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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levocetirizina Krka 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de levocetirizina dihidrocloruro.

Excipiente(s) con efecto conocido: 88,63 mg de lactosa/comprimido.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondos, biconvexos y con bordes biselados.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la urticaria.

4.2    Posología y forma de administración

El comprimido recubierto con película se administra por vía oral, tragándolo entero con ayuda de líquidos, y se puede tomar tanto sin como con alimentos. Se recomienda que la dosis diaria se administre en una sola toma.

Adultos y adolescentes a partir de 12 años:

La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido recubierto con película).

Ancianos:

Se recomienda ajustar la dosis en ancianos con insuficiencia renal de moderada a severa (ver Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Niños de 6 a 12 años:

La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido recubierto con película).

Para niños de 2 a 6 años no es posible ajustar la dosis con la formulación en comprimidos recubiertos. Se recomienda utilizar una formulación pediátrica de levocetirizina.

Pacientes con insuficiencia renal:

Los intervalos de dosificación se deberán individualizar de acuerdo con la función renal. Consulte la siguiente tabla y ajuste la dosis según proceda. Para utilizar esta tabla de dosificación, es preciso disponer de una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr) del paciente, en ml/min. El valor de CLcr (en

ml/min) se puede estimar a partir de la determinación de creatinina en suero (mg/dl) mediante la siguiente fórmula:

CLcr - [I⁴⁰ - ^{edad(años))]} x peso (kg)    (x 0,85 para mujeres)

72 x creatinina en suero (mg/dl)

Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:

Grupo	Aclaramiento de creatinina (ml/min)	Dosis y frecuencia
Normal	> 80	1 comprimido una vez al día
Leve	50 - 79	1 comprimido una vez al día
Moderada	Q\ \l- 1 0 en	1 comprimido una vez cada 2 días
Grave	< 30	1 comprimido una vez cada 3 días
Enfermedad renal terminal -pacientes que precisan diálisis	< 10	Contraindicado

En pacientes pediátricos con insuficiencia renal, la dosis deberá ajustarse individualmente teniendo en cuenta el aclaramiento renal del paciente y su peso corporal. No hay datos específicos en niños con insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática:

No es preciso ajustar la dosis en pacientes que sólo tengan insuficiencia hepática. Sí se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal y hepática (ver Uso en pacientes con insuficiencia renal).

Duración del tratamiento:

Actualmente se dispone de experiencia clínica con comprimidos de 5 mg de levocetirizina recubiertos con película durante un periodo de tratamiento de 6 meses. Para urticaria crónica existe experiencia clínica de hasta un año con el compuesto racémico.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a levocetirizina, o a cualquier derivado piperazínico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con enfermedad renal grave con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Los pacienctes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp (insuficienica observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se recomienda utilizar la formulación de comprimidos recubiertos con película en niños menores de 6 años ya que esta formulación no permite adaptar la dosis adecuadamente. Se recomienda usar una formulación pediátrica de levocetirizina.

No se recomienda la administración de levocetirizina en recién nacidos y niños menores de 2 años.

Se recomienda precaución con la ingesta de alcohol (Ver Sección 4.5.)

Se debe tener precaución en pacientes con factores de predisposición a la retención urinaria (ej. lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática) ya que levocetirizina puede aumentar el riesgo de retención urinaria.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacienctes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp (insuficienica observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado ensayos de interacción con levocetirizina (incluyendo ensayos con inductores del CYP 3A4). Ensayos realizados con el compuesto racémico cetirizina han demostrado que no había interacciones clínicamente relevantes con pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazol, eritromicina, azitromicina, glipizida y diazepam. En un ensayo de dosis múltiples con teofilina (400 mg, una vez al día) se observó una ligera disminución (16%) en el aclaramiento de cetirizina, mientras que la disposición de teofilina no se alteró con la administración concomitante de cetirizina. En un estudio de dosis múltiple de ritonavir (600 mg dos veces al día) y cetirizina (10 mg diarios), el grado de exposición a cetirizina se incrementó en un 40%, mientras que la disposición de ritonavir se modificó ligeramente (- 11%) tras la administración concomitante de cetirizina.

