Losartan/Hidroclorotiazida Ratio 100 Mg/12.5 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Losartán/Hidroclorotiazida ratio 100 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de losartán potásico y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 270 mg de lactosa monohidrato equivalente a 256,5 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto con película de color blanco, biconvexo, de forma ovalada, grabado con “LH” en una cara y liso en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
La combinación fija de losartán potásico e hidroclorotiazida está indicada para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con losartán o hidroclorotiazida solos.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Para administración oral.
Para dosis no autorizadas/ factibles de este medicamento están disponibles otras concentraciones de este medicamento.
Esta combinación fija puede administrase con otros antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1)..
El comprimido recubierto con película debe tragarse con un vaso de agua y puede administrarse con o sin alimentos.
Hipertensión
La combinación fija de losartán potásico e hidroclorotiazida no está indicado como tratamiento inicial, excepto en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con losartán potásico o hidroclorotiazida solos.
Se recomienda el ajuste de dosis con los componentes individuales (losartán e hidroclorotiazida). Cuando sea clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en pacientes cuya presión arterial no esté controlada adecuadamente.
La dosis habitual de mantenimiento de losartán potásico/hidroclorotiazida es de 50 mg de losartán potásico/12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente a esta dosis, la posología puede aumentarse a 100 mg de losartán potásico/25 mg de hidroclorotiazida una
vez al día. La dosis máxima es de 100 mg / 25 mg una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se alcanza a las tres o cuatro semanas de iniciar el tratamiento. Losartán potásico 100 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg está indicado para los pacientes que son tratados con 100 mg de losartán potásico que necesitan un control adicional de la presión arterial.
Insuficiencia renal y hemodiálisis
No se requiere un ajuste en la dosis inicial en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada (es decir, aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min). No se recomiendan los comprimidos de losartán
potásico/hidroclorotiazida en pacientes sometidos a hemodiálisis y no deben usarse pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3).
Depleción del volumen intravascular
Debe corregirse la depleción de volumen y/o sodio antes de la administración de losartán
potásico/hidroclorotiazida.
Insuficiencia hepática
Losartán potásico/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).
Personas de edad avanzada
Normalmente no es necesario el ajuste de dosis en los personas de edad avanzada.
Niños y adolescentes (<18 años)
No hay experiencia en niños y adolescentes. Por tanto, losartán potásico/hidroclorotiazida no se debe administrar a niños y adolescentes.
4.3 Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo, sustancias derivadas de las sulfamidas (como hidroclorotiazida) o a alguno de los excipientes.
- Hipopotasemia o hipercalcemia resistentes al tratamiento.
- Insuficiencia hepática grave; colestasis y trastornos biliares obstructivos.
- Hiponatremia refractaria.
- Hiperuricemia sintomática / gota.
- Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
- Insuficiencia renal grave (es decir, aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
- Anuria.
- El uso concomitante de Losartán/ Hidroclorotiazida con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Losartán
Angioedema
Se debe realizar un cuidadoso seguimiento de aquellos pacientes con antecedentes de angioedema (hinchazón de la cara, labios, garganta y/o lengua) (ver sección 4.8)
Hipotensión y depleción del volumen intravascular
En los pacientes con depleción del volumen y/o depleción de sodio debido a tratamientos prolongados con diuréticos, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos, puede producirse una hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas situaciones deben corregirse antes de la administración de los comprimidos de losartán potásico/hidroclorotiazida (ver secciones 4.2 y 4.3).
Alteración del equilibrio electrolítico
Las alteraciones del equilibrio electrolítico son frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diabetes y deberán ser solucionadas. Por tanto, deben controlarse cuidadosamente las concentraciones plasmáticas de potasio y los valores de aclaramiento de creatinina; especialmente en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca y un aclaramiento de creatinina entre 30 - 50 ml/min.
No se recomienda el uso concomitante de losartán/hidroclorotiazida junto con diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).
Insuficiencia hepática
Teniendo en cuenta los datos farmacocinéticos que muestran un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, losartán potásico/hidroclorotiazida debe usarse con precaución en pacientes con historial de insuficiencia hepática leve o moderada. No existe experiencia terapéutica con losartán en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por tanto, losartán potásico/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Insuficiencia renal
Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han notificado casos de alteraciones en la función renal, incluida insuficiencia renal (en particular, en pacientes cuya función renal es dependiente del sistema renina-angiotensina-aldosterona, tales como aquellos con insuficiencia cardiaca grave o con disfunción preexistente).
