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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Monkasta 4 mg comprimidos masticables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable contiene 4 mg de montelukast (como montelukast sódico).

Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido masticable contiene 1,2 mg de aspartamo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido masticable.

Los comprimidos son de color rosa, jaspeados, redondos, ligeramente biconvexos, con bordes biselados y grabados con “4” en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Monkasta está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes de entre 2 y 5 años de edad con asma persistente de leve a moderado, no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los beta-agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma.

Monkasta también puede ser una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis bajas para pacientes de entre 2 y 5 años de edad con asma persistente leve, que no tienen un historial reciente de ataques de asma graves que haya requerido el uso de corticosteroides orales y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar los corticosteroides inhalados (ver sección 4.2).

Monkasta también está indicado en la profilaxis del asma para niños con 2 años de edad o mayores, cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Recomendaciones generales

El efecto terapéutico de Monkasta sobre los parámetros de control del asma se produce en un día.

Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando Monkasta aunque su asma esté controlada, así como durante los períodos de empeoramiento del asma.

No es necesario ajustar la dosis en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para hombres y mujeres.

Monkasta como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis bajas en asma _persistente leve:

No se recomienda montelukast en monoterapia en pacientes con asma persistente moderado. El uso de montelukast como una opción de tratamiento alternativa a dosis bajas de corticosteroides inhalados en

niños con asma persistente leve sólo debe considerarse en pacientes que no hayan tenido antecedentes recientes de ataques de asma graves que requirieran utilizar corticosteroides orales, y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar corticosteroides inhalados (ver sección 4.1). El asma persistente leve se define como síntomas de asma más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos más de dos veces al mes pero menos de una vez a la semana, función pulmonar normal entre episodios. Si durante el seguimiento no se alcanza un control del asma satisfactorio (por lo general en un mes), deberá valorarse la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio diferente o adicional basado en el sistema escalonado del tratamiento del asma. Los pacientes deben ser evaluados periódicamente para el control de su asma.

Monkasta como _profilaxis del asma en _pacientes de entre 2 y 5 años de edad cuando el componente principal es la broncoconstricción inducida por el ejercicio:

En pacientes de entre 2 y 5 años de edad, la broncoconstricción inducida por el ejercicio puede ser la manifestación principal de asma persistente que requiere tratamiento con corticosteroides inhalados.

Se debe evaluar a los pacientes después de 2 a 4 semanas de tratamiento con montelukast. Si no se consigue una respuesta satisfactoria, se debe considerar un tratamiento adicional o diferente.

Tratamiento con Monkasta en relación con otros tratamientos _para el asma:

Cuando el tratamiento con Monkasta se utilice como terapéutica adicional a los corticosteroides inhalados, no deben sustituirse repentinamente los corticosteroides inhalados por Monkasta (ver sección 4.4).

Otras dosis disponibles/formas farmacéuticas:

Para adultos de 15 años de edad y mayores, existe una formulación de comprimidos recubiertos con película de 10 mg.

Para pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 5 mg.

Para niños que tengan problemas para consumir un comprimido masticable, existe una formulación disponible en gránulos.

Forma de administración

Este medicamento se debe administrar a niños bajo la supervisión de un adulto.

La dosis para pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad es de un comprimido masticable de 4 mg diario, que se tomará por la noche. Si se toma junto con alimentos, Monkasta debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la comida. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de los comprimidos masticables de 4 mg en la población pediátrica menor de 2 años de edad.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas de asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta una crisis aguda, se deberá usar un beta-agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir consejo médico lo antes posible si precisan más inhalaciones de las habituales de un beta-agonista de acción corta.

No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que se puedan reducir los corticosteroides orales cuando se administra montelukast de forma conjunta.

En raras ocasiones, los pacientes en tratamiento con agentes antiasmáticos, incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, que es una condición que es frecuentemente tratada con corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento con corticosteroides orales. No puede ni excluirse ni establecerse la posibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a la aparición del síndrome de Churg-Strauss. Los médicos deben estar atentos por si sus pacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser examinados de nuevo y se deben evaluar sus regímenes de tratamiento.

