Micofenolato Mofetilo Aurovitas Spain 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Película Efg
FICHA TÉCNICA
1. Nombre del medicamento
Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain 500 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. Composición cualitativa y cuantitativa
Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de micofenolato de mofetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. Forma farmacéutica
Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película de forma alargada, biconvexo, de color violáceo, con las marcas “AHI” en una cara y “500” en la otra, de 18,0 mm de largo, 9,0 mm de ancho y 7,0 mm de grosor.
4. Datos clínicos
4.1. Indicaciones terapéuticas
Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain está indicado, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, en la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes que han recibido un trasplante alogénico renal, cardiaco o hepático.
4.2. Posología y forma de administración Posología
El tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain debe iniciarse y mantenerse por un especialista debidamente cualificado en trasplantes.
Uso en trasplante renal
Adultos
La administración oral de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain debe iniciarse en las 72 horas posteriores al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante renal es de 1 g dos veces al día (2 g al día).
Población pediátrica
Niños y adolescentes (de 2 a 18 años)
La dosis recomendada de micofenolato de mofetilo es de 600 mg/m2 administrados vía oral dos veces al día (hasta un máximo de 2 g al día). Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain comprimidos solamente debe prescribirse a pacientes con un área de superficie corporal superior a 1,5 m2, a una dosis de 1 g dos veces al día (2 g al día). Como en este grupo de edad aparecen algunas reacciones adversas con mayor frecuencia (ver sección 4.8) en comparación con los adultos, puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis o la interrupción del tratamiento; deberán tenerse en cuenta factores clínicos relevantes, incluyendo la gravedad de la reacción.
Ip.
1*4 m
Niños (< 2 años)
Hay datos limitados sobre la seguridad y eficacia en niños menores de 2 años. No existen datos suficientes para establecer la dosis recomendada, y por tanto, no se recomienda el uso en este grupo de edad.
Uso en trasplante cardíaco Adultos
Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain por vía oral debe administrarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en pacientes con trasplante de corazón es de 1,5 g administrados dos veces al día (3 g al día).
Población pediátrica
No se dispone de datos en pacientes pediátricos sometidos a trasplante de corazón.
Uso en trasplante hepático:
Adultos
Micofenolato de mofetilo por vía intravenosa debe administrarse en los primeros 4 días posteriores al trasplante hepático, seguido de la administración oral de micofenolato de mofetilo, tan pronto como pueda ser tolerado. La dosis oral recomendada en pacientes con trasplante de hígado es de 1,5 g administrados dos veces al día (3 g al día).
Población pediátrica
No se dispone de datos en pacientes pediátricos con trasplante de hígado.
Uso en pacientes de edad avanzada (> 65 años)
La dosis recomendada para los pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante renal, y de 1,5 g dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante de corazón o hígado.
Uso en insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular < 25 ml*min-1 • 1,73 m-2), fuera del periodo inmediato posterior al trasplante, deben evitarse dosis superiores a 1 g administrados dos veces al día. Estos pacientes también deben ser observados cuidadosamente. No se necesita un ajuste de la dosis en pacientes que experimentan retraso de la función renal post-operatoria (ver sección 5.2). No existen datos disponibles de pacientes sometidos a trasplante de corazón o hígado con insuficiencia renal crónica grave.
Uso en insuficiencia hepática grave
No se necesita un ajuste de la dosis en pacientes sometidos a trasplante renal y con enfermedad parenquimatosa hepática grave. No hay datos disponibles de pacientes sometidos a trasplante de corazón con enfermedad parenquimatosa hepática grave.
Tratamiento durante los episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo de micofenolato de mofetilo. El rechazo del trasplante renal no produce cambios en la farmacocinética de MPA. No se requiere una reducción de la dosis o la interrupción de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain. No existe la base para necesitar un ajuste de la
dosis de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain tras el rechazo del trasplante cardiaco. No se dispone de datos farmacocinéticos durante el rechazo del trasplante hepático.
