Otras interacciones con medicamentos e información adicional Antiarrítmicos, betabloqueantes

Potenciación mutua de los efectos cardiovasculares (mayor grado de bloqueo AV, mayor grado de disminución de la frecuencia cardiaca, inducción de insuficiencia cardiaca e hipotensión potenciada). Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores Potenciación del efecto hipotensor.

Prazosina, terazosina Efecto hipotensor aditivo.

Agentes antivirales VIH

Debido al potencial inhibitorio metabólico de algunos antivirales VIH, como ritonavir, las concentraciones plasmáticas de verapamilo pueden aumentar. Debe tenerse precaución o puede disminuirse la dosis de verapamilo.

Quinidina

Hipotensión

Puede aparecer edema pulmonar en pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica. Carbamazepina

Aumento de los niveles de carbamazepina. Esto puede producir efectos secundarios de carbamazepina como diplopía, cefalea, ataxia o mareo.

Litio

Se ha referido un aumento de la sensibilidad a los efectos del litio (neurotoxicidad) durante la terapia concomitante de hidrocloruro de verapamilo-litio sin que se produzcan cambios o con aumentos en los niveles séricos del litio. La adición del hidrocloruro de verapamilo, sin embargo, ha producido también la disminución de los niveles séricos de litio en pacientes que reciben de forma crónica estable litio oral. Los pacientes que reciban ambos fármacos deben ser monitorizados cuidadosamente.

Rifampina

Puede reducirse el efecto de disminución de la presión arterial.

Colchicina

La colchicina es un sustrato tanto para la isoenzima CYP3A y para la proteína transportadora de salida, la glicoproteína-P (P-gp). Se sabe que el verapamilo inhibe la isoenzima CYP3A y la P-gp. Cuando se administran juntos verapamilo y colchicina, la inhibición de P-gp y/o de CYP3A por el verapamilo puede conducir a un aumento de la exposición a la colchicina. No se recomienda su uso combinado.

Sulfinpirazona

Puede reducirse el efecto de disminución de la presión arterial.

Bloqueantes neuromusculares

Los datos clínicos y los estudios en animales sugieren que el hidrocloruro de verapamilo puede potenciar la actividad de los agentes bloqueantes neuromusculares (tipo curare y despolarizantes). Puede ser necesario disminuir la dosis de hidrocloruro de verapamilo y/o la dosis del agente bloqueante neuromuscular cuando los fármacos se usan de forma concomitante.

Ácido acetilsalicilico Aumenta la tendencia al sangrado.

Etanol (alcohol)

Elevación de los niveles plasmáticos de etanol.

Inhibidores de HMG Co-A Reductasa (“Estatinas”)

El tratamiento con inhibidores de HMG CoA reductasa (por ejemplo simvastatina, atorvastatina o lovastatina) en un paciente que toma verapamilo debe iniciarse con la dosis más baja posible y valorarse hacia arriba. Si el tratamiento con verapamilo se añade a los pacientes que ya están recibiendo un inhibidor de HMG CoA reductasa (por ejemplo simvastatina, atorvastatina o lovastatina), debe considerarse una reducción en la dosis de estatina y valorar de nuevo frente a las concentraciones de colesterol sérico.

No existe evidencia clínica directa in vivo para una interacción entre atorvastatina y verapamilo, sin embargo, existe una fuerte posibilidad de que verapamilo afecte de forma significativa la farmacocinética de atorvastatina de forma similar a simvastatina y lovastatina. Se considera que hay que tener precaución cuando se administren de forma concomitante atorvastatina y verapamilo. Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizadas por CYP3A4 y es menos probable que interactúen con verapamilo.

Anestésicos inhalatorios

Cuando se usan de forma concomitante los anestésicos inhalatorios y los antagonistas del calcio, como verapamilo, cada uno debe ser valorado cuidadosamente para evitar una excesiva depresión cardiovascular.

Fármacos que se unen a las proteínas

Como hidrocloruro de verapamilo se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, debe ser administrado con precaución a los pacientes que están recibiendo otros fármacos que se unen en gran extensión a las proteínas.

En raras ocasiones, incluyendo cuando los pacientes con cardiomiopatía grave, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio reciente reciben agentes bloqueantes beta adrenérgicos intravenosos o disopiramida de forma concomitante con hidrocloruro de verapamilo intravenoso, han ocurrido efectos adversos graves. El empleo concomitante de hidrocloruro de verapamilo con agentes que disminuyen la función adrenérgica puede dar como resultado una respuesta hipotensora exagerada.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de verapamilo durante el embarazo. El verapamilo atraviesa la barrera placentaria y puede ser detectado en la sangre del cordón umbilical en el parto.