La absorción de levocetirizina no se reduce con la comida, pero la velocidad de absorción sí disminuye.

En pacientes sensibles la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos sobre el sistema nervioso central, aunque se ha demostrado que el compuesto racémico cetirizina no potencia el efecto del alcohol.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para levocetirizina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Debería prestarse atención en la prescripción a mujeres embarazadas o lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los estudios clínicos comparativos no han mostrado evidencias de que levocetirizina a la dosis recomendada, produzca alteraciones de la atención, de la capacidad de reacción y de la habilidad para conducir. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia, fatiga y astenia durante el tratamiento con Levocetirizina Krka. Por lo tanto, los pacientes que vayan a conducir, realizar actividades potencialmente peligrosas o utilizar maquinaria deberán tener en cuenta su respuesta al fármaco.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas que pueden producirse durante el tratamiento con levocetiriza se clasifican en los siguientes grupos en orden de frecuencia:

-    Muy frecuentes (>1/10),

-    Frecuentes (>1/100 a <1/10),

-    Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100),

-    Raras (>1/10.000 a <1/1.000),

-    Muy raras (<1/10.000),

-    Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En los ensayos terapéuticos realizados en hombres y mujeres de 12 a 71 años, el 15,1% de los pacientes del grupo tratado con 5 mg de levocetirizina presentó al menos una reacción adversa en comparación con el 11,3% de los pacientes del grupo tratado con placebo. El 91,6% de esas reacciones adversas al fármaco fueron entre leves y moderadas.

En los ensayos terapéuticos, la tasa de abandono debida a acontecimientos adversos fue de 1,0%

(9/935) con 5 mg de levocetirizina y de 1,8% (14/771) con placebo.

Los ensayos clínicos terapéuticos con levocetirizina incluyeron a 935 pacientes, que recibieron la dosis recomendada de 5 mg de fármaco al día. En este conjunto de pacientes, y con un tratamiento de 5 mg de levocetirizina o placebo, se describieron las siguientes reacciones adversas con una incidencia igual o superior al 1% (frecuentes: > 1/100, < 1/10):

Reacciones    Placebo 5 mg de levocetirizina

adversas    (n=771)    (n=935)

(WHOART)

Cefalea    25    (3,2%)    24 (2,6%)

Somnolencia    11    (1,4%)    49 (5,2%)

Sequedad de boca 12 (1,6%)    24 (2,6%)

Fatiga_9 (1,2%)_23 (2,5%)

Se observaron otras reacciones adversas poco frecuentes (poco frecuentes: > 1/1.000, < 1/100), como astenia o dolor abdominal.

La incidencia de reacciones adversas sedativas como somnolencia, fatiga y astenia, fue en conjunto mayor (8,1%) con 5 mg de levocetirizina que con placebo (3,1 %).

Además de las reacciones adversas descritas durante los ensayos clínicos y anteriormente mencionadas, en la experiencia post-comercialización se han descrito casos muy raros de las siguientes reacciones adversas al fármaco.

-    Trastornos    del    sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida: hipersensibilidad incluyendo anafilaxia

-    Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuencia no conocida: aumento del apetito

-    Trastornos    psiquiátricos:

Frecuencia no conocida: agresión, agitación, alucinación, depresión, insomnio, pensamientos suicidas

-    Trastornos    del    sistema nervioso:

Frecuencia no conocida: convulsión, parestesia, mareos, síncope, temblor, disgeusia

-    Trastornos    del    oído y del laberinto:

Frecuencia no conocida: vértigo

-    Trastornos    oculares:

Frecuencia no conocida: alteraciones visuales, visión borrosa.