4.3. Contraindicaciones
Se han observado reacciones de hipersensibilidad a micofenolato de mofetilo (ver sección 4.8). Por lo tanto, Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a micofenolato de mofetilo, a ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
Para información sobre el uso durante el embarazo y los requerimientos contraceptivos, ver sección 4.6.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los pacientes que estén recibiendo tratamientos inmunosupresores que impliquen combinaciones de medicamentos, incluyendo Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain, tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores, sobre todo, de piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar más relacionado con la intensidad y duración de la inmunosupresión que con el uso de algún medicamento específico. Como consejo general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, debe limitarse la exposición a la luz solar y UV mediante el uso de ropa protectora y cremas fotoprotectoras con alto índice de protección.
A los pacientes que toman Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain se les debe informar que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, contusión inesperada, hemorragia o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo micofenolato de mofetilo, tienen un mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones están a menudo relacionadas con una elevada carga total inmunosupresora y puede producir enfermedades graves o mortales que los médicos deben considerar en el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.
Se han notificado casos de hipogammaglobulinemia asociada con infecciones recurrentes en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de micofenolato de mofetilo a un inmunosupresor alternativo dio lugar al retorno a la normalidad de los niveles de IgG en suero. Se deben medir las inmunoglobulinas séricas en los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo que desarrollen infecciones recurrentes. En caso de hipogammaglobulinemia prolongada, clínicamente relevante, se deben considerar las medidas clínicas adecuadas teniendo en cuenta los potentes efectos citostáticos que tiene el ácido micofenólico sobre los linfocitos T y B.
Se han publicado casos de bronquiectasia en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio de micofenolato de mofetilo a otro inmunosupresor produjo una mejoría de los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasia puede estar relacionado con la hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el
ítp.
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pulmón. También ha habido informes aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales produjeron la muerte (ver sección 4.8). Se recomienda investigar a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, como tos y disnea.
Los pacientes que estén tomando Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain deben ser monitorizados por la neutropenia, que puede estar relacionada con el propio Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain, con medicamentos concomitantes, infecciones víricas, o alguna combinación de estas causas. A los pacientes que tomen Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain se les debe realizar un recuento completo sanguíneo semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes de tratamiento, y posteriormente, mensualmente durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 103 /pl), puede ser adecuado interrumpir o descartar el tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain.
En pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cual el micofenolato de mofetilo induce AEP. La AEP se puede resolver mediante reducción de la dosis o interrumpiendo el tratamiento con micofenolato de mofetilo. Cualquier cambio en el tratamiento con micofenolato de mofetilo debe llevarse a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).
Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain las vacunas pueden ser menos eficaces, y que debe evitarse el uso vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.5). La vacuna de la gripe puede ser eficaz. Los médicos deben seguir las guías nacionales de vacunación frente a la gripe.
Debido a que micofenolato de mofetilo se ha asociado a un incremento de la incidencia de acontecimientos adversos en el aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de úlceras en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforación, Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain es un inhibidor de IMPDH (inosina monofosfato deshidrogenasa). Teóricamente, por tanto, debe evitarse en pacientes con deficiencia hereditaria rara a hipoxantina-guanina fosforribosil-transferasa (HGPRT), como los síndromes de Lesch-Nyhan y de Kelley-Seegmiller.
Se recomienda que Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain no se administre concomitantemente con azatioprina ya que no se ha estudiado esta combinación.
Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de regímenes que incluyan inmunosupresores que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Los fármacos de otras clases que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA, por ejemplo la colestiramina, se deben utilizar con precaución debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos y la eficacia de micofenolato de mofetilo (ver también sección 4.5).
El riesgo: no se ha establecido el beneficio de micofenolato de mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver también sección 4.5).
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Aciclovir
Cuando se administró aciclovir junto con micofenolato de mofetilo se observaron concentraciones plasmáticas mayores de aciclovir en comparación a las encontradas cuando se administró aciclovir sólo.
