ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kovaltry 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250/500/1000/2000/3000 UI de factor VIII de coagulación humano.

•    Un ml de Kovaltry 250 UI contiene aproximadamente 100 UI (250 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 500 UI contiene aproximadamente 200 UI (500 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 1000 UI contiene aproximadamente 400 UI (1000 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 2000 UI contiene aproximadamente 400 UI (2000 UI / 5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 3000 UI contiene aproximadamente 600 UI (3000 UI / 5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de Kovaltry es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.

El octocog alfa (factor VIII de coagulación humano recombinante de longitud completa (ADN r)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de riñón de crías de hámster (BHK) en las que se introduce el gen del factor VIII humano. Kovaltry se prepara sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (Sistema Bio-Set).

Polvo: sólido de color blanco o ligeramente amarillento.

Disolvente: agua para preparaciones inyectables, solución transparente.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). Kovaltry se puede utilizar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor VIII, de la localización y la intensidad de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se puede expresar en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido a un estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5 % - 2,5 % de la actividad normal.

La dosis requerida se determina utilizando las fórmulas siguientes:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x recíproco de la recuperación observada (esto es, 0,5 para una recuperación del 2,0 %).

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual.

En el caso de los episodios de hemorragia siguientes, el nivel de actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente. La tabla siguiente se puede utilizar como guía posológica en episodios de hemorragia e intervenciones quirúrgicas:

Tabla 1: Guía posológica en episodios de hemorragia e intervenciones quirúrgicas

Grado de hemorragia/Tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de factor VIII requerido (%) (UI/dl)	Frecuencia de dosificación (horas)/ Duración del tratamiento (días)
Hemorragia Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral	20 - 40	Repetir cada 12 - 24 horas. Al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida
Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma	30 - 60	Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o más, hasta que el dolor y discapacidad aguda se hayan resuelto.
Hemorragias potencialmente mortales	60 - 100	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.
Cirugía Cirugía menor incluyendo extracciones dentales	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la cicatrización.
Cirugía mayor	80 - 100 (pre- y postoperatorio)	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta la cicatrización adecuada de la herida; después tratamiento durante un mínimo de 7 días más para mantener una actividad de factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales para adolescentes (> 12 años) y pacientes adultos son de 20 a 40 UI de Kovaltry por kg de peso corporal de dos a tres veces por semana.

En algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de Kovaltry en pacientes no tratados previamente. Los datos disponibles son limitados.

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo de eficacia y seguridad en niños de 0-12 años de edad (ver sección 5.1); se dispone de datos limitados en niños menores de 1 año.

Las dosis profilácticas recomendadas son de 20-50 UI/kg dos veces por semana, tres veces por semana o en días alternos, dependiendo de las necesidades individuales. Para los pacientes pediátricos mayores de 12 años, las recomendaciones de dosis son las mismas que para los adultos.

Forma de administración

Vía intravenosa

Kovaltry se debe administrar por vía intravenosa durante 2-5 minutos, dependiendo del volumen total. La velocidad de administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de inyección: 2 ml/min).

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6. y el prospecto.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con la administración de Kovaltry. Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el uso del medicamento inmediatamente y contacten con su médico.

Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, tales como ronchas, náuseas, urticaria generalizada, opresión torácica, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico convencional para el shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (U.B.) por ml de plasma mediante el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII y con factores genéticos entre otros, siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con titulación baja), después de cambiar de un medicamento de factor VIII a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente, se recomienda controlar cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la aparición de inhibidores tras cambiar de un medicamento a otro.

En general, todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII de la coagulación deben ser controlados cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores.

Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deben realizar pruebas de la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser eficaz y se deben contemplar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de dichos pacientes debe correr a cargo de médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y en los inhibidores del factor VIII.