Al igual que otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, también se han comunicado aumentos de los niveles de la urea en sangre y de creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón; estos cambios en la función renal pueden ser reversibles al interrumpir el tratamiento. Losartán debe utilizarse con precaución en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un solo riñón.
Trasplante renal
No hay experiencia en pacientes con trasplante renal reciente.
Hiperaldosteronismo primario
De forma general los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a aquellos medicamentos antihipertensivos que actúan inhibiendo el sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de comprimidos de losartán potásico/hidroclorotiazida.
Cardiopatía coronaria y enfermedad cerebrovascular
Al igual que con cualquier antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica o enfermedad cerebrovascular podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Insuficiencia cardiaca
En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renal, existe - al igual que con otros medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina- un riesgo de hipotensión arterial grave, e insuficiencia renal (con frecuencia aguda).
Estenosis aórtica y de la válvula mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva
Como con otros vasodilatadores, se debe tener precaución especial en pacientes que tengan estenosis
aórtica o de la válvula mitral o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Diferencias étnicas
Se ha observado que losartán y otros antagonistas de la angiotensina al igual que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, son aparentemente menos eficaces disminuyendo la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de raza negra, probablemente este hecho sea debido a la mayor prevalencia de estados de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con losartán potásico/hidroclorotiazida durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los losartán potásico/hidroclorotiazida, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo para el que se haya establecido el perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con losartán potásico/hdroclorotiazida y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones
4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Hidroclorotiazida
Hipotensión y alteración del equilibrio de electrolitos/líquidos
Como con todos los tratamientos antihipertensivos, en algunos pacientes puede aparecer hipotensión sintomática. Debe observarse en los pacientes la aparición de signos clínicos de desequilibrio hídrico o electrolítico, por ej. depleción de volumen, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia que pueden presentarse durante vómitos o diarrea intercurrentes. En estos pacientes, deberá realizarse a intervalos adecuados la determinación periódica de los electrolitos séricos. Se puede producir hiponatremia dilucional en pacientes edematosos en climas calurosos.
Efectos metabólicos y endocrinos
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de los antidiabéticos, incluida la insulina (ver sección 4.5). La diabetes latente puede llegar a manifestarse durante el tratamiento con tiazidas.
Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y pueden causar elevaciones intermitentes y leves del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo oculto. Antes de realizar pruebas de la función paratiroidea deberán suspenderse las tiazidas.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos puede asociarse con aumentos de los niveles de colesterol y triglicéridos.
El tratamiento tiazídico puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes. Dado que losartán disminuye el ácido úrico, losartán en combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.
Insuficiencia hepática
Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que puede causar colestasis intrahepática y dado que alteraciones menores del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.
Losartán potásico/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2).
Otras
En pacientes tratados con tiazidas, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial. Con el uso de tiazidas se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.
Uso en deportistas
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento (ver sección 6.1).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Losartán
Se ha comunicado que rifampicina y fluconazol reducen los niveles de metabolitos del principio activo. No se han evaluado las consecuencias clínicas de estas interacciones.
Al igual que ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante de otros diuréticos ahorradores de potasio (p. ej. espironolactona, triamteremo, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede provocar aumentos de los niveles plasmáticos de potasio. Por tanto, la administración conjunta con estos medicamentos no es aconsejable.
Al igual que ocurre con otros fármacos que afectan a la excreción de sodio, la excreción de litio puede reducirse. Por tanto, deben vigilarse estrechamente las concentraciones séricas de litio si se coadministran las sales de litio con antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
Cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran simultáneamente junto con AINEs (p. ej. inhibidores selectivos de la COX- 2, ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatorias) y AINEs no selectivos, puede producirse una reducción del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II o diuréticos y AINEs puede conducir a una elevación del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo posible fallo renal agudo y un aumento de los niveles plasmáticos de potasio, especialmente en pacientes con función renal reducida preexistente. Esta combinación debe administrase con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser adecuadamente hidratados y se debe vigilar su función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente de forma periódica.
En algunos pacientes con la función renal comprometida que están siendo tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la coadministración de antagonistas de la angiotensina II puede llevar a un empeoramiento de la función renal. Estos cambios normalmente son reversibles.