-    Trastornos    cardíacos:

Frecuencia no conocida: palpitaciones, taquicardia

-    Trastornos    respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuencia no conocida: disnea

-    Trastornos    gastrointestinales:

Frecuencia no conocida: náuseas, vómitos

-    Trastornos    hepatobiliares:

Frecuencia no conocida: hepatitis

-    Trastornos    renales y urinarios:

Frecuencia no conocida: disuria, retención urinaria

-    Trastornos de la piel o del tejido subcutáneo:

Frecuencia no conocida: edema angioneurótico, erupción fija del fármaco, prurito, erupción, urticaria

-    Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuencia no conocida: mialgia

-    Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Frecuencia no conocida: edema

-    Exploraciones complementarias:

Frecuencia no conocida: incremento de peso, pruebas de la función hepática alteradas

4.9 Sobredosis Síntomas

Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos y en niños inicialmente agitación e inquietud, seguido por somnolencia.

Tratamiento de la sobredosis

No existe ningún antídoto específico conocido contra la levocetirizina.

De producirse sobredosis, se recomienda seguir un tratamiento sintomático o de apoyo. El lavado gástrico se podrá realizar tras una ingesta a corto plazo. La levocetirizina no se elimina de forma efectiva por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihistamínico de uso sistémico, derivado piperazínico, código ATC: R06A E09.

La levocetirizina, el enantiómero (R) de la cetirizina, es un antagonista potente y selectivo de los receptores H1 periféricos.

Los estudios de afinidad han demostrado que la levocetirizina presenta una elevada afinidad por los receptores H1 humanos (Ki = 3,2 nmol/l). La afinidad de la levocetirizina es dos veces mayor que la de la cetirizina (Ki = 6,3 nmol/l). La levocetirizina se disocia de los receptores H1 con una vida media de 115 ± 38 min.

Después de una única administración, la levocetirizina muestra una ocupación del receptor del 90% a las 4 horas y del 57% a las 24 horas.

Los estudios farmacodinámicos realizados en voluntarios sanos han demostrado que a la mitad de dosis, la levocetirizina presenta una actividad comparable a la de la cetirizina tanto en la piel como en la nariz.

Se ha estudiado la actividad farmacodinámica de la levocetirizina en ensayos aleatorizados y controlados: En un ensayo se comparó los efectos de 5 mg de levocetirizina, 5 mg de desloratidina y placebo, sobre el habón y el eritema inducidos por histamina, el resultado del tratamiento con levocetirizina disminuyó significativamente la formación del habón y eritema, siendo mayor en las primeras 12 horas y se mantuvo durante 24 horas (p<0,001), en comparación con el placebo y la desloratadina.

En los ensayos controlados con placebo empleando el modelo de cámaras de exposición a los alérgenos, se ha observado el inicio de la acción de 5 mg de levocetirizina, 1 hora después de la toma del medicamento, para controlar los síntomas inducidos por el polen.

Los estudio in vitro (Cámaras de Boyden y técnicas de capas celulares) demuestran que la levocetirizina inhibe la migración transendotelial de los eosinófilos, inducida por la eotaxina, a través de las células dérmicas y pulmonares. Un estudio farmacodinámico experimental in vivo (técnica de cámara cutánea) demostró tres efectos principales de inhibición de la levocetirizina 5 mg en las primeras 6 horas de la reacción inducida por el polen comparada con placebo en 14 pacientes adultos: inhibición de la liberación de VCAM-1, modulación de la permeabilidad vascular y disminución del reclutamiento de eosinófilos.

En niños menores de 6 años, se ha establecido la seguridad clínica a partir de varios estudios terapéuticos a corto o largo plazo:

-    Un ensayo clínico en el que 29 niños de 2 a 6 años con rinitis alérgica fueron tratados con 1,25 mg de levocetirizina dos veces al día durante 4 semanas.

-    Un ensayo clínico en el que 114 niños de 1 a 5 años con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con 1,25 mg de levocetirizina dos veces al día durante 2 semanas.

-    Un ensayo clínico en el que 45 niños de 6 a 11 meses con rinitis alérgica o urticaria idiopática crónica fueron tratados con 1,25 mg de levocetirizina una vez al día durante 2 semanas.