Los cambios farmacocinéticos en MPAG (glucurónido fenólico de MPA) (incremento del 8% en MPAG) fueron mínimos y no se consideraron clínicamente significativos. Debido a que las concentraciones plasmáticas de MPAG y de aciclovir están aumentadas en caso de insuficiencia renal, existe la posibilidad de que micofenolato de mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, p. ej.: valaciclovir, compitan por la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs)
Se observó un descenso en la exposición del MPA cuando antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, e IBPs, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, fueron administrados con micofenolato de mofetilo. Cuando se compara la tasa de rechazo de trasplante o la tasa de pérdida de injerto entre pacientes en tratamiento con micofenolato de mofetilo que toman IBPs y pacientes en tratamiento con micofenolato de mofetilo que no toman IBPs, no se encontraron diferencias significativas. Estos datos apoyan la extrapolación de este hallazgo a todos los antiácidos porque la disminución en la exposición cuando micofenolato de mofetilo fue administrado conjuntamente con hidróxidos de magnesio y aluminio fue considerablemente menor que cuando micofenolato de mofetilo fue administrado conjuntamente con IBPs.
Colestiramina
Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, se produjo una reducción del 40% en el AUC de MPA (ver secciones 4.4 y 5.2). Debe tenerse precaución durante la administración concomitante debido al potencial para reducir la eficacia de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain.
Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática
Debe tenerse precaución con medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no se ve afectada por micofenolato de mofetilo. Sin embargo, si se interrumpe el tratamiento concomitante de ciclosporina, debe esperarse un aumento aproximado del 30% del AUC del MPA. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50% en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato de mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato de mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA.
Telmisartán
La administración concomitante de telmisartán y micofenolato de mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones del MPA. Terlmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las
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tasas de rechazo de transplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato de mofetilo con o sin telmisartán como medicación concomitante.
Ganciclovir
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato de mofetilo vía oral y ganciclovir intravenoso, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de micofenolato de mofetilo (ver sección 4.2) y ganciclovir, se puede predecir que la administración conjunta de ambos medicamentos (que compiten por mecanismos de secreción tubular renal) producirán un aumento de la concentraciones de MPAG y ganciclovir. No se prevé una alteración importante en la farmacocinética de MPA, y no es necesario un ajuste de la dosis de micofenolato de mofetilo. En pacientes con insuficiencia renal a los que se administra conjuntamente micofenolato de mofetilo y ganciclovir, o sus profármacos, p. ej. valganciclovir, deben seguirse las recomendaciones posológicas de ganciclovir y debe monitorizarse a los pacientes cuidadosamente.
Anticonceptivos orales
La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas cuando se administraron conjuntamente con micofenolato de mofetilo (ver también sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes que no sólo tomaban ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo y rifampicina originó una disminución del 18% al 70% en la exposición a MPA (AUC0-12 h). Se recomienda monitorizar los niveles de exposición a MPA y ajustar las dosis de micofenolato de mofetilo en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra concomitantemente rifampicina.
Sevelámero
Cuando se administró conjuntamente micofenolato de mofetilo con sevelámero se observó una disminución en la Cmax y en el AUC0-12 de MPA del 30 y 25% respectivamente, sin ninguna consecuencia clínica (p. ej., rechazo del injerto). Sin embargo, se recomienda administrar micofenolato de mofetilo al menos una hora antes o tres horas después de la administración de sevelámero, para minimizar el efecto sobre la absorción de MPA. No hay datos de micofenolato de mofetilo con otros ligantes de fosfato, salvo para sevelámero.
T rimetoprim/sulfametoxazol
No se observaron efectos sobre la biodisponibilidad de MPA.
Norfloxacino y metronidazol
En voluntarios sanos no se observó una interacción significativa cuando se administró concomitantemente micofenolato de mofetilo con norfloxacino y metronidazol por separado. Sin embargo, norfloxacino y metronidazol en combinación, redujeron, aproximadamente, un 30% la exposición a MPA, tras la administración de una dosis única de micofenolato de mofetilo.
Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico
En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que los niveles plasmáticos (mínimo) de MPA pre-dosis se reducen en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días de la suspensión del antibiótico. Este cambio en la concentración plasmática pre-dosis puede no representar
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cambios en la exposición total a MPA. Por lo tanto, si no existe evidencia clínica de disfunción del injerto, de forma general no será necesario realizar un cambio en la dosis de micofenolato de mofetilo. No obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se administre la combinación y durante un corto periodo tras la suspensión del tratamiento antibiótico.
