ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lixiana 15 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de edoxabán (como tosilato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color naranja y redondos (6,7 mm de diámetro) con “DSC L15” grabado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad > 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP en adultos (ver sección 4.4 para los pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FANV debe continuarse a largo plazo.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV)

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día tras el uso inicial de un anticoagulante parenteral durante un mínimo de 5 días (ver sección 5.1). No se deben administrar simultáneamente edoxabán y el anticoagulante parenteral inicial.

La duración del tratamiento de la TVP y la EP (tromboembolismo venoso, TEV), y la prevención de las recurrencias del TEV se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y la duración de tratamientos más prolongados se debe basar en los factores de riesgo permanentes o en la TVP o la EP idiopáticas.

Para la FANV y el TEV la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:

•    Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina 15-50 ml/min).

•    Peso corporal bajo < 60 kg.

•    Uso concomitante de los siguientes inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1: Resumen de la posología en la FANV y en el TEV (TVP y EP)

Guía de administración
Dosis recomendada		60 mg una vez al día
Recomendación posológica para pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:
Insuficiencia renal	Moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min)	30 mg una vez al día
Peso corporal bajo	< 60 kg
Inhibidores de la P-gp	Ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de Lixiana, se debe tomar la dosis inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día de la forma recomendada. El paciente no debe tomar una dosis doble de la dosis prescrita en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Cambio de tratamiento a y de Lixiana

El tratamiento anticoagulante continuado es importante en pacientes con FANV y TEV. Puede haber situaciones que justifiquen un cambio en el tratamiento anticoagulante (Tabla 2).

Tabla 2: Cambio

Cambio a Lixiana
De	A	Recomendación
Antagonistas de la vitamina K (AVK)	Lixiana	Interrumpir el tratamiento con AVK e iniciar Lixiana cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea < 2,5.
Anticoagulantes orales que no son AVK •    dabigatrán •    rivaroxabán •    apixabán	Lixiana	Interrumpir el tratamiento con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán e iniciar Lixiana a la hora de la siguiente dosis del anticoagulante oral (ver sección 5.1).
Anticoagulantes parenterales	Lixiana	No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Anticoagulante subcutáneo (p. ej., heparina de bajo peso molecular, fondaparinux): interrumpir el anticoagulante subcutáneo e iniciar Lixiana a la hora de la siguiente dosis programada del anticoagulante subcutáneo.
		Heparina no fraccionada (HNF) intravenosa: interrumpir la perfusión e iniciar Lixiana 4 horas después.

Cambio de Lixiana
De	a	Recomendación
Lixiana	Antagonistas de la vitamina K (AVK)	Existe la posibilidad de una anticoagulación incorrecta durante la transición de Lixiana a un AVK. Se debe asegurar la adecuada anticoagulación continua durante cualquier cambio a un anticoagulante alternativo. Opción oral: en pacientes que actualmente toman una dosis de 60 mg, administrar una dosis de Lixiana de 30 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. En pacientes que actualmente toman una dosis de 30 mg (para uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal de moderada a grave [aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min], peso corporal bajo o uso de ciertos inhibidores de la P-gp), administrar una dosis de Lixiana de 15 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. Los pacientes no deben tomar una dosis de carga de AVK a fin de alcanzar rápidamente un INR estable de entre 2 y 3. Se recomienda tener en cuenta la dosis de mantenimiento de AVK y si el paciente tomaba previamente un AVK o utilizar un algoritmo de tratamiento con AVK válido basado en el INR, de acuerdo con la práctica local. Una vez se alcance un INR > 2,0, se debe interrumpir la administración de Lixiana. La mayoría de los pacientes (85 %) debe poder alcanzar un INR > 2,0 en los 14 días siguientes a la administración concomitante de Lixiana y AVK. Tras 14 días se recomienda interrumpir la administración de Lixiana y continuar ajustando el tratamiento con AVK hasta alcanzar un INR de entre 2 y 3. Se recomienda que durante los primeros 14 días de tratamiento concomitante se determine el INR al menos 3 veces justo antes de tomar la dosis diaria de Lixiana para minimizar la influencia de Lixiana en las determinaciones del INR. El uso de Lixiana junto con AVK puede aumentar el INR tras la dosis de Lixiana hasta en un 46 %.
		Opción parenteral: interrumpir la administración de Lixiana y administrar un anticoagulante parenteral y AVK a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana. Una vez se alcance un INR estable de > 2,0, se debe interrumpir la administración del anticoagulante parenteral y continuar la administración de AVK.

Cambio de Lixiana
Lixiana	Anticoagulantes orales que no son AVK	Interrumpir la administración de Lixiana e iniciar el anticoagulante no AVK a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana.
Lixiana	Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar estos anticoagulantes simultáneamente. Interrumpir la administración de Lixiana e iniciar el anticoagulante parenteral a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana.

Poblaciones especiales Evaluación de la función renal

•    Se debe evaluar la función renal a todos los pacientes calculando el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento con Lixiana para descartar a los pacientes con enfermedad renal terminal (es decir, aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), para usar la dosis correcta de Lixiana en los pacientes con aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min (30 mg una vez al día) y en los pacientes con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (60 mg una vez al día) y cuando se decida utilizar Lixiana en los pacientes con aclaramiento de creatinina elevado (ver sección 4.4).

•    También se debe evaluar la función renal cuando se sospeche un cambio en la función renal durante el tratamiento (p. ej., hipovolemia, deshidratación y en caso de uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para calcular la función renal (aclaramiento de creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de Lixiana fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente:

•    Para la creatinina en ^mol/l:

1,23 x (140-edad [años]) x peso [kg] (x 0,85 si es mujer) creatinina sérica [^mol/l]

•    Para la creatinina en mg/dl:

(140-edad [años]) x peso [kg] (x 0,85 si es mujer)

72 x creatinina sérica [mg/dl]

Se recomienda utilizar este método cuando se evalúe el aclaramiento de creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con Lixiana.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50-80 ml/min), la dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min), la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) o en diálisis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Lixiana está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg una vez al día (ver sección 5.2). Lixiana debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.4).

Los pacientes con las enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, Lixiana debe utilizarse con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Lixiana, se deben realizar pruebas de la función hepática.

Peso corporal

En pacientes con un peso corporal < 60 kg, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2).

Sexo

No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2).

Uso de Lixiana junto con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

En pacientes que toman Lixiana junto con los siguientes inhibidores de la P-gp: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 4.5).

No es necesario reducir la dosis para el uso concomitante con amiodarona, quinidina o verapamilo (ver sección 4.5).

No se ha estudiado el uso de Lixiana con otros inhibidores de la P-gp, entre ellos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lixiana en niños y adolescentes menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración Vía oral.

Lixiana puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Sangrado activo clínicamente significativo.

•    Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante.

•    Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

•    Hipertensión grave no controlada.

•    Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante

oral (ver sección 4.2) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable (ver sección 4.5).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Lixiana 15 mg no está indicado como monoterapia ya que puede dar lugar a una disminución de la eficacia. Solo está indicado en el proceso de cambio de Lixiana 30 mg (pacientes con uno o más factores clínicos de aumento de la exposición; ver la tabla 1) a AVK, junto con una dosis de AVK adecuada (ver la tabla 2, sección 4.2).

Riesgo de hemorragia

Edoxabán aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrados graves potencialmente mortales. Al igual que otros anticoagulantes, se recomienda utilizar Lixiana con precaución en pacientes con un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Lixiana se debe interrumpir si se produce una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9).

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de las mucosas (p. ej., epistaxis, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia en los pacientes que recibían edoxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8). Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la tensión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

El efecto anticoagulante de edoxabán no se puede controlar de manera fiable con análisis de laboratorio convencionales.

No se dispone de ningún antídoto específico para revertir el efecto de edoxabán (ver sección 4.9).

La hemodiálisis no contribuye de forma significativa a la eliminación de edoxabán (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

La administración conjunta de Lixiana y ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución debido al riesgo potencialmente mayor de sangrado (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

En sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min pero sin someterse a diálisis) las AUC plasmáticas aumentaron en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal (ver sección 4.2 para una reducción de la dosis).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con enfermedad renal terminal o en diálisis (ver secciones 4.2 y 5.2).

Función renal en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Se observó una tendencia a una menor eficacia de edoxabán con el aumento del adaramiento de creatinina en comparación con warfarina bien controlada (ver sección 5.1). Por lo tanto, únicamente se debe utilizar edoxabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular y un aclaramiento de creatinina elevado después de una evaluación minuciosa del riesgo de acontecimientos tromboembólicos y de sangrado del paciente.

Evaluación de la función renal: se debe vigilar el aclaramiento de creatinina al comienzo del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente cuando esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda Lixiana en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Lixiana se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2).

Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, Lixiana se debe utilizar con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Lixiana, se deben realizar pruebas de la función hepática.

Se recomienda vigilar periódicamente la función hepática en los pacientes tratados con Lixiana durante más de 1 año.

Interrupción en caso de cirugía y otras intervenciones

Si se debe interrumpir la anticoagulación para reducir el riesgo de sangrado en intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos, se debe interrumpir la administración de Lixiana lo antes posible y preferiblemente un mínimo de 24 horas antes de la intervención.

A la hora de decidir si se debe retrasar un procedimiento hasta que hayan transcurrido 24 horas desde la última dosis de Lixiana, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Se debe reiniciar lo más pronto posible la administración de Lixiana después de la intervención quirúrgica u otros procedimientos, siempre que se haya establecido una hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo hasta el inicio del efecto terapéutico anticoagulante de edoxabán es de 1-2 horas. Si no se pueden tomar medicamentos orales durante o después de la intervención quirúrgica, se debe contemplar la administración de un anticoagulante parenteral y luego cambiar a Lixiana oral una vez al día (ver sección 4.2).

Anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolíticos

El uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia puede aumentar el riesgo de sangrado. Estos incluyen el ácido acetilsalicílico (AAS), los inhibidores plaquetarios P2Y¡2, otros antitrombóticos, el tratamiento fibrinolítico y el uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (ver sección 4.5).