-    Un ensayo clínico a largo plazo (18 meses) en 255 pacientes con dermatitis atópica de 12 a 24 meses de edad en el momento de su inclusión y tratados con levocetirizina.

El perfil de seguridad fue similar al observado en los ensayos clínicos a corto plazo en niños de 1 a 5 años de edad.

En un ensayo clínico controlado con placebo que incluía 166 pacientes que sufrían de urticaria idiopática crónica, 85 pacientes fueron tratados con placebo y 81 pacientes con 5 mg de levocetirizina una vez al día durante seis semanas. El tratamiento con levocetirizina provocó una disminución significativa en la gravedad del prurito durante la primera semana y durante todo el periodo del tratamiento en comparación con el placebo. La levocetirizina también provocó un aumento en la mejora de la relación salud/calidad de vida como se evaluó con el Índice de Calidad de Vida Dermatológico, en comparación con el placebo.

La urticaria idiopática crónica se estudió como un modelo para los procesos de urticaria. Ya que la liberación de histamina es un factor causal en los procesos de urticaria, se espera que la levocetirizina sea efectiva para el alivio sintomático de otros procesos de urticaria, incluyendo la urticaria idiopática crónica.

Relación farmacocinética/farmacodinámica:

La acción sobre las reacciones cutáneas inducidas por la histamina no está relacionada con las concentraciones en plasma.

Los electrocardiogramas no mostraron ningún efecto relevante de la levocetirizina sobre el intervalo QT.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de la levocetirizina son lineales respecto a la dosis e independientes del tiempo, con una baja variabilidad entre sujetos. El perfil farmacocinético es el mismo cuando se administra como enantiómero o como cetirizina. No se produce inversión quiral durante el proceso de absorción y eliminación.

Absorción:

La levocetirizina es rápida y ampliamente absorbida tras ser administrada por vía oral. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan 0,9 horas tras la administración. El estado de equilibrio se alcanza dos días más tarde. Las concentraciones máximas suelen ser 270 ng/ml y 308 ng/ml tras la administración de una dosis única de 5 mg y dosis repetidas de 5 mg diarios, respectivamente. El grado de absorción es independiente de la dosis y no se modifica con la comida, pero reduce y retrasa el pico de concentración.

Distribución:

No se dispone de datos sobre la distribución del fármaco en tejidos humanos, así como tampoco de datos referentes al traspaso de la barrera hematoencefálica. En ratas y perros, los niveles tisulares más elevados se encuentran hígado y riñones, y los más bajos en el compartimento del SNC.

La levocetirizina se une a proteínas plasmáticas en un 90%. La distribución de la levocetirizina es restrictiva, ya que el volumen de distribución es 0,4 l/kg.

Biotransformación:

El grado de metabolismo de la levocetirizina en humanos es inferior al 14% de la dosis, y por ello se espera que las diferencias derivadas del polimorfismo genético o de la administración concomitante de los inhibidores enzimáticos sean insignificantes. Las vías metabólicas comprenden la oxidación de compuestos aromáticos, la N-desalquilación y O-desalquilación y la conjugación de taurina. El principal mediador de las vías de desalquilación es el CYP 3A4, mientras que en la oxidación de compuestos aromáticos participan múltiples isoformas de CYP y/o isoformas que aún no han sido identificadas. La levocetirizina no tuvo ningún efecto sobre la actividad de las isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 a concentraciones por encima de las concentraciones máximas en plasma tras una dosis oral de 5 mg.

Debido a su bajo metabolismo y a la ausencia de un potencial de inhibición metabólico, es poco probable que la levocetirizina interaccione con otras sustancias o viceversa.

Eliminación:

La vida media en plasma y en adultos es de 7,9 ± 1,9 horas. El aclaramiento corporal total aparente medio es de 0,63 ml/min/kg. La orina es la principal vía de excreción de levocetirizina y sus metabolitos, por ella se elimina alrededor del 85,4% de la dosis. Sólo el 12,9% de la dosis se excreta por las heces. Levocetirizina se excreta tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa.