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Otras sustancias que inducen hipotensión como antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno, amifostina
El uso concomitante con estos medicamentos que disminuyen la presión arterial, como efecto principal o adverso, pueden aumentar el riesgo de hipotensión.
Hidroclorotiazida
Cuando se administran simultáneamente, los siguientes fármacos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos:
Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos Puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática.
Antidiabéticos (orales e insulina)
El tratamiento con tiazidas puede afectar a la tolerancia de la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético. La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible fallo renal funcional ligado a hidroclorotiazida.
Otros antihipertensivos Efecto aditivo.
Resinas colestiramina y colestipol
En presencia de resinas de intercambio aniónico se altera la absorción de hidroclorotiazida. Las dosis únicas de las resinas colestiramina o colestipol se unen a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en el tubo digestivo hasta en un 85 y 43%, respectivamente.
Corticosteroides, ACTH
Depleción de electrolitos intensificada, en particular la hipopotasemia.
Aminas presoras (p. ej., adrenalina)
Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras, pero no suficiente para excluir su empleo.
Relajantes de los músculos esqueléticos no despolarizantes (p. ej., tubocurarina)
Posible aumento de la respuesta al relajante muscular.
Litio
Los diuréticos reducen el aclaramiento renal de litio y añaden un elevado riesgo de toxicidad por litio; no se recomienda su uso concomitante.
Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Pueden ser necesarios ajustes de dosis de medicamentos uricosúricos ya que hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de ácido úrico. Pueden ser necesario aumentos de la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La coadministración de una tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno)
Aumento de la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida al aumentar la motilidad gastrointestinal y el índice de vaciado del estómago.
Agentes citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato)
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar su efecto mielosupresor.
Salicilatos
En caso de dosis altas de salicilatos, hidroclorotiazida puede potenciar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.
Metildopa
Ha habido informes aislados de anemia hemolítica produciéndose con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones tipo gota.
Glucósidos digitálicos
La hipopotasemia e hipomagnesiemia inducida por las tiazidas puede favorecer la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digitalis.
Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico.
Se recomienda la vigilancia periódica del potasio sérico y electrocardiograma cuando losartánpotásico/hidroclorotiazida se administran con medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico (p. ej.glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes medicamentos que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular en entorchado) (incluyendo algunos antiarrítmicos), hipopotasemia que es un factor que predispone a torsades de pointes (taquicardia ventricular):
- Antiarrítmicos de la clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
- Antiarrítmicos de la clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
- Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
- Otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina intravenosa).
Sales de calcio
Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar las concentraciones séricas de calcio debido a una excreción reducida. Si se recetan suplementos de calcio, los niveles séricos de calcio deben vigilarse y la dosis de calcio se ajustará debidamente.
Interacciones con las pruebas de laboratorio
Debido a sus efectos sobre el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir con las pruebas de función paratiroidea (ver sección 4.4).
Carbamazepina
Riesgo de hiponatremia asintomática. Se requiere vigilancia clínica y biológica.
Medio de contraste de yodo
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, hay un mayor riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos con yodo.
Se debe rehidratar a los pacientes antes de la administración.
Anfotericina B (parenteral), corticoesteroides, ACTH, laxantes estimulantes o glicirricina (se encuentra en el regaliz)
La hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolítico, especialmente la hipopotasemia.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
Antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARAIIs)
No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de los ARAII está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no se dispone de datos epidemiológicos controlados relativos al riesgo con inhibidores del receptor de la angiotensina II (ARAIIs), los riesgos pueden ser similares para esta clase de medicamentos. A menos que el tratamiento continuado con ARAII se considere esencial, las
pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo para el que se haya establecido el perfil de seguridad de uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con losartán potásico/hidroclorotiazida y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
La terapia de exposición a ARAII durante el segundo y tercer trimestres del embarazo es conocido por inducir induce fetotoxicidad en humanos (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (disfunción renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también sección 5.3). Si se produce una exposición a losartán potásico/hidroclorotiazida desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con losartán potásico/hidroclorotiazida deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Basado en el mecanismo de acción farmacológico de la hidroclorotiazida su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión feto-placental, y puede causar en el feto y recién nacido ictericia, desequilibrios electrolíticos y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no debe ser utilizada para tratar edema gestacional, hipertensión gestacional o preclampsia debido al riesgo de disminuir el volumen del plasma y la perfusión placentaria, sin un efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.