Válvulas cardiacas protésicas y estenosis mitral de moderada a grave

No se ha estudiado edoxabán en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, en pacientes durante los 3 primeros meses tras la implantación de una válvula cardiaca bioprotésica, con o sin fibrilación auricular, o en pacientes con estenosis mitral de moderada a grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda Lixiana como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en estas situaciones clínicas.

Pacientes con cáncer activo

No se ha establecido la eficacia y seguridad de edoxabán en el tratamiento y/o prevención del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer activo.

Parámetros de coagulación de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere una monitorización rutinaria, se puede calcular el efecto en la anticoagulación mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado que puede ayudar en la toma de decisiones clínicas en situaciones concretas como, por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia (ver también la sección 5.2).

Edoxabán prolonga las pruebas de coagulación convencionales como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), como consecuencia de la inhibición del FXa. Sin embargo, los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica prevista son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante de edoxabán.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Edoxabán se absorbe predominantemente en el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, es posible que los medicamentos o las enfermedades que aumenten el vaciado gástrico y la motilidad intestinal reduzcan la disolución y la absorción de edoxabán.

Inhibidores de la P-gp

Edoxabán es un sustrato del transportador de eflujo P-gp. En los estudios farmacocinéticos la administración de edoxabán junto con los inhibidores de la P-gp, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo, produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. El uso de edoxabán junto con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día. Según los datos clínicos, el uso de edoxabán junto con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere ninguna reducción de la dosis (ver sección 4.2).

No se ha estudiado el uso de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Se debe administrar la dosis de 30 mg de Lixiana una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

•    Ciclosporina: la administración simultánea de una dosis única de 500 mg de ciclosporina con una dosis única de 60 mg de edoxabán aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 73 % y un 74 %, respectivamente.

•    Dronedarona: la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 5 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 46 %, respectivamente.

•    Eritromicina: la administración de 500 mg de eritromicina cuatro veces al día durante 8 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 7 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 68 %, respectivamente.

•    Ketoconazol: la administración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 4 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 87 % y un 89 %, respectivamente.

Se recomienda la dosis de 60 mg de Lixiana una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

•    Quinidina: la administración de 300 mg de quinidina una vez al día los días 1 y 4 y tres veces al día los días 2 y 3, junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 3, aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán durante 24 horas en un 77 % y un 85 %, respectivamente.

•    Verapamilo: la administración de 240 mg de verapamilo una vez al día durante 11 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 10 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en aproximadamente un 53 %.

•    Amiodarona: la administración de 400 mg de amiodarona una vez al día junto con 60 mg de edoxabán una vez al día aumentó el AUC en un 40 % y la Cmáx en un 66 %. Esto no se consideró clínicamente significativo. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 en fibrilación auricular no valvular, los resultados de eficacia y seguridad fueron similares en los sujetos con y sin el uso concomitante de amiodarona.

Inductores de la P-gp

La administración conjunta de edoxabán y el inductor de la P-gp rifampicina produjo una disminución del AUC media de edoxabán y una disminución de la vida media, con posibles disminuciones de sus efectos farmacodinámicos. El uso simultáneo de edoxabán y otros inductores de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de la concentración plasmática de edoxabán. Edoxabán se debe utilizar con precaución cuando se administre junto con inductores de la P-gp.

Sustratos de la P-gp

Digoxina: la administración de 60 mg de edoxabán una vez al día los días 1 a 14 con la administración conjunta de múltiples dosis diarias de 0,25 mg de digoxina dos veces al día (días 8 y 9) y de 0,25 mg una vez al día (días 10 a 14) aumentó la Cmáx de edoxabán en un 17 %, sin ningún efecto significativo en el AUC o en el aclaramiento renal en estado estacionario. Al examinar también los efectos de edoxabán en la farmacocinética de digoxina, la Cmáx de digoxina aumentó en un 28 % aproximadamente y el AUC en un 7 %. Esto no se consideró clínicamente relevante. No es necesario modificar la dosis cuando se administra Lixiana con digoxina.

Anticoagulantes, antiplaquetarios y AINE

Anticoagulantes: la administración conjunta de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de sangrado (ver sección 4.3).

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración conjunta de AAS (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. La administración conjunta de altas dosis de AAS (325 mg) aumentó la Cmáx y el AUC de edoxabán en estado estacionario en un 35 % y un 32 %, respectivamente. No se recomienda el uso simultáneo crónico de altas dosis de AAS (325 mg) con edoxabán. La administración concomitante de dosis mayores de 100 mg de AAS debe realizarse únicamente con supervisión médica.

En los estudios clínicos se permitió el uso concomitante de AAS (dosis bajas < 100 mg/día), otros antiplaquetarios y tienopiridinas y se produjo un aumento del sangrado mayor de aproximadamente 2 veces en comparación con el uso no concomitante, aunque la incidencia fue similar en los grupos de edoxabán y warfarina (ver sección 4.4). La administración conjunta de una dosis baja de AAS (<

100 mg) no afectó a la exposición máxima o total de edoxabán ni después de una dosis única ni en el estado estacionario.

Se puede administrar edoxabán conjuntamente con dosis bajas de AAS (< 100 mg/día).

Inhibidores plaquetarios: en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se permitió el uso concomitante de tienopiridinas (p. ej., clopidogrel) en monoterapia y produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante, aunque el riesgo de sangrado fue menor con edoxabán que con warfarina (ver sección 4.4).

La experiencia relativa al uso de edoxabán con terapia de doble antiagregación o con fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración conjunta de naproxeno y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. Naproxeno no tuvo ningún efecto en la Cmáx o en el AUC de edoxabán. En los estudios clínicos, la administración conjunta de AINE produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante. No se recomienda el uso crónico de AINE con edoxabán.

Efecto de edoxabán en otros medicamentos

Edoxabán aumentó la Cmáx de digoxina administrada simultáneamente en un 28 %; sin embargo, el AUC no se vio afectada. Edoxabán no tuvo ningún efecto en la Cmáx y el AUC de quinidina.

Edoxabán redujo la Cmáx y el AUC de verapamilo administrado simultáneamente en un 14 % y 16 %, respectivamente.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible toxicidad para la reproducción, el riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que edoxabán atraviesa la barrera placentaria, Lixiana está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con edoxabán. Lactancia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que edoxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Lixiana está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con edoxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lixiana sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de edoxabán en dos estudios de fase III que incluyeron a 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular (estudio ENGAGE AF-TIMI 48) y a 8.292 pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) (estudio Hokusai-VTE).

La exposición media a 60 mg de edoxabán (incluida la dosis reducida de 30 mg) fue de 2,5 años entre los 7.012 pacientes del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 y de 251 días entre los 4.118 pacientes del estudio Hokusai-VTE.

Se experimentaron reacciones adversas en 2.256 (32,2 %) de los pacientes tratados con 60 mg de edoxabán (dosis reducida de 30 mg) en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 y en 1.249 (30,3%) pacientes en el estudio Hokusai-VTE.

En ambos estudios, las reacciones adversas más frecuentes asociadas a sangrado con 60 mg de edoxabán según los términos adjudicados incluyeron hemorragia cutánea de tejidos blandos (hasta el 5,9 %) y epistaxis (hasta el 4,7 %), mientras que la hemorragia vaginal (9,0 %) fue la reacción adversa más frecuente asociada a sangrado en el estudio Hokusai-VTE únicamente.

El sangrado puede producirse en cualquier lugar y puede ser grave e incluso mortal (ver sección 4.4). Las otras reacciones adversas frecuentes con edoxabán fueron anemia, exantema y resultados anormales en las pruebas de la función hepática.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se facilita un listado de las reacciones adversas de los dos estudios pivotales de fase III en pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) (estudio Hokusai-VTE) y con fibrilación auricular (estudio ENGAGE AF-TIMI 48) combinadas para las dos indicaciones. Las reacciones adversas están clasificadas conforme al sistema de clasificación de órganos y frecuencias, y conforme a la siguiente convención de frecuencia:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad	Poco frecuentes
Reacción anafiláctica	Raras
Edema alérgico	Raras
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal	Poco frecuentes
Hemorragia subaracnoidea	Raras
Trastornos oculares
Hemorragia conjuntival/escleral	Poco frecuentes
Hemorragia intraocular	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos
Hemorragia pericárdica	Raras
Trastornos vasculares
Otra hemorragia	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	Frecuentes
Hemoptisis	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal inferior	Frecuentes
Hemorragia gastrointestinal superior	Frecuentes
Hemorragia bucal/faríngea	Frecuentes
Náuseas	Frecuentes
Hemorragia retroperitoneal	Raras
Trastornos hepatobiliares
Aumento de la bilirrubina en sangre	Frecuentes
Aumento de la gammaglutamil-transferasa	Frecuentes
Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Poco frecuentes
Aumento de las transaminasas	Poco frecuentes
Aumento de la aspartato-aminotransferasa	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia cutánea de tejidos blandos	Frecuentes
Exantema	Frecuentes
Prurito	Frecuentes
Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemorragia intramuscular (sin síndrome compartimental)	Raras
Hemorragia intraarticular	Raras

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia
Trastornos renales y urinarios
Hematuria macroscópica/hemorragia uretral	Frecuentes
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Hemorragia vaginal1	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Hemorragia en la zona de punción	Frecuentes
Exploraciones complementarias
Resultados anómalos en las pruebas de la función hepática	Frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Hemorragia en la zona de cirugía	Poco frecuentes
Hemorragia subdural	Raras
Hemorragia por procedimiento médico	Raras

¹ Las tasas de notificación se basan en la población femenina de los ensayos clínicos. El sangrado vaginal se notificó con frecuencia en mujeres menores de 50 años, mientras que fue poco frecuente en mujeres mayores de 50 años.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Debido a su mecanismo de acción farmacológico, el uso de Lixiana puede asociarse a un incremento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas (ver sección 4.9 Tratamiento de la hemorragia). En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p. ej., epistaxis, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia en los pacientes que recibían edoxabán a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes como, por ejemplo, en pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con medicamentos que afecten a la hemostasia (ver Riesgo de hemorragia en la sección 4.4). El sangrado menstrual puede ser más intenso y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa desconocida.