Acontecimientos cardiovasculares

Los pacientes hemofílicos con factores de riesgo o enfermedades cardiovasculares pueden tener el mismo riesgo de padecer un acontecimiento cardiovascular que los pacientes no hemofílicos, una vez que la coagulación se ha normalizado mediante el tratamiento con el FVIII. En particular, en aquellos con factores de riesgo cardiovascular, el aumento de los niveles de factor VIII que se produce tras la administración puede hacer que el paciente tenga el mismo riesgo de oclusión de un vaso o de padecer un infarto de miocardio que el del resto de la población no hemofílica. Por consiguiente, se debe evaluar la presencia de factores de riesgo cardiaco en los pacientes.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter. Estas complicaciones no se han asociado con el medicamento en sí mismo.

Registro

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Kovaltry a un paciente, se registre el nombre del medicamento y su número de lote con el fin de mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones descritas se aplican tanto a adultos como a niños.

Contenido en sodio

Para la dosificación de 250/500/1000 UI:

Después de la reconstitución este medicamento contiene 0,081 mmol de sodio por vial de solución reconstituida (lo que equivale a 1,86 mg por vial). Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Para la dosificación de 2000/3000 UI:

Después de la reconstitución este medicamento contiene 0,156 mmol de sodio por vial de solución reconstituida (lo que equivale a 3,59 mg por vial). Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de medicamentos de factor VIII de coagulación humano (ADN r) con otros medicamentos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de factor VIII durante el embarazo. No se han realizado estudios para la reproducción en animales con el factor VIII.

Por consiguiente, factor VIII solo se utilizará durante el embarazo si está claramente indicado. Lactancia

Se desconoce si Kovaltry se excreta en la leche materna. No se ha estudiado su excreción en animales. Por consiguiente, factor VIII solo se utilizará durante la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre fertilidad en animales con Kovaltry y su efecto sobre la fertilidad humana no ha sido determinado mediante ensayos clínicos controlados. Dado que Kovaltry es una proteína de sustitución del factor VIII endógeno, no es de esperar que se produzcan reacciones adversas sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Si los pacientes experimentan mareo u otros síntomas que afecten a su capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que remita el efecto.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que puede incluir angioedema, quemazón y escozor en el lugar de perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, sibilancia) y en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluso shock).

Puede producirse un desarrollo de anticuerpos a proteína de ratón y hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden formar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII. Si aparecen dichos inhibidores, la afección se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un médico especialista en hemofilia.

Tabla de reacciones adversas

La tabla que se presenta a continuación sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (nivel de SOC y término preferente). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: Frecuentes: (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes: (> 1/1.000 a < 1/100).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en los ensayos clínicos

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfadenopatía	frecuente
Trastornos cardiacos	Palpitaciones, taquicardia sinusal	frecuente
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, malestar abdominal, dispepsia	frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia, malestar en el pecho, reacción en el lugar de la inyección*	frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareos	frecuente
	Disgeusia	poco frecuente
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, erupción**, dermatitis alérgica	frecuente
	Urticaria	poco frecuente
Trastornos vasculares	Sofocos	poco frecuente

*incluye extravasación en el lugar de la inyección, hematoma, dolor en el lugar de la perfusión, prurito, hinchazón

**erupción, erupción eritematosa, erupción pruriginosa Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

Se ha evaluado la inmunogenicidad de Kovaltry en pacientes tratados previamente. Durante los ensayos clínicos realizados con Kovaltry en unos 200 pacientes pediátricos y adultos diagnosticados de hemofilia A grave (FVIII < 1 %) con exposición anterior a concentrados de factor VIII > 50 ED, no aparecieron casos de inhibidores.

Población pediátrica

En ensayos clínicos completados con 71 pacientes pediátricos tratados previamente, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron semejantes a las de los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se ha notificado ningún síntoma de sobredosis con factor VIII de la coagulación humano de origen recombinante.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de la coagulación, código ATC: B02BD02 Mecanismo de acción

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diátesis hemorrágica.

Kovaltry no contiene factor de von Willebrand.

Efectos farmacodinámicos

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) está prolongado en las personas que padecen hemofilia. La determinación del TTPa es un ensayo in vitro convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El tratamiento con rFVIII normaliza el TTPa de forma similar al factor VIII derivado del plasma.