La seguridad y eficacia de los comprimidos masticables de 4 mg no se ha establecido en la población pediatrica menor de 2 años.

Advertencia sobre excipientes

Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria deben tener en cuenta que cada comprimido masticable de 4 mg contiene fenilalanina en una cantidad equivalente a 0,6 pg de fenilalanina por dosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de montelukast disminuyó aproximadamente en un 40 % en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que montelukast se metaboliza por CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando se administre de forma conjunta con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, tales como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de CYP 2C8. Sin embargo, datos procedentes de un ensayo clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y Rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de fármacos metabolizados principalmente por CYP2C8), demostró que montelukast no inhibe CYP2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que montelukast altere notablemente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han mostrado que montelukast es un sustrato de CYP 2C8, y de un modo significativamente menor, de 2C9, y 3A4. En estudio clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), gemfibrozilo aumentó en 4,4 veces la exposición sistémica de gemfibrozilo. No es necesario ajustar la de dosis habitual de montelukast tras la administración con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, pero el médico debe ser consciente de la posibilidad de un aumento de las reacciones adversas.

Basándose en datos in vitro, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente importantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (por ej. trimetoprim). La administración conjunta de montelukast con itraconazol, un inhibidor potente del CYP 3A4, no produjo un aumento significativo en la exposición sistémica de montelukast.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre el embarazo o el desarrollo embriofetal.

Los limitados datos procedentes de las bases de datos en embarazos que hay disponibles, no sugieren que exista una relación causal entre la administración de montelukast y la aparición de malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales han sido raramente notificadas durante la experiencia tras la comercialización a nivel mundial.

Montelukast puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

Lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en leche (ver sección 5.3). Se desconoce si Montelukast es excretado en la lecha materna.

Montelukast puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han notificado casos de somnolencia o mareo.

4.8    Reacciones adversas

La siguiente terminología ha sido usada de acuerdo a clasificar la aparición de los efectos no deseables de montelukast:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se ha evaluado montelukast en estudios clínicos tal y como se detalla a continuación:

-    los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores.

-    los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad y

-    los comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad.

Se ha evaluado montelukast en un estudio clínico en pacientes con asma intermitente tal y como se detalla a continuación:

-    los gránulos y comprimidos masticables de 4 mg en 1038 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad.

En ensayos clínicos, se notificaron frecuentemente (_1/100 a <1/10) las siguientes reacciones adversas

relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con montelukast y con una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:

Clasificación por sistemas

Pacientes adultos de 15 años y mayores (dos estudios de 12 semanas; n=795)

Pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad (un estudio de 8 semanas; n=201)

Pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad (un estudio de 12 semanas; n=461) (un estudio

El perfil de seguridad con tratamientos prolongados en ensayos clínicos con un número limitado de pacientes, hasta 2 años para adultos y hasta 12 meses para pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, no cambió.

Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años fueron tratados con montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más y 534 pacientes durante 12 meses o más. El perfil de seguridad no cambió tampoco en estos pacientes durante el tratamiento prolongado.

Experiencia postcomercialización

Las reacciones adversas descritas en postcomercialización se enumeran en la tabla más abajo por Sistemas de Clasificación de Órganos y término específico de Experiencia Adversa. Las Categorías de Frecuencias se estimaron basándose en ensayos clínicos relevantes.

Sistemas de clasificación de órganos	Categoría de Frecuencia	Término de experiencia adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infección respiratoria altaf
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Raras	Mayor posibilidad de hemorragia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia
	Muy Raras	Infiltración eosinofílica hepática
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes	Anomalías del sueño incluyendo pesadillas, insomnio, sonambulismo, irritabilidad, ansiedad, inquietud, agitación incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, depresión
	Raras	Temblores
	Muy Raras	Alucinaciones, desorientación, pensamiento y comportamiento suicida y (suicidalidad)
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsiones
Trastorno cardiaco	Raras	Palpitaciones
Trastornos respiratorios,	Poco frecuentes	Palpitaciones

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Montelukast. En ensayos en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente relevantes.

Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización y en ensayos clínicos con montelukast. Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses de edad). Los hallazgos clínicos y de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en pacientes adultos y pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se produjeron reacciones adversas. Las experiencias adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e

hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si Montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, antagonistas de los receptores de leucotrienos.

Código ATC: R03DC03

Mecanismo de acción

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT) que se encuentran en las vías respiratorias humanas y producen diversos efectos sobre ellas, incluidos broncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al receptor CysLT1.

Efectos farmacodinámicos

En ensayos clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida por LTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas siguientes a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un beta-agonista fue aditivo al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase temprana y la tardía debida al contacto con antígenos. Montelukast, en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un ensayo distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente los eosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo). Montelukast, en comparación con el placebo, disminuyó los eosinófilos en la sangre periférica mejorando el control clínico del asma en pacientes adultos y pediátricos de entre 2 y 14 años de edad.

Eficacia clínica y seguridad

En ensayos en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con placebo se observaron mejoras significativas del FEV1 en la mañana (cambios respecto a los valores basales del 10,4 vs 2,7 %), el flujo espiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 L/min vs 3,3 L/min), así como una reducción significativa del uso total de betaagonistas (cambios respecto a los valores basales de -26,1 vs - 4,6 %). La mejora observada en las puntuaciones de los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.

Ensayos realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar el efecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con beclometasona inhalada más montelukast vs beclometasona fueron respectivamente: 5,43 y 1,04%; uso de beta-agonistas: -8,70 % vs 2,64 %). En comparación con la beclometasona inhalada (200 pg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast mostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el ensayo de 12 semanas, beclometasona proporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con montelukast vs beclometasona, respectivamente: 7,49 vs 13,3 %; uso de beta-agonistas: -28,28 % y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevado porcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej., el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV1 de alrededor del 11 % o más respecto al valor basal, mientras que

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aproximadamente el 42 % de los tratados con montelukast consiguieron la misma respuesta).

En un estudio controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en comparación con placebo independientemente del tratamiento control concomitante (corticosteroides nebulizados/inhalados o cromoglicato sódico nebulizado/inhalado). El 60% de los pacientes no recibieron ningún otro tratamiento control. Montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos, jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación con placebo. Montelukast también redujo significativamente el uso de agonistas beta "a demanda" y de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparación con placebo. Los pacientes en tratamiento con montelukast tuvieron más días sin asma que aquellos que recibían placebo. El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.

En un estudio en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de la broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33 % con montelukast y 32,40 % con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante la totalidad del período de estudio de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE en un estudio a corto plazo en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad (descensos máximos del FEV1, 18,27 y 26,11 %; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % del FEV1 basal, 17,76 y 27,98 min). El efecto de ambos estudios se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroides inhalados, orales o de ambos tipos, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, causó una mejora significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55 % y -1,74 % y disminución del uso total de agonistas beta de -27,78 % en comparación con un 2,09 % de cambio respecto al valor basal).

Población pediátrica

En un estudio de 12 meses controlado con placebo en pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años con asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg una vez al día redujo significativamente (p<0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en comparación con placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como >3 días consecutivos con síntomas diurnos que requerían el uso de agonistas beta o corticosteroides (orales o inhalados) u hospitalización a causa del asma]. La reducción del porcentaje en la tasa anual de EE fue del 31,9%, con un IC del 95% de 16,9, 44,1.

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, 5 mg de montelukast una vez al día, en comparación con placebo, mejoraron significativamente la función respiratoria (cambios del 8,71 y 4,16 % del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/min del PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyeron el uso de agonistas beta "a demanda" (cambios de -11,7% y +8,2 % respecto a los valores basales).

