Tras la administración conjunta de lercanidipino y ciclosporina se ha observado un aumentado de las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos. Un estudio en voluntarios jóvenes sanos ha mostrado que cuando se administraba ciclosporina 3 horas después que lercanidipino, las concentraciones plasmáticas de lercanidipino no cambiaban, mientras que el AUC de ciclosporina aumentaba en un 27%.

Sin embargo, la administración conjunta de lercanidipino con ciclosporina produjo un aumento 3 veces superior de los niveles de lercanidipino en plasma y un incremento del 21% en el AUC de ciclosporina. No deben administrarse conjuntamente lercanidipino con ciclosporina.

Del mismo modo que con otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición del metabolismo por el zumo de pomelo, con el consiguiente aumento de la biodisponibilidad sistémica y aumento del efecto hipotensor. Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo.

Cuando se administraron conjuntamente una dosis de 20 mg de midazolam una vez al día en voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino aumentó (en un 40 % aproximadamente) y la velocidad de absorción disminuyó (t_max se retrasó de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones de midazolam no se modificaron.

Inductores del CYP3A4

La administración conjunta de lercanidipino con inductores del CYP3A4 como los anticonvulsivantes (por ej. fenitoína, carbamazepina) y rifampicina debe realizarse con precaución ya que el efecto antihipertensivo puede reducirse y se deben realizar controles de la presión arterial de forma más frecuente de la habitual.

Sustratos del CYP3A4

La co-administración de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratados crónicamente con b-metil-digoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética. Voluntarios sanos tratados con digoxina tras la administración de 20 mg de lercanidipino en ayunas mostraron un incremento medio del 33% en la C_max de digoxina, mientras que el AUC y el aclaramiento renal no fueron modificados de forma significativa. Los pacientes tratados con lercanidipino y digoxina de forma concomitante deben ser estrechamente monitorizados debido a los efectos tóxicos de la digoxina.

La administración conjunta de 800 mg al día de cimetidina con lercanidipino no produjo modificaciones significativas en las concentraciones plasmáticas de lercanidipino, pero a dosis mayores se recomienda precaución ya que la biodisponibilidad y el efecto hipotensor de lercanidipino pueden aumentar.

Un estudio de interacción con fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4), realizado en voluntarios con edades entre 65± 7 años (media ± d.e) no ha mostrado modificaciones clínicamente relevantes en la farmacocinética de lercanidipino.

La administración conjunta en ayunas de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos no alteró la farmacocinética de warfarina.

Debe tenerse precaución cuando se prescribe lercanidipino con otros sustratos del CYP3A4, como terfenadina, astemizol, antiarrítmicos de clase III como amiodarona o quinidina.

Alcohol

Debe evitarse el consumo de alcohol ya que puede potenciar el efecto vasodilatador de los medicamentos antihipertensivos.

Otras interacciones

Cuando lercanidipino se administró con metoprolol, betabloqueante eliminado principalmente a través del hígado, la biodisponibilidad de metoprolol no se alteró, mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede deberse a la reducción del flujo sanguíneo hepático causado por los betabloqueantes y por lo tanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. Por consiguiente, lercanidipino puede administrarse de forma segura junto con fármacos bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

Cuando se administró de forma repetida 20 mg de lercanidipino junto con 40 mg de simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modificó de forma significativa, mientras que la de simvastatina aumentó en un 56% y la de su metabolito activo P-hidroxiácido en un 28%. Es poco probable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se espera interacción cuando se administra lercanidipino por la mañana y simvastatina por la noche tal y como está indicado para estos medicamentos.

Lercanidipino ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores de la ECA.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos adecuados sobre el uso de lercanidipino en mujeres embarazadas. Los datos preclínicos no proporcionan evidencia de un efecto teratogénico en ratas y en conejos y la función reproductora en la rata no se vio alterada. Dado que se ha observado que otras dihidropiridinas son teratogénicas en animales, lercanidipino no debe administrarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo eficaz.

Lactancia

Debido a la elevada lipofilia de lercanidipino, es de esperar que lercanidipino pase a la leche materna. Por tanto, no debe administrarse en mujeres durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lercanidipino Aurovitas Spain sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, debe tenerse precaución debido a que puede producir mareo, astenia, fatiga y, de forma muy rara, somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas obtenidas a partir de los ensayos clínicos y estudios post-marketing.

Relación de frecuencias:

Muy frecuentes: Frecuentes:

Poco frecuentes: Raras:

> 1/10

>1/100 a <1/10 >1/1.000 a <1/100 > 1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras:    <1/10.000

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Clasificación de órganos del sistema MedDRA		Reacciones adversas
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras	Hipersensibilidad
Trastornos psiquiátricos	Raras	Somnolencia
Trastornos del sistema nervioso	Poco frecuentes	Dolor de cabeza, mareos
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Taquicardia, palpitaciones, edema periférico
	Raras	Angina de pecho
	Muy raras	Dolor en el pecho, infarto de miocardio, hipotensión

	Algunas dihidropiridinas pueden producir, de forma rara, dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, los pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar aumento de la frecuencia, duración o gravedad de esos ataques.
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	Rubor
Trastornos gastrointestinales	Raras	Dispepsia, diarrea, dolor abdominal, vómitos
	Muy raras	Hipertrofia gingival
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Raras	Erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Raras	Mialgia
Trastornos renales y urinarios	Raras	Poliuria
	Muy raras	Aumento de la frecuencia urinaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Raras	Astenia, fatiga
Exploraciones complementarias	Muy raras	Aumentos reversibles en los niveles de transaminasas hepáticas

Lercanidipino no parece influir de forma adversa en los niveles de azúcar en sangre o niveles de lípidos séricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Después de la comercialización, se han notificado tres casos de sobredosificación (150 mg, 280 mg y 800 mg de lercanidipino, respectivamente, ingeridos en un intento de suicidio).

Dosis	Signos/síntomas	Tratamiento	Resultado
150 mg + cantidad indeterminada de alcohol	Somnolencia	Lavado gástrico Carbón activo	Recuperado
280 mg + 5,6 mg de moxonidina	Shock cardiogénico Isquemia miocárdica grave Fallo renal leve	Dosis altas de catecolaminas Furosemida Digitalis Expansores plasmáticos parenterales	Recuperado
800 mg	Emesis Hipotensión	Carbón activo Catárticos Dopamina i.v.	Recuperado

Se podría esperar que la sobredosificación produjera una excesiva vasodilatación periférica con marcada hipotensión y taquicardia refleja. En caso de hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento, podría resultar de ayuda la administración de atropina intravenosa para la bradicardia.

Debido al efecto farmacológico prolongado de lercanidipino, es esencial que el estado cardiovascular de los pacientes que tomen una sobredosis sea monitorizado durante al menos 24 horas. No se tiene información

sobre el valor de la diálisis. Ya que el medicamento es altamente lipofílico es muy probable que sus concentraciones plasmáticas no sean una buena guía para determinar la duración de periodo de riesgo y la diálisis puede no resultar eficaz.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes selectivos de los canales del calcio con efectos principalmente vasculares, código ATC: C08CA13

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe el flujo de entrada de calcio a través de la membrana en el músculo cardíaco y liso. El mecanismo de su efecto antihipertensivo se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. A pesar de su corta vida media, lercanidipino está dotado de una actividad antihipertensiva prolongada ya que su coeficiente de partición de membrana es elevado, y carece de efectos inotrópicos negativos por su elevada selectividad vascular.

Dado que la vasodilatación inducida por lercanidipino tiene un inicio gradual, raramente se ha observado hipotensión aguda con taquicardia refleja en pacientes hipertensos.

Como otras 1 -4 dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lercanidipino se debe principalmente a su enantiómero S.

Además de los estudios clínicos realizados para confirmar las indicaciones terapéuticas, un estudio pequeño posterior no controlado, aleatorizado, llevado a cabo en pacientes con hipertensión grave (media ± DE presión sanguínea diastólica de 114,5 ± 3,7 mm Hg) mostró que la presión sanguínea se situó en valores normales en el 40% de los 25 pacientes que tomaron 20 mg de lercanidipino una vez al día y en el 56% de los 25 pacientes que tomaron 10 mg de lercanidipino dos veces al día. En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado frente a placebo en pacientes con hipertensión sistólica aislada, lercanidipino fue eficaz haciendo disminuir la presión sistólica sanguínea a partir de los valores medios iniciales de 172,6 ± 5,6 mm Hg a 140, 2 ±mm Hg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Lercanidipino se absorbe completamente después de la administración oral de 10-20 mg y las concentraciones plasmáticas máximas, 3,30 ng/ml ± 2,09 d.e. y 7,66 ng/ml ± 5,90 d.e. respectivamente, se producen aproximadamente 1,5-3 horas después de la administración de la dosis.

Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticas similar: el tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima es el mismo, la concentración plasmática y el AUC son , como promedio, 1,2 veces superior para el enantiómero S y la vida media de eliminación de ambos enantiómeros es prácticamente igual. No se ha observado una interconversión “in vivo” de los enantiómeros.

Debido al elevado efecto de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta de lercanidipino por vía oral en pacientes que hayan comido es alrededor del 10%, aunque se reduce a un 1/3 cuando se administró en ayunas a voluntarios sanos.

La administración oral de lercanidipino produce concentraciones plasmática no proporcionales a la dosis (cinética no lineal). Tras la administración de 10, 20 ó 40 mg de lercanidipino las concentraciones

plasmáticas máximas observadas se encontraron en la proporción de 1:3:8 y las áreas baj o la curva en la proporción de 1:4.18 lo que sugiere una progresiva saturación del efecto de primer paso hepático. En consecuencia, la biodisponibilidad aumenta con el incremento de la dosis.

La biodisponibilidad oral de lercanidipino se ve aumentada 4 veces cuando es ingerido hasta 2 horas después de una comida rica en grasas. Según esto, lercanidipino debe tomarse antes de las comidas.

Distribución

La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.

El grado de unión a proteínas plasmáticas de lercanidipino excede el 98%. La fracción libre del medicamento puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática y renal, debido a que estos pacientes tienen reducidas las concentraciones de proteínas plasmáticas.

Metabolismo

Lercanidipino es ampliamente metabolizado por el CYP3A4; no encontrándose el medicamento en orina y heces. Se convierte fundamentalmente en metabolitos inactivos y aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en orina.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos han mostrado que lercanidipino presenta cierto grado de inhibición de los isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6, a concentraciones 160 y 40 veces, respectivamente más altas que las alcanzadas con los niveles plasmáticos máximos tras la administración de la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos han mostrado que lercanidipino no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, un sustrato típico del CYP3A4, o de metoprolol, un sustrato típico del CYP2D6. Por consiguiente, no es previsible que se produzca inhibición del metabolismo de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4 y CYP2D6 a las dosis terapéuticas de lercanidipino.

Eliminación

La eliminación se produce fundamentalmente por biotransformación.

La semivida terminal media de eliminación fue de 8-10 horas y la actividad terapéutica duró 24 horas debido a su elevada afinidad por la membrana lipídica. No se observó acumulación tras la administración de dosis repetidas.

Ancianos, insuficiencia renal y hepática

En pacientes ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática y renal de leve a moderada, el comportamiento farmacocinético fue similar al observado en el resto de los pacientes; los pacientes con insuficiencia renal grave o pacientes dializados mostraron concentraciones más elevadas del medicamento (aproximadamente 70%). En los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, la biodisponibilidad sistémica de lercanidipino es probable que aumente ya que el medicamento se metaboliza normalmente en el hígado en gran medida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios farmacológicos sobre seguridad en animales a dosis antihipertensivas no han demostrado efectos en el sistema nervioso autónomo, sistema nervioso central o en la función gastrointestinal.

Los efectos relevantes que se han observado en estudios a largo plazo realizados en ratas y perros, estaban relacionados directa o indirectamente con los efectos conocidos a dosis elevadas de los antagonistas del calcio, reflejando fundamentalmente una actividad farmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico ni demostró evidencia alguna de daño carcinogénico.

El tratamiento con lercanidipino no afectó ni a la fertilidad ni al funcionamiento del aparato reproductor en las ratas.

No hubo evidencia de efecto teratogénico en ratas y conejos; sin embargo, en ratas, dosis altas de lercanidipino indujeron pérdidas de pre y post-implantación y retraso en el desarrollo fetal.

No se ha investigado el lercanidipino hidrocloruro y/o sus metabolitos en animales gestantes ni su excreción a la leche materna.

Los metabolitos no han sido evaluados de forma separada en los estudios de toxicidad.

6 . DATOS FARMACEUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Estearato de magnesio Povidona

Almidón glicolato sódico Tipo A Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina

Recubrimiento del comprimido:

Lercanidipino Aurovitas Spain 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG Macrogol

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado Talco

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Lercanidipino Aurovitas Spain 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG Macrogol

Alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado Talco

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

SAN IDAD, POUTTCA UT1CA SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia esparcía de    cíase

medicamentos y    ¡y

Blister de Al/PVC: No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blister de Al/PVDC: No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Frascos de HDPE: No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de Aluminio/PVC con apertura mediante presión.

Lercanidipino Aurovitas Spain 10 mg comprimidos recubiertos con película: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos.

Lercanidipino Aurovitas Spain 20 mg comprimidos recubiertos con película: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos.

Blister de Aluminio/PVC con apertura mediante presión.

Lercanidipino Aurovitas Spain 10 mg comprimidos recubiertos con película: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos.

Lercanidipino Aurovitas Spain 20 mg comprimidos recubiertos con película: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 y 100 comprimidos.

Frasco de HDPE con tapa sellada de LDPE.

Lercanidipino Aurovitas Spain 10 mg comprimidos recubiertos con película: 100 comprimidos. Lercanidipino Aurovitas Spain 20 mg comprimidos recubiertos con película: 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aurovitas Spain, S.A.U.

Avda. de Burgos, 16-D 28036 Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lercanidipino Aurovitas Spain 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.140 Lercanidipino Aurovitas Spain 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 71.141

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD    IALDAD

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Fecha de la primera autorización: Octubre 2009 Fecha de la renovación de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

09/2014

SAN IDAD, POLITICA    LITIGA

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