Se han notificado con Lixiana complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La sobredosis con edoxabán puede producir hemorragias. La experiencia con casos de sobredosis es muy limitada.

No se dispone de un antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de edoxabán.

Se puede considerar la administración temprana de carbón activado en caso de sobredosis por edoxabán para reducir la absorción. Esta recomendación se basa en el tratamiento estándar de sobredosis por medicamentos y en los datos disponibles con compuestos similares, ya que el uso de carbón activado para reducir la absorción de edoxabán no se ha estudiado específicamente en el programa clínico de edoxabán.

Tratamiento de la hemorragia

En caso de producirse una complicación hemorrágica en un paciente que recibe tratamiento con edoxabán, se debe retrasar la siguiente administración de edoxabán o interrumpir el tratamiento si se considera conveniente. Edoxabán tiene una vida media de entre 10 y 14 horas aproximadamente (ver sección 5.2). Las medidas terapéuticas se deben individualizar según la gravedad y la localización de la hemorragia. En caso necesario, podría aplicarse el tratamiento sintomático adecuado, como la compresión mecánica (por ejemplo en caso de epistaxis intensa), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reposición de líquidos, soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de hematíes o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o de la coagulopatía asociadas) o plaquetas.

En caso de hemorragia potencialmente mortal que no se pueda controlar con medidas tales como transfusiones o hemostasia, la administración de un concentrado de complejo de protrombina (CCP) de 4 factores a 50 UI/kg ha demostrado revertir los efectos de Lixiana 30 minutos después de finalizar la perfusión.

Asimismo, se puede considerar la administración de factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, hay una experiencia clínica limitada con el uso de este producto en pacientes que reciben edoxabán.

Dependiendo de la disponibilidad local, en caso de hemorragia mayor debe considerarse consultar a un experto en coagulación.

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante de edoxabán.

No hay experiencia con antifibrinolíticos (ácido tranexámico, ácido aminocaproico) en pacientes tratados con edoxabán. No hay una justificación científica sobre la ventaja ni experiencia con hemostáticos sistémicos (desmopresina, aprotinina) en pacientes tratados con edoxabán. Debido a su elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que edoxabán sea dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AF03 Mecanismo de acción

Edoxabán es un inhibidor altamente selectivo, directo y reversible del factor Xa, la serina proteasa que se encuentra en la última vía común de la cascada de coagulación. Edoxabán inhibe el factor Xa libre y la actividad de la protrombinasa. La inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación reduce la producción de trombina, prolonga el tiempo de coagulación y reduce el riesgo de formación de trombos.

Efectos farmacodinámicos

Edoxabán produce un inicio rápido de los efectos farmacodinámicos en 1 a 2 horas, lo que corresponde con la exposición máxima (Cmáx) de edoxabán. Los efectos farmacodinámicos determinados mediante el ensayo de anti-factor Xa son predecibles y están relacionados con la dosis y la concentración de edoxabán. Como consecuencia de la inhibición del FXa, edoxabán también prolonga el tiempo de coagulación en pruebas como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de

tromboplastina parcial activada (TTPa). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación son los de esperar con la dosis terapéutica; sin embargo, estos cambios son pequeños, están sujetos a una gran variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante de edoxabán.

Efectos en los marcadores de coagulación al cambiar de rivaroxabán, dabigatrán o apixabán a edoxabán

En los estudios de farmacología clínica los sujetos sanos recibieron 20 mg de rivaroxabán una vez al día, 150 mg de dabigatrán dos veces al día o 5 mg de apixabán dos veces al día, seguidos de una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 4. Se determinó el efecto en el tiempo de protrombina (TP) y en otros biomarcadores de coagulación (p. ej., anti-FXa, TTPa). Tras cambiar a edoxabán el día 4, el TP fue equivalente al del día 3 con rivaroxabán y apixabán. En el caso de dabigatrán se observó una mayor actividad del TTPa tras la administración de edoxabán con el tratamiento previo con dabigatrán en comparación con la actividad observada tras el tratamiento con edoxabán solo. Se considera que esto se debe al efecto residual del tratamiento con dabigatrán; sin embargo, esto no dio lugar a una prolongación del tiempo de sangrado.

En función de estos datos, al cambiar de estos anticoagulantes a edoxabán, la primera dosis de edoxabán se puede iniciar a la hora de la siguiente dosis programada del anticoagulante previo (ver sección 4.2).

Eficacia y seguridad clínica

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

El programa clínico de edoxabán en la fibrilación auricular fue diseñado para demostrar la eficacia y la seguridad en dos grupos de dosis de edoxabán en comparación con warfarina en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en sujetos con fibrilación auricular no valvular y con riesgo de moderado a alto de ictus y de acontecimientos embólicos sistémicos.

En el estudio pivotal ENGAGE AF-TIMI 48 (un estudio dirigido a eventos, de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, con doble simulación y de grupos paralelos), 21.105 sujetos, con una puntuación media de 2,8 en CHADS2, fueron aleatorizados al grupo de tratamiento de 30 mg de edoxabán una vez al día o al grupo de tratamiento de 60 mg de edoxabán una vez al día o a warfarina. Se redujo la dosis a la mitad a los sujetos de los dos grupos de tratamiento con edoxabán si presentaban uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min), peso corporal bajo (< 60 kg) o uso simultáneo de inhibidores específicos de la P-gp (verapamilo, quinidina, dronedarona).

La variable principal de eficacia fue la combinación de ictus y eventos embólicos sistémicos. Las variables secundarias de eficacia incluyeron: la combinación de ictus, eventos embólicos sistémicos y mortalidad cardiovascular; eventos adversos cardiovasculares mayores, que es la combinación de IM no mortal, ictus no mortal, evento embólico sistémico no mortal y muerte por causas cardiovasculares o sangrado; y la combinación de ictus, eventos embólicos sistémicos y mortalidad por todas las causas.

La mediana de exposición al medicamento del estudio en los grupos de tratamiento de 60 mg y 30 mg de edoxabán fue de 2,5 años. La mediana de seguimiento del estudio en los grupos de tratamiento de 60 mg y 30 mg de edoxabán fue de 2,8 años. La mediana de exposición en años-sujeto fue de 15.471 y 15.840 en los grupos de tratamiento de 60 mg y 30 mg, respectivamente; y la mediana de seguimiento en años-sujeto fue de 19.191 y 19.216 en los grupos de tratamiento de 60 mg y 30 mg, respectivamente.

En el grupo de warfarina, la mediana de TTR (tiempo en rango terapéutico, INR de 2,0 a 3,0) fue del 68,4 %.

El análisis principal de eficacia tenía como objeto demostrar la no inferioridad de edoxabán frente a warfarina con respecto al primer ictus o evento embólico sistémico que ocurriera durante el tratamiento o en los 3 días siguientes a la última dosis tomada en la población por intención de tratar modificada (mITT). La dosis de 60 mg de edoxabán no fue inferior a warfarina en la variable principal de valoración de eficacia de ictus o de evento embólico sistémico (el límite superior del intervalo de

confianza (IC) del 97,5 % del HR estaba por debajo del margen de no inferioridad de 1,38 previamente especificado (Tabla 4).

Tabla 4: Ictus y eventos embólicos sistémicos en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 (mITT, durante el tratamiento)

Variable principal de valoración	Edoxabán 60 mg (dosis reducida de 30 mg) (N = 7.012)	Warfarina (N = 7.012)
Primer ictus/EESa
n	182	232
Tasa de acontecimientos (%/año)b	1,18	1,50
HR (IC del 97,5 %)	0,79 (0,63-0,99)
Valor p para no inferioridad0	< 0,0001
Primer ictus isquémico
n	135	144
Tasa de acontecimientos (%/año)b	0,87	0,93
HR (IC del 95 %)	0,94 (0,75-1,19)
Primer ictus hemorrágico
n	40	76
Tasa de acontecimientos (%/año)b	0,26	0,49
HR (IC del 95 %)	0,53 (0,36-0,78)
Primer EES
n (%/año)a	8 (0,05)	13 (0,08)
HR (IC del 95 %)	0,62 (0,26-1,50)

Abreviaturas: HR = HazardRatio frente a warfarina, IC = intervalo de confianza, n = número de eventos, mITT = intención de tratar modificada,

N = número de sujetos en la población mITT , EES = evento embólico sistémico.

^a Un sujeto puede estar representado en múltiples filas.

^b    La tasa de eventos (%/año) se calcula como el número de eventos/sujeto-año de exposición.

^c    El valor p bilateral se basa en el margen de no inferioridad de 1,38.

Durante el periodo global del estudio en la población ITT (grupo de análisis para demostrar la superioridad), se adjudicaron ictus o eventos embólicos sistémicos en 296 sujetos del grupo de 60 mg de edoxabán (1,57 % al año) y 337 sujetos del grupo de warfarina (1,80 % al año). En comparación con los sujetos tratados con warfarina, el Hazard Ratio (HR) en el grupo de 60 mg de edoxabán fue de 0,87 (IC del 99 %: 0,71-1,07, p = 0,08 para la superioridad).

En los análisis de subgrupos, en los sujetos del grupo de tratamiento de 60 mg a quienes se redujo la dosis a 30 mg en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 (por peso corporal < 60 kg, insuficiencia renal moderada o uso simultáneo de inhibidores de la P-gp), la tasa de acontecimientos fue del 2,29 % al año para la variable principal de valoración, en comparación con una tasa del 2,66 % al año en los sujetos equiparados del grupo de warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,86 [0,66-1,13]).

Los resultados de eficacia en los principales subgrupos previamente especificados (con reducción de la dosis en caso necesario), incluidos edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, antecedentes de ictus o de ataque isquémico transitorio, diabetes e inhibidores de la P-gp, fueron en general coherentes con los resultados de eficacia principales en la población global estudiada en el ensayo.

