidad relativa rectal dosis-normalizada para los comprimidos orales es de 64 %.

Después de una administración de dosis múltiples, los niveles plasmáticos máximos y la biodisponibilidad dosis-normalizada de los supositorios de 60 mg administrados cada 12 horas es del 63 % y 66 %, respectivamente, de dos comprimidos orales de 10 mg administrados cada 6 horas.

Distribución

La domperidona por vía oral no parece acumularse o inducir su propio metabolismo; la concentración plasmática máxima a los 90 minutos, después de dos semanas de la administración por vía oral de 30 mg al día, fue de 21 ng/ml, casi la misma que los 18 ng/ml registrados tras la primera dosis. La domperidona se une a proteínas plasmáticas en un 91-93%.

Estudios de distribución en animales con el fármaco marcado isotópicamente han mostrado una amplia distribución tisular, pero una baja concentración cerebral. En ratas, atraviesa la placenta en pequeñas cantidades.

Metabolismo

La domperidona sufre un rápido y amplio metabolismo hepático por hidroxilación y N-dealquilación. Ensayos in vitro con inhibidores diagnósticos han revelado que CYP3A4 es la forma principal del citocromo P-450 implicada en la N-dealquilación de la domperidona, mientras que CYP3A4, CYP1A2 y CYP2E1 intervienen en la hidroxilación aromática de la domperidona.

Excreción

La eliminación urinaria y fecal representa el 31 y 66% de la dosis oral, respectivamente. La proporción del fármaco que se elimina inalterada es pequeña (10 % de la excreción fecal y aproximadamente 1% de la excreción urinaria). La semivida plasmática tras una sola dosis oral es de 7-9 horas en sujetos sanos, pero está aumentada en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática (ver sección 4.3)

En sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntuación Pugh de 7 a 9, Child-Pugh clase B), la AUC y C_máx de domperidona es 2,9 y 1,5 veces más alta, respectivamente, que en sujetos sanos. La fracción no unida se aumentó en un 25 %, y la semivida de eliminación terminal se prolonga de 15 a 23 horas. Sujetos con insuficiencia hepática leve tienen una exposición sistémica algo más baja que sujetos sanos basados en la Cmax y AUC, sin cambio en la unión a proteínas o la vida media terminal. No se estudiaron sujetos con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal

En sujetos con insuficiencia renal grave (creatinina sérica> 6 mg/100 ml, es decir, > 0,6 mmol/l) la vida media de domperidona se aumenta de 7,4 a 20,8 horas, pero los niveles plasmáticos del fármaco son inferiores que en sujetos con función renal normal. Una cantidad muy pequeña de fármaco inalterado (aproximadamente el 1 %) se excreta vía los riñones (ver sección 4.4).

Población pediátrica

En la población pediátrica no hay datos farmacocinéticos disponibles.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios electrofisiológicos in vitro e in vivo han mostrado que en general domperidona posee un leve potencial para prolongar el intervalo QT en humanos. Los estudios in vitro en células aisladas que fueron sometidas a una transfección con HERG y en miocitos aislados de cobayas, mostraron que el índice de exposición oscilaba entre 5 y 30 veces, tomando como base los actuales valores inhibitorios IC50 a través de los canales iónicos IKr en comparación a las concentraciones plasmáticas libres en humanos después de la administración de una dosis diaria máxima de 20 mg (q.i.d.). Los márgenes de exposición para la prolongación de la duración del potencial de acción en experimentos in vitro en tejidos aislados cardiacos, excedieron las concentraciones plasmáticas libres en humanos para una dosis diaria máxima (20 mg q.i.d.) 17 veces. Sin embargo, los márgenes de seguridad en estudios in vitro modelos pro-arrítmicos (modelo de corazón aislado perfundido Langendorff) y en modelos in vivo (perro, cobaya, conejos sensibilizados para torsade de points) excedieron las concentraciones plasmáticas libres en humanos para la dosis diaria máxima (20 mg q.i.d.) en más de 17 veces. Las concentraciones plasmáticas libres de domperidona pueden aumentar hasta 10 veces en presencia de inhibición del metabolismo vía CYP3A4.

Se observaron efectos teratogénicos en ratas, a una dosis alta, dosis tóxica materna (más de 40 veces la dosis humana recomendada). No se observó teratogenicidad en ratones y conejos.

6.    datos farmacéuticos

6.1    Lista de excipientes

Comprimidos recubiertos

Lactosa monohidrato, almidón de maíz, celulosa microcristalina (E-460), almidón pregelatinizado de patata, povidona, estearato magnésico (E-572), aceite de ricino hidrogenado, laurilsulfato de sodio, hipromelosa (E-464)..

Suspensión oral

Sacarina de sodio (E-954), celulosa microcristalina (E-460), carboximetilcelulosa sódica (E-466), sorbitol líquido no cristalizable (E-420), parahidroxibenzoato de metilo (E-218), parahidroxibenzoato de propilo (E-216), polisorbato 20 (E-432), hidróxido de sodio, agua purificada.

Supositorios 30 mg niños

Macrogol 4000, macrogol 1000, macrogol 400, ácido tartárico, butilhidroxianisol (E320).

6.2    Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3    Período de validez

Comprimidos recubiertos y suspensión oral: 3 años Supositorios niños: 2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Comprimidos recubiertos y suspensión oral: No conservar a temperatura superior a 30°C. Supositorios niños: No conservar a temperatura superior a 25°C.

Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters con 30 comprimidos.

Suspensión oral de 200 ml en frascos de plástico blanco opaco con precinto. Los frascos tienen un cierre de seguridad a prueba de niños. Para administrar la dosis correcta se incluye un doble vaso de plástico incoloro, con graduación para adultos y niños en función de la dosis a administrar...

Envase con 12 supositorios. Tiras de complejo de aluminio.

6.6    Instrucciones de uso y manipulación

Comprimidos y supositorios: Ningún requisito especial.

Suspensión oral: mezclar completamente el contenido del envase mediante inclinaciones ligeras para evitar la formación de espuma.

7. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL titular de la autorización de comercialización

Laboratorios Dr. Esteve, S.A.

Av. Mare de Déu de Montserrat, 221 - 08041 Barcelona

número(s) de autorización de comercialización

Motilium 10 mg comprimidos recubiertos con película - n° reg. 55.410

Motilium 1 mg/ml suspensión oral - n° 55.411 Motilium 30 mg supositorios niños - n° 55.407

fECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Motilium 10 mg comprimidos recubiertos con película: Marzo 1981

Motilium 1 mg/ml suspensión oral: Diciembre 1980 Motilium supositorios niños: Enero 1981

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios