Levact 2,5 Mg/Ml Polvo Para Concentrado Para Solucion Para Perfusion
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Levact 2,5 mg/ml, polvo para concentrado para solución para perfusión.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 25 mg de bendamustina clorhidrato.
Un vial contiene 100 mg de bendamustina clorhidrato.
1 ml de concentrado contiene 2,5 mg de bendamustina clorhidrato cuando se reconstituye según se indica en la sección 6.6.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Polvo microcristalino de color blanco.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de primera línea en leucemia linfocítica crónica (estadio B o C de Binet) en pacientes en los que no es adecuada una quimioterapia de combinación con fludarabina.
Tratamiento en monoterapia en pacientes con linfomas indolentes no-Hodgkin que hayan progresado durante o en los 6 meses siguientes a un tratamiento con rituximab o un régimen que contenga rituximab.
Tratamiento de primera línea del mieloma múltiple (estadio II con progresión o estadio III de Durie-Salmon) en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años que no son candidatos a un autotrasplante de células progenitoras y que tengan una neuropatía clínica en el momento del diagnóstico que impide el uso de tratamientosa base detalidomida o bortezomib.
4.2 Posología y forma de administración
Para perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos (ver sección 6.6)
La perfusión debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos.
Una pobre función de la médula ósea se relaciona con un aumento de la toxicidad hematológica inducida por la quimioterapia.
No se instaurará el tratamiento si la cifra de leucocitos es <3.000/pl o si la de plaquetas es <75.000/pl. (ver sección 4.3)
Monoterapia para la leucemia linfocítica crónica
Bendamustina clorhidrato 100 mg/m2 de superficie corporal, los días 1 y 2; cada 4 semanas.
Monoterapia para los linfomas no-Hodgkin indolentes refractarios a rituximab Bendamustina clorhidrato 120 mg/m2 de superficie corporal, los días 1 y 2; cada 3 semanas.
Mieloma múltiple
Bendamustina clorhidrato, 120 a 150 mg/m2 de superficie corporal, los días 1 y 2 y prednisona
60 mg/m2 de superficie corporal, por vía i.v. u oral, los días 1 a 4; cada 4 semanas.
El tratamiento se debe suspender o retrasar si la cifra de leucocitos es < 3.000/pl o si la de plaquetas es
< 75.000/pl. Se podrá reanudar el tratamiento cuando la cifra de leucocitos sea > 4.000/pl y la de plaquetas sea > 100.000/pl.
El nadir de leucocitos y plaquetas se alcanza al cabo de 14 a 20 días, con regeneración después de 3 a 5 semanas.Durante los intervalos sin tratamiento se recomienda una estricta monitorización del hemograma (ver sección 4.4).
Si se produce toxicidad no hematológica, las reducciones de la dosis se basarán en los peores grados CTC (Common Toxicity Criteria) observados en el ciclo precedente. En caso de toxicidad de grado 3 de los CTC, se recomienda reducir la dosis un 50 %. En caso de toxicidad de grado 4 de los CTC, se recomienda interrumpir el tratamiento.
Si un paciente requiere una modificación de la dosis, la dosis reducida calculada de manera individual, se administrará los días 1 y 2 del respectivo ciclo de tratamiento.
Puede consultar las instrucciones de preparación y administración en la sección 6.6.
Insuficiencia hepática
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes que presenten insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl). Se recomienda reducir la dosis en un 30 % en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica de
1.2 a 3,0 mg/dl).
No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (valores de bilirrubina sérica >3,0 mg/dl). (Ver la sección 4.3).
Insuficiencia renal
Basándose en los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada.
Población pediátrica
No hay experiencia en niños y adolescentes con Levact.
Pacientes de edad avanzada
No hay evidencias que indiquen la necesidad de ajustar la posología en los pacientes de edad avanzada (ver la sección 5.2).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver la sección 6.1).
Durante el periodo de lactancia.
Insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dl).
Ictericia.
Supresión medular grave y alteraciones graves del hemograma (reducción de la cifra de leucocitos
< 3.000/pl o de la de plaquetas < 75.000/pl).
Cirugía mayor en los 30 días anteriores del inicio del tratamiento.
Infecciones, sobre todo si se acompañan de leucocitopenia.
Vacunación frente a fiebre amarilla.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Mielosupresión
Los pacientes tratados con bendamustina clorhidrato pueden experimentar mielosupresión. En caso de
mielosupresión relacionada con el tratamiento, se vigilará el hemograma (leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos) al menos una vez a la semana. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, se recomienda que el paciente presente la cifras siguientes: Recuento de leucocitos > 4.000/pl o recuento de plaquetas > 100.000/pl.
Infecciones
Se han notificado casos de infecciones, incluyendo neumonía y sepsis. En raras ocasiones la infección ha estado relacionada con una hospitalización, un shock séptico o la muerte. Los pacientes que presentan neutropenia o linfopenia tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato son más susceptibles a las infecciones. A los pacientes que presenten mielosupresión después del tratamiento con bendamustina clorhidrato se les aconsejará que se pongan en contacto con un médico si presentan síntomas o signos de infección, como fiebre o síntomas respiratorios.
Reacciones cutáneas
Se han notificado algunas reacciones cutáneas. Estas reacciones incluyen erupciones cutáneas, reacciones cutáneas tóxicas y exantema bulloso. Algunos acontecimientos se produjeron al combinar bendamustina clorhidrato con otros agentes antineoplásicos, por lo que la relación es dudosa. Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar de intensidad si se mantiene el tratamiento. Si las reacciones cutáneas son progresivas, se suspenderá la administración de Levact con carácter transitorio o definitivo. Si se sospecha que existe una relación entra las reacciones cutáneas graves y bendamustina clorhidrato, se suspenderá el tratamiento.
Pacientes con trastornos cardíacos
Durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato se monitorizará estrechamente la concentración sanguínea de potasio y se administrarán suplementos de potasio si éste baja de 3,5 mEq/l, y se realizarán ECG.
Náuseas, vómitos
Se puede administrar un antiemético para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos.
Síndrome de lisis tumoral
En pacientes en ensayos clínicos se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral asociados al tratamiento con Levact. Este trastorno suele empezar en las 48 horas siguientes a la primera administración de Levact y, si no se actúa, puede producir una insuficiencia renal y la muerte. Las medidas preventivas incluyen mantener una volemia adecuada y vigilar estrechamente los parámetros de bioquímica sanguínea, sobre todo las concentraciones de potasio y ácido úrico. Se puede considerar la posibilidad de utilizar alopurinol en las dos primeras semanas de tratamiento con Levact, pero no es necesario hacerlo sistemáticamente. Sin embargo, se han comunicado unos pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidérmica Tóxica cuando bendamustina y alopurinol se administraron de forma concomitante.
Anafilaxia
Las reacciones a la perfusión de bendamustina clorhidrato han sido frecuentes en los ensayos clínicos.
Los síntomas suelen ser leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupciones cutáneas. En casos excepcionales se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de tratamiento, se debe preguntar a los pacientes por los síntomas indicativos de reacciones a la perfusión. En los pacientes que hayan experimentado previamente reacciones a la perfusión y que vayan a recibir más ciclos, se debe considerar adoptar medidas de prevención para prevenir las reacciones graves, como la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides.
Los pacientes que experimentaron reacciones alérgicas de grado 3 o peores normalmente no se les volvió a aplicar el tratamiento.
Anticoncepción
Bendamustina clorhidrato es teratógeno y mutágeno.
Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento. Los varones no deben procrear durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Antes de recibir tratamiento con bendamustina
clorhidrato, deberán asesorarse sobre la conservación de espermatozoides, porque puede producirse una esterilidad irreversible.
Extravasación
Si se produce una extravasación, la inyección deberá detenerse de inmediato. Se retirará la aguja tras una breve aspiración. A continuación se enfriará la zona de tejido afectada. Se elevará el brazo. No está claro que un tratamiento adicional, como el uso de corticosteroides, sea beneficioso.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacción in vivo.
Cuando se combina Levact con agentes mielosupresores, se puede potenciar el efecto de Levact y/o de los medicamentos administrados simultáneamente en la médula ósea. Cualquier tratamiento que reduzca el estado funcional del paciente o que deteriore la función de la médula ósea puede aumentar la toxicidad de Levact.
La combinación de Levact con ciclosporina o tacrolimus puede provocar una excesiva inmunosupresión, con riesgo de linfoproliferación.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos tras la vacunación con virus vivos, y aumentar el riesgo de infección, lo que puede llevar a un resultado fatal. Este riesgo aumenta en sujetos que ya están inmunocomprometidos por una enfermedad subyacente.
El metabolismo de bendamustina incluye al isoenzima (CYP) 1A2 del citocromo P450 (ver sección
5.2) . Por tanto, existe un potencial de interacción con los inhibidores dela CYP1A2 como fluvoxamina, ciprofloxacino, aciclovir y cimetidina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos suficientes sobre el uso de Levact en mujeres embarazadas. En estudios no clínicos, bendamustina clorhidrato resultó mortal para fetos y embriones, teratógena y genotóxica (ver sección
5.3) . Levact no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Hay que informar a la madre del riesgo para el feto. Si el tratamiento con Levact durante la gestación resulta absolutamente necesario o si se produce un embarazo durante el tratamiento, se informará a la paciente del riesgo para su hijo y se le vigilará estrechamente. Hay que considerar la posibilidad de consejo genético.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes y durante el tratamiento con Levact.
Se aconseja a los varones tratados con Levact que no procreen durante el tratamiento ni en los 6 meses siguientes tras la finalización del mismo. Dada la posibilidad de esterilidad irreversible con Levact, antes del tratamiento se debe asesorar sobre la conservación de espermatozoides.
Lactancia
No se conoce si bendamustina pasa a la leche materna, por lo que está contraindicada durante el período de lactancia (ver sección 4.3). Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Levact.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han comunicado ataxia, neuropatía periférica y somnolencia durante el tratamiento con
Levact (ver sección 4.8). Los pacientes deben ser avisados de que si experimentan alguno de estos síntomas deben evitar actividades potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
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Clasificación de sistema u órgano MedDRA |
Muy frecuentes (>1/10) |
Frecuentes (> 1/100, < 1/10) |
Poco frecuentes (> 1/1.000 -< 1/100) |
Raras (> 1/10.000 -<1/1.000) |
Muy raras (< 1/10.000) |
Frecuencia no conocida |
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Infecciones e infestaciones |
Infección sin especificar |
Sepsis |
Neumonía atípica primaria | |||
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Neoplasias benignas, malignas |
Síndrome de lisis tumoral | |||||
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia sin especificar, trombocitopenia |
Hemorragia, anemia, neutropenia |
Hemólisis | |||
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Trastornos del sistema inmunitario |
Hipersensibili dad sin especificar |
Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide |
Shock anafiláctico | |||
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Trastornos del sistema nervioso |
Insomnio |
Somnolencia , afonía |
Disgeusia, parestesias, neuropatía sensitiva periférica, síndrome anticolinérgico,t rastornos neurológicos, ataxia, encefalitis | |||
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Trastornos cardíacos |
Disfunción cardiaca como palpitaciones, angina de pecho, arritmia |
Derrame pericárdico |
Taquicardia, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca | |||
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Trastornos vasculares |
Hipotensión, hipertensión |
Insuficiencia circulatoria aguda |
Flebitis | |||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Disfunción pulmonar |
Fibrosis pulmonar | ||||
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Trastornos |
Náuseas, |
Diarrea, |
Esofagitis |
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gastrointestinales |
vómitos |
estreñimiento, estomatitis |
hemorrágica, hemorragia digestiva | |||
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Trastornos hepatobiliares |
Insuficiencia hepática | |||||
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Alopecia, trastornos cutáneos sin especificar |
Eritema, dermatitis, prurito, erupción maculopapulos a, hiperhidrosis | ||||
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Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Amenorrea |
Infertilidad | ||||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración |
Inflamación de las mucosas, fatiga, pirexia |
Dolor, escalofríos, deshidratación, anorexia |
Fallo multiorgánico | |||
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Pruebas complementarias |
Reducción de la hemoglobina, aumento de la creatinina, aumento de la urea |
Elevación de la ALT, elevación de la AST, elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de la bilirrubina, hipopotasemia |
Se han comunicado un número pequeño de casos de Síndrome de Stevens-Johnson y de Necrolisis Epidérmica Tóxica en pacientes a los que se les administró bendamustina en combinación con alopurinol o en combinación con alopurinol y rituximab.
Puede disminuir la proporción CD4/CD8. Se ha observado una disminución del recuento de linfocitos. En los pacientes inmunodeprimidos puede aumentar el riesgo de infección (p. ej., por Herpes zoster).
Ha habido casos aislados de necrosis tras la administración extravascular accidental y de necrosis epidérmica tóxica, síndrome de lisis tumoral y anafilaxia.
Ha habido casos de tumores secundarios, como síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, leucemia mielógena aguda y carcinoma bronquial. No se ha determinado la asociación con Levact.
4.9 Sobredosis
Tras la aplicación de una perfusión de Levact durante 30 minutos, una vez cada 3 semanas, la dosis
máxima tolerada (DMT) fue de 280 mg/m2. Los acontecimientos cardíacos de grado 2 de los CTC fueron compatibles con las alteraciones isquémicas observadas en el ECG, y se consideró que limitaban la dosis.
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En un estudio posterior en el que se administraron infusiones de Levact durante 30 minutos los días 1 y 2, cada tres semanas, se observó que la DMT era de 180 mg/m2. La toxicidad que limitaba la dosis fue la trombocitopenia de grado 4. Con esta pauta la toxicidad cardiaca no limitó la dosis.
Medidas
No existe un antídoto específico. Se puede hacer un trasplante de médula ósea y administrar transfusiones (plaquetas, concentrados de eritrocitos) o factores de crecimiento hematológicos, como medidas eficaces para controlar las reacciones adversas hematológicas.
Bendamustina clorhidrato y sus metabolitos son dializables en pequeña medida.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, alquilantes, código ATC: L01AA09
Bendamustina clorhidrato en un agente antitumoral alquilante con una actividad única. Los efectos antineoplásicos y citocidales de bendamustina clorhidrato se basan esencialmente en un entrecruzamiento de las cadenas del ADN dobles y simples por alquilación. Como resultados, se alteran las funciones de la matriz del ADN y de la síntesis y reparación del ADN.
El efecto antitumoral de bendamustina clorhidrato se ha demostrado en diversos estudios in vitro en diferentes líneas celulares de tumores humanos (cáncer de mama, carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico, carcinoma de ovario y diferentes tipos de leucemias) e in vivo en diferentes modelos experimentales con tumores de ratón, rata y ser humano (melanoma, cáncer de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y carcinoma de pulmón microcítico).
Se ha demostrado que bendamustina clorhidrato tiene un perfil de actividad en líneas celulares de tumores humanos distinto al de otros agentes alquilantes. El principio activo presentó una resistencia cruzada nula o muy escasa en líneas celulares de tumores humanos con diferentes mecanismos de resistencia, debido en parte una interacción con el ADN comparativamente persistente. También se ha demostrado en estudios clínicos que no existe una resistencia cruzada completa entre bendamustina y las antraciclinas, los agentes alquilantes o rituximab. No obstante, se han evaluado pocos pacientes.
Leucemia linfocítica crónica
La indicación de uso en leucemia linfocítica crónica está apoyada por un estudio abierto, que compara bendamustina con clorambucilo. En el estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado participaron 319 pacientes con leucemia linfocítica crónica en estadio B o C de Bidet, no tratados previamente y que necesitaban tratamiento. Se comparó el tratamiento de primera línea con bendamustina clorhidrato 100 mg/m2 i.v. los días 1 y 2 (BEN) con el tratamiento con clorambucilo 0,8 mg/kg los días 1 y 15 (CLB) durante 6 ciclos en ambos brazos. Los pacientes recibieron alopurinol como prevención del síndrome de lisis pulmonar.
La mediana de la supervivencia libre progresión de los pacientes tratados con BEN fue significativamente más prolongada que la de los tratados con CLB (21,5 frente a 8,3 meses, p < 0,0001 en el ultimo seguimiento). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (no se alcanzó la mediana). La mediana de la duración de la remisión fue de 19 meses con BEN y de 6 meses con CLB (p < 0,0001). La evaluación de la seguridad no puso de manifiesto efectos adversos inesperados por su naturaleza o su frecuencia, en ninguno de los dos grupos de tratamiento. Se redujo la dosis de BEN en el 34 % de los pacientes. Se retiró del estudio al 3,9 % de los pacientes tratados con BEN por reacciones alérgicas.
Linfomas no-Hodgkin indolentes
La indicación en linfoma no-Hodgkin indolente se apoya en dos estudios no controlados de fase II.
En el estudio pivotal prospectivo, multicéntrico y abierto, 100 pacientes que presentaban linfoma no-Hodgkin indolente de linfocitos B,refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada, recibieron BEN en monoterapia. Los pacientes habían recibido anteriormente una mediana de tres ciclos de quimioterapia o de tratamientos biológicos. La mediana del número de ciclos recibidos anteriormente con rituximab fue de 2. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6 meses posteriores al tratamiento con rituximab. La posología fue de BEN 120 mg/m2 i.v. los días 1 y 2, planificado durante al menos 6 ciclos. La duración del tratamiento dependía de las respuestas (6 ciclos planificados). La tasa de respuestas globales fue del 75 %, con un 17 % de respuestas completas (RC y RCnc) y un 58 % de respuestas parciales, evaluadas por un comité de revisión independiente.
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La mediana de la duración de la remisión fue de 40 semanas. Por lo general, BEN fue bien tolerado administrado en esta dosis y con esta pauta.
La indicación está también apoyada por otro estudio prospectivo, multicéntrico y abierto, que incluyó 77 pacientes. La población del estudio era más heterogénea e incluía: pacientes que presentaban linfoma no-Hodgkin de linfocitos B, indolente o transformado, refractario a rituximab en monoterapia o terapia combinada. Los pacientes no habían respondido o habían progresado en los 6 meses posteriores al tratamiento previo con rituximab, o habían tenido una reacción adversa al tratamiento previo con rituximab. Los pacientes habían recibido una mediana de tres ciclos de quimioterapia o de tratamiento biológico. La mediana del número de ciclos previos con rituximab fue de 2. La tasa de respuestas globales fue del 76 %, con una mediana de duración de la respuesta de 5 meses(29 [IC 95%, 22,1 - 43,1]semanas).
Mieloma múltiple
En un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y abierto se incluyeron 131 pacientes con mieloma múltiple avanzado (estadio II con progresión o estadio III de Duire-Salmon). Se comparó el tratamiento de primera línea con bendamustina clorhidrato combinado con prednisona (BP) con el tratamiento con melfalán y prednisona (MP). No se tuvieron en cuenta en la inclusión en el ensayo, ni la elegibilidad para el trasplante ni la presencia de comorbilidades específicas. La posología fue bendamustina clorhidrato 150 mg/m2 i.v. los días 1 y 2 o melfalán 15 mg/m2 i.v. el día 1, los dos combinados con prednisona.
La duración del tratamiento dependía de la respuesta y duró una media de 6,8 ciclos en el grupo de BP y 8,7 ciclos en el grupo de MP. Los pacientes en tratamiento con BP tuvieron una mediana más larga de supervivencia libre progresión que los pacientes tratados con MP (15 [IC95% 12-21] meses, frente a 12 [IC 95% 10-14] meses) (p=0,0566). La mediana del tiempo hasta el fallo del tratamiento fue de 14 meses con BP y de 9 meses con MP. La duración de la remisión fue de 18 meses con BP y de 12 meses con MP. La diferencia en la supervivencia global no es significativa (35 meses con BP y 33 con MP). La tolerabilidad de los fármacos de los dos grupos de tratamiento estuvo en línea con sus respectivos perfiles de seguridad, con un número significativamente superior de reducciones de dosis en el brazo de BP.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Distribución
La semivida de eliminación t,™ en 12 pacientes, después de 30 minutos de perfusión i.v. de 120 mg/m2 de superficie corporal, fue de 28,2 minutos.
Después de 30 minutos de perfusión i.v., el volumen de distribución central fue de 19,3 l. El volumen de distribución en el estado de equilibrio, tras la administración de un bolus i.v. fue de 15,8 a 20,5 litros.
Más del 95 % del principio se une a las proteínas plasmáticas (fundamentalmente a la albúmina). Metabolismo
Una importante vía de eliminación de bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- y dihidroxi-bendamustina.
En la formación de N-desmetil-bendamustina y gamma-hidroxi-bendamustina por
metabolismo hepático interviene la isoenzima (CYP)1A2 del citocromo P450. Otra vía importante del
metabolismo de bendamustina es la conjugación con glutation.
In vitro, bendamustina no inhibe las isoenzimas CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 ni CYP
3A4.
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Eliminación
El aclaramiento total medio en 12 pacientes, después de 30 minutos de perfusión i.v. de 120 mg/m2 de superficie corporal, fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20 % de la dosis administrada se recuperó en la orina en 24 horas. Los compuestos eliminados por la orina, ordenados en función de las cantidades eliminadas, fueron: monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxibendamustina > metabolito oxidado > N-desmetilbendamustina. En la bilis se eliminan principalmente los metabolitos polares.
Insuficiencia hepática
En pacientes con 30 %-70 % de afectación hepática por el tumor e insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl) el comportamiento farmacocinético no se modificó. No hubo diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normal en cuanto a la Cmáx, la tmáx, el AUC, la ti/2B, el volumen de distribución y el aclaramiento. El AUC y el aclaramiento corporal total de bendamustina se correlacionaron inversamente con la bilirrubina sérica.
