Montelukast Actavis 10 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Montelukast Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene montelukast sódico, equivalente a 10 mg de montelukast.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 90,7 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película beige, cuadrados, biconvexos, con la marca M en una de las caras.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Montelukast Actavis está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en pacientes adultos y adolescentes de 15 años o más, con asma persistente leve a moderada no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los P-agonistas de acción corta "a demanda" no permiten un control clínico adecuado del asma. En aquellos pacientes asmáticos en los que Montelukast Actavis está indicado para el asma, Montelukast Actavis también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgica estacional.
Montelukast Actavis también está indicado en la profilaxis del asma en pacientes adultos y adolescentes de 15 años o más, cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio.
4.2 Posología y forma de administración
Forma de administración:
El comprimido debe tragarse con la ayuda de líquido en cantidad suficiente.
Posología
La dosis para pacientes adultos y adolescentes de 15 años o más, con asma, o con asma y rinitis alérgica estacional concomitante, es de un comprimido de 10 mg al día, que se tomará por la noche.
Recomendaciones generales.
El efecto terapéutico de Montelukast Actavis sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando Montelukast Actavis aunque su asma esté controlada, así como durante los períodos de empeoramiento del asma. Montelukast Actavis no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan el mismo principio activo, montelukast.
Montelukast Actavis puede tomarse con o sin alimentos.
No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, ni en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para varones y mujeres.
Tratamiento con Montelukast Actavis en relación con otros tratamientos para el asma.
Montelukast Actavis puede añadirse al régimen de tratamiento actual del paciente.
Cuando el tratamiento con Montelukast Actavis se utilice como terapia adicional a los corticosteroides inhalados, Montelukast Actavis no debe ser sustituido bruscamente por los corticosteroides inhalados (ver sección 4.4).
Niños
Para niños de entre 6 meses y 14 años de edad, existen otras formulaciones de montelukast.
Para pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 5 mg.
Para pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 4 mg.
Para pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad, existe una formulación de granulado oral de 4 mg.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El diagnóstico de asma persistente en niños de muy corta edad (6 meses - 2 años) debe ser realizado por un pediatra o un neumólogo.
Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas de asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta una crisis aguda, se deberá usar un p-agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir consejo médico lo antes posible si precisan más inhalaciones de las habituales de un p-agonista de acción corta.
No deben sustituirse bruscamente los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.
No existen datos que demuestren que se puedan reducir los corticosteroides orales cuando se administra montelukast de forma conjunta.
En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes antiasmáticos, incluyendo montelukast, pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, enfermedad que se trata con frecuencia con corticosteroides sistémicos. Algunas veces estos casos se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento corticosteroide oral. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de los receptores de leucotrienos, los médicos deben prestar atención a si sus pacientes presentan eosinofilia, erupción vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser examinados de nuevo y se deben evaluar sus regímenes de tratamiento.
El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de que los pacientes con asma sensible a la aspirina eviten tomar aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
Advertencias sobre excipientes:
Montelukast Actavis contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
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4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de montelukast disminuyó aproximadamente en un 40% en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que montelukast se metaboliza por el CYP 3A4, 2C8 y 2C9, se debe tener precaución, especialmente en niños, cuando montelukast se administre de forma conjunta con inductores del CYP 3A4, 2C8 y 2C9, tales como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.
Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/ noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.
Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente del CYP 2C8. Sin embargo, datos procedentes de un ensayo clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C8), demostró que montelukast no inhibe el CYP2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que montelukast altere notablemente el metabolismo de medicamentos metabolizados por esta enzima (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).
Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un sustrato del CYP 2C8, y en un grado significativamente menor, del 2C9 y del 3A4. En un ensayo clínico de interacción fármaco-fármaco con montelukast y gemfibrozilo (inhibidor del CYP 2C8 y 2C9), gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica de montelukast en 4,4 veces. No se requiere un ajuste de dosis rutinario de montelukast cuando se administra conjuntamente con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes del CYP 2C8, pero el médico debe tener en cuenta la posibilidad de un aumento en las reacciones adversas.
Sobre la base de los datos in vitro, no es de esperar que se produzcan interacciones clínicamente significativas con inhibidores menos potentes del CYP 2C8 (p.ej. trimetoprim). La administración conjunta de montelukast con itraconazol, un potente inhibidor del CYP 3A4, no produjo un aumento significativo en la exposición sistémica de montelukast.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal.
Los limitados datos procedentes de las bases de datos en embarazos que hay disponibles no sugieren que exista una relación causal entre la administración de montelukast y la aparición de malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales han sido raramente notificadas durante la experiencia postcomercialización a nivel mundial.
Montelukast Actavis puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.
Lactancia
Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana.
Montelukast Actavis puede usarse en madres que dan el pecho sólo si se considera claramente necesario.
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir un coche o utilizar máquinas. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han comunicado casos de somnolencia o mareo.
4.8 Reacciones adversas
Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos en pacientes con asma persistente, tal y como se detalla a continuación:
- Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores.
- Los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad o mayores, con rinitis alérgica estacional.
- Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos asmáticos de entre 6 y 14 años de edad.
