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NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lisinopril Amneal 20 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 mg de lisinopril anhidro (como lisinopril dihidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos.

Los comprimidos de 20 mg son comprimidos no recubiertos de color amarillo claro, con forma de cápsula biconvexos con una “L” grabada en un lado y en el otro un “20”.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión.

Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Infarto agudo de miocardio

Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Lisinopril deberá administrarse por vía oral en una dosis única diaria. Como el resto de todos los medicamentos tomados una vez al día, Lisinopril deberá administrarse aproximadamente siempre a la misma hora. La toma de alimentos no influye en la absorción de Lisinopril.

La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial (ver sección 4.4.).

Hipertensión

Lisinopril puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentos antihipertensivos.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg. Los pacientes con un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensión vasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave) pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes se recomienda una dosis inicial de 2,5-5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajo supervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, a continuación).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria.

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En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas con un nivel de dosis concreto, la dosis puede aumentarse de forma adicional. La dosis máxima utilizada en los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticos

Tras el inicio del tratamiento con Lisinopril puede producirse hipotensión sintomática, la cual es más probable en pacientes que reciben terapia simultánea con diuréticos. Por consiguiente se recomienda precaución, puesto que estos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Si fuera posible, se suspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento con Lisinopril. En pacientes hipertensos en los que no puede suspenderse el diurético, el tratamiento con Lisinopril deberá iniciarse con una dosis de 5 mg. Deberá monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio. La posología posterior de Lisinopril deberá ajustarse según la respuesta de la presión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético (ver sección 4.4. y sección 4.5.).

Ajuste de la dosis en la alteración renal

La posología en los pacientes con alteración renal deberá basarse en el aclaramiento de creatinina, según se indica en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Ajuste de dosis en la alteración renal

Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis inicial (mg/día)
Inferior a 10 ml/min (incluidos los pacientes en diálisis)	2,5 mg*
10-30 ml/min	2,5-5 mg
31-80 ml/min	5-10 mg

* La dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse dependiendo de la respuesta de la presión arterial.

La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mg al día.

Uso en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 16 años de edad

La dosis inicial recomendada es de 2,5 mg una vez al día en pacientes de 20 a <50 kg, y 5 mg una vez al día en pacientes >50 kg. La dosis deberá ajustarse individualmente hasta un máximo de 20 mg al día en pacientes que pesen de 20 a <50 kg, y de 40 mg en pacientes >50 kg. No se han estudiado en pacientes pediátricos dosis mayores de 0,61 mg/kg (o en exceso de 40 mg) (ver sección 5.1).

En niños con la función renal disminuida, debe considerarse una dosis de inicio más baja o un aumento en el intervalo entre dosis.

Insuficiencia cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, Lisinopril deberá utilizarse como tratamiento adyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Puede comenzarse con una dosis inicial de 2,5 mg de Lisinopril Amneal una vez al día, que deberá administrarse bajo supervisión médica para determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. El aumento de la dosis de Lisinopril deberá realizarse:

En incrementos no mayores de 10 mg Con intervalos no inferiores a 2 semanas

Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez al día E1 ajuste de dosis deberá basarse en la respuesta clínica de cada paciente.

En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo, pacientes con depleción de sal con o sin hiponatremia, hipovolemia o que han estado recibiendo tratamiento diurético intenso, deberán corregirse estos trastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento con Lisinopril. Deberán monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio (ver sección 4.4.).

productos sanitarios

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Infarto agudo de miocardio

Los pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados como trombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarse nitroglicerina intravenosa o transdérmica junto con Lisinopril.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)

E1 tratamiento con Lisinopril puede comenzarse en las 24 horas siguientes al comienzo de los síntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mm Hg. La primera dosis de Lisinopril es de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterial sistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento o durante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosis inferior, 2,5 mg por vía oral (ver sección 4.4.).