Eficacia clínica y seguridad

Control y prevención de hemorragias

Se han realizado dos ensayos aleatorizados multicéntricos abiertos no controlados de diseño cruzado en adultos y adolescentes con hemofilia A grave (< 1 %) tratados previamente y un ensayo multicéntrico abierto no controlado en niños < 12 años con hemofilia A grave tratados previamente.

En total, se incluyeron 204 sujetos en el programa de ensayos clínicos, 153 sujetos > 12 años y 51 sujetos < 12 años. 140 sujetos fueron tratados durante al menos 12 meses y 55 de ellos durante una mediana de 24 meses.

Tabla 3: Tasas de consumo y de éxito global

pacientes tratados con solo profilaxis)

	Niños pequeños (0 < 6 añ os)	Niños mayores (6 < 12 a ños)	Adolescentes y adultos 12-65 años			Total
			Ensayo 1	Ensayo 2 Dosificaci ón 2 x/sema na	Ensayo 2 Dosificaci ón 3 x/sema na
Participantes en el ensayo	25	26	62	28	31	172
Dosis/inyección profilaxis, UI/kg PC Mediana (mín, máx)	36 UI/kg (21; 58 UI/kg)	32 UI/kg (22; 50 UI/kg)	31 UI/kg (21;43 UI /kg)	30 UI/kg (21;34 UI /kg)	37 UI/kg (30;42 UI /kg)	32 UI/kg (21;58 UI/kg)
ABR - todas las hemorragias (mediana, Q1,Q3)	2,0 (0,0; 6,0)	0,9 (0,0; 5,8)	1,0 (0,0; 5,1)	4,0 (0,0; 8,0)	2,0 (0,0; 4,9)	2,0 (0,0; 6,1)
Dosis/inyección para tratamiento hemorragia Mediana (mín; máx)	39 UI/kg (21;72 UI /kg)	32 UI/kg (22; 50 UI/kg)	29 UI/kg (13; 54 UI/kg)	28 UI/kg (19; 39 UI/kg)	31 UI/kg (21; 49 UI/kg)	31 UI/kg (13; 72 UI/kg)
Tasa de éxito*	92,4 %	86,7 %	86,3 %	95,0 %	97,7 %	91,4 %

ABR: tasa anualizada de hemorragias Q1: primer cuartil; Q3: tercer cuartil PC: peso corporal

*Tasa de éxito definida como % de hemorragias tratadas satisfactoriamente con =/< 2 perfusiones

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético (FC) de Kovaltry ha sido evaluado en pacientes con hemofilia A grave tratados previamente después de la administración de 50 UI/kg a 21 sujetos > 18 años, 5 sujetos > 12 años y < 18 años, y 19 sujetos < 12 años.

Se ha desarrollado un modelo FC poblacional basado en todas las mediciones disponibles de FVIII (procedentes de un denso muestreo FC y de todas las muestras de recuperación de los 3 ensayos clínicos), lo que ha permitido el cálculo de los parámetros FC para los sujetos de los diversos ensayos. La tabla 4 siguiente muestra los parámetros de FC basados en el modelo FC poblacional.

Tabla 4: Parámetros FC (media geométrica (%CV)) basados en ensayo cromogénico. *

Parámetro FC	> 18 años N = 109	12-< 18 años N = 23	6-< 12 años N = 27	0-< 6 años N = 24
Tl/2 (h)	14,8 (34)	13,3 (24)	14,1 (31)	13,3 (24)
AUC (IU.h/dl) **	1858 (38)	1523 (27)	1242 (35)	970 (25)
CL (dl/h/kg)	0,03 (38)	0,03 (27)	0,04 (35)	0,05 (25)
Vss (dl/kg)	0,56 (14)	0,61 (14)	0,77 (15)	0,92 (11)

* Basados en estimaciones de FC poblacional **AUC calculada para una dosis de 50 Ul/kg

Las mediciones farmacocinéticas repetidas después de 6 a 12 meses de tratamiento profiláctico con Kovaltry no mostraron ningún cambio relevante en las características farmacocinéticas después del tratamiento prolongado.

En un ensayo internacional en el que participaron 41 laboratorios clínicos, el rendimiento de Kovaltry en ensayos de FVIII:C se evaluó y comparó con el de un producto de rFVIII de longitud completa comercializado. Se obtuvieron resultados concordantes para ambos productos. El FVIII:C de Kovaltry se puede medir en plasma mediante un ensayo de coagulación de una etapa, así como con un ensayo cromogénico, utilizando los métodos habituales del laboratorio.

El análisis de los valores de recuperación increméntales registrados en pacientes tratados previamente ha demostrado una mediana de incremento mayor del 2 % (> 2 UI/dl) por UI/kg de peso corporal para Kovaltry. Este valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano. No hubo cambios relevantes a lo largo del periodo de tratamiento de 6-12 meses.

Tabla 5: Resultado de recuperación increméntales en fase I	[I
Participantes en el ensayo	N = 115
Resultados del ensayo cromogénico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dl / UI/kg)	2,3 (1,8; 2,6)
Resultados de ensayo de una etapa Mediana; (Q1; Q3) (UI/dl / UI/kg)	2,2 (1,8; 2,4)

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos, sobre la base de la farmacología de seguridad, genotoxicidad in vitro, y estudios de toxicidad a dosis repetidas a corto plazo. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad a dosis repetidas de más de 5 días de duración, estudios de toxicidad para la reproducción ni estudios de carcinogénesis. Dichos estudios no se consideran importantes, debido a la producción de anticuerpos contra las proteínas heterólogas humanas en animales. Además, el FVIII es una proteína intrínseca y no se tiene constancia que cause ningún efecto sobre la reproducción o la carcinogénesis.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

Histidina

Glicina

Cloruro de sodio Cloruro de calcio Polisorbato 80

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Sólo se debe utilizar para la reconstitución y administración el equipo de perfusión suministrado, ya que se pueden producir fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII recombinante de la coagulación a la superficie interna de algunos equipos de perfusión.

6.3    Periodo de validez

30 meses

La estabilidad química y física en uso después de la reconstitución se ha demostrado durante 3 horas a temperatura ambiente.

Tras la reconstitución, desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.

No refrigerar una vez reconstituido.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2°C - 8°C).

No congelar.

Conservar el vial y la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Durante el periodo de validez total de 30 meses, el medicamento envasado en el embalaje exterior se puede conservar a una temperatura de hasta 25°C durante un periodo máximo de 12 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 12 meses o en la fecha de caducidad indicada en el vial del medicamento, según cuál sea antes. Se debe anotar la nueva fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación

Cada envase de Kovaltry contiene:

•    un vial con tapón de reconstitución (Sistema Bio-Set), que contiene el polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho halogenobutílico gris y tapón de reconstitución)

•    una jeringa precargada con 2,5 ml (para 250 UI, 500 UI y 1000 UI) o con 5 ml (para 2000 UI y 3000 UI) de disolvente (cilindro de vidrio tipo 1, transparente, con tapones de mezcla de caucho bromobutílico gris)

•    un émbolo

•    un equipo para punción venosa

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El prospecto incluido en el envase de Kovaltry contiene las instrucciones para su preparación y administración.

El medicamento reconstituido es una solución transparente e incolora.

El polvo de Kovaltry se debe reconstituir únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml o 5,0 ml de agua para preparaciones inyectables) en la jeringa precargada y dispositivo de transferencia de líquidos integrado. Para la perfusión, el medicamento se debe preparar en condiciones asépticas. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.

Tras la reconstitución, la solución es transparente. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas o un cambio de color antes de su administración. No utilizar Kovaltry si se observan partículas o turbidez en su interior.

Una vez reconstituida, la solución se transfiere de nuevo a la jeringa. Kovaltry se debe reconstituir y administrar con los componentes (jeringa precargada, equipo para punción venosa) suministrados en cada envase.

El medicamento reconstituido se debe filtrar antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se puede realizar siguiendo los pasos para la reconstitución y/o administración descritos en el prospecto suministrado con Kovaltry. Es importante utilizar el equipo de punción venosa suministrado con el medicamento para la administración, ya que contiene un filtro en línea.