- Los comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad.
- El granulado de 4 mg en 175 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad.
Montelukast se ha evaluado en un ensayo clínico en pacientes con asma intermitente, tal y como se detalla a continuación:
- El granulado y los comprimidos masticables de 4 mg en 1038 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad.
En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron notificadas de forma frecuente (>1/100 a <1/10) en pacientes asmáticos tratados con montelukast y con una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:
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Sistema de Clasificación de Órganos |
Pacientes Adultos de 15 años y mayores (dos ensayos de 12 semanas; n=795) |
Pacientes Pediátricos de entre 6 y 14 años de edad (un ensayo de 8 semanas; n=201) (dos ensayos de 56 semanas; n=615) |
Pacientes Pediátricos de entre 2 y 5 años de edad (un ensayo de 12 semanas; n=461) (un ensayo de 48 semanas; n=278) |
Pacientes Pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad (un ensayo de 6 semanas; n=175) |
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Trastornos del sistema nervioso |
cefalea |
cefalea |
hipercinesia | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
asma | |||
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Trastornos gastrointestinales |
dolor abdominal |
dolor abdominal |
diarrea | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Dermatitis eccematosa, erupción | |||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
sed |
í>.
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En ensayos clínicos que incluyeron un número limitado de pacientes se evaluó el perfil de seguridad con tratamientos prolongados, de hasta 2 años de duración en adultos y hasta 12 meses en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, y no se observaron cambios.
Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad fueron tratados con montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 pacientes durante 12 meses o más. Con el tratamiento prolongado el perfil de seguridad tampoco cambió en estos pacientes.
El perfil de seguridad en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad no cambió con un tratamiento de hasta 3 meses.
Experiencia Postcomercialización
En la tabla a continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en el uso postcomercialización, clasificadas según el Sistema de Clasificación de Órganos y el Término específico de la Reacción Adversa. Las Categorías de Frecuencia se estimaron en base a ensayos clínicos relevantes.
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Sistema de Clasificación de Órganos |
Término de la Reacción Adversa |
Categoría de Frecuencia* |
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Infecciones e infestaciones |
infección respiratoria altaf |
Muy frecuentes |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
mayor tendencia al sangrado |
Raras |
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Trastornos del sistema inmunológico |
reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia |
Poco frecuentes |
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infiltración hepática eosinofílica |
Muy raras | |
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Trastornos psiquiátricos |
sueños anormales incluyendo pesadillas, insomnio, sonambulismo, ansiedad, agitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, depresión, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, inquietud y temblor**) |
Poco frecuentes |
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alteración de la atención, deterioro de la memoria |
Raras | |
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alucinaciones, desorientación, pensamiento y comportamiento suicida (ideas de suicidio) |
Muy raras | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones |
Poco frecuentes |
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Trastornos cardiacos |
palpitaciones |
Raras |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
epistaxis |
Poco frecuentes |
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síndrome de Churg-Strauss (CSS) (ver sección 4.4) |
Muy raras | |
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Trastornos gastrointestinales |
diarrea}, náuseas}, vómitos} |
Frecuentes |
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boca seca, dispepsia |
Poco frecuentes | |
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Trastornos hepatobiliares |
niveles elevados de transaminasas en suero (ALT, AST) |
Frecuentes |
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hepatitis (incluyendo hepatitis colestásica, hepatocelular y lesión hepática de patrón mixto) |
Muy raras | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
erupción} |
Frecuentes |
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cardenales, urticaria, prurito |
Poco frecuentes | |
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angioedema |
Raras |
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eritema nodoso, eritema multiforme |
Muy raras | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
artralgia, mialgia incluyendo calambres musculares |
Poco frecuentes |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
pirexiaj |
Frecuentes |
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astenia/fatiga, malestar general, edema |
Poco frecuentes |
*Categoría de frecuencia: Definida para cada término de reacción adversa por la incidencia notificada en la base de datos de los ensayos clínicos: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100 a <1/10), Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), Raras (>1/10.000 a <1/1.000), Muy raras (<1/10.000).
**Frecuencia: raras
fEstas reacciones adversas, notificadas como Muy frecuentes en los pacientes que recibieron montelukast, se notificaron también como Muy frecuentes en los pacientes que recibieron placebo en los ensayos clínicos.
{Esta reacción adversa, notificada como Frecuente en los pacientes que recibieron montelukast, se notificó también como Frecuente en los pacientes que recibieron placebo en los ensayos clínicos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast. En ensayos en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes.
Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización y en ensayos clínicos con montelukast. Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como
1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad). Los hallazgos de laboratorio y clínicos observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en adultos y pacientes pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se produjeron reacciones adversas. Las reacciones adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e hiperactividad psicomotora.
Se desconoce si montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonista de receptor de leucotrienos, código ATC: R03D C03
Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLTi) se encuentra en las vías respiratorias humanas (incluyendo las células del músculo liso de las vías respiratorias y los macrófagos de las vías respiratorias) y en otras células proinflamatorias (incluyendo eosinófilos y ciertas células madre mieloides). Se ha relacionado a los CysLTs con la fisiopatología del asma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyen broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos. En la rinitis alérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición a los alérgenos durante las reacciones de la fase temprana y tardía y se asocian con los síntomas de la rinitis alérgica. Se ha
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demostrado que la exposición intranasal con CysLTs aumenta la resistencia nasal de las vías respiratorias y los síntomas de la obstrucción nasal.
Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1. En ensayos clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida por LTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas siguientes a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un p-agonista fue aditivo al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase temprana y la tardía debida al contacto con antígenos. Montelukast, en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un ensayo distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente los eosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo). En pacientes adultos y pediátricos de entre 2 y 14 años de edad y adultos, montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangre periférica, al tiempo que mejoraba el control clínico del asma.
En ensayos en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con placebo se observaron mejoras significativas del FEVi a primera hora de la mañana (cambios respecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7%, respectivamente) y del flujo espiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/min, respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de p-agonistas (cambios respecto a los valores basales de -26,1 y -4,6%, respectivamente). La mejora observada en las puntuaciones de los síntomas de asma diurno y nocturno notificados por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.
Ensayos realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV i respecto a los valores basales con beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente: 5,43 y 1,04%; uso de p-agonistas: -8,70% frente a 2,64%). En comparación con la beclometasona inhalada (200 pg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el ensayo de 12 semanas beclometasona proporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con montelukast y beclometasona, respectivamente: 7,49 y 13,3%; uso de p-agonistas: -28,28% y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevado porcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej., el 50% de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV 1 de alrededor del 11% o más respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42% de los tratados con montelukast consiguieron la misma respuesta).
Se realizó un ensayo clínico para evaluar montelukast en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica estacional en pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad y mayores con rinitis alérgica estacional concomitante. En este ensayo, los comprimidos de montelukast 10 mg, administrados una vez al día, demostraron una mejoría estadísticamente significativa en el índice de Síntomas Diarios de Rinitis, comparados con placebo. El índice de Síntomas Diarios de Rinitis es el promedio del índice de los Síntomas Nasales Diurnos (media de congestión nasal, rinorrea, estornudos, picor nasal) y el índice de Síntomas Nocturnos (media de índices de congestión nasal al despertarse, de dificultad al ir a dormir y de despertares nocturnos). Las evaluaciones globales de rinitis alérgica por pacientes y médicos mejoraron significativamente, comparadas con placebo. La evaluación de la eficacia en el asma no era un objetivo primario en este estudio.
En un ensayo de 8 semanas en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, la administración de montelukast 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función respiratoria (cambios del 8,71 y 4,16% del FEV! respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/min del PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyó el uso de P-agonistas "a demanda" (cambios de -11,7% y +8,2% respecto a los valores basales).
En un ensayo en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33% con montelukast y 32,40% con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5% del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante la totalidad del período de estudio
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de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE en un ensayo a corto plazo en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad (descensos máximos del FEV1, 18,27 y 26,11%; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5% del FEVi basal, 17,76 y 27,98 min). El efecto de ambos estudios se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.
En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroides inhalados, y/o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, produjo una mejora significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55% y -1,74% y disminución del uso total de P-agonistas de -27,78% en comparación con un 2,09% de cambio respecto al valor basal).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción. Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el comprimido recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza 3 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 64%. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comida estándar. La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administró un comprimido recubierto con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.
Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73% y disminuye al 63% con una comida estándar.
Distribución. Montelukast se une en más de un 99% a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.
Biotransformación. Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado de equilibrio en adultos y niños.
Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.
Eliminación. El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/min en adultos sanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86% de la radiactividad se recuperó en recogidas fecales de 5 días y <0,2% se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.
Características en los pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es de esperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).
Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de la ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidad observados en animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposiciones sueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces la exposición sistémica observada con la dosis terapéutica. En monos, los efectos adversos aparecieron con dosis a partir de 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosis clínica). En estudios en animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidad reproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínica sistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (>69 veces la exposición clínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios en conejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación con animales de control con una exposición sistémica >24 veces superior a la exposición clínica sistémica observada con la dosis terapéutica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha observado que montelukast atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.
No se produjeron muertes después de la administración oral única de montelukast sódico a dosis de hasta
5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas, respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosis diaria recomendada en adultos humanos (en base a un paciente adulto de 50 kg de peso).
Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB ni visible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposición sistémica).
Montelukast no fue mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorigénico en especies de roedores.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Hidroxipropilcelulosa Croscarmelosa sódica Lactosa monohidrato Estearato de magnesio
Película de recubrimiento Lactosa monohidrato Hipromelosa 15cP Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 4000
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
MINISTER10DE )E SAN IDAD, POLITICA LITIGA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparto» de cSacse-medicamentos y ¡y Sfoouctos san-tanos [finos
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en el envase original para protegerlo de la luz y la humedad. No conservar a temperatura superior a 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases blíster de OPA-Al-PVC/Al:
Blíster (OPA-Al-PVC/Al):
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 100 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia
Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72.885
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: Marzo 2010
Fecha de la renovación de la autorización: Septiembre 2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
09/2015
¡y
taños
10 de 10