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Lisinopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimiento

La dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presión arterial sistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Si aparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberá suspenderse Lisinopril.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse al paciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar con Lisinopril (ver sección 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

En los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de 10 mg de Lisinopril una vez al día, que puede aumentarse a 20 mg una vez al día si fuera necesario para conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de Lisinopril deberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Uso en pediatría

Existe experiencia limitada de eficacia y seguridad en niños hipertensos mayores de 6 años de edad y ninguna experiencia en otras indicaciones (ver sección 5.1). No se recomienda Lisinopril en indicaciones diferentes de hipertensión.

No se recomienda Lisinopril en niños menores de 6 años, o en niños con alteración renal grave (Tasa Filtración Glomerular <30ml/min/1,73m²)(ver sección 5.2).

Uso en ancianos

En los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia y seguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de la función renal, deberán utilizarse las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosis inicial de Lisinopril. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presión arterial.

Uso en pacientes con trasplante renal

No existe experiencia en la administración de Lisinopril en pacientes con trasplante renal reciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Lisinopril.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a Lisinopril, a cualquiera de los excipientes o cualquier otro inhibidor del enzima conversor de angiotensina (ECA)

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-    Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor del ECA

-    Angioedema hereditario o idiopático

-    Segundo o tercer trimestres de la gestación (ver secciones 4.4 y 4.6.)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos tratados con Lisinopril, la hipotensión es más probable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos o tiene una hipertensión grave dependiente de la renina (ver sección 4.5. y sección 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática. Esto es más probable en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de la terapia y el ajuste de la dosis.

Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes una disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si es necesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Lisinopril. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de Lisinopril.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardio

El tratamiento con Lisinopril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con Lisinopril.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los inhibidores del ECA, Lisinopril deberá administrarse con precaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal como en la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renal

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Lisinopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en la sección 4.2.), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El control sistemático de las concentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con inhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situación se ha comunicado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria en un riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observado incrementos de la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también estuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir su administración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanas de tratamiento con Lisinopril.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente, han desarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, usualmente leves y transitorios, especialmente cuando Lisinopril se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con alteración renal preexistente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o Lisinopril.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con Lisinopril en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Lisinopril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Lisinopril.

Hipersensibilidad/Angioedema

Se ha comunicado ocasionalmente angioedema en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina, incluido Lisinopril. Esto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En estos casos deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con Lisinopril y establecerse un tratamiento y una vigilancia adecuados para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta a los pacientes. Incluso en los casos en los que se observa únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han comunicado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo o de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrir obstrucción de la vía respiratoria, sobre todo los que tienen antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En estos casos deberá administrarse tratamiento de emergencia inmediatamente.

Este tratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía área abierta. El paciente deberá permanecer bajo vigilancia médica estrecha hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Los pacientes con un historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con un inhibidor del ECA (ver sección 4.3.).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados simultáneamente con un inhibidor del ECA. En estos pacientes deberá considerarse la utilización de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilactoides peligrosas para

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la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante tratamiento de desensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides mantenidas. En los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los inhibidores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-administración inadvertida del medicamento.

Insuficiencia hepática

Muy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben Lisinopril y que desarrollan ictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con este fármaco y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/Agranulocitosis

Se han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor del ECA. Lisinopril debe utilizarse con gran precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores de complicación, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollaron infecciones graves, que en escasas situaciones no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza Lisinopril en estos pacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberá indicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

Raza

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Como los demás inhibidores del ECA, Lisinopril puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión,

Lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Hiperpotasemia

Se han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratados con inhibidores del ECA, incluido Lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hiperpotasemia engloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización simultánea de los anteriores agentes, se recomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver sección 4.5.).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor del ECA (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.).

Litio

En general, no se recomienda la combinación de litio y Lisinopril (ver sección 4.5.).

Embarazo y lactancia

Los inhibidores del ECA no deben empezar a tomarse durante el embarazo. A no ser que se considere esencial continuar con el tratamiento con inhibidores del ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores del ECA, y, si es adecuado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

No se recomienda el uso de lisinopril durante la lactancia (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos:

Cuando se añade un diurético a la terapia de un paciente que está recibiendo Lisinopril, el efecto antihipertensivo es habitualmente adicional.

