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1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LISINOPRIL HIDROCLORITIAZIDA BEXAL 20/12,5 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:

Lista de excipientes, ver punto 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos

Comprimidos redondos, biconvexos, de color rosa y ranurados.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial. LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA, combinación a dosis fijas (20 mg de lisinopril y 12,5 mg de hidroclorotiazida) está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con lisinopril sólo (o con hidroclorotiazida sola).

4.2    Posología y forma de administración

La elección de la dosis apropiada del lisinopril e hidroclorotiazida, dependerá de la evaluación clínica del paciente. LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA debe tomarse una vez al día. La administración de una combinación a dosis fijas de lisinopril e hidroclorotiazida, se recomienda normalmente después de la valoración de los componentes individuales.

Debe considerarse un cambio de la monoterapia cuando la combinación a dosis fija sea clínicamente adecuada.

Los comprimidos de 10/12,5 mg deben administrarse a los pacientes cuya presión sanguínea no se controle adecuadamente con 10 mg de lisinopril solo.

Los comprimidos de 20/12,5 mg deben administrarse a los pacientes cuya prensión sanguínea no se controle adecuadamente con 20 mg de lisinopril solo.

La dosis máxima diaria no debe exceder de 40 mg de lisinopril/ 25 mg de hidroclorotiazida.

Tratamiento previo con diuréticos

Puede aparecer hipotensión sintomática tras la dosis inicial; esto es más probable en pacientes con depleción de volumen y/o sal, como consecuencia del tratamiento previo con diuréticos.

Deberá interrumpirse el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de la iniciación del tratamiento con LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA. Si esto no fuese posible, deberá iniciarse el tratamiento con lisinopril solo, en una dosis de 2,5 mg.

Estos pacientes deben ser monitorizados tras síntomas subjetivos u objetivos de hipotensión tras la primera dosis de LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA (vease 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, hipotensión y desequilibrio hidro-electrolítico).

Insuficiencia renal

La combinación de hidroclorotiazida y lisinopril está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min). En pacientes con el aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/min debe utilizarse sólo después de ajustar cada uno de los componentes por separado.

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

La dosis inicial recomendada de lisinopril como monoterapia para estos pacientes es de 5-10 mg (vease 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Pacientes ancianos

Estudios clínicos realizados con lisinopril e hidroclorotiazida no han revelado que la edad esté asociada con cambios en la eficacia y tolerabilidad. Vease la sección anterior de Insuficiencia renal.

Niños:

La seguridad y eficacia del LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA en niños no ha sido establecida.

4.3    Contraindicaciones

-    Historia de hipersensibilidad a lisinopril o cualquiera de los excipientes de este medicamento así como a cualquier otro inhibidor ECA.

-    Historial de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida u otros fármacos derivados de la sulfonamida.

-    Historial de edema angineurótico relacionado con el tratamiento previo con un inhibidor del enzima de conversión de angiotensina (ECA).

-    Pacientes con angioedema idiopático hereditario.

-    Insuficiencia hepática y renal grave.

-    Estenosis de arterias renales.

-    Segundo y tercer trimestre de embarazo (vease 4.6 embarazo).

-    Lactancia (vease 4.6 lactancia)

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidro-electrolítico:

La hipotensión sintomática es rara en pacientes hipertensos sin complicaciones, pero es más probable en presencia de desequilibrio hidro-electrolítico, por ejemplo, depleción de sal, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipokalemia, que puedan provenir de terapia diurética anterior, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito.

En estos pacientes se debe realizar una determinación periódica de los electrolitos séricos a intervalos adecuados.

Deberá prestarse especial atención cuando se administre el tratamiento a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, ya que una disminución excesiva de la presión sanguínea podría provocar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si apareciese hipotensión, deberá colocarse al paciente en decúbito supino y, si fuese necesario, se le deberá administrar una perfusión intravenosa de suero salino. La hipotensión transitoria no constituye contraindicación para continuar el tratamiento. Tras restaurar la presión y el volumen plasmático, puede ser posible reinstituir el tratamiento. Cada uno de los componentes puede usarse sólo, según sea lo más apropiado.

Como otros vasodilatadores, LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA debe ser administrado con precaución a pacientes con estenosis aórtica, estenosis mitral, o cardiopatia hipertrófica.

Insuficiencia de la función renal:

Las tiazidas no son eficaces en pacientes con valores de aclaramiento de creatinina menores de 30 ml/min (es decir, insuficiencia renal moderada o grave).

LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA no debe administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min hasta que el ajuste de la dosificación de sus componentes individuales haya mostrado la necesidad de las dosis presentes en el comprimido.

Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renovascular previa aparente, han presentado frecuentemente aumentos pequeños y transitorios de la urea sanguínea y creatinina sérica cuando se administró lisinopril concomitantemente con un diurético.

Si esto ocurriese durante el tratamiento con LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA deberá interrumpirse el tratamiento.

Puede volver a iniciar el tratamiento a una dosis reducida de forma aislada, según sea más apropiado o administrarse cualquiera de los componentes solos.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria a un riñón único, tratados con inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (ECA), se ha observado aumentos de urea sanguínea y creatinina sérica, generalmente reversibles al discontinuar el tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también se presenta hipertensión renovascular, hay un aumento de riesgo de hipotensión grave y fallo renal. En estos pacientes el tratamiento debe comenzarse bajo estricto control médico, a dosis bajas y con una cuidadosa valoración de la dosis.

Debido a que el tratamiento con diuréticos puede contribuir a lo especificado anteriormente arriba, la función renal debe ser monitorizada durante las primeras semanas de tratamiento.

Insuficiencia hepática:

Las tiazidas deberán utilizarse con precaución en pacientes con la función hepática alterada o enfermedad hepática progresiva, puesto que pequeñas alteraciones del equilibrio hidro-electrolítico pueden precipitar un coma hepático. Raramente los inhibidores ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestática y que progresa, hasta necrosis hepática fulminante y algunas veces, hasta la muerte. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Pacientes que reciben inhibidores ECA y que desarrollaron ictericia o una marcada elevación de las enzimas hepáticas deben abandonar el tratamiento con inhibidores ECA y recibir el apropiado seguimiento médico.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor, o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina secundaria a la liberación compensadora de renina. Esto Puede corregirse mediante expansión de volumen plasmático.

Efectos metabólicos y endocrinos:

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, y puede aumentar los niveles de colesterol y de triglicéridos. Los niveles de glucosa deben ser estrechamente controlados en los pacientes diabéticos previamente tratados con antidiabéticos orales o insulina, especialmente durante el primer mes de tratamiento con inhibidores ECA. Puede llegar a ser necesario un ajuste de la dosis de los antidiabéticos incluyendo la insulina.

Las tiazidas pueden reducir la excreción de calcio en la orina y pueden causar elevaciones intermitentes y ligeras de calcio sérico.

Una hipercalcemia marcada puede ser evidencia de un hiperparatiroidismo oculto. Se deberá interrumpir el tratamiento con tiazidas antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota en ciertos pacientes.

Sin embargo, lisinopril puede aumentar el ácido úrico urinario y por consiguiente, atenuar el efecto hiperuricémico de hidroclorotiazida.

Desequilibrio electrolítico

Como cualquier paciente que esté en tratamiento con diuréticos, se debe controlar de manera periódica a intervalos adecuados los electrolitos séricos. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrio hidro-electrolítico (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica).

Signos alarmantes de un desequilibrio electrolítico son: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, somnolencia, insomnio, dolores musculares y calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia, malestar gastrointestinal como nauseas y vómitos. (vease sección 4.8)

Angioedema:

En pacientes tratados con inhibidores ECA puede ocurrir angioedema de extremidades, cara, labios, membranas mucosas, lengua, glotis o laringe, particularmente durante las primeras semanas de tratamiento.

Sin embargo, en casos raros, se ha desarrollado un angioedema grave, después de un tratamiento largo con inhibidores ECA. El tratamiento debe suspenderse rápidamente. El angioedema de lengua, glotis o laringe puede ser mortal. Se debe instituir una terapia de emergencia. Los pacientes deben ser hospitalizados y observados durante al menos 12-24 horas y no deben ser dados de alta hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente.

Hipersensibilidad, reacciones anafilácticas:

En pacientes que reciban tiazidas, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad con o sin historial de alergia o asma bronquial. Se ha descrito exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico con el uso de tiazidas.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización

Raramente, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante el tratamiento de desensibilización al veneno de himenópteros se han experimentado reacciones anafilacticas sostenidas que pueden poner en peligro la vida. En estos mismos pacientes, estas reacciones fueron evitadas cuando los inhibidores ECA se suspendieron temporalmente, pero aparecieron con la reexposición inadvertida de manera inesperada. Por tanto, se debe tomar con precaución en pacientes tratados con inhibidores ECA.