Tacrolimus
En pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron el tratamiento con micofenolato de mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmax de MPA, el metabolito activo de micofenolato de mofetilo, no se vieron afectadas significativamente por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, se observó un aumento de aproximadamente el 20% en la AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato de mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes con trasplante hepático en tratamiento con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes sometidos a trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato de mofetilo (ver también sección 4.4).
Otras interacciones
La administración conjunta de probenecid con micofenolato de mofetilo en monos aumentó el triple la AUC de MPAG en plasma. Por tanto, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con MPAG, y por consiguiente, aumentar las concentraciones plasmáticas de MPAG o de otras sustancias sujetas a secreción tubular renal.
Vacunas de microorganismos vivos
No deben administrarse vacunas de microorganismos vivos a pacientes que tienen una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede estar disminuida (ver también sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se recomienda iniciar el tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain hasta obtener una prueba de embarazo negativa. Deben utilizarse métodos anticonceptivos eficaces antes de empezar el tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain, durante el tratamiento y hasta seis semanas después de la interrupción del mismo (ver sección 4.5). Debe indicarse a los pacientes que informen a su médico inmediatamente en caso de embarazo.
No se recomienda el uso de Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain durante el embarazo, quedando reservado sólo para aquellos casos en los que no esté disponible un tratamiento alternativo adecuado. Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain debe utilizarse en mujeres embarazadas sólo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Hay datos limitados del uso de micofenolato de mofetilo en mujeres embarazadas. Sin embargo, se han notificado malformaciones congénitas incluyendo malformaciones en el oído, p. ej. formación anómala o ausencia del oído externo/medio en niños de pacientes expuestas a micofenolato de mofetilo, en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Se han notificados casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas a micofenolato de mofetilo. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3).
Lactancia
Se ha demostrado que micofenolato de mofetilo se excreta en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si se excreta en la leche materna humana. Dado el potencial de micofenolato mofetilo para producir reacciones adversas graves en lactantes, Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El perfil farmacodinámico y las reacciones adversas notificadas señalan que este efecto es poco probable.
4.8. Reacciones adversas
Los siguientes efectos adversos cubren las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos:
Las principales reacciones adversas asociadas con la administración de micofenolato de mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos, habiendo evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones (ver sección 4.4).
Neoplasias
Los pacientes que reciben tratamiento con inmunosupresores implicando combinaciones de medicamentos, incluyendo micofenolato de mofetilo, tienen un mayor riesgo para desarrollar linfomas y otras neoplasias, en especial, de la piel (ver sección 4.4). Se desarrolló enfermedad linfoproliferativa o linfoma en el 0,6% de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (2 g o 3 g al día) en combinación con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados con pacientes sometidos a trasplante renal (datos con 2 g), cardiaco y hepático, seguidos durante al menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo el melanoma, en el 3,6% de los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias en el 1,1% de los pacientes. Los datos de seguridad a tres años en pacientes sometidos a trasplante renal y cardiaco no revelaron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes sometidos a trasplante hepático fue de al menos 1 año pero inferior a 3 años.
Infecciones oportunistas
Todos los pacientes sometidos a trasplante tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones oportunistas; el riesgo aumentó con la carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones oportunistas más frecuentes en los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (2 g o 3 g al día) junto con otros inmunosupresores, detectadas en los ensayos clínicos controlados de pacientes sometidos a trasplante renal (datos con 2 g), cardiaco y hepático, y a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año, fueron cándida mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/ síndrome CMV fue del 13,5%.
Niños y adolescentes (de 2 a 18 años)
El tipo y frecuencia de las reacciones adversas en un ensayo clínico, que incluyó 92 pacientes pediátricos entre 2 y 18 años, tratados con 600 mg/m2 de micofenolato de mofetilo oral dos veces al día, fueron, por lo general, similares a las observadas en pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día. Sin embargo, los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, sobre todo en niños menores de 6 años de edad, en comparación con los adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
En general, los pacientes de edad avanzada (> 65 años) pueden tener un mayor riesgo de presentar reacciones adversas debidas a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada tratados con micofenolato de mofetilo como parte del tratamiento inmunosupresor en combinación, pueden tener un mayor riesgo de sufrir ciertas infecciones (incluyendo enfermedad hística invasiva por citomegalovirus), posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes.