En situaciones en las que no se pueda utilizar el equipo de punción venosa suministrado (p. ej., cuando se administre a través de una vía periférica o central), se debe emplear un filtro que sea compatible con Kovaltry. Estos filtros compatibles son de tipo adaptador luer con carcasa poliacrílica y llevan integrado un filtro tamiz de poliamida con un tamaño de malla de 5 - 20 micras.

El equipo de punción venosa suministrado con el medicamento no se debe usar para la extracción de sangre, porque contiene un filtro en línea. Cuando se deba extraer sangre antes de una perfusión, se usará un equipo de administración sin filtro y, a continuación, se administrará Kovaltry mediante un filtro de inyección.

Si desea realizar alguna consulta sobre Kovaltry y uso de otros filtros compatibles, póngase en contacto con Bayer Pharma AG.

Para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Alemania

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/ 1/15/1076/001	- Kovaltry 250 UI
EU/ 1/15/1076/003	- Kovaltry 500 UI
EU/ 1/15/1076/005	- Kovaltry 1000 UI
EU/ 1/15/1076/007 EU/ 1/15/1076/009	-    Kovaltry 2000 UI -    Kovaltry 3000 UI

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kovaltry 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 250/500/1000/2000/3000 UI de factor VIII de coagulación humano.

•    Un ml de Kovaltry 250 UI contiene aproximadamente 100 UI (250 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 500 UI contiene aproximadamente 200 UI (500 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 1000 UI contiene aproximadamente 400 UI (1000 UI / 2,5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 2000 UI contiene aproximadamente 400 UI (2000 UI / 5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

•    Un ml de Kovaltry 3000 UI contiene aproximadamente 600 UI (3000 UI / 5 ml) de factor VIII de coagulación humano recombinante (DCI: octocog alfa) después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de Kovaltry es, aproximadamente, de 4000 UI/mg de proteína.

El octocog alfa (factor VIII de coagulación humano recombinante de longitud completa (ADN r)) es una proteína purificada con 2332 aminoácidos. Está producida mediante tecnología de ADN recombinante en células de riñón de crías de hámster (BHK) en las que se introduce el gen del factor VIII humano. Kovaltry se prepara sin la adición de ninguna proteína de origen humano o animal en el proceso de cultivo celular, purificación o formulación final.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (adaptador de vial).

Polvo: sólido de color blanco o ligeramente amarillento.

Disolvente: agua para preparaciones inyectables, solución transparente.

DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII). Kovaltry se puede utilizar en todos los grupos de edad.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento se debe realizar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología

La dosis y la duración del tratamiento de sustitución dependen de la gravedad del déficit de factor VIII, de la localización y la intensidad de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos de factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se puede expresar en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido a un estándar internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda

El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 1,5 % - 2,5 % de la actividad normal.

La dosis requerida se determina utilizando las fórmulas siguientes:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x recíproco de la recuperación observada (esto es, 0,5 para una recuperación del 2,0 %).

La cantidad y frecuencia de la administración se debe adaptar a la respuesta clínica en cada caso individual.

En el caso de los episodios de hemorragia siguientes, el nivel de actividad del factor VIII no podrá ser inferior al nivel indicado (en % del normal), en el período correspondiente. La tabla siguiente se puede utilizar como guía posológica en episodios de hemorragia e intervenciones quirúrgicas:

Tabla 1: Guía posológica en episodios de hemorragia e intervenciones quirúrgicas

Grado de hemorragia/Tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de factor VIII requerido (%) (UI/dl)	Frecuencia de dosificación (horas)/ Duración del tratamiento (días)
Hemorragia Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral	20 - 40	Repetir cada 12 - 24 horas. Al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida
Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma	30 - 60	Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o más, hasta que el dolor y discapacidad aguda se hayan resuelto.
Hemorragias potencialmente mortales	60 - 100	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.
Cirugía Cirugía menor incluyendo extracciones dentales	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la cicatrización.
Cirugía mayor	80 - 100 (pre- y postoperatorio)	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta la cicatrización adecuada de la herida; después tratamiento durante un mínimo de 7 días más para mantener una actividad de factor VIII del 30 % al 60 % (UI/dl).

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales para adolescentes (> 12 años) y pacientes adultos son de 20 a 40 UI de Kovaltry por kg de peso corporal de dos a tres veces por semana.

En algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores.

Pacientes no tratados previamente

No se ha establecido la eficacia y la seguridad de Kovaltry en pacientes no tratados previamente. Los datos disponibles son limitados.

Población pediátrica

Se ha realizado un ensayo de eficacia y seguridad en niños de 0-12 años de edad (ver sección 5.1); se dispone de datos limitados en niños menores de 1 año.

Las dosis profilácticas recomendadas son de 20-50 UI/kg dos veces por semana, tres veces por semana o en días alternos, dependiendo de las necesidades individuales. Para los pacientes pediátricos mayores de 12 años, las recomendaciones de dosis son las mismas que para los adultos.

Forma de administración

Vía intravenosa

Kovaltry se debe administrar por vía intravenosa durante 2-5 minutos, dependiendo del volumen total. La velocidad de administración se determinará en función del grado de bienestar del paciente (velocidad máxima de inyección: 2 ml/min).

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6. y el prospecto.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o hámster.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con la administración de Kovaltry. Si se producen síntomas de hipersensibilidad, se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el uso del medicamento inmediatamente y contacten con su médico.

Se debe informar a los pacientes de los signos precoces de reacciones de hipersensibilidad, tales como ronchas, náuseas, urticaria generalizada, opresión torácica, sibilancia, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, se debe implementar el tratamiento médico convencional para el shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes al factor VIII (inhibidores) es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (U.B.) por ml de plasma mediante el ensayo modificado. El riesgo de desarrollo de inhibidores está correlacionado con la exposición al factor VIII y con factores genéticos entre otros, siendo el riesgo mayor en los primeros 20 días de exposición. Los inhibidores raramente se forman después de los primeros 100 días de exposición.

Se han observado casos recurrentes de inhibidores (con titulación baja), después de cambiar de un medicamento de factor VIII a otro en los pacientes que tienen un tratamiento previo de más de 100 días de exposición y que tienen antecedentes de desarrollo de inhibidores. Por consiguiente, se recomienda controlar cuidadosamente a todos los pacientes para detectar la aparición de inhibidores tras cambiar de un medicamento a otro.

En general, todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII de la coagulación deben ser controlados cuidadosamente mediante observación clínica y pruebas de laboratorio adecuadas para determinar la presencia de inhibidores.

Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deben realizar pruebas de la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidor, el tratamiento con factor VIII puede no ser eficaz y se deben contemplar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de dichos pacientes debe correr a cargo de médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y en los inhibidores del factor VIII.

Acontecimientos cardiovasculares

Los pacientes hemofílicos con factores de riesgo o enfermedades cardiovasculares pueden tener el mismo riesgo de padecer un acontecimiento cardiovascular que los pacientes no hemofílicos, una vez que la coagulación se ha normalizado mediante el tratamiento con el FVIII. En particular, en aquellos con factores de riesgo cardiovascular, el aumento de los niveles de factor VIII que se produce tras la administración puede hacer que el paciente tenga el mismo riesgo de oclusión de un vaso o de padecer un infarto de miocardio que el del resto de la población no hemofílica. Por consiguiente, se debe evaluar la presencia de factores de riesgo cardiaco en los pacientes.

Complicaciones relacionadas con el catéter

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter. Estas complicaciones no se han asociado con el medicamento en sí mismo.

Registro

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Kovaltry a un paciente, se registre el nombre del medicamento y su número de lote con el fin de mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del medicamento.

Población pediátrica

Las advertencias y precauciones descritas se aplican tanto a adultos como a niños.

Contenido en sodio

Para la dosificación de 250/500/1000 UI:

Después de la reconstitución este medicamento contiene 0,081 mmol de sodio por vial de solución reconstituida (lo que equivale a 1,86 mg por vial). Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Para la dosificación de 2000/3000 UI:

Después de la reconstitución este medicamento contiene 0,156 mmol de sodio por vial de solución reconstituida (lo que equivale a 3,59 mg por vial). Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de medicamentos de factor VIII de coagulación humano (ADN r) con otros medicamentos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Puesto que la hemofilia A es excepcional en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso de factor VIII durante el embarazo. No se han realizado estudios para la reproducción en animales con el factor VIII.

Por consiguiente, factor VIII solo se utilizará durante el embarazo si está claramente indicado. Lactancia

Se desconoce si Kovaltry se excreta en la leche materna. No se ha estudiado su excreción en animales. Por consiguiente, factor VIII solo se utilizará durante la lactancia si está claramente indicado.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre fertilidad en animales con Kovaltry y su efecto sobre la fertilidad humana no ha sido determinado mediante ensayos clínicos controlados. Dado que Kovaltry es una proteína de sustitución del factor VIII endógeno, no es de esperar que se produzcan reacciones adversas sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Si los pacientes experimentan mareo u otros síntomas que afecten a su capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que remita el efecto.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas (que puede incluir angioedema, quemazón y escozor en el lugar de perfusión, escalofríos, sofocos, urticaria generalizada, cefalea, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, sibilancia) y en algunos casos pueden evolucionar hasta anafilaxia grave (incluso shock).

Puede producirse un desarrollo de anticuerpos a proteína de ratón y hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.

Los pacientes con hemofilia A pueden formar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el factor VIII. Si aparecen dichos inhibidores, la afección se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda contactar con un médico especialista en hemofilia.

Tabla de reacciones adversas

La tabla que se presenta a continuación sigue la clasificación de órganos del sistema MedDRA (nivel de SOC y término preferente). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: Frecuentes: (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes: (> 1/1.000 a < 1/100).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas al medicamento en		os ensayos clínicos
Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfadenopatía	frecuente
Trastornos cardiacos	Palpitaciones, taquicardia sinusal	frecuente
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, malestar abdominal, dispepsia	frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia, malestar en el pecho, reacción en el lugar de la inyección*	frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	poco frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, mareos	frecuente
	Disgeusia	poco frecuente
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, erupción**, dermatitis alérgica	frecuente
	Urticaria	poco frecuente
Trastornos vasculares	Sofocos	poco frecuente

*incluye extravasación en el lugar de la inyección, hematoma, dolor en el lugar de la perfusión, prurito, hinchazón

**erupción, erupción eritematosa, erupción pruriginosa Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Inmunogenicidad

Se ha evaluado la inmunogenicidad de Kovaltry en pacientes tratados previamente. Durante los ensayos clínicos realizados con Kovaltry en unos 200 pacientes pediátricos y adultos diagnosticados de hemofilia A grave (FVIII < 1 %) con exposición anterior a concentrados de factor VIII > 50 ED, no aparecieron casos de inhibidores.

Población pediátrica

En ensayos clínicos completados con 71 pacientes pediátricos tratados previamente, la frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños fueron semejantes a las de los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se ha notificado ningún síntoma de sobredosis con factor VIII de la coagulación humano de origen recombinante.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos: Factor VIII de la coagulación, código ATC B02BD02 Mecanismo de acción

El complejo de factor VIII/factor de von Willebrand (vWF) está formado por dos moléculas (factor VIII y vWF) con funciones fisiológicas diferentes. Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al vWF presente en la circulación del paciente. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, formándose el coágulo. La hemofilia A es una alteración de la coagulación sanguínea hereditaria ligada al sexo y se debe a la presencia de niveles reducidos de factor VIII:C que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. El tratamiento de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una corrección temporal del déficit de este factor y de la diátesis hemorrágica.

Kovaltry no contiene factor de von Willebrand.

Efectos farmacodinámicos

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) está prolongado en las personas que padecen hemofilia. La determinación del TTPa es un ensayo in vitro convencional para determinar la actividad biológica del factor VIII. El tratamiento con rFVIII normaliza el TTPa de forma similar al factor VIII derivado del plasma.