No se debe utilizar hidroclorotiazida para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en raras situaciones en las que no es posible otro tratamiento alternativo.
4.6.2 Lactancia
Antagonistas del receptor de Angiotensina II (ARAIIs)
No se recomienda el uso de Losartán durante la lactancia ya que no hay información disponible y se prefieren los tratamientos alternativos con mejores perfiles de seguridad establecidos para su uso durante la lactancia, especialmente en la lactancia de recién nacidos o prematuros.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excreta por la leche materna en pequeñas cantidades. La diuresis intensa producida por tiazidas a dosis altas puede inhibir la producción de leche materna. No se recomienda el uso de hidroclorotiazida durante la lactancia. Si se utiliza durante la lactancia materna, la dosis debe mantenerse lo más baja posible.
4.6.3 Fertilidad
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento antihipertensivo pueden aparecer ocasionalmente mareos o somnolencia, en particular al inicio del tratamiento o cuando se aumenta la dosis.
4.8 Reacciones adversas
Los siguientes acontecimientos adversos se clasifican adecuadamente por órganos del sistema y frecuencia según la siguiente convención:
Muy frecuentes: > 1/10
Frecuentes: >1/100 a < 1/10 Poco frecuentes > 1/1.000 a < 1/100 Raras > 1/10.000 a < 1/1.000 Muy raras < 1/10.000
Desconocida: (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
En ensayos clínicos con la sal losartán potásico e hidroclorotiazida, no se han observado acontecimientos adversos característicos de esta combinación de sustancias. Los acontecimientos adversos se han limitado a los observados previamente con la sal losartán potásico y/o hidroclorotiazida.
En ensayos clínicos controlados en hipertensión esencial, el mareo fue la única experiencia adversa comunicada como relacionada con el fármaco que se produjo con una incidencia mayor que con placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con losartán e hidroclorotiazida.
Junto a estos efectos, además hay reacciones adversas adicionales comunicadas después de la introducción del producto en el mercado, como sigue:
Trastornos hepatobiliares Raras: Hepatitis.
Exploraciones complementarias Raras: Hiperpotasemia, elevación de ALT.
Los siguientes son acontecimientos adversos que se han observado con uno de los componentes individuales y pueden ser posibles acontecimientos adversos con losartán potásico/hidroclorotiazida:
Losartán
Se han notificado las siguientes reacciones adversas para Losartán en ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
Poco frecuentes: Anemia, púrpura de Schoenlein-Henoch, equimosis, hemólisis.
No conocida: Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunitario
Raras: Hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, angioedema, incluyendo inflamación de la laringe y de la glotis causando obstrucción en las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua; en algunos pacientes se ha observado angioedema en el pasado junto con la administración de otros medicamentos, incluyendo los inhibidores de la ACE.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: Anorexia, gota.
Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Insomnio.
Poco frecuentes: Ansiedad, trastorno de ansiedad, ataque de pánico, confusión, depresión, pesadillas, sueños anómalos, somnolencia, alteración de la memoria.
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea, mareo.
Poco frecuentes: Nerviosismo, parestesia, neuropatía periférica, temblor, migraña, sincope.
No conocida: Disgeusia
Trastornos oculares
Poco frecuentes: Visión borrosa, quemazón/escozor en ojos, conjuntivitis, disminución de la agudeza visual.
Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: Vértigo, tinnitus.
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes: Hipotensión, hipotensión ortostática, esternalgia angina de pecho, bloqueo auriculoventricular de grado II, acontecimiento cerebrovascular, infarto de miocardio, palpitaciones, arritmias (fibrilación atrial, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular).
Trastornos vasculares Poco frecuentes: Vasculitis.
No conocida: Efectos ortostáticos relacionados con la dosis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes: Tos, infección respiratoria de vías altas, congestión nasal, sinusitis, trastornos del seno.
Poco frecuentes: Molestias en la faringe, faringitis, laringitis, disnea, bronquitis, epistaxis, rinitis, congestión respiratoria.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Dolor abdominal, náuseas, diarrea, dispepsia.
Poco frecuentes: Estreñimiento, dolor dental, boca seca, flatulencia, gastritis, vómitos, estreñimiento crónico.
No conocido: Pancreatitis.