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Otras reacciones adversas
Las reacciones adversas, probablemente o posiblemente relacionadas con micofenolato de mofetilo, notificadas en >1/10 y en >1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en los ensayos clínicos controlados con pacientes sometidos a trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, se enumeran en la siguiente tabla:
Reacciones Adversas, Probablemente o Posiblemente Relacionadas con micofenolato de mofetilo, Notificadas en Pacientes Tratados con micofenolato de mofetilo sometidos a Trasplante Renal, Cardiaco y Hepático en los Ensayos Clínicos cuando se Utilizó en Combinación con Ciclosporina y Corticosteroides
Según el sistema de clasificación de órganos, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia, según las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
|
Sistema de clasificación de órganos |
Reacciones adversas | |
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Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
Sepsis, candidiasis gastrointestinal, infección del tracto urinario, herpes simplex, herpes zóster |
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Frecuentes |
Neumonía, gripe, infección del tracto respiratorio, moniliasis respiratoria, infección gastrointestinal, candidiasis, gastroenteritis, infección, bronquitis, faringitis, sinusitis, infección fúngica en la piel, candidiasis en la piel, candidiasis vaginal, rinitis | |
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos) |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Cáncer de piel, tumor benigno de piel | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
Leucopenia, trombocitopenia, anemia |
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Frecuentes |
Pancitopenia, leucocitosis | |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Acidosis, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperuricemia, gota, anorexia | |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Agitación, estado de confusión, depresión, ansiedad, alteración del pensamiento, insomnio | |
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Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Convulsión, hipertonía, temblor, somnolencia, síndrome miasténico, mareo, dolor de cabeza, parestesia, disgeusia. | |
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Trastornos cardíacos |
Muy frecuentes |
- |
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|
Frecuentes |
Taquicardia | |
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Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hipotensión, hipertensión, vasodilatación | |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Efusión pleural, disnea, tos | |
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Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
Vómitos, dolor abdominal, diarrea, náuseas |
|
Frecuentes |
Hemorragia gastrointestinal, peritonitis, íleo, colitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, gastritis, esofagitis, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, eructos | |
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Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
- |
|
Frecuentes |
Hepatitis, ictericia, hiperbilirrubinemia | |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
- |
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Frecuentes |
Hipertrofia cutánea, erupción, acné, alopecia | |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
- |
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Frecuentes |
Artralgia | |
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Trastornos renales y urinarios |
Muy frecuentes |
- |
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Frecuentes |
Insuficiencia renal | |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
- |
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Frecuentes |
Edema, pirexia, escalofríos, dolor, malestar, astenia | |
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Exploraciones complementarias |
Muy frecuentes |
- |
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Frecuentes |
Aumento de las enzimas hepáticas, aumento de la creatinina sanguínea, aumento de lactato deshidrogenasa plasmática, aumento de la urea plasmática, aumento de la fosfatasa alcalina plasmática, disminución de peso |
Nota: 501 pacientes (2 g de micofenolato de mofetilo al día), 289 pacientes (3 g de micofenolato de mofetilo al día) y 277 pacientes (2 g IV/ 3 g de micofenolato de mofetilo oral al día) fueron tratados en ensayos de fase III para la prevención del rechazo del trasplante renal, cardiaco y hepático, respectivamente.
Los siguientes efectos adversos incluyen las reacciones adversas de la experiencia post-comercialización:
Los tipos de reacciones adversas notificadas durante la post-comercialización de micofenolato de mofetilo son similares a las observadas en los ensayos controlados en trasplante renal, cardiaco y hepático. Las reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización de micofenolato de mofetilo se describen a continuación, con las frecuencias notificadas entre paréntesis, si se conocen.
Trastornos gastrointestinales
Hiperplasia gingival ((>1/100 a <1/10), colitis incluyendo colitis por citomegalovirus (>1/100 a <1/10), pancreatitis (>1/100 a <1/10) y atrofia de las vellosidades intestinales.