En un estudio de 12 meses para comparar la eficacia de montelukast con la de fluticasona inhalada sobre el control del asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años con asma persistente leve, montelukast no fue inferior a fluticasona a la hora de aumentar el porcentaje de días sin necesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma, la variable principal. En promedio durante el periodo de tratamiento de 12 meses, el porcentaje de DSR para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el grupo de montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el porcentaje de DSR para el asma fue de -2,8 con un IC del 95% de -4,7, -0,9. Tanto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variables secundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:

- El FEV1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el

FEV1 fue de -0,02 l con un IC del 95% de -0,06, 0,02. El aumento medio desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue del 0,6% en el grupo de tratamiento de montelukast y del 2,7% en el grupo de tratamiento de fluticasona. La diferencia en las medias de mínimos cuadrados para el cambio desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue significativa: de -2,2% con un IC del 95% de -3,6, -0,7.

-    El porcentaje de días con uso de agonistas beta descendió de 38,0 a 15,4 en el grupo de montelukast y de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados para el porcentaje de días con uso de agonistas beta fue significativa: de 2,7 con un IC del 95% de 0,9, 4,5.

-    El porcentaje de pacientes con una crisis asmática (una crisis asmática definida como un periodo de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, una visita no programada a la consulta del médico, una visita al servicio de urgencias u hospitalización) fue de 32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; la odds ratio (IC del 95%) fue significativa: igual a 1,38 (1,04, 1,84).

-    El porcentaje de pacientes con uso de corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el periodo del estudio fue del 17,8% en el grupo de montelukast y del 10,5% en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados fue significativa: del 7,3% con un IC del 95% de 2,9, 11,7.

En un estudio placebo-controlado en pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad que tuvieron asma intermitente pero no tuvieron asma persistente, el tratamiento con montelukast fue administrado durante un periodo de 12 meses, en un régimen de 4 mg al día o en series de 12 días que cada una empezó cuando apareció un episodio de síntomas intermitentes. No se observó diferencias significativas entre pacientes tratadas con 4 mg de montelukast o con placebo en el número de episodios de asma que culminaron en ataque asmático, definiendo episodio de asma a aquel que requirió la utilización de recursos médicos tales como una visita no programada a la consulta del médico, a urgencias, al hospital o tratamiento con corticoesteroides vía oral, intravenosa o intramuscular.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el comprimido recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) se obtiene en 3 horas (Tmax) tras la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 64 %. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comida estándar. La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administró un comprimido recubierto con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % con una comida estándar.

Después de la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad en ayunas, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración. La Cmax media es 66% mayor que en adultos que reciben un comprimido de 10 mg, mientras que la Cmin es menor.

Distribución

Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefálica.

Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Metabolismo o Biotransformación

Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado equilibrio en adultos y niños.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P450 3A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación de los metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Eliminación

El aclaramiento plasmático promedio de Montelukast es de 45 ml/min en adultos sanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recuperó en recogidas fecales de 5 días y < 0,2 % se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es de esperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobre la farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó una disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosis recomendada de 10 mg una vez al día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de la ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidad observados en animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposiciones sueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces la exposición sistémica observada con la dosis terapéutica. En monos, los efectos adversos aparecieron con dosis a partir de 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosis clínica). En estudios en animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidad reproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínica sistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposición clínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios en conejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación con animales de control con una exposición sistémica >24 veces superior a la exposición clínica sistémica observada con la dosis terapéutica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha demostrado que montelukast cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.

No se produjeron muertes tras la administración oral única de montelukast sódico a dosis de hasta 5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas, respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosis diaria recomendada en adultos humanos (basado en un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB ni visible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposición sistémica).

Montelukast no fue mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorigénico en especies de roedores.

6.1    Lista de excipientes

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina Croscarmelosa de sodio Hidroxipropilcelulosa Aspartamo (E951)

Óxido de hierro rojo (E172)

Aroma de cereza (también contiene triacetato de glicerilo (E1518))

Estearato magnésico

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Mantener en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster (OPA/Al/PVC/Al), el tamaño del envase: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 y 200 comprimidos masticables por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72930

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2013

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2014