El Hazard Ratio (60 mg de edoxabán frente a warfarina) para la variable principal de valoración en los centros con un tiempo medio menor de INR en el intervalo diana (INR TTR) para warfarina fue de 0,73-0,80 para los 3 cuartiles más bajos (INR TTR < 57,7 % a < 73,9 %). Fue de 1,07 en los centros con el mejor control del tratamiento con warfarina (4° cuartil con > 73,9 % de los valores de INR en el intervalo terapéutico).

Se observó una interacción estadísticamente significativa entre el efecto de edoxabán frente a warfarina en la variable principal del estudio (ictus/acontecimientos embólicos sistémicos) y en la función renal (valor p 0,0042; mITT, periodo global del estudio).

En la Tabla 5 se muestra el número de ictus isquémicos/acontecimientos embólicos sistémicos según la categoría de aclaramiento de creatinina en pacientes con fibrilación auricular no valvular en ENGAGE AF-TIMI 48. Se observa una disminución de la tasa de acontecimientos con el aumento del aclaramiento de creatinina en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 5: Número de ictus isquémicos/acontecimientos embólicos sistémicos según la categoría de aclaramiento de creatinina en ENGAGE AF-TIMI 48, periodo global del estudio en el conjunto de análisis mITT

Subgrupo de de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7.012)			Warfarina (N = 7.012)
	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	HR (IC del 95 %)
> 30 a < 50	1.302	63	1,89	1.305	67	2,05	0,93 (0,66, 1,31)
> 50 a < 70	2.093	85	1,51	2.106	95	1,70	0,88 (0,66, 1,18)
> 70 a < 90	1.661	45	0,99	1.703	50	1,08	0,92 (0,61, 1,37)
> 90 a < 110	927	27	1,08	960	26	0,98	1,10 (0,64, 1,89)
> 110 a < 130	497	14	1,01	469	10	0,78	1,27 (0,57, 2,85)
> 130	462	10	0,78	418	3	0,25	*

Abreviaturas: N = número de sujetos, mITT = población por intención de tratar modificada, n = número de pacientes en el subgrupo.

*HR no computado si el número de acontecimientos es < 5 en un grupo de tratamiento.

Dentro de los subgrupos de función renal, los resultados de las variables de valoración secundarias de eficacia fueron coherentes con los de la variable de valoración principal.

Las pruebas de superioridad se realizaron en el periodo global del estudio en la población por intención de tratar.

Se produjeron casos de ictus y acontecimientos embólicos sistémicos en menos sujetos del grupo de tratamiento con 60 mg de edoxabán que en el grupo de warfarina (1,57 % y 1,80 % al año, respectivamente), con un HR de 0,87 (IC del 99 %: 0,71-1,07, p = 0,0807 para superioridad).

En las variables de valoración compuestas previamente especificadas para la comparación entre el grupo de tratamiento de 60 mg de edoxabán y el grupo de warfarina, el HR (IC del 99 %) para ictus, acontecimientos embólicos sistémicos y mortalidad cardiovascular fue de 0,87 (0,76-0,99), para acontecimientos adversos cardiovasculares mayores fue de 0,89 (0,78-1,00) y para ictus, acontecimientos embólicos sistémicos y mortalidad por todas las causas fue de 0,90 (0,80-1,01).

Los resultados de mortalidad por todas las causas (muertes adjudicadas) en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 fueron de 769 (3,99 % por año) en los sujetos que recibieron 60 mg de edoxabán (dosis reducida de 30 mg) en comparación con 836 (4,35 % por año) con warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,91 [0,83-1,01]).

Mortalidad por todas las causas (muertes adjudicadas) según subgrupo renal (edoxabán frente a warfarina): aclaramiento de creatinina 30 a < 50 ml/min (HR [IC del 95 %]: 0,81 [0,68-0,97]); aclaramiento de creatinina > 50 a < 80 ml/min (HR [IC del 95 %]: 0,87 (0,75-1,02]); aclaramiento de creatinina > 80 ml/min (HR [IC del 95 %]: 1,15 [0,95-1,40]).

La dosis de 60 mg de edoxabán (dosis reducida de 30 mg) produjo una menor tasa de mortalidad cardiovascular en comparación con warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,86 [0,77-0,97]).

Datos de eficacia adjudicados de mortalidad cardiovascular según subgrupo renal (edoxabán frente a warfarina): aclaramiento de creatinina 30 a < 50 ml/min (HR [IC del 95 %]: 0,80 [0,65-0,99]); aclaramiento de creatinina > 50 a < 80 ml/min (HR [IC del 95 %]: 0,75 [0,62-0,90]); aclaramiento de creatinina > 80 ml/min (HR [IC del 95 %]: 1,16 [0,92-1,46]).

Seguridad en pacientes con _ fibrilación auricular no valvular en ENGAGE AF-TIMI48 La variable principal de seguridad fue el sangrado mayor.

En comparación con el grupo de warfarina hubo una reducción significativa del riesgo a favor del grupo de tratamiento de 60 mg de edoxabán del sangrado mayor (2,75 % y 3,43 % al año, respectivamente) (HR [IC del 95 %]: 0,80 [0,71-0,91]; p = 0,0009), hemorragia intracraneal (0,39 % y 0,85 % al año, respectivamente) (HR [IC del 95 %]: 0,47 [0,34-0,63]; p <0,0001) y otros tipos de sangrado (Tabla 6).

La reducción de los sangrados mortales fue también significativa en el grupo de tratamiento de 60 mg de edoxabán en comparación con el grupo de warfarina (0,21 % y 0,38 %) (HR [IC del 95 %]: 0,55 [0,36-0,84]; p = 0,0059 para superioridad), principalmente debido a la reducción de los sangrados intracraneales mortales (HR [IC del 95 %]: 0,58 [0,35-0,95]; p = 0,0312).

Tabla 6: Acontecimientos hemorrágicos en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48: Análisis de seguridad durante el tratamiento

	Edoxabán 60 mg (dosis reducida de 30 mg) (N = 7.012)	Warfarina (N = 7.012)
Sangrado mayor
n	418	524
Tasa de acontecimientos (%/año)a	2,75	3,43
HR (IC del 95 %)	0,80 (0,71-0,91)
Valor p	0,0009
Hemorragia intracraneal13
n	61	132
Tasa de acontecimientos (%/año)a	0,39	0,85
HR (IC del 95 %)	0,47 (0,34-0,63)
Sangrado mortal
n	32	59
Tasa de acontecimientos (%/año)a	0,21	0,38
HR (IC del 95 %)	0,55 (0,36-0,84)
Sangrado no mayor clínicamente relevante
n	1.214	1.396
Tasa de acontecimientos (%/año)a	8,67	10,15
HR (IC del 95 %)	0,86 (0,80-0,93)
Cualquier sangrado confirmadoc
n	1.865	2.114
Tasa de acontecimientos (%/año)a	14,15	16,40
HR (IC del 95 %)	0,87 (0,82-0,92)

Abreviaturas: HR = HazardRatio frente a warfarina, IC = intervalo de confianza, n = número de sujetos con eventos, N = número de sujetos en la población de seguridad.

^a La tasa de eventos (%/año) se calcula como el número de eventos/sujeto-año de exposición. ^b La hemorragia intracraneal incluye el ictus hemorrágico primario, la hemorragia subaracnoidea, la hemorragia epidural/subdural y el ictus isquémico con conversión a hemorragia mayor. El número de hemorragias intracraneales incluye todas las hemorragias intracraneales notificadas en los formularios eCRD de sangrados cerebrovasculares y no intracraneales adjudicados y confirmados por los adjudicadores.

^c “Cualquier sangrado confirmado” incluye los que el adjudicador definió como clínicamente evidentes.

Nota: Un sujeto puede estar incluido en múltiples subcategorías si presentó un acontecimiento de dichas categorías. En el análisis se incluye el primer acontecimiento de cada categoría.

En las Tablas 7, 8 y 9 se muestra el número de sangrados mayores, sangrados mortales y hemorragias intracraneales, respectivamente, según la categoría de aclaramiento de creatinina en pacientes con fibrilación auricular no valvular en ENGAGE AF-TIMI 48. Se observa una disminución de la tasa de acontecimientos con el aumento del aclaramiento de creatinina en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 7: Número de acontecimientos de sangrado mayor según la categoría de aclaramiento de creatinina en ENGAGE AF-TIMI 48, análisis de seguridad durante el tratamiento³

Subgrupo de de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7.012)			Warfarina (N = 7.012)
	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	HR (IC del 95 %)
> 30 a < 50	1.302	96	3,91	1.305	128	5,23	0,75 (0,58, 0,98)
> 50 a < 70	2.093	148	3,31	2.106	171	3,77	0,88 (0,71, 1,10)
> 70 a < 90	1.661	108	2,88	1.703	119	3,08	0,93 (0,72, 1,21)
> 90 a < 110	927	29	1,33	960	56	2,48	0,54 (0,34, 0,84)
> 110 a < 130	497	20	1,70	469	24	2,14	0,79 (0,44, 1,42)
> 130	462	13	1,18	418	21	2,08	0,58 (0,29, 1,15)

Tabla 8: Número de acontecimientos de sangrado mortal según la categoría de aclaramiento de creatinina en ENGAGE AF-TIMI 48, análisis de seguridad durante el tratamiento^a

Subgrupo de de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7.012)			Warfarina (N = 7.012)
	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	HR (IC del 95 %)
> 30 a < 50	1.302	9	0,36	1.305	18	0,72	0,51 (0,23, 1,14)
> 50 a < 70	2.093	8	0,18	2.106	23	0,50	0,35 (0,16, 0,79)
> 70 a < 90	1.661	10	0,26	1.703	9	0,23	1,14 (0,46, 2,82)
> 90 a < 110	927	2	0,09	960	3	0,13	*
> 110 a < 130	497	1	0,08	469	5	0,44	*
> 130	462	2	0,18	418	0	0,00	*

Tabla 9: Número de acontecimientos de hemorragia intracraneal según la categoría de

aclaramiento de creatinina en ENGAGE AF-TIMI 48, análisis de seguridad durante el tratamiento^a

Subgrupo de de aclaramiento de creatinina (ml/min)	Edoxabán 60 mg (N = 7.012)			Warfarina (N = 7.012)
	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	n	Número de acontec.	Tasa de acontec. (%/año)	HR (IC del 95 %)
> 30 a < 50	1.302	16	0,64	1.305	35	1,40	0,45 (0,25, 0,81)
> 50 a < 70	2.093	19	0,42	2.106	51	1,10	0,38 (0,22, 0,64)
> 70 a < 90	1.661	17	0,44	1.703	35	0,89	0,50 (0,28, 0,89)
> 90 a < 110	927	5	0,23	960	6	0,26	0,87 (0,27, 2,86)
> 110 a < 130	497	2	0,17	469	3	0,26	*
> 130	462	1	0,09	418	1	0,10	*

Abreviaturas: N = número de sujetos, mITT = población por intención de tratar modificada, n = número de pacientes en el subgrupo.