Reacciones anafilácticas durante la exposición a membranas de aferésis de lipoproteínas durante la diálisis con membrana de alto flujo: se ha comunicado reacciones anafilácticas en pacientes hemodializados con membranas de diálisis de alto flujo o aféresis de lipoproteínas de baja densidad con absorción con sulfato de dextrano.

En estos pacientes se deberá tener en cuenta el empleo de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de medicación.

Potasio sérico: el efecto de pérdida de potasio de los diuréticos tiazídicos normalmente se ve atenuado por el efecto de conservación de potasio de lisinopril.

Durante el tratamiento con inhibidores ECA, el siguiente grupo de pacientes tiene riesgo de hiperkalemia: pacientes con insuficiencia renal, pacientes con diabetes mellitus, pacientes que han utilizado diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y/o potasio contenido en sustitutos de sal.

Se recomienda la monitorización frecuente del potasio sérico (ver 4.5 interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

La combinación de inhibidores ECA con diuréticos tiazinicos, no elimina el riesgo de hipokalemia. Se deben realizar controles de kalemia de forma regular.

Tos

Como los inhibidores ECA pueden dar lugar a tos persistente, se deben dar con precaución a pacientes con tos.

Neutropenia/agranulocitosis

El riesgo de neutropenia parece estar relacionado con la dosis y el tipo de estado clínico del paciente. Es raro observarlo en pacientes que no tiene ningún tipo de complicaciones, pero puede ocurrir en pacientes que presenten algún grado de insuficiencia renal, especialmente cuando se asocia con enfermedades del colágeno vascular, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y terapia con agentes inmunosupresores. Es reversible después de la interrupción del tratamiento con IECA.

Proteinuria

Puede ocurrir particularmente en pacientes que presentan insuficiencia de la función renal o que reciban dosis relativamente altas de inhibidores ECA.

Diferencias étnicas

Los inhibidores ECA producen en personas de raza negra un mayor porcentaje de angioedema en comparación con pacientes de otras razas. Cuando el lisinopril, como componente de la combinación a dosis fijas se administra, a pacientes afro-caribeños, muestra una respuesta terapéutica reducida.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio y sustitutos de la sal

La pérdida de potasio por las tiazidas diuréticas, se atenúa con la conservación del potasio por parte del lisisnopril. La utilización de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o potasio contenido en sustitutivos de la sal, puede dar lugar a un incremento significativo del potasio sérico. Si es necesario el uso concomitante de LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA y alguno de los otros agentes, entonces se debe utilizar con precaución y se requerirá la monitorización frecuente del potasio sérico.

Litio

Generalmente no se debe administrar litio con diuréticos o con inhibidores ECA. Los diuréticos y los inhibidores ECA reducen el aclaramiento renal de litio y añaden un alto el riesgo de toxicidad de litio. Se debe realizar una cuidadosa monitorización de los niveles de litio en suero si la combinación resulta necesaria.

Antidiabéticos

El uso concomitante de inhibidores ECA y antidiabéticos puede aumentar el efecto reductor de los niveles de glucosa en sangre, con un aumento del tiempo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento y en pacientes con alteración renal.

Antiinflamatorios no esteroídicos

La administración concomitante con AINES (por ejemplo, los inhibidores selectivos del COX-2, el ácido acetilsalicílico a partir de una dosis diaria superior a los 3 g y antiinflamatorios no esteroídicos no selectivos) puede reducir los efectos antihipertensivos y diuréticos de los inhibidores ECA y de los diuréticos tiazidas. En pacientes con disfunción renal tratados con AINES, la coadministración de lisinopril puede deteriorar aún más la función renal e incluso agudizar una posible insuficiencia renal e incrementar el suero potásico. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes en edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe tenerse en cuenta que debe monitorizarse la función renal, tras iniciar una terapia concomitante, y periódicamente después de iniciada ésta.

Alopurinol

La administración conjunta de inhibidores ECA y alopurinol, incrementa el riesgo de fallo renal. Ciclosporina

La administración concomitante de inhibidores ECA y ciclosporina, incrementa el riesgo de fallo renal y de hiperkalemia.

Lovastatina

La administración concomitante de inhibidores ECA y lovastatina incrementa el riesgo de hiperkalemia.

Probenecid

La administración concomitante puede incrementar la concentración de tiazida en suero.