Trastornos hepatobiliares
Desconocida: Anomalías en la función hepática
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Alopecia, dermatitis, piel seca, eritema, rubor, fotosensibilidad, prurito, erupción cutánea, urticaria, sudoración.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: Calambre muscular, dolor de espalda, dolor en la pierna, mialgia.
Poco frecuentes: Dolor en el brazo, hinchazón de la articulación, dolor de rodilla, dolor musculoesquelético, dolor en el hombro, rigidez, artralgia, artritis, coxalgia, fibromialgia, debilidad muscular.
Desconocida: Rabdomiolisis.
Trastornos renales y urinarios Frecuentes: insuficiencia renal, fallo renal.
Poco frecuentes: Nicturia, frecuencia urinaria, infección urinaria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: Disminución de la libido, disfunción eréctil, impotencia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Astenia, fatiga, dolor en el pecho.
Poco frecuentes: Edema facial, edema, fiebre.
No conocida: síntomas parecidos a la gripe, malestar
Exploraciones complementarias
Frecuentes: Hiperpotasemia, leve reducción del hematocrito y la hemoglobina, hipoglucemia.
Poco frecuentes: Leve aumento de los niveles séricos de urea y creatinina.
Muy raras: Aumento de las enzimas hepáticas y la bilirrubina.
No conocida: hiponatremia
Hidroclorotiazida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: Agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, púrpura, trombocitopenia.
Trastornos del sistema inmunológico Raras: Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Poco frecuentes: Anorexia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipopotasemia, hiponatremia Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: Insomnio
Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea
Trastornos oculares
Poco frecuentes: Visión borrosa transitoria, xantopía
Trastornos vasculares
Poco frecuentes: Angiítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Poco frecuentes: Distrés respiratorio incluyendo neumonitis y edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Poco frecuentes: Sialoadenitis, calambre, irritación de estómago, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento.
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes: Ictericia (colestática intrahepática), pancreatitis
Trastornos de la piel y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes: fotosensibilidad, urticaria, necrólisis epidérmica toxica No conocida: lupus eritematoso cutáneo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: Calambres musculares
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Glucosuria, nefritis intersticial, disfunción renal, insuficiencia renal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: Fiebre, mareos
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de losartán potásico/hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de apoyo. Debe interrumpirse la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas son la provocación del vómito si la ingestión es reciente y la corrección de la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos habituales.
Losartán
En relación a la sobredosis en humanos, hay limitados datos disponibles. La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión y taquicardia; se puede producir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce hipotensión sintomática, se debe suministrar tratamiento de soporte. Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.
Hidroclorotiazida
Los signos y síntomas observados con más frecuencia son los producidos por la depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si también se han administrado digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.
No ha sido establecido el grado en que hidroclorotiazida se elimina por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II y diuréticos,
Código ATC: C09DA01
Losartán- hidroclorotiazida
Se ha demostrado que los componentes de ésta combinación fija tienen un efecto aditivo en la reducción de la presión arterial, por lo que la disminuyen en mayor grado que cada componente por separado. Este efecto se considera resultado de las acciones complementarias de ambas sustancias. Además, como resultado de su acción diurética, hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, reduce el potasio sérico y aumenta los niveles de angiotensina II. La administración de losartán bloquea todas las acciones fisiológicamente relevantes de la angiotensina II y mediante la inhibición de la aldosterona podría tender a atenuar la pérdida de potasio originada por el diurético.
Se ha demostrado que losartán tiene un efecto uricosúrico leve y pasajero. Se ha demostrado que hidroclorotiazida produce pequeñas elevaciones de ácido úrico; la combinación de losartán e hidroclorotiazida tiende a atenuar la hiperuricemia provocada por los diuréticos.
El efecto antihipertensivo de losartán potásico /hidroclorotiazida se mantiene durante un período de 24 h. En estudios clínicos de al menos un año de duración, el efecto antihipertensivo se mantuvo con el tratamiento continuado. A pesar de la disminución importante de la presión arterial, la administración de losartán potásico/hidroclorotiazida no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardiaca. En ensayos clínicos, a las 12 semanas de tratamiento con 50 mg de losartán/12,5 mg de hidroclorotiazida, la presión diastólica sedente mínima se redujo por término medio hasta en 13,2 mm Hg.
Losartán potásico/hidroclorotiazida es eficaz en la reducción de la presión arterial en hombres y mujeres, pacientes de raza negra u otra raza y en jóvenes (<65 años) y personas de edad avazada (>65 años) y es eficaz en todos los grados de hipertensión.