*HR no computado si el número de acontecimientos es < 5 en un grupo de tratamiento. ^a Durante el tratamiento: Tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la última dosis más 3 días.

En los análisis de subgrupos, en los sujetos del grupo de tratamiento de 60 mg a quienes se redujo la dosis a 30 mg en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 por peso corporal < 60 kg, insuficiencia renal moderada o uso simultáneo de inhibidores de la P-gp, 104 (3,05 % al año) de los sujetos con la dosis reducida de 30 mg de edoxabán y 166 (4,85 % al año) de los sujetos con la dosis reducida de warfarina presentaron un acontecimiento de sangrado mayor (HR [IC del 95 %]: 0,63 [0,50-0,81]).

En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 hubo una mejora significativa en el resultado clínico neto (primer ictus, acontecimientos embólicos sistémicos, sangrado mayor o mortalidad por todas las causas; población por intención de tratar modificada [mITT], periodo global del estudio) a favor de edoxabán, HR (IC del 95 %): 0,89 (0,83-0,96); p = 0,0024, al comparar el grupo de tratamiento de 60 mg de edoxabán con warfarina.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV)

El programa clínico de edoxabán en el tromboembolismo venoso fue diseñado para demostrar la eficacia y la seguridad de edoxabán en el tratamiento de la TVP y la EP y en la prevención de las recurrencias de la TVP y la EP.

En el estudio pivotal Hokusai-VTE, 8.292 sujetos fueron aleatorizados para recibir tratamiento inicial con heparina (enoxaparina o heparina no fraccionada) seguida de 60 mg de edoxabán una vez al día o el comparador. En el grupo del comparador, los sujetos recibieron tratamiento inicial con heparina de forma simultánea con warfarina, ajustado hasta un INR objetivo de 2,0 a 3,0, seguido de warfarina sola. La duración del tratamiento fue de 3 a 12 meses, determinada por el investigador en función de las características clínicas del paciente.

La mayoría de los pacientes tratados con edoxabán eran caucásicos (69,6 %) y asiáticos (21,0 %); el 3,8 % eran de raza negra y el 5,3 % fueron clasificados como “Otra raza”.

La duración del tratamiento fue de 3 meses como mínimo en 3.718 sujetos (91,6 %) con edoxabán frente a 3.727 sujetos (91,4 %) con warfarina; de 6 meses como mínimo en 3.495 sujetos (86,1 %) con edoxabán frente a 3.491 sujetos (85,6 %) con warfarina; y de 12 meses en 1.643 sujetos (40,5 %) con edoxabán frente a 1.659 sujetos (40,4 %) con warfarina.

La variable principal de eficacia fue la recurrencia del tromboembolismo venoso sintomático, definido como la combinación de recurrencia de la TVP sintomática, EP sintomática no mortal y EP mortal en los sujetos durante el periodo del estudio de 12 meses. Las variables secundarias de eficacia incluyeron el resultado clínico compuesto de recurrencia del tromboembolismo venoso y mortalidad por todas las causas.

Se utilizó una dosis de 30 mg de edoxabán una vez al día en los sujetos con uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min); peso corporal < 60 kg; uso concomitante de inhibidores específicos de la P-gp.

En el estudio Hokusai-VTE (Tabla 10) edoxabán demostró ser no inferior a warfarina en la variable principal de eficacia, recurrencia del tromboembolismo venoso, que ocurrió en 130 de los 4.118 sujetos (3,2 %) del grupo de edoxabán frente a 146 de los 4.122 sujetos (3,5 %) del grupo de warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,89 [0,70-1,13]; p < 0,0001 para no inferioridad). En el grupo de warfarina, la mediana de TTR (tiempo en rango terapéutico, INR de 2,0 a 3,0) fue del 65,6 %. De los sujetos que tenían EP (con o sin TVP), 47 sujetos (2,8 %) con edoxabán y 65 sujetos (3,9 %) con warfarina presentaron recurrencia del tromboembolismo venoso (HR [IC del 95 %]: 0,73 [0,50-1,06]).

Tabla 10: Resultados de eficacia del estudio Hokusai-VTE: población mITT, periodo global del estudio

Variable principal a	Edoxabán 60 mg (dosis reducida de 30 mg) (N = 4.118)	Warfarina (N = 4.122)	Edoxabán frente a warfarina HR (IC del 95 %)b Valor pc
Todos los sujetos con recurrencia del tromboembolismo venoso sintomático,c n (%)	130 (3,2)	146 (3,5)	0,89 (0,70-1,13) valor p < 0,0001 (no inferioridad)
EP con o sin TVP	73 (1,8)	83 (2,0)
EP mortal o muerte en la que no se puede descartar la EP	24 (0,6)	24 (0,6)
EP no mortal	49 (1,2)	59 (1,4)
TVP solo	57 (1,4)	63 (1,5)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; TVP = trombosis venosa profunda; mITT = intención de tratar modificada; HR = HazardRatio frente a warfarina; n = número de sujetos con eventos;

N = número de sujetos en la población mITT; EP = embolia pulmonar; TEV = tromboembolismo venoso.

En los sujetos a quienes se redujo la dosis a 30 mg (predominantemente peso corporal bajo o función renal) 15 sujetos (2,1 %) con edoxabán y 22 (3,1 %) con warfarina presentaron recurrencia del tromboembolismo venoso (HR [IC del 95 %]: 0,69 [0,36-1,34]).

La variable de valoración compuesta secundaria de recurrencia del tromboembolismo venoso y mortalidad por todas las causas ocurrió en 138 sujetos (3,4 %) del grupo de edoxabán y en 158 sujetos (3,9 %) del grupo de warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,87 [0,70-1,10]).

Los resultados de mortalidad por todas las causas (muertes adjudicadas) en el estudio Hokusai-VTE fueron de 136 (3,3 %) para los sujetos tratados con 60 mg de edoxabán (dosis reducida de 30 mg) en comparación con 130 (3,2 %) con warfarina.

En un análisis de subgrupos previamente especificados de sujetos con EP, se identificó que 447 (30,6 %) y 483 (32,2 %) de los sujetos tratados con edoxabán y warfarina, respectivamente, tenían EP y un valor de NT-proBNP > 500 pg/ml. La variable principal de eficacia se produjo en 14 (3,1 %) y 30 (6,2 %) de los sujetos tratados con edoxabán y warfarina, respectivamente (HR [IC del 95 %]: 0,50 [0,26-0,94]).

Los resultados de eficacia en los principales subgrupos previamente especificados (con reducción de la dosis en caso necesario), incluidos edad, peso corporal, sexo y estado de la función renal, fueron coherentes con los resultados de eficacia principales de la población global estudiada en el ensayo.

La variable principal de seguridad fue el sangrado clínicamente relevante (mayor o no mayor clínicamente relevante).

En la Tabla 11 se resumen los eventos hemorrágicos adjudicados en el conjunto de análisis de la seguridad durante el periodo de tratamiento.

Hubo una reducción significativa del riesgo a favor de edoxabán en comparación con warfarina en la variable principal de seguridad de sangrado clínicamente relevante, una combinación de sangrado mayor o sangrado no mayor clínicamente relevante, que ocurrió en 349 de los 4.118 sujetos (8,5 %) del grupo de edoxabán y en 423 de los 4.122 sujetos (10,3 %) del grupo de warfarina (HR [IC del 95 %]: 0,81 [0,71-0,94]; p = 0,004 para superioridad).

Tabla 11: Eventos de sangrado en el estudio Hokusai-VTE - Análisis de la seguridad durante el periodo en tratamiento³

	Edoxabán 60 mg (dosis reducida de 30 mg) (N = 4.118)	Warfarina (N = 4.122)
Sangrado clínicamente relevante (mayor y no mayor clínicamente relevante),b n (%)
n	349 (8,5)	423 (10,3)
HR (IC del 95 %)	0,81 (0,71-0,94)
Valor p	0,004 (para superioridad)
Sangrado mayor n (%)
n	56 (1,4)	66 (1,6)
HR (IC del 95 %)	0,84 (0,59-1,21)
Hemorragia intracraneal mortal	0	6 (0,1)
Hemorragia intracraneal no mortal	5 (0,1)	12 (0,3)
Sangrado no mayor clínicamente relevante
n	298 (7,2)	368 (8,9)
HR (IC del 95 %)	0,80 (0,68-0,93)
Todos los sangrados
n	895 (21,7)	1.056 (25,6)
HR (IC del 95 %)	0,82 (0,75-0,90)

Abreviaturas: HR = HazardRatio frente a warfarina; IC = intervalo de confianza; N = número de sujetos en la población de seguridad; n = número de eventos

^a Periodo en tratamiento: tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio hasta la última dosis más 3 días.

^b Variable principal de seguridad: sangrado clínicamente relevante (compuesto de sangrado mayor y sangrado no mayor clínicamente relevante).

En los análisis de subgrupos, en los sujetos a quienes se redujo la dosis a 30 mg en el estudio Hokusai-VTE por peso corporal < 60 kg, insuficiencia renal moderada o uso simultáneo de inhibidores de la P-gp, 58 (7,9 %) de los sujetos con la dosis reducida de 30 mg de edoxabán y 92 (12,8 %) de los sujetos de warfarina presentaron un acontecimiento de sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante (HR [95 %]: 0,62 [0,44, 0,86]).