Trimetroprim

La administración concomitante de inhibidores ECA y tiazidas con trimetroprim incrementa el riesgo de hiperkalemia.

Glicósidos digitálicos

La hipokalemia inducida por el tratamiento con tiazida, puede incrementar los efectos de los glucosidos digitálicos.

Sotalol

La hipokalemia causada por tiazidas puede incrementar el riego de arritmias causadas por el sotalol. Colestiramina, colestipol:

La administración concomitante de colestiramina o colestipol, reduce la eliminación de la tiazida en un 85% y 43% respectivamente. Si la administración concomitante de estos agentes y el producto de combinación está indicado, la administración debe separarse varias horas.

Antidepresivos triciclicos y antipsicóticos

Pueden aumentar los efectos hipotensores de los inhibidores ECA.

Fármacos inductores de Torsades de pointes.

No se deben combinar con hidroclorotiazida.

Cortioides, anfotericina B ( parenteral) carbenoxolona, corticotropina (ACTH) o laxantes Hidroclorotiazida puede intensificar el desequilibrio electrolítico en particular hipokalemia.

Otros agentes antihipertensivos Pueden ocurrir efectos aditivos.

Simpaticomiméticos

Pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores ECA. Los pacientes deben ser monitorizados para confirmar que los efectos deseados están obteniéndose.

Alopurinol, procainamida, citostáticos o agentes inmunosupresores

La administración concomitante con inhibidores ECA puede dar lugar a un incremento del riesgo de leucopenia.

Sales de calcio

Puede ocurrir que se incrementen los niveles de calcio en el suero debido a la disminución de la excreción cuando se administra conjuntamente con diuréticos tiazidicos.

Otros Agentes:

Las tiazidas pueden aumentar la respuesta a la tubocurarina.

Hemodiálisis: la combinación de lisinoprilo/hidroclorotiazida no está indicado en pacientes que requieren diálisis ya que se ha informado de una alta incidencia de reacciones anafilácticas en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados concomitantemente con inhibidores ECA. Esta combinación deberá evitarse.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo:

La combinación a dosis fijas de lisisnopril/hidroclorotiazida no se recomienda durante el primer trimestre de embarazo. Cuando se planee o confirme un embarazo, deberá iniciarse un tratamiento alternativo tan pronto como sea posible. No se han realizado estudios controlados en humanos con inhibidores ECA, pero en un número limitado de casos de exposición durante el primer trimestre no ha mostrado malformaciones.

LISINOPRIL HIDROCLOROTIAZIDA está contraindicado en el segundo y tercer trimestre de embarazo.

La exposición prolongada a lisinopril durante el segundo y tercer trimestre, induce toxicidad en el feto (disminución de la función renal, oligohidramios, retraso en la osificación del cráneo) y en neonatos (fallo renal neonatal, hipotensión, hiperkalemia)

La exposición prolongada a hidroclorotiazida durante el tercer trimestre del embarazo puede causar isquemia feto-placentaria y riesgo de retraso en el crecimiento.

Por otra parte se han notificado casos raros de hipoglicemia y trombocitopenia en neonatos en caso de exposición al final del embarazo.

La hidroclorotiazida puede reducir el volumen de plasma así como el flujo sanguíneo utero-placentario.

En caso de exposición a la combinación a dosis fijas de lisinopril e hidroclorotiazida a partir del segundo trimestre de embarazo se recomienda comprobar mediante ultrasonido el cráneo y la función renal.

Lactancia:

La combinación a dosis fijas de lisinopril e hidroclorotiazida está contraindicada durante el periodo de lactancia. Lisinopril e hidroclorotiazida se secretan en la leche humana. La administración de tiazidas a las madres durante el periodo de lactancia se ha asociado con una disminución o incluso supresión de la leche.

En el feto o neonato puede ocurrir hipersensibilidad a los derivados de sulfonamidas, hipokalemia, e ictericia

Debido al potencial de graves reacciones adversas de ambos medicamentos en los lactantes, deberá tomarse una decisión en cuanto a la interrupción bien de la lactancia, bien de la terapia, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinarias

Como otros antihipertensivos la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede reducirse, por ejemplo, al inicio del tratamiento o cuando la dosis se modifica e incluso también cuando se administra conjuntamente con alcohol, pero estos efectos dependen de la sensibilidad individual. Debe considerarse el riesgo de hipotensión, mareo y desmayo.