Enfermedades relacionadas con la inmunosupresión
Infecciones graves con amenaza para la vida, incluyendo meningitis, endocarditis, tuberculosis se infección micobacteriana atípica. En pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo micofenolato de mofetilo, se han notificado casos de virus BK asociados a nefropatía, así como casos de virus JC asociados a leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Apenca esparto» de medie amentos y pfoouctos sartfaros
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Se ha notificado agranulocitosis (>1/1.000 a <1/100) y neutropenia; por tanto, se aconseja la monitorización regular de los pacientes que toman micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4). En pacientes tratados con micofenolato de mofetilo se han notificado casos de anemia aplásica y depresión de la médula ósea, algunas de las cuales han sido mortales.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP) en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (ver sección 4.4).
En pacientes tratados con micofenolato de mofetilo se han observado casos aislados de morfología anormal de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre, estos cambios pueden sugerir una “desviación a la izquierda” en la madurez de los neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos como los tratados con micofenolato de mofetilo.
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.
Hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Enfermedades congénitas
Para mayor información, ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales.
También ha habido notificaciones de bronquiectasia en niños y adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
Se han recibido informes de sobredosis con micofenolato de mofetilo procedentes de los ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron acontecimientos adversos. En aquellos casos de sobredosis en los que se notificaron acontecimientos adversos, éstos estaban dentro del perfil de seguridad conocido para el medicamento.
Se cree que una sobredosis por micofenolato de mofetilo podría posiblemente producir un exceso de supresión del sistema inmunitario y un aumento de la susceptibilidad a infecciones y supresión de la
médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, debe interrumpirse el tratamiento con Micofenolato mofetilo Aurovitas Spain o reducir la dosis (ver sección 4.4).
No se espera que la hemodiálisis sirva para eliminar cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG.
Los secuestrantes de ácidos biliares, como colestiramina, pueden eliminar MPA disminuyendo la recirculación enterohepática del medicamento (ver sección 5.2).
5. Propiedades farmacológicas
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, código ATC: L04AA06 Mecanismo de acción
Micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico de MPA. MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de inosin-monofosfato deshidrogenasa, y por tanto, inhibe la síntesis de novo del nucleótido guanosina sin la incorporación al ADN.
MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células, ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.
5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción
Tras la administración oral, micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, transformándose a continuación en MPA, el metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato de mofetilo está correlacionada con la concentración de MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media de micofenolato de mofetilo oral, determinada mediante el AUC de MPA, es del 94%, en comparación con la de micofenolato de mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC de MPA) de micofenolato de mofetilo administrado a dosis de 1,5 g dos veces al día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40% en la Cmax de MPA en presencia de alimentos.
Micofenolato de mofetilo no se detecta sistémicamente en plasma tras su administración oral.
Distribución
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de, aproximadamente, 6-12 horas tras la administración de la dosis. Con la administración conjunta de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC de MPA del orden del 40%, que es indicativo de una recirculación enterohepática importante.
MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97%.
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática.También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG).
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El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia).
Eliminación
La cantidad de medicamento que se excreta en forma de MPA en la orina es insignificante (<1% de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93% de la dosis se recuperó en orina, y un 6% en heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87%) se excreta por la orina en forma de MPAG.
MPA y MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embrago, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramos/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo. Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).
La eliminación del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la eliminación del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.
En el post-operatorio inmediato (<40 días tras el trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco y hepático tuvieron unos valores medios del AUC de MPA, aproximadamente un 30% más bajos y una Cmax aproximadamente un 40% más baja que en el periodo post-operatorio tardío (3-6 meses tras el trasplante).
Insuficiencia renal
En un ensayo de dosis única (6 sujetos/grupo), se observó que para los sujetos con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular <25 ml*min-1 *1,73 m-2), el valor medio del AUC para MPA plasmático fue un 28-75% superior que para sujetos sanos normales o para pacientes con menor deterioro renal. Sin embargo, el valor medio del AUC de MPAG tras la administración de una dosis única en sujetos con insuficiencia renal grave, fue de 3 a 6 veces superior al presentado en pacientes con insuficiencia renal leve o en sujetos sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida de MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre pacientes sometidos a trasplante cardiaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC (0-12 horas) de MPA, fue comparable al observado en pacientes sin retraso funcional tras el trasplante. El valor medio del AUC (0-12 horas) de MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de la función del injerto. Puede producirse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración plasmática de MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de micofenolato de mofetilo.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica, se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática de MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la
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hepatopatía en este proceso dependen probablemente de la enfermedad en concreto de que se trate. Sin embargo, una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Niños y adolescentes (de 2 a 18 años)
Se han evaluado los parámetros farmacocinéticos en 49 pacientes pediátricos con trasplante renal, tratados con 600 mg/m2 de micofenolato de mofetilo dos veces al día, administrado por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores de AUC de MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC de MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos postrasplante inicial y tardío.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años)
No se ha evaluado formalmente el comportamiento farmacocinética de micofenolato de mofetilo en los pacientes de edad avanzada.