El hidrocloruro de verapamilo se excreta por la leche materna. Los datos disponibles en humanos son limitados. Las formas orales muestran que la cantidad de hidrocloruro de verapamilo que pasa al feto es baja (0,1-1% de la dosis oral administrada a la madre) y que el empleo de verapamilo puede ser compatible con la lactancia. Sólo se administrará verapamilo durante la lactancia si el tratamiento se considera esencial debido a las posibles reacciones adversas en lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

A veces puede producirse una disminución de la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas peligrosas. Esto sucede aún más al principio del tratamiento, cuando se aumenta la dosis, al cambiar cuando se estaba utilizando otro medicamento y con el consumo de alcohol.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas han sido espontáneamente referidas después de la autorización del Manidón oral. Estas reacciones adversas han sido referidas de forma voluntaria en una población con una frecuencia de exposición desconocida. Por lo tanto, no es posible estimar la verdadera incidencia de las reacciones adversas o establecer una relación causal con la exposición al verapamilo.

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con verapamilo se presentan por clase de órgano o sistema y frecuencia según la siguiente clasificación: No conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

	No conocida No conocida No conocida No conocida	Edema periférico Palpitaciones Taquicardia Insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares	No conocida	Hipotensión
	No conocida	Sofocos
Trastornos gastrointestinales	No conocida	Náuseas
	No conocida	Vómitos
	No conocida	Estreñimiento
	No conocida	Íleo
	No conocida	Hiperplasia gingival
	No conocida	Dolor abdominal
	No conocida	Malestar abdominal
Trastornos de la piel y del tejido	No conocida	Angioedema
subcutáneo	No conocida	Síndrome de Stevens-Johnson
	No conocida	Eritema multiforme
	No conocida	Rash maculopapular
	No conocida	Alopecia
	No conocida	Urticaria
	No conocida	Púrpura
	No conocida	Prurito
Trastornos musculoesqueléticos	No conocida	Debilidad muscular
y del tejido conjuntivo	No conocida	Mialgia
	No conocida	Artralgia
Trastornos del aparato	No conocida	Disfunción eréctil
reproductor y de la mama	No conocida	Ginecomastia
	No conocida	Galactorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	No conocida	Fatiga
Exploraciones complementarias	No conocida	Aumento de enzimas hepáticas
	No conocida	Aumento de prolactina en sangre

² Se ha seleccionado el término preferido MedDRA de “Bloqueo auriculoventricular” para incluir el término “Bloqueo auriculoventricular (1°,2°,3°) de la Ficha Técnica Internacional de verapamilo oral. Sin embargo, el término referido puede separarse también en los siguientes tres términos preferidos: 1) “Bloqueo auriculoventricularde primer grado”, 2) “Bloqueo auriculoventricularde segundo grado” y “Bloqueo auriculoventricularde tercer grado”

Ha habido un único informe de postcomercialización de parálisis (tetraparesia) asociado con el uso combinado de verapamilo y colchicina. Esto puede haber sido causado porque la colchicina atravesara la barrera hematoencefálica debido a la inhibición del isoenzima CYP3A y la glicoproteína-P por el verapamilo. No se recomienda el uso combinado de verapamilo y colchicina.

4.9 Sobredosis

Síntomas:

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La sobredosis de verapamilo se ha relacionado con la aparición desde bradicardia hasta bloqueo AV de alto grado y pausa sinusal, hipotensión, hiperglucemia, estupor y acidosis metabólica. Como consecuencia de la sobredosis se han producido muertes.

Tratamiento:

Se administrarán betaadrenérgicos, atropina y, si fuera necesario, se realizará electroestimulación.

En caso de aparecer insuficiencia cardíaca se podrá utilizar alguno de los siguientes fármacos: dopamina, dobutamina, digitálicos o gluconato cálcico (10-20 ml de solución al 10%).

Si hubiese hipotensión marcada colocar al paciente en posición de Trendelenburg y administrar: norepinefrina, dopamina o dobutamina.

Se ha utilizado lavado gastrointestinal en el tratamiento de la sobredosis.

Para las formulaciones orales de liberación prolongada como la absorción de verapamilo es más lenta, los pacientes pueden requerir observación y hospitalización hasta las 48 horas.

El hidrocloruro de verapamilo no puede eliminarse por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Derivados de la fenilaquilamina. Código ATC: C08DA1 El verapamilo es un bloqueante de los canales lentos de calcio, por lo que inhibe su entrada a través de la membrana de las células del músculo cardíaco y vascular. Al reducir la concentración de calcio intracelular, dilata las arterias coronarias y las arterias y arteriolas periféricas.

Deprime los nódulos sinoauricular y auriculoventricular; normalmente no altera la frecuencia cardíaca, pero puede provocar bradicardia; la disminución de la contractilidad miocárdica (efecto inotrópico negativo) se compensa mediante una reducción de la postcarga.

El verapamilo reduce la hipertrofia ventricular izquierda y mejora la disfunción diastólica tanto en la hipertensión arterial como en la cardiopatía isquémica.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Más del 90% de una dosis oral se absorbe rápidamente. Sin embargo, la biodisponibilidad es sólo de un 20-30% debido al metabolismo de primer paso hepático.