Insuficiencia renal:

El aclaramiento corporal aparente de la levocetirizina se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Por tanto, se recomienda ajustar los intervalos de administración de las dosis de levocetirizina, tomando como base el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. En sujetos anúricos con enfermedad renal terminal, el aclaramiento corporal total es aproximadamente un 80% menor que en sujetos normales. La cantidad de levocetirizina eliminada durante un procedimiento de hemodiálisis estándar de 4 horas es <10%.

Población pediátrica:

Los datos procedentes de un estudio farmacocinético en niños, con administración oral de una dosis única de 5 mg de levocetirizina en 14 niños, de edad entre 6 y 11 años, con un rango de peso entre 20 y 40 kg, mostró valores de Cmax y AUC cerca de dos veces mayores que los notificados en sujetos adultos sanos en un estudio comparativo cruzado. La media de Cmax fue 450 ng/ml, en un tiempo medio de 1,2 horas, peso normalizado, el aclaramiento corporal fue un 30% mayor, y la semivida de eliminación fue un 24% más corto en pacientes pediátricos que en adultos. No se han realizado estudios dedicados a la farmacocinética en pacientes menores de 6 años de edad. Se llevó a cabo un análisis farmacocinético retrospectivo en 324 sujetos (181 niños de 1 a 5 años, 18 niños de 6 a 11 años, 124 adultos de 18 a 55 años), los cuales recibieron una dosis única o múltiple de levocetirizina en un rango de 1,25 mg a 30 mg.

Los datos generados de este análisis indicaron que la administración de 1,25 mg una vez al día a niños entre 6 meses y 5 años, se espera resulte en concentraciones plasmáticas similares a aquellas para adultos que reciben 5 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada:

Los datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada son limitados. Tras la administración oral repetida de 30 mg de levocetirizina una vez al día, durante 6 dias, en 9 pacientes de edad avanzada (65-74 años), el aclaramiento corporal fue aproximadamente un 33% más bajo en comparación con adultos jóvenes. La disponibilidad de cetirizina racémica ha demostrado ser dependiente de la función renal más que de la edad. Este hallazgo también es aplicable para levocetirizina, ya que levocetirizina y cetirizina se eliminan ambas mayoritariamente por la orina. Por tanto, la dosis de levocetirizina se debe ajustar de acuerdo a la función renal en pacientes de edad avanzada.

Género:

Los resultados farmacocinéticos en 77 pacientes (40 hombres y 37 mujeres) fueron evaluados para establecer el posible efecto del género. La vida media fue ligeramente más corta en las mujeres (7,08 ± 1,72 horas) que en los hombres (8,62 ± 1,84 horas); sin embargo el aclaramiento ajustado por peso corporal en mujeres (0,67 ± 0,16 ml/min/kg) parece ser comparable al de los hombres (0,59 ± 0,12 ml/min/kg). La misma dosis diaria e intervalos de dosis se pueden aplicar para hombres y mujeres con una función renal normal.

Raza:

No se ha estudiado el efecto de la raza sobre levocetirizina. Como levocetirizina se excreta principalmente por vía renal, y no hay diferencias raciales importantes en el aclaramiento de creatinina, no se espera que las características farmacocinéticas de levecetirizina sean distintas entre razas. No se han observado diferencias debidas a la raza en la cinética del compuesto racémico de cetirizina.

Insuficiencia hepática:

No se ha evaluado la farmacocinética de levocetirizina en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis hepatocelular, colestásica y biliar) tratados con 10 o 20 mg del compuesto racémico de cetirizina en una dosis única tuvieron un aumento del 50% en la vida media y un descenso del 40% en el aclaramiento en comparación con sujetos sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los ensayos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Lactosa monohidrato Hipromelosa 6cP Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3000 Triacetina

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase de blister (PVC-PVDC/Al) con 7 ó 10 comprimidos en una caja

Tamaños del envase: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película. Envase de blister (OPA-AL-PVC/Al): con 7 ó 10 comprimidos en una caja

Tamaños del envase: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

<{Día/mes/año}>

<[Para completar a nivel nacional]>