En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar Lisinopril concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Lisinopril suspendiendo el diurético antes de administrar Lisinopril (ver sección 4.4 y sección 4.2).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio:

Aunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de los límites normales, se ha producido hiperpotasemia en algunos pacientes. Son factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio. La utilización de cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la función renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra Lisinopril con un diurético ahorrador de potasio, puede reducirse la hipopotasemia inducida por el diurético.

Litio

Durante la administración simultánea de litio e inhibidores del ECA se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los inhibidores del ECA. No se recomienda la utilización de Lisinopril con litio, pero si se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4.).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido acetilsalicílico > 3 g/día

La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor del ECA.

Los AINEs y los inhibidores del ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento del potasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Puede aparecer en raras ocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes con función renal comprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Oro

Se han comunicado más frecuentemente reacciones nitritoideas (síntomas de vasodilatación incluyendo rubor, nauseas, mareo e hipotensión, que pueden ser muy graves) después de la administración de oro por vía inyectable (por ejemplo aurotiomalato de sodio) en pacientes en tratamiento con inhibidores del ECA.

Otros agentes antihipertensivos

La utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de Lisinopril. El empleo concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede disminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

La utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4.).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores del ECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de inhibidores del ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratos

Lisinopril puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

No existe evidencia epidemiológica concluyente en relación al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento en el riesgo. A no ser que se considere esencial continuar con el tratamiento con inhibidores del ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostique el embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores del ECA, y, si es adecuado, deberá iniciarse un tratamiento alternativo Se sabe que la exposición prolongada a un inhibidor del ECA durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3.).

En caso de exposición a inhibidores del ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda un estudio ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos a cuyas madres se les haya administrado inhibidores del ECA deberán ser observados estrechamente en cuanto a hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Como no hay información disponible sobre el uso de Lisinopril durante la lactancia, no se recomienda

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Lisinopril y son preferibles tratamientos alternativos con un perfil de seguridad establecido durante la lactancia, especialmente cuando se esté cuidando a un recién nacido o niño nacido a pretérmino.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8    Reacciones adversas

Durante el tratamiento con Lisinopril y otros inhibidores del ECA se han observado y comunicado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias indicadas a continuación: Muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, a < 1/100), raras (> 1/10000, a < 1/1000), muy raras (< 10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

raros:    disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.

muy raros:    depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,

agranulocitosis (ver sección 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedad autoinmune

Trastornos del metabolismo y la nutrición: muy raros:    hipoglucemia

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: frecuentes:    mareo, cefalea

poco frecuentes: alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo, alteraciones del sentido del gusto, trastornos del sueño

raros:    confusión mental, trastornos olfativos

Frecuencia no conocida: síntomas de depresión, síncope

Trastornos cardiacos y vasculares:

frecuentes:    efectos ortostáticos (incluida hipotensión)

poco frecuentes: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4), palpitaciones, taquicardia, síndrome de Raynaud

Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: frecuentes:    tos.

poco frecuentes: rinitis.

muy raros:    broncospasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica

Trastornos gastrointestinales:

frecuentes:    diarrea, vómitos

poco frecuentes: náuseas, dolor abdominal e indigestión

raros:    sequedad de boca

muy raros:    pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia y

fallo renal (ver sección 4.4)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

poco frecuentes: erupción, prurito, hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4.) raros:    urticaria, alopecia, psoriasis

muy raros:    diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,

eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo

Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, velocidad de

sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes:    disfunción renal

raros:    uremia, insuficiencia renal aguda

muy raros:    oliguria/anuria

Trastornos endocrinos

Frecuencia no conocida: secreción de la hormona antidiurética inapropiada

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: impotencia raros:    ginecomastia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes: fatiga, astenia

Exploraciones complementarias:

poco frecuentes: aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumento de las enzimas hepáticos, hiperpotasemia.

raros:    aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

Los datos de seguridad de los estudios clínicos sugieren que lisinopril es generalmente bien tolerado en pacientes pediátricos hipertensos, y que el perfil de seguridad en este grupo de edad es comparable a lo observado en adultos.