Con las formulaciones orales de liberación instantánea, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre la 1^a y la 2^a hora después de la administración. La vida media plasmática, de un rango entre 2 a 8 horas tras una dosis única, se incrementa de 4,5 a 12 horas tras la administración de dosis repetidas. Con las formulaciones orales de liberación sostenida, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre la 4a y la 8a hora tras la administración tanto de una dosis única como de dosis repetidas.

El verapamilo administrado por vía intravenosa presenta una cinética de eliminación de tipo biexponencial, con una rápida distribución en la fase inicial (actúa en aproximadamente 5 minutos) y una eliminación más lenta en la fase terminal, con una vida media plasmática de 2 a 8 horas.

La unión del verapamilo a proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90%. El verapamilo es ampliamente metabolizado en el hígado en numerosos metabolitos, de los que sólo el norverapamilo ha demostrado tener actividad farmacológica.

El verapamilo y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina, solo el 3-4% se excreta como fármaco inalterado. A las 24 horas se excreta el 50% de la dosis con la orina; a las 48 horas el 55-60%, y a los 5 días el 70% de la dosis administrada. El 16% como máximo se excreta por las heces.

La afectación de la función renal no tiene efecto sobre la farmacocinética del hidrocloruro de verapamilo, como se ha demostrado por los estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal terminal y en los sujetos con riñones sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios crónicos, de hasta 18 meses, con dosis orales entre 10 - 62,5 mg/Kg de peso en ratas y 10 - 85 mg/Kg de peso en perros Beagle, el verapamilo fue en general bien tolerado. Los exámenes cardiocirculatorios revelaron bradicardia, inhibición de la conducción AV y descenso de la tensión arterial. Estudios de reproducción realizados con verapamilo en conejos y ratas, con dosis orales de hasta 15 mg/Kg/día y 60 mg/Kg/día, no revelaron evidencia de teratogenicidad. Sin embargo, en ratas con la dosis más alta se observó efecto embriotóxico (tasa de reabsorción superior a la normal).

El verapamilo no resultó mutagénico en una amplia batería de pruebas: test de Ames, de aberración cromosómica con linfocitos humanos in vitro, inducción de intercambio de cromátidas hermanas, etc. Tampoco mostró potencial carcinogénico en ratas, administrado en la dieta durante dos años, a dosis de 10, 35 y 120 mg/Kg/día.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Forma oral de liberación instantánea:

Manidón 80 mg comprimidos recubiertos con película: Fosfato cálcico monobásico dihidratado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, talco, macrogol 6000, hipromelosa, dióxido de titanio (E-171), lauril sulfato de sodio y agua purificada. Formas orales de liberación prolongada:

Manidón retard 120 mg comprimidos de liberación prolongada:

Ingredientes del núcleo: Alginato de sodio, povidona, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.

Ingredientes del recubrimiento: Hipromelosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E-171), cera de montana y carmín de indigo.

Manidón retard 180 mg comprimidos de liberación prolongada: Celulosa microcristalina, alginato sódico, povidona, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E-171), óxido de hierro amarillo (E-172), cera montana éster glicólico, etanol anhidro y agua purificada.

Manidón HTA 240 mg comprimidos de liberación prolongada: celulosa microcristalina, alginato sódico, povidona, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de titanio (E-171), amarillo de quinoleína (E-104), cera montana éster glicólico, etanol anhidro y agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

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6.3 Periodo de validez

Manidón 80 mg comprimidos recubiertos con película: 3 años Manidón retard 120 mg comprimidos de liberación prolongada: 2 años Manidón retard 180 mg comprimidos de liberación prolongada: 3 años Manidón HTA 240 mg comprimidos de liberación prolongada: 5 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Manidón 80 mg comprimidos recubiertos con película: envases con 30 y 60 comprimidos recubiertos con película.

Manidón retard 120 mg comprimidos de liberación prolongada: envases con 60 comprimidos de liberación prolongada.

Manidón retard 180 mg comprimidos de liberación prolongada: envases con 60 comprimidos de liberación prolongada ranurados.

Manidón HTA 240 mg comprimidos de liberación prolongada: envases con 30 comprimidos de liberación prolongada ranurados.

(Todas las formas orales Manidón se presentan en blister).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación .

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BGP Products Operations, S.L.

Avda de Burgos 91 28050 Madrid Tfno: 91 337 52 00 Fax: 91 337 34 85

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Manidón 80 mg comprimidos recubiertos con película: 50891 Manidón retard 120 mg comprimidos de liberación prolongada: 53434 Manidón retard 180 mg comprimidos de liberación prolongada: 60724 Manidón HTA 240 mg comprimidos de liberación prolongada: 58369

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Manidón 80 mg comprimidos recubiertos con película: Enero 2008

Manidón retard 120 mg comprimidos de liberación prolongada: Noviembre 2007

Manidón retard 180 mg comprimidos de liberación prolongada: Enero 2008

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

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Manidón HTA 240 mg comprimidos de liberación prolongada: Enero 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2012

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

Agencia esparto» de    cSacse^-

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