Insuficiencia renal
En pacientes con aclaramiento de creatinina >10 ml/min, incluidos pacientes dependientes de diálisis, no se observaron diferencias significativas con los pacientes con función hepática y renal normal, en cuanto a la Cmáx, la tmáx, el AUC, la t1/2J3, el volumen de distribución y el aclaramiento.
Pacientes de edad avanzada
Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en personas de hasta 84 años de edad. La edad avanzada no afectó a la farmacocinética de bendamustina.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos pero apreciadas en animales con exposiciones a niveles similares a los niveles de exposición clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:
Las investigaciones histológicas realizadas en perros mostraron hiperemia macroscópica visible de la mucosa y hemorragia en el tracto digestivo. Investigaciones microscópicas revelaron grandes alteraciones del tejido linfático, indicativas de inmunodepresión y cambios tubulares en los riñones y los testículos, así como alteraciones atróficas y necróticas del epitelio prostático.
En los estudios realizados con animales se constató que bendamustina es embriotóxica y teratógena. Bendamustina induce aberraciones de los cromosomas y es mutagénica tanto in vivo como in vitro. En estudios a largo plazo realizados con ratones hembra, bendamustina ha sido cancerígena.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no se debe mezclar con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez 3 años.
El polvo debe reconstituirse inmediatamente después de abrir el vial.
El concentrado reconstituido debe disolverse inmediatamente en solución de cloruro sódico al 0,9 %.
Solución para perfusión
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Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado que el producto permanece química y físicamente estable durante 3,5 horas a 25 °C/ 60%HR y durante 2 días de 2 °C a 8 °C, en bolsas de polietileno.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. De lo contrario, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previos al uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del producto reconstituido y diluido, ver la sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de vidrio de tipo I de color marrón, de 25/26 ml o 60 ml, con tapón de goma y capuchón de aluminio tipo flip-off.
Los viales de 25/26 ml contienen 25 mg de bendamustina clorhidrato y se presentan en envases de 5, 10 y 20 viales.
Los viales de 60 ml contienen 100 mg de bendamustina clorhidrato y se presentan en envases de 5 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Al manipular Levact se evitará inhalarlo y que entre en contacto con la piel o las mucosas (¡hay que llevar guantes y ropa protectora!). Si se contamina una parte del cuerpo, se lavará cuidadosamente con agua y jabón; los ojos se lavarán con solución salina fisiológica. Si es posible, se recomienda trabajar en mesas de seguridad especiales (flujo laminar) con lámina absorbente desechable, impermeable a los líquidos. Las mujeres embarazadas no deben manipular citostáticos.
El polvo para concentrado para solución para perfusión se reconstituirá con agua para inyectables, se disolverá en solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) y a continuación se administrará mediante perfusión intravenosa. Se deben aplicar técnicas asépticas.
1. Reconstitución
Reconstituya cada vial de Levact con 25 mg de bendamustina clorhidrato en 10 ml de agua para preparaciones inyectables, agitándolo;
Reconstituya cada vial de Levact con 100 mg de bendamustina clorhidrato en 40 ml de agua para preparaciones inyectables, agitándolo;
El concentrado reconstituido contiene 2,5 mg de bendamustina clorhidrato por ml y es una solución clara e incolora.
2. Dilución
Nada más obtener una solución clara (habitualmente después de 5 a 10 minutos), diluir inmediatamente la dosis total recomendada de Levact en solución de NaCl al 0,9 %, para conseguir un volumen final de 500 ml aproximadamente.
Levact debe diluirse en solución de NaCl al 0,9 % y no con ninguna otra solución inyectable.
3. Administración
La solución se administra en perfusión intravenosa durante 30 a 60 minutos.
Los viales son para un solo uso.
Todo producto no utilizado o material residual debe desecharse con arreglo a la normativa local.
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7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Astellas Pharma GmbH Postfach 50 01 66 D-80971 Munich Alemania
Telef: +49 (0)89 45 44 01 Fax: +49 (0)89 45 44 13 29
Representante local
Mundipharma Pharmaceuticals, S.L.
Bahía de Pollensa, 1128042 Madrid Telef: 91 3821870 Fax: 91 3821871
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
72571
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de autorización: 21/07/2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Noviembre 2014