Losartán
Losartán es un antagonista oral, producido sintéticamente, de los receptores de angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II, un potente vasoconstrictor, es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina y un determinante importante de la fisiopatología de la hipertensión. La angiotensina II se une
al receptor ATI que se encuentra en muchos tejidos (por. ej., músculo liso vascular, glándula suprarrenal, riñones y corazón), y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas.
Losartán bloquea selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo ácido carboxílico E-3174 bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.
Losartán no tiene un efecto agonista ni bloquea otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular. Además, losartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina.
En consecuencia, no hay aumento de los efectos adversos mediados por la bradicinina.
Durante la administración de losartán, la supresión de la retroalimentación negativa que ejerce la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento en la actividad de la renina plasmática. El aumento de la actividad de la renina plasmática produce elevaciones plasmáticas de la angiotensina II. Incluso a pesar de estos aumentos, se mantiene la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Tras la interrupción del tratamiento con losartán, los valores de la actividad de la renina plasmática y de angiotensina II se redujeron en 3 días hasta alcanzar el valor basal.
Tanto losartán como su metabolito activo principal tienen mayor afinidad por el receptor AT1, que por el receptor AT2. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más activo que losartán basándonos en la relación peso- peso.
En un estudio específicamente diseñado para evaluar la incidencia de tos en pacientes tratados con losartán, comparados con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos comunicada por pacientes que recibieron losartán o hidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que la de los pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Además, en un análisis global de 16 estudios clínicos doble ciego, en 4.131 pacientes, la incidencia de tos comunicada espontáneamente en pacientes tratados con losartán fue similar (3,1%) a la de pacientes tratados con placebo (2,6%) o hidroclorotiazida (4,1%), mientras que la incidencia con inhibidores de la ECA fue del 8,8%.
En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional de albúmina y la IgG. Losartán mantiene el índice de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, losartán provoca un descenso del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en el tratamiento crónico.
Losartán no tuvo efectos reflejos autonómicos ni un efecto sostenido sobre la noradrenalina plasmática.
En pacientes con insuficiencia ventricular izquierda, dosis de losartán de 25 y 50 mg produjeron efectos hemodinámicas y neurohormonales positivos caracterizados por un aumento del índice cardiaco y descensos en la presión de enclavamiento capilar pulmonar, en la resistencia vascular sistémica, en la presión arterial sistémica media y en la frecuencia cardiaca y una disminución en los niveles de aldosterona y norepinefrina circulantes, respectivamente. La aparición de hipotensión se relacionó con la dosis en estos pacientes con insuficiencia cardiaca.
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.
Estudios de hipertensión
En ensayos clínicos controlados, la administración de losartán una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica y diastólica. La determinación de la presión arterial 24 horas después de la administración, en relación a 56 horas después de la administración, demostró un descenso de la presión en 24 horas; se mantuvo el ritmo diurno natural, La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis.
La supresión de losartán en pacientes hipertensos no produjo un rebote brusco de la presión arterial (rebote). A pesar del descenso importante de la presión arterial, losartán no tuvo un efecto clínicamente significativo relevante sobre la frecuencia cardiaca.
Losartán es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes (menores de 65 años) como en los de edad avanzada.
Estudio LIFE
El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hipertensión) fue un estudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientes fueron aleatorizados a 50 mg de losartán una vez al día o 50 mg de atenolol una vez al día. Si no se alcanzaba la presión arterial deseada (< 140/90 mm de Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de losartán o atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si era necesario para alcanzar la presión arterial deseada, se añadieron otros antihipertensivos, a excepción de los inhibidores de la ECA, de los antagonistas de la angiotensina II o los betabloqueantes.
La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.
El objetivo principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. La presión arterial disminuyó significativamente a niveles similares en los dos grupos. El tratamiento con losartán produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p= 0,021, IC del 95% 0,77 - 0,98), comparado con atenolol en los pacientes que alcanzan el objetivo principal combinado. Esto se atribuye principalmente a una reducción en la incidencia de accidente cerebrovascular. El tratamiento con losartán redujo el riesgo de
accidente cerebrovascular en un 25% en relación a atenolol (p= 0,001, IC del 95% 0,63 - 0,89). Los índices de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce completamente el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas actúan sobre el mecanismo tubular renal de la reabsorción de electrolitos, directamente aumentando la excreción de sodio y de cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y aumenta la excreción de aldosterona, con los consiguientes aumentos del potasio en orina y pérdida de bicarbonato y descensos en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona está mediada por la angiotensisna II y, por tanto, la co-administración de un antagonista de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos.