Anticonceptivos orales
La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada por la administración conjunta de micofenolato de mofetilo (ver también sección 4.5). En un ensayo realizado en 18 mujeres no trasplantadas (que no tomaban otros inmunosupresores), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato de mofetilo (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados contenido etinilestradiol (0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05 mg a 0,10 mg) no demostraron una influencia clínicamente relevante de micofenolato de mofetilo sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación.
Los niveles plasmáticos de LH, FSH y progesterona no se vieron afectados significativamente.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, micofenolato de mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta analizada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente 2-3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmax) observada en pacientes sometidos a trasplante renal a la dosis clínica recomendada de 2 g/día, y 1,3-2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmax) observada en pacientes sometidos a trasplante cardiaco a la dosis clínica recomendada de 3 g/día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test de micronúcleos en médula ósea de ratón), demostraron que micofenolato de mofetilo tenía potencial para causar aberraciones cromosómicas. Estos efectos pueden estar relacionados con el modo d acción farmacodinámico, por ejemplo, inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. Otros estudios in vitro para la detección de mutación genética no demostraron actividad genotóxica.
Micofenolato de mofetilo no tiene ningún efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg#kg'1#día_1. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día en pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3-2 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día en pacientes sometidos a trasplante cardiaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad realizado en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg#kg"1#día_1, produjeron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para los
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pacientes sometidos a trasplante renal, y, aproximadamente, 0,3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para los pacientes sometidos a trasplante cardiaco. No se evidenció ningún efecto en las madres ni en la generación siguiente.
En los estudios de teratogenia en ratas y conejos, se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 mg*kg-1*día-1 (incluyendo anoftalmia, agnatia e hidrocefalia), y en conejos con dosis de 90 mg*kg-1*día-1 (incluyendo anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es, aproximadamente, equivalente o inferior a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 2 g/día para pacientes sometidos a trasplante renal, y, aproximadamente, 0,3 veces la exposición clínica a la dosis clínica recomendada de 3 g/día para pacientes sometidos a trasplante cardiaco.
Ver sección 4.6.
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato de mofetilo en rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con niveles de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día para trasplantes renales. Se observaron efectos gastrointestinales en el perro a niveles de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica a la dosis recomendada. Los efectos gastrointestinales y renales consecuentes a la deshidratación también se observaron en el mono a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente o mayor a la exposición clínica). El perfil toxicológico no clínico de micofenolato de mofetilo parece ser consistente con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos en humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de mayor relevancia para la población de pacientes (ver sección 4.8).
6 . Datos farmacéuticos
6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina (E460)
Povidona
Hidroxipropil celulosa Croscarmelosa de sodio Talco
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido:
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Óxido de hierro rojo (E172)
Laca de aluminio índigo carmín (E132)
Óxido de hierro negro (E172)
6.2. Incompatibilidades No procede.
6.3. Periodo de validez 3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.5. Naturaleza y contenido del envase Blíster de PVC opaco blanco/PVdC-Aluminio.
Tamaños de envase: 50, 100 y 150 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Dado que se ha demostrado que micofenolato de mofetilo tiene efectos teratogénicos en ratas y conejos, los comprimidos no deben triturarse.
Cualquier producto sin utilizar o material de desecho debe ser tratado según los requerimientos locales.
7. Titular de la autorización de comercialización
Aurovitas Spain, S.A.U.
Avda. de Burgos, 16-D 28036 Madrid España
8. Número(s) de autorización de comercialización
71.151
9. Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización
Fecha de la primera autorización: 05/agosto/2010 Fecha de la última renovación: 16/abril/2014
10. Fecha de la revisión del texto
11/2015
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