4.8    Reacciones Adversas

En estudios clínicos, las reacciones adversas son las mismos que las publicadas anteriormente con el lisinopril o la hidroclorotiazida administradas por separado

Frecuentes (>1/100 <1/10)

General: mareo, generalmente desaparece cuando se reduce la dosis y raramente se requiere dejar el tratamiento. Cefaleas, fatiga.

Respiratorio: tos seca y persistente que desaparece al dejar el tratamiento.

Cardiovascular: hipotensión incluyendo hipotensión ortostática.

Poco frecuentes (>1/1,000 <1/100)

Gastrointestinal: diarrea, nauseas, vómitos, indigestión, pancreatitis y sequedad de boca.

Piel: rash

Metabolismo: gota

Cardiovascular: palpitación, dolor en el pecho, calambres musculares, debilidad muscular.

Sistema nervioso: parestesia, astenia.

Urogenital: impotencia.

Raro (>1/10.000<1/1.000)

Reacciones de hipersensibilidad: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver 4.4 advertencias y precauciones especiales de empleo).

Otros: un complejo de síntomas que puede incluir uno o más de los siguientes síntomas: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/ artritis, prueba positiva de ANA, elevación de ESR, eosinofilia, leucocitosis, rash fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Hallazgos de laboratorio

Las alteraciones en los parámetros clínicos del laboratorio rara vez han sido de importancia clínica. Ocasionalmente, se ha observado hiperglucemia, hiperuricemia e hiper o hipocalemia. Se ha observado un incremento en sangre de los niveles de colesterol y triglicéridos con el tratamiento con tiazidas. En pacientes sin evidencia de alteración renal previa, se han observado incrementos normalmente pequeños de la urea sanguínea y creatinina sérica. Si estos incrementos persisten, normalmente son reversibles con la interrupción del tratamiento. Se ha informado de depresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia y/o trombocitopenia y/o leucopenia.

Raramente se ha informado de agranulocitosis, pero no se ha establecido una relación causal con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida. Frecuentemente se han informado de pequeñas reducciones de hemoglobina y hematocrito en pacientes hipertensos, pero raramente fueron de importancia clínica, a menos que coexistiese otra causa de anemia. Raramente, se han observado elevaciones de los enzimas hepáticos y/o bilirrubina sérica, pero no se ha establecido una relación causal con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida. Raramente se ha informado de anemia hemolítica.

Reacciones adversas comunicadas para los componentes individuales:

HIDROCLOROTIAZIDA

Anorexia, irritación gástrica, estreñimiento, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, sialadenitis, vértigo, xantopsia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, púrpura, fotosensibilidad, urticaria, angitis necrosante (vasculitis cutánea), fiebre, trastornos respiratorios, incluyendo neumonitis y edema pulmonar, reacciones anafilácticas, hiperglicemia, glicosuria, hiperuricemia, alteraciones del balance electrolítico, incluyendo hiponatremia, espasmos musculares, cansancio, visión borrosa transitoria, insuficiencia renal, arritmias cardiacas, reacción cutánea semejante al lupus eritematoso, necrolisis epidérmica tóxica, nefritis intersticial.

LISINOPRIL

Infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo, taquicardia, angina de pecho, síncope, rubor, reacciones anafilácticas, síndrome de Raynaud, proteinuria, fotosensibilidad, dolor abdominal e indigestión, alteraciones del humor,

confusión mental, vértigo. Como con otros inhibidores ECA se ha informado de alteraciones del humor, y alteraciones del sueño.

Broncoespasmo, rinitis, sinusitis, alopecia, urticaria, diaforesis, prurito, psoriasis, alteraciones severas de la piel (incluyendo pénfigo, necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme).

Se ha informado de hiponatremia, uremia, oliguria/anuria disfunción renal, fallo renal agudo, hepatitis (hepatocelular o colestática), ictericia, y anemia hemolítica.

4.9 Sobredosis

No existe información específica acerca del tratamiento de la sobredosis con la combinación de lisinopril e hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático con corrección de la deshidratación, desequilibrio electrolítico y la hipotensión. Provocar el vómito y/o realizar lavado gástrico si la ingestión ha sido reciente. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia.

LISINOPRIL

Síntomas de la sobredosis: hipotensión grave, desequilibrio electrolítico y fallo renal. Después de la sobredosis, el paciente debe estar bajo estricta supervisión médica.