Después de la administración oral, la diuresis empieza a las 2 horas, alcanza el máximo en unas 4 horas y dura de 6 a 12 horas. El efecto antihipertensivo persiste hasta durante 24 horas.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
5.2.1 Absorción
Losartán:
Tras la administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente. Cuando se administró el fármaco con una comida estándar no se produjeron efectos clínicamente importantes sobre el perfil de concentración plasmática de losartán.
5.2.2 Distribución
Losartán
Tanto losartán como su metabolito activo se unen en >99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en proporción escasa o nula.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica, y se excreta en la leche materna.
5.2.3 Metabolismo o Biotransformación
Losartán
Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía intravenosa u oral se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral e intravenosa de losartán potásico marcado con C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. En alrededor de un 1% de los sujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán a su metabolito activo.
Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluidos dos metabolitos importantes formados por hidroxilación de la cadena lateral butilo y un metabolito menor, un glucurónido N-2 tetrazol.
5.2.4 Eliminación
Losartán
El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 ml/min y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 ml/min y 26 ml/min, respectivamente. Cuando losartán se administra por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se
elimina inalterado en la orina y cerca del 6% de la dosis se elimina en la orina como metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.
Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. En el hombre, tras una dosis oral de losartán marcado con C, aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina y el 58% en las heces.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por el riñón. Cuando las concentraciones plasmáticas se controlaron durante al menos 24 horas, se observó que la semivida plasmática variaba entre 5,6 y 14,8 horas. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina sin modificar en 24 horas.
Características en los pacientes Losartán/hidroclorotiazida
Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y la absorción de hidroclorotiazida, observadas en ancianos hipertensos, no son significativamente diferentes de las observadas en hipertensos jóvenes.
Losartán
Tras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática inducida por el alcohol, leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran, respectivamente, 5 veces y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes.
Los estudios de farmacocinética mostraron que el AUC de losartán en sujetos varones sanos japoneses y no japoneses no es diferente. Sin embargo, el AUC del metabolito de ácido carboxílico (E-3174) parece ser diferente entre los dos grupos, con una exposición aproximadamente 1,5 veces superior en los sujetos japoneses que en los sujetos no japoneses. No se conoce el significado clínico de estos resultados.
Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología general, genotoxicidad y potencial carcinógeno. El potencial tóxico de la combinación de losartán/hidroclorotiazida se evaluó en estudios de toxicidad crónica hasta durante 6 meses en ratas y perros tras la administración oral, y los cambios observados en estos estudios con la combinación se produjeron principalmente por el componente losartán. La administración de la combinación losartán/hidroclorotiazida produjo un descenso en los parámetros relacionados con los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), un aumento en el N-urea en plasma, un descenso en el peso del corazón (sin relación histológica) y cambios gastrointestinales (lesiones en la membrana mucosa, úlceras, erosiones, hemorragias). No hubo evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos tratados con la combinación de losartán / hidroclorotiazida.
Se observó toxicidad fetal en ratas, evidenciada por un ligero aumento en las costillas supernumerarias en la generación F1, cuando las hembras eran tratadas antes y durante la gestación. Como se ha observado en estudios con losartán solo, cuando las ratas preñadas se trataron con la combinación de losartán/ hidroclorotiazida durante el final de la gestación y/o lactancia se produjeron efectos adversos fetales y neonatales, incluyendo toxicidad renal y muerte fetal.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Lactosa monohidrato Almidón de maíz pregelatinizado Celulosa microcristalina Estearato magnésico
Recubrimiento:
Polivinil alcohol parcialmente hidrolizado Dióxido de titanio (E-171)
Macrogol 3350 Talco
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 °C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisters blanco opaco de PVC/PE/PVdC- aluminio.
Tamaños de envases: blisters de 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 y 280 comprimidos recubiertos con película. 50x1 unidosis (envase hospitalario) comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ratiopharm España, S.A.
C/ Anabel Segura 11. Edificio Albatros B, 1a planta.
28108 Alcobendas. Madrid.
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Septiembre de 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
06/2016
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