En el estudio Hokusai-VTE, el HR (IC del 95 %) del resultado clínico neto (recurrencia del tromboembolismo venoso, sangrado mayor o mortalidad por todas las causas; población mITT, periodo global del estudio) fue de 1,00 (0,85, 1,18) al comparar edoxabán con warfarina.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con edoxabán en uno o más grupos de la población pediátrica en la prevención de la trombosis arterial, el tratamiento del tromboembolismo y la prevención del tromboembolismo (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Edoxabán se absorbe alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 62 %. Los alimentos aumentan la exposición máxima en diversos grados, pero tienen un efecto mínimo en la exposición total. En los estudios ENGAGE AF-TIMI 48 y Hokusai-VTE, se administró edoxabán con o sin alimentos. La solubilidad de edoxabán a un pH de 6,0 o mayor es escasa. La administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones no afectó de forma relevante a la exposición de edoxabán.

Distribución

La disposición es bifásica. El valor medio (SD) del volumen de distribución es de 107 l (19,9).

La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente del 55 %. No hay acumulación clínicamente relevante de edoxabán (cociente de acumulación de 1,14) con la administración una vez al día. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en 3 días.

Biotransformación

La forma predominante en el plasma es edoxabán sin alterar. Edoxabán se metaboliza mediante hidrólisis (mediada por carboxilesterasa 1), conjugación u oxidación por CYP3A4/5 (< 10 %). Edoxabán tiene tres metabolitos activos, el metabolito predominante (M-4), formado por hidrólisis, es activo y alcanza menos del 10 % de la exposición del compuesto original en sujetos sanos. La exposición a los otros metabolitos es inferior al 5 %. Edoxabán es un sustrato del transportador de eflujo glucoproteína P (P-gp), pero no es un sustrato de los transportadores de recaptación como el polipéptido transportador de aniones orgánicos OATP1B1, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 u OAT3 o el transportador de cationes orgánicos OCT2. Su metabolito activo es un sustrato de OATP1B1.

Eliminación

En sujetos sanos el aclaramiento total estimado es de 22 (± 3) l/hora; el 50 % se elimina por vía renal (11 l/hora). El aclaramiento renal representa aproximadamente el 35 % de la dosis administrada. El metabolismo y la excreción biliar/intestinal representan el resto del aclaramiento. La t/ con la administración oral es de 10 a 14 horas.

Linealidad/No linealidad

Edoxabán muestra una farmacocinética aproximadamente proporcional en el rango de dosis de 15 mg a 60 mg en sujetos sanos.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Tras tener en cuenta la función renal y el peso corporal, la edad no tuvo ningún efecto adicional clínicamente significativo en la farmacocinética de edoxabán en un análisis farmacocinético poblacional del estudio pivotal de fase III de fibrilación auricular no valvular (ENGAGE AF-TIMI 48).

Sexo

Tras tener en cuenta el peso corporal, el pertenecer a uno u otro sexo no tuvo ningún efecto adicional clínicamente significativo en la farmacocinética de edoxabán en un análisis farmacocinético poblacional del estudio de fase III en fibrilación auricular no valvular (ENGAGE AF-TIMI 48).

Origen étnico

En un análisis farmacocinético poblacional del estudio ENGAGE AF-TIMI 48, las exposiciones máxima y total en pacientes asiáticos y pacientes no asiáticos fueron comparables.

Insuficiencia renal

Las AUC plasmáticas en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina >

50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min pero sin someterse a diálisis) aumentaron en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en relación con los sujetos con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal, el perfil metabólico cambia y se forma una mayor cantidad de metabolitos activos.

Hay una correlación lineal entre la concentración plasmática de edoxabán y la actividad anti-factor Xa independientemente de la función renal.

Los sujetos con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis peritoneal presentaron una exposición total de un 93 % mayor que los sujetos sanos.

Los modelos farmacocinéticos poblacionales indican que la exposición es aproximadamente dos veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15-29 ml/min) que en los pacientes con función renal normal.

Actividad anti-factor Xa según la categoría de aclaramiento de creatinina

En la Tabla 12 siguiente se muestra la actividad anti-factor Xa de edoxabán según la categoría de aclaramiento de creatinina para cada indicación.

Dosis de edoxabán	Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Actividad anti-factor Xa de edoxabán posdosis (UI/ml)1	Actividad anti-factor Xa de edoxabán predosis (UI/ml)2
	Mediana [intervalo 2,5-97,5 %]
Prevención del ictus y de la embolia sistémica: fibrilación auricular no valvular
30 mg una vez al día	> 30 a < 50	2,92 [0,33-5,88]	0,53 [0,11-2,06]
60 mg una vez al día*	> 50 a < 70	4,52 [0,38-7,64]	0,83 [0,16-2,61]
	> 70 a < 90	4,12 [0,19-7,55]	0,68 [0,05-2,33]
	> 90 a < 110	3,82 [0,36-7,39]	0,60 [0,14-3,57]
	> 110 a < 130	3,16 [0,28-6,71]	0,41 [0,15-1,51]
	> 130	2,76 [0,12-6,10]	0,45 [0,00-3,10]
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV)
30 mg una vez al día	> 30 a < 50	2,21 [0,14-4,47]	0,22 [0,00-1,09]
60 mg una vez al día*	> 50 a < 70	3,42 [0,19-6,13]	0,34 [0,00-3,10]
	> 70 a < 90	2,97 [0,24-5,82]	0,24 [0,00-1,77]
	> 90 a < 110	2,82 [0,14-5,31]	0,20 [0,00-2,52]
	> 110 a < 130	2,64 [0,13-5,57]	0,17 [0,00-1,86]
	> 130	2,39 [0,10-4,92]	0,13 [0,00-2,43]

‘Reducción de la dosis a 30 mg para pesos corporales bajos < 60 kg o inhibidores de la glucoproteína P (P-gp) concomitantes específicos.

¹    La posdosis es equivalente a la Cmáx (las muestras posdosis se extrajeron entre 1 y 3 horas después de la administración de edoxabán).

²    La predosis es equivalente a la Cmn

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere una monitorización rutinaria, se puede calcular el efecto en la anticoagulación mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado que puede ayudar en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición de edoxabán pueda ayudar en la toma de decisiones clínicas como, por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia (ver también la sección 4.4).

Hemodiálisis

Una sesión de hemodiálisis de 4 horas redujo las exposiciones totales de edoxabán en menos del 9 %.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada presentaron una farmacocinética y farmacodinámica comparables a las del grupo de control de sujetos sanos. No se ha estudiado edoxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Peso corporal

En un análisis farmacocinético poblacional del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 en fibrilación auricular no valvular, la Cmáx y el AUC en pacientes con una mediana de peso corporal bajo (55 kg) aumentaron en un 40 % y un 13 %, respectivamente, en comparación con pacientes con una mediana de peso corporal alto (84 kg). En los estudios clínicos de fase III (indicaciones de fibrilación auricular no valvular y de tromboembolismo venoso), a los pacientes con peso corporal < 60 kg se les redujo la dosis en un 50 % y presentaron una eficacia similar y menor sangrado que con warfarina.

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

El TP, el INR, el TTPa y el anti-factor Xa se correlacionan de forma lineal con las concentraciones de edoxabán.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico o fototoxicidad.

Toxicología para la reproducción

Edoxabán a dosis más altas produjo hemorragia vaginal en ratas y conejos, pero no afectó al rendimiento reproductor de las ratas progenitoras.

En las ratas no se observaron efectos sobre la fertilidad de los machos o las hembras.

En los estudios de reproducción en animales, los conejos mostraron una mayor incidencia de alteraciones de la vesícula biliar con la dosis de 200 mg/kg, que es aproximadamente 65 veces mayor que la dosis máxima recomendada en seres humanos de 60 mg/día en función del área de superficie corporal total en mg/m². Se produjo un incremento de las pérdidas postimplantación en ratas con 300 mg/kg/día (aproximadamente 49 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos) y en conejos con 200 mg/kg/día (aproximadamente 65 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos), respectivamente.

Edoxabán se excretó en la leche materna de las ratas lactantes.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

El principio activo edoxabán tosilato persiste en el medio ambiente (para las instrucciones sobre eliminación, ver sección 6.6).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Manitol (E421)

Almidón pregelatinizado Crospovidona Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento pelicular:

Hipromelosa (E464)

Macrogol 8000 Dióxido de titanio (E171)

Talco

Cera de carnauba

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/aluminio. Envases de 10 comprimidos recubiertos con película.

Blísters precortados unidosis de PVC/aluminio con 10 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/993/001

EU/1/15/993/016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 Junio 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lixiana 30 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 30 mg de edoxabán (como tosilato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos con película de color rosa y redondos (8,5 mm de diámetro) con “DSC L30” grabado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad > 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos.

Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP en adultos (ver sección 4.4 para los pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Prevención del ictus y de la embolia sistémica

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día.

El tratamiento con edoxabán en pacientes con FANV debe continuarse a largo plazo.

Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV)

La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día tras el uso inicial de un anticoagulante parenteral durante un mínimo de 5 días (ver sección 5.1). No se deben administrar simultáneamente edoxabán y el anticoagulante parenteral inicial.

La duración del tratamiento de la TVP y la EP (tromboembolismo venoso, TEV), y la prevención de las recurrencias del TEV se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y la duración de tratamientos más prolongados se debe basar en los factores de riesgo permanentes o en la TVP o la EP idiopáticas.

Para la FANV y el TEV la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:

•    Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina 15-50 ml/min).

•    Peso corporal bajo < 60 kg.

•    Uso concomitante de los siguientes inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol.

Tabla 1: Resumen de la posología en la FANV y en el TEV (TVP y EP)

Guía de administración
Dosis recomendada		60 mg una vez al día
Recomendación posológica para pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos:
Insuficiencia renal	Moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min)	30 mg una vez al día
Peso corporal bajo	< 60 kg
Inhibidores de la P-gp	Ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis de Lixiana, se debe tomar la dosis inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día de la forma recomendada. El paciente no debe tomar una dosis doble de la dosis prescrita en el mismo día para compensar la dosis olvidada.