4.9 Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis de los inhibidores del ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la ingestión es reciente, se tomarán medidas para eliminar Lisinopril (p. ej. inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Puede retirarse Lisinopril de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrolitos y creatinina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina, Código ATC: C09A A03.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa. Inhibe el enzima conversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona. Esto último puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico.

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Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción antihipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de Lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de Lisinopril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo de mortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular (10 %: p =

0,073). En un análisis "post-hoc", se redujo en un 24 % (p= 0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con Lisinopril en dosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de Lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de Lisinopril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición del ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de Lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar los efectos de Lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, Lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11 % en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de Lisinopril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con Lisinopril o Lisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de Lisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia con Lisinopril se asoció a aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparó Lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de Lisinopril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40 %. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con Lisinopril mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA de Lisinopril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA_Jc).

En un ensayo clínico con 115 pacientes pediátricos hipertensos, de 6-16 años, los pacientes que

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pesaban menos de 50 kg recibieron 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg de Lisinopril una vez al día, y los pacientes que pesaban 50 kg o más recibieron 1,25 mg, 5 mg o 40 mg de Lisinopril una vez al día. Al cabo de dos semanas, Lisinopril administrado una vez al día disminuyó la presión arterial mínima de forma dosis-dependiente con una eficacia antihipertensiva consistente demostrada a dosis mayores de 1,25 mg.

Este efecto se confirmó en una fase de retirada, donde la presión diastólica se elevó alrededor de 9 mm de Hg más en pacientes aleatorizados con placebo que en pacientes que permanecieron de forma aleatoria con dosis medias y altas de Lisinopril. El efecto antihipertensivo de Lisinopril fue consistente en varios subgrupos demográficos: edad, estadío de Tanner, género y raza.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidad irterpacientes del 6-60% en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes, con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina (ECA).

Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable al ECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepática

La alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración renal

La alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaración de creatinina 30 - 80 ml/min), el AUC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incrementó 4,5 veces.

Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del AUC del 125 %), aunque según la recuperación urinaria de este fármaco, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

Pediatría

El perfil farmacocinético de Lisinopril se estudió en 29 pacientes hipertensos, de entre 6 y 16 años de edad, con una tasa de filtración glomerular de 30 ml/min/1,73m². Después de dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg, las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio se produjeron en 6 horas, y el alcance de la absorción basada en la recuperación urinaria fue de aproximadamente el 28%. Estos valores son parecidos a los obtenidos previamente en adultos.

Los valores de AUC y Cmax en niños en este estudio fueron consistentes con los observados en adultos. Ancianos

Los pacientes más mayores tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) en comparación con las personas más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor de angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han comunicado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores del ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidrogenofosfato de calcio Almidón de maíz Manitol

Almidón de maíz pregelatinizado Estearato de magnesio Óxido de hierro amarillo

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez 4 años.

6.4    Precauciones especiales    de    conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido    del    envase

Los comprimidos se envasan en blisters de PVC-PVdC/aluminio en un estuche de cartón.

Los comprimidos están disponibles en envases de 20, 30, 50, 60, 100, 250, 400 o 500 comprimidos en blisters de 10 comprimidos o envases de 14, 28, 56 o 98 comprimidos en blisters de 14 comprimidos.

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Los comprimidos están también disponibles en envases de 90 comprimidos con blisters de 10 comprimidos.

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe LimitedDD 70 Sir John Rogerson''s QuayDD 2- DublinDD IrlandaDD

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

[To be completed nationally]

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

DD/MM/AAAA [To be completed nationally]

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA [To be completed nationally]

Puede comprobar la autencidad de este documento en: https://sinaem.agemed.es/documentosRAEFAR/2010005123/2011016729/PH_FT_000_000.pdf mafcameittKy