Tratamiento de la sobredosis: el tratamiento viene determinado por la gravedad de los síntomas y la naturaleza de los mismos. Se deben emplear métodos para prevenir la absorción y métodos para acelerar la eliminación. Si ocurre una hipotensión grave, se debe colocar en posición de shock y se debe administrar rápidamente una infusión intravenosa de suero salino. Se debe considerar (si es posible) el tratamiento con angiotensina II. Los inhibidores ACE pueden eliminarse de la circulación general por hemodiálisis El uso de membranas de alto flujo de poliacrilonitrilo debe evitarse. Se debe monitorizar con frecuencia la creatinina y los electrolitos séricos.

HIDROCLOROTIAZIDA

Síntomas de sobredosis: los síntomas son causados por la depleción electrolítica (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de una diurésis excesiva. En el caso de administración conjunta con digitalis, la hipokalemia puede acentuar arritmias cardíacas.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores ECA (ECA: enzimas conversor de angiotensina) y los diuréticos tiazidas, código ATC: C09B A03

Mecanismo de acción: ambos componentes, los inhibidores ECA y los diuréticos, tienen modos de acción complementarios y ejercen un efecto antihipertensivo aditivo. El ECA cataliza la conversión de angiotensina I a angiotensina II, que tiene un fuerte efecto vasoconstrictor y estimula la secreción de aldosterona. El efecto antihipertensivo del lisinopril es debido a la supresión del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con una reducción de la concentración plasmática de angiotensina II y aldosterona. Lisinopril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos y niveles bajos de renina. El ECA es idéntico a la enzima quinasa II, un enzima que no está alto si los niveles administrados de de bradiquinina (un potente péptido vasodilatador) juega un papel en el efecto terapéutico de lisinopril.

Hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática.

La hidroclorotiazida suprime la reabsorción renal de electrolitos en el túbulo distal renal y aumenta la excreción de sodio, cloruro, potasio, magnesio, bicarbonato y agua. Puede reducirse la excreción de calcio. La administración concomitante de lisisnopril e hidroclorotiazida reduce mejor la presión sanguínea que con monoterapia. Lisinopril normalmente atenúa la pérdida de potasio cuando se asocia con hidroclorotiazida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El comprimido de esta combinación a dosis fija es bioequivalente si se compara con la administración por separado de ambas sustancias activas.

Absorción: Lisinopril: aproximadamente el 25%, con una variabilidad interpaciente del 6-60% a todas las dosis probadas (5-80 mg).

La absorción de lisinopril no está influenciada por la presencia de alimentos.

Las concentraciones séricas máximas de lisinopril se produjeron a las 6-8 h después de la administración oral. El efecto sobre la presión sanguínea se observará después de 1-2 horas. El efecto es máximo a las 6 horas y dura 24 horas, al menos.

Hidroclorotiazida: sus efectos se observan a las 2 horas. El efecto máximo se alcanza a las 4 horas. Los efectos clínicos adecuados del diurético duran unas 6-12 horas.

Distribución: unión a proteínas: el lisinopril no se une a proteínas plasmáticas distintas a la ECA. El volumen de distribución reducido en ancianos puede provocar una concentración plasmática, mayor que en pacientes jóvenes.

Semivida: Lisinopril: en dosis múltiples 12 horas. Hidroclorotiazida: 5.5-15 horas.

Metabolismo/eliminación: Ambas sustancias activas se eliminan inalteradas por vía renal. Aproximadamente el 60% de la hidroclorotiazida que se administra se elimina inalterada dentro de las 24 horas siguientes.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios con animales los inhibidores ECA produjeron lesión nociva en el desarrollo fetal en la última fase de gestación (véase 4.6. Embarazo y lactancia). Estudios preclínicos disponibles, no indican otros riesgos potenciales que los causados por el mecanismo farmacológico de los dos componentes.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Manitol, hidrogeno fosfato de calcio dihidrato, croscarmelosa sódica, almidón de maíz, óxido de hierro rojo (E-172) y estearato de magnesio.

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos se envasan en blister de PVC/AL y se introducen en un estuche de cartón. Contenido del envase: 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 400 comprimidos Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6    Instrucciones de uso/manipulación No se requieren.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BEXAL FARMACEÚTICA S.A Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, 4- Área B 28023 Aravaca (Madrid)

ESPAÑA

8. - NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

66.477

9. - FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION O DE LA RENOVACION AUTORIZACIÓN

10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007