Cambio de tratamiento a y de Lixiana

El tratamiento anticoagulante continuado es importante en pacientes con FANV y TEV. Puede haber situaciones que justifiquen un cambio en el tratamiento anticoagulante (Tabla 2).

Tabla 2: Cambio

Cambio a Lixiana
De	A	Recomendación
Antagonistas de la vitamina K (AVK)	Lixiana	Interrumpir el tratamiento con AVK e iniciar Lixiana cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea < 2,5.
Anticoagulantes orales que no son AVK •    dabigatrán •    rivaroxabán •    apixabán	Lixiana	Interrumpir el tratamiento con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán e iniciar Lixiana a la hora de la siguiente dosis del anticoagulante oral (ver sección 5.1).
Anticoagulantes parenterales	Lixiana	No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Anticoagulante subcutáneo (p. ej., heparina de bajo peso molecular, fondaparinux): interrumpir el anticoagulante subcutáneo e iniciar Lixiana a la hora de la siguiente dosis programada del anticoagulante subcutáneo.
		Heparina no fraccionada (HNF) intravenosa: interrumpir la perfusión e iniciar Lixiana 4 horas después.

Cambio de Lixiana
De	a	Recomendación
Lixiana	Antagonistas de la vitamina K (AVK)	Existe la posibilidad de una anticoagulación incorrecta durante la transición de Lixiana a un AVK. Se debe asegurar la adecuada anticoagulación continua durante cualquier cambio a un anticoagulante alternativo. Opción oral: en pacientes que actualmente toman una dosis de 60 mg, administrar una dosis de Lixiana de 30 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. En pacientes que actualmente toman una dosis de 30 mg (para uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal de moderada a grave [aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min], peso corporal bajo o uso de ciertos inhibidores de la P-gp), administrar una dosis de Lixiana de 15 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. Los pacientes no deben tomar una dosis de carga de AVK a fin de alcanzar rápidamente un INR estable de entre 2 y 3. Se recomienda tener en cuenta la dosis de mantenimiento de AVK y si el paciente tomaba previamente un AVK o utilizar un algoritmo de tratamiento con AVK válido basado en el INR, de acuerdo con la práctica local. Una vez se alcance un INR > 2,0, se debe interrumpir la administración de Lixiana. La mayoría de los pacientes (85 %) debe poder alcanzar un INR > 2,0 en los 14 días siguientes a la administración concomitante de Lixiana y AVK. Tras 14 días se recomienda interrumpir la administración de Lixiana y continuar ajustando el tratamiento con AVK hasta alcanzar un INR de entre 2 y 3. Se recomienda que durante los primeros 14 días de tratamiento concomitante se determine el INR al menos 3 veces justo antes de tomar la dosis diaria de Lixiana para minimizar la influencia de Lixiana en las determinaciones del INR. El uso de Lixiana junto con AVK puede aumentar el INR tras la dosis de Lixiana hasta en un 46 %.
		Opción parenteral: interrumpir la administración de Lixiana y administrar un anticoagulante parenteral y AVK a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana. Una vez se alcance un INR estable de > 2,0, se debe interrumpir la administración del anticoagulante parenteral y continuar la administración de AVK.

Cambio de Lixiana
Lixiana	Anticoagulantes orales que no son AVK	Interrumpir la administración de Lixiana e iniciar el anticoagulante no AVK a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana.
Lixiana	Anticoagulantes parenterales	No se deben administrar estos anticoagulantes simultáneamente. Interrumpir la administración de Lixiana e iniciar el anticoagulante parenteral a la hora de la siguiente dosis programada de Lixiana.

Poblaciones especiales Evaluación de la función renal

•    Se debe evaluar la función renal a todos los pacientes calculando el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento con Lixiana para descartar a los pacientes con enfermedad renal terminal (es decir, aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), para usar la dosis correcta de Lixiana en los pacientes con aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min (30 mg una vez al día) y en los pacientes con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (60 mg una vez al día) y cuando se decida utilizar Lixiana en los pacientes con aclaramiento de creatinina elevado (ver sección 4.4).

•    También se debe evaluar la función renal cuando se sospeche un cambio en la función renal durante el tratamiento (p. ej., hipovolemia, deshidratación y en caso de uso concomitante con ciertos medicamentos).

El método utilizado para calcular la función renal (aclaramiento de creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de Lixiana fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente:

•    Para la creatinina en ^mol/l:

1,23 x (140-edad [años]) x peso [kg] (x 0,85 si es mujer) creatinina sérica [^mol/l]

•    Para la creatinina en mg/dl:

(140-edad [años]) x peso [kg] (x 0,85 si es mujer)

72 x creatinina sérica [mg/dl]

Se recomienda utilizar este método cuando se evalúe el aclaramiento de creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con Lixiana.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50-80 ml/min), la dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min), la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) o en diálisis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Lixiana está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis recomendada de Lixiana es de 60 mg una vez al día (ver sección 5.2). Lixiana debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.4).

Los pacientes con las enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, Lixiana debe utilizarse con precaución en esta población (ver secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Lixiana, se deben realizar pruebas de la función hepática.

Peso corporal

En pacientes con un peso corporal < 60 kg, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2).

Sexo

No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2).

Uso de Lixiana junto con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

En pacientes que toman Lixiana junto con los siguientes inhibidores de la P-gp: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 4.5).

No es necesario reducir la dosis para el uso concomitante con amiodarona, quinidina o verapamilo (ver sección 4.5).

No se ha estudiado el uso de Lixiana con otros inhibidores de la P-gp, entre ellos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Lixiana en niños y adolescentes menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración Vía oral.

Lixiana puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Sangrado activo clínicamente significativo.

•    Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante.

•    Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores.

•    Hipertensión grave no controlada.

•    Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante

oral (ver sección 4.2) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable (ver sección 4.5).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Lixiana 15 mg no está indicado como monoterapia ya que puede dar lugar a una disminución de la eficacia. Solo está indicado en el proceso de cambio de Lixiana 30 mg (pacientes con uno o más factores clínicos de aumento de la exposición; ver la tabla 1) a AVK, junto con una dosis de AVK adecuada (ver la tabla 2, sección 4.2).

Riesgo de hemorragia

Edoxabán aumenta el riesgo de sangrado y puede causar sangrados graves potencialmente mortales. Al igual que otros anticoagulantes, se recomienda utilizar Lixiana con precaución en pacientes con un riesgo incrementado de hemorragia. La administración de Lixiana se debe interrumpir si se produce una hemorragia grave (ver secciones 4.8 y 4.9).

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de las mucosas (p. ej., epistaxis, gastrointestinal, genitourinaria) y anemia en los pacientes que recibían edoxabán a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica a continuación, presentan un mayor riesgo de hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8). Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la tensión arterial requerirá la búsqueda de una zona de sangrado.

El efecto anticoagulante de edoxabán no se puede controlar de manera fiable con análisis de laboratorio convencionales.

No se dispone de ningún antídoto específico para revertir el efecto de edoxabán (ver sección 4.9).

La hemodiálisis no contribuye de forma significativa a la eliminación de edoxabán (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

La administración conjunta de Lixiana y ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución debido al riesgo potencialmente mayor de sangrado (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal

En sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min pero sin someterse a diálisis) las AUC plasmáticas aumentaron en un 32 %, 74 % y 72 %, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal (ver sección 4.2 para una reducción de la dosis).

No se recomienda el uso de Lixiana en pacientes con enfermedad renal terminal o en diálisis (ver secciones 4.2 y 5.2).

Función renal en pacientes con fibrilación auricular no valvular

Se observó una tendencia a una menor eficacia de edoxabán con el aumento del adaramiento de creatinina en comparación con warfarina bien controlada (ver sección 5.1). Por lo tanto, únicamente se debe utilizar edoxabán en pacientes con fibrilación auricular no valvular y un aclaramiento de creatinina elevado después de una evaluación minuciosa del riesgo de acontecimientos tromboembólicos y de sangrado del paciente.

Evaluación de la función renal: se debe vigilar el aclaramiento de creatinina al comienzo del tratamiento en todos los pacientes y posteriormente cuando esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda Lixiana en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Lixiana se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2).

Los pacientes con enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, Lixiana se debe utilizar con precaución en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con Lixiana, se deben realizar pruebas de la función hepática.

Se recomienda vigilar periódicamente la función hepática en los pacientes tratados con Lixiana durante más de 1 año.

Interrupción en caso de cirugía y otras intervenciones

Si se debe interrumpir la anticoagulación para reducir el riesgo de sangrado en intervenciones quirúrgicas u otros procedimientos, se debe interrumpir la administración de Lixiana lo antes posible y preferiblemente un mínimo de 24 horas antes de la intervención.

A la hora de decidir si se debe retrasar un procedimiento hasta que hayan transcurrido 24 horas desde la última dosis de Lixiana, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la urgencia de la intervención. Se debe reiniciar lo más pronto posible la administración de Lixiana después de la intervención quirúrgica u otros procedimientos, siempre que se haya establecido una hemostasia adecuada, teniendo en cuenta que el tiempo hasta el inicio del efecto terapéutico anticoagulante de edoxabán es de 1-2 horas. Si no se pueden tomar medicamentos orales durante o después de la intervención quirúrgica, se debe contemplar la administración de un anticoagulante parenteral y luego cambiar a Lixiana oral una vez al día (ver sección 4.2).

Anticoagulantes, antiplaquetarios y trombolíticos

El uso concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia puede aumentar el riesgo de sangrado. Estos incluyen el ácido acetilsalicílico (AAS), los inhibidores plaquetarios P2Y¡2, otros antitrombóticos, el tratamiento fibrinolítico y el uso crónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (ver sección 4.5).

Válvulas cardiacas protésicas y estenosis mitral de moderada a grave

No se ha estudiado edoxabán en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, en pacientes durante los 3 primeros meses tras la implantación de una válvula cardiaca bioprotésica, con o sin fibrilación auricular, o en pacientes con estenosis mitral de moderada a grave. Por lo tanto, no se recomienda el uso de edoxabán en estos pacientes.

Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar

No se recomienda Lixiana como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes con embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en estas situaciones clínicas.

Pacientes con cáncer activo

No se ha establecido la eficacia y seguridad de edoxabán en el tratamiento y/o prevención del tromboembolismo venoso en pacientes con cáncer activo.

Parámetros de coagulación de laboratorio

Aunque el tratamiento con edoxabán no requiere una monitorización rutinaria, se puede calcular el efecto en la anticoagulación mediante un ensayo anti-factor Xa cuantitativo calibrado que puede ayudar en la toma de decisiones clínicas en situaciones concretas como, por ejemplo, en caso de sobredosis o cirugía de emergencia (ver también la sección 5.2).

Edoxabán prolonga las pruebas de coagulación convencionales como el tiempo de protrombina (TP), el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), como consecuencia de la inhibición del FXa. Sin embargo, los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica prevista son pequeños, están sujetos a un alto grado de variabilidad y no son útiles para controlar el efecto anticoagulante de edoxabán.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Edoxabán se absorbe predominantemente en el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, es posible que los medicamentos o las enfermedades que aumenten el vaciado gástrico y la motilidad intestinal reduzcan la disolución y la absorción de edoxabán.

Inhibidores de la P-gp

Edoxabán es un sustrato del transportador de eflujo P-gp. En los estudios farmacocinéticos la administración de edoxabán junto con los inhibidores de la P-gp, ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo, produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. El uso de edoxabán junto con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día. Según los datos clínicos, el uso de edoxabán junto con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere ninguna reducción de la dosis (ver sección 4.2).

No se ha estudiado el uso de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del VIH.

Se debe administrar la dosis de 30 mg de Lixiana una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

•    Ciclosporina: la administración simultánea de una dosis única de 500 mg de ciclosporina con una dosis única de 60 mg de edoxabán aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 73 % y un 74 %, respectivamente.

•    Dronedarona: la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 5 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 46 %, respectivamente.

•    Eritromicina: la administración de 500 mg de eritromicina cuatro veces al día durante 8 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 7 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 68 %, respectivamente.

•    Ketoconazol: la administración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 4 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 87 % y un 89 %, respectivamente.

Se recomienda la dosis de 60 mg de Lixiana una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp:

•    Quinidina: la administración de 300 mg de quinidina una vez al día los días 1 y 4 y tres veces al día los días 2 y 3, junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 3, aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán durante 24 horas en un 77 % y un 85 %, respectivamente.

•    Verapamilo: la administración de 240 mg de verapamilo una vez al día durante 11 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 10 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en aproximadamente un 53 %.

•    Amiodarona: la administración de 400 mg de amiodarona una vez al día junto con 60 mg de edoxabán una vez al día aumentó el AUC en un 40 % y la Cmáx en un 66 %. Esto no se consideró clínicamente significativo. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 en fibrilación auricular no valvular, los resultados de eficacia y seguridad fueron similares en los sujetos con y sin el uso concomitante de amiodarona.

Inductores de la P-gp

La administración conjunta de edoxabán y el inductor de la P-gp rifampicina produjo una disminución del AUC media de edoxabán y una disminución de la vida media, con posibles disminuciones de sus efectos farmacodinámicos. El uso simultáneo de edoxabán y otros inductores de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de la concentración plasmática de edoxabán. Edoxabán se debe utilizar con precaución cuando se administre junto con inductores de la P-gp.

Sustratos de la P-gp

Digoxina: la administración de 60 mg de edoxabán una vez al día los días 1 a 14 con la administración conjunta de múltiples dosis diarias de 0,25 mg de digoxina dos veces al día (días 8 y 9) y de 0,25 mg una vez al día (días 10 a 14) aumentó la Cmáx de edoxabán en un 17 %, sin ningún efecto significativo en el AUC o en el aclaramiento renal en estado estacionario. Al examinar también los efectos de edoxabán en la farmacocinética de digoxina, la Cmáx de digoxina aumentó en un 28 % aproximadamente y el AUC en un 7 %. Esto no se consideró clínicamente relevante. No es necesario modificar la dosis cuando se administra Lixiana con digoxina.

Anticoagulantes, antiplaquetarios y AINE

Anticoagulantes: la administración conjunta de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de sangrado (ver sección 4.3).

Ácido acetilsalicílico (AAS): la administración conjunta de AAS (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. La administración conjunta de altas dosis de AAS (325 mg) aumentó la Cmáx y el AUC de edoxabán en estado estacionario en un 35 % y un 32 %, respectivamente. No se recomienda el uso simultáneo crónico de altas dosis de AAS (325 mg) con edoxabán. La administración concomitante de dosis mayores de 100 mg de AAS debe realizarse únicamente con supervisión médica.

En los estudios clínicos se permitió el uso concomitante de AAS (dosis bajas < 100 mg/día), otros antiplaquetarios y tienopiridinas y se produjo un aumento del sangrado mayor de aproximadamente 2 veces en comparación con el uso no concomitante, aunque la incidencia fue similar en los grupos de edoxabán y warfarina (ver sección 4.4). La administración conjunta de una dosis baja de AAS (<

100 mg) no afectó a la exposición máxima o total de edoxabán ni después de una dosis única ni en el estado estacionario.

Se puede administrar edoxabán conjuntamente con dosis bajas de AAS (< 100 mg/día).

Inhibidores plaquetarios: en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se permitió el uso concomitante de tienopiridinas (p. ej., clopidogrel) en monoterapia y produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante, aunque el riesgo de sangrado fue menor con edoxabán que con warfarina (ver sección 4.4).

La experiencia relativa al uso de edoxabán con terapia de doble antiagregación o con fibrinolíticos es muy limitada.

AINE: la administración conjunta de naproxeno y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. Naproxeno no tuvo ningún efecto en la Cmáx o en el AUC de edoxabán. En los estudios clínicos, la administración conjunta de AINE produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante. No se recomienda el uso crónico de AINE con edoxabán.

Efecto de edoxabán en otros medicamentos

Edoxabán aumentó la Cmáx de digoxina administrada simultáneamente en un 28 %; sin embargo, el AUC no se vio afectada. Edoxabán no tuvo ningún efecto en la Cmáx y el AUC de quinidina.

Edoxabán redujo la Cmáx y el AUC de verapamilo administrado simultáneamente en un 14 % y 16 %, respectivamente.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Debido a la posible toxicidad para la reproducción, el riesgo intrínseco de hemorragia y la evidencia de que edoxabán atraviesa la barrera placentaria, Lixiana está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con edoxabán. Lactancia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de edoxabán en mujeres en periodo de lactancia. Los datos en animales indican que edoxabán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, Lixiana está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento.

Fertilidad

No se han realizado estudios específicos con edoxabán para evaluar los efectos sobre la fertilidad en humanos. En un estudio sobre la fertilidad en ratas macho y hembra no se observó ningún efecto (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lixiana sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8    Reacciones adversas Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado la seguridad de edoxabán en dos estudios de fase III que incluyeron a 21.105 pacientes con fibrilación auricular no valvular (estudio ENGAGE AF-TIMI 48) y a 8.292 pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) (estudio Hokusai-VTE).

La exposición media a 60 mg de edoxabán (incluida la dosis reducida de 30 mg) fue de 2,5 años entre los 7.012 pacientes del estudio ENGAGE AF-TIMI 48 y de 251 días entre los 4.118 pacientes del estudio Hokusai-VTE.

Se experimentaron reacciones adversas en 2.256 (32,2 %) de los pacientes tratados con 60 mg de edoxabán (dosis reducida de 30 mg) en el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 y en 1.249 (30,3%) pacientes en el estudio Hokusai-VTE.

En ambos estudios, las reacciones adversas más frecuentes asociadas a sangrado con 60 mg de edoxabán según los términos adjudicados incluyeron hemorragia cutánea de tejidos blandos (hasta el 5,9 %) y epistaxis (hasta el 4,7 %), mientras que la hemorragia vaginal (9,0 %) fue la reacción adversa más frecuente asociada a sangrado en el estudio Hokusai-VTE únicamente.

El sangrado puede producirse en cualquier lugar y puede ser grave e incluso mortal (ver sección 4.4). Las otras reacciones adversas frecuentes con edoxabán fueron anemia, exantema y resultados anormales en las pruebas de la función hepática.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se facilita un listado de las reacciones adversas de los dos estudios pivotales de fase III en pacientes con tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) (estudio Hokusai-VTE) y con fibrilación auricular (estudio ENGAGE AF-TIMI 48) combinadas para las dos indicaciones. Las reacciones adversas están clasificadas conforme al sistema de clasificación de órganos y frecuencias, y conforme a la siguiente convención de frecuencia:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Hipersensibilidad	Poco frecuentes
Reacción anafiláctica	Raras
Edema alérgico	Raras
Trastornos del sistema nervioso
Hemorragia intracraneal	Poco frecuentes
Hemorragia subaracnoidea	Raras
Trastornos oculares
Hemorragia conjuntival/escleral	Poco frecuentes
Hemorragia intraocular	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos
Hemorragia pericárdica	Raras
Trastornos vasculares
Otra hemorragia	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	Frecuentes
Hemoptisis	Poco frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal inferior	Frecuentes
Hemorragia gastrointestinal superior	Frecuentes
Hemorragia bucal/faríngea	Frecuentes
Náuseas	Frecuentes
Hemorragia retroperitoneal	Raras
Trastornos hepatobiliares
Aumento de la bilirrubina en sangre	Frecuentes
Aumento de la gammaglutamil-transferasa	Frecuentes
Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre	Poco frecuentes
Aumento de las transaminasas	Poco frecuentes
Aumento de la aspartato-aminotransferasa	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Hemorragia cutánea de tejidos blandos	Frecuentes
Exantema	Frecuentes
Prurito	Frecuentes
Urticaria	Poco frecuentes
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Hemorragia intramuscular (sin síndrome compartimental)	Raras
Hemorragia intraarticular	Raras

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia
Trastornos renales y urinarios
Hematuria macroscópica/hemorragia uretral	Frecuentes
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Hemorragia vaginal