Eficacia clínica y seguridad

Control y prevención de hemorragias

Se han realizado dos ensayos aleatorizados multicéntricos abiertos no controlados de diseño cruzado en adultos y adolescentes con hemofilia A grave (< 1 %) tratados previamente y un ensayo multicéntrico abierto no controlado en niños < 12 años con hemofilia A grave tratados previamente.

En total, se incluyeron 204 sujetos en el programa de ensayos clínicos, 153 sujetos > 12 años y 51 sujetos < 12 años. 140 sujetos fueron tratados durante al menos 12 meses y 55 de ellos durante una mediana de 24 meses.

Tabla 3: Tasas de consumo y de éxito global

pacientes tratados con solo profilaxis)

	Niños pequeños (0 < 6 añ os)	Niños mayores (6 < 12 a ños)	Adolescentes y adultos 12-65 años			Total
			Ensayo 1	Ensayo 2 Dosificaci ón 2 x/sema na	Ensayo 2 Dosificaci ón 3 x/sema na
Participantes en el ensayo	25	26	62	28	31	172
Dosis/inyección profilaxis, UI/kg PC Mediana (mín, máx)	36 UI/kg (21; 58 UI/kg)	32 UI/kg (22; 50 UI/kg)	31 UI/kg (21; 43 UI/kg)	30 UI/kg (21; 34 UI/kg)	37 UI/kg (30; 42 UI/kg)	32 UI/kg (21; 58 UI/kg)
ABR - todas las hemorragias (mediana, Q1,Q3)	2,0 (0,0; 6,0)	0,9 (0,0; 5,8)	1,0 (0,0; 5,1)	4,0 (0,0; 8,0)	2,0 (0,0; 4,9)	2,0 (0,0; 6,1)
Dosis/inyección para tratamiento hemorragia Mediana (mín; máx)	39 UI/kg (21;72 UI /kg)	32 UI/kg (22; 50 UI/kg)	29 UI/kg (13; 54 UI/kg)	28 UI/kg (19; 39 UI/kg)	31 UI/kg (21; 49 UI/kg)	31 UI/kg (13; 72 UI/kg)
Tasa de éxito*	92,4 %	86,7 %	86,3 %	95,0 %	97,7 %	91,4 %

ABR: tasa anualizada de hemorragias Q1: primer cuartil; Q3: tercer cuartil PC: peso corporal

*Tasa de éxito definida como % de hemorragias tratadas satisfactoriamente con =/< 2 perfusiones

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético (FC) de Kovaltry ha sido evaluado en pacientes con hemofilia A grave tratados previamente después de la administración de 50 UI/kg a 21 sujetos > 18 años, 5 sujetos > 12 años y < 18 años, y 19 sujetos < 12 años.

Se ha desarrollado un modelo FC poblacional basado en todas las mediciones disponibles de FVIII (procedentes de un denso muestreo FC y de todas las muestras de recuperación de los 3 ensayos clínicos), lo que ha permitido el cálculo de los parámetros FC para los sujetos de los diversos ensayos. La tabla 4 siguiente muestra los parámetros de FC basados en el modelo FC poblacional.

Tabla 4: Parámetros FC (media geométrica (%CV) basados en ensayo cromogénico. *

Parámetro FC	> 18 años N = 109	12-< 18 años N = 23	6-< 12 años N = 27	0-< 6 años N = 24
Tl/2 (h)	14,8 (34)	13,3 (24)	14,1 (31)	13,3 (24)
AUC (IU.h/dl) **	1858 (38)	1523 (27)	1242 (35)	970 (25)
CL (dl/h/kg)	0,03 (38)	0,03 (27)	0,04 (35)	0,05 (25)
Vss (dl/kg)	0,56 (14)	0,61 (14)	0,77 (15)	0,92 (11)

* Basados en estimaciones de FC poblacional **AUC calculada para una dosis de 50 Ul/kg

Las mediciones farmacocinéticas repetidas después de 6 a 12 meses de tratamiento profiláctico con Kovaltry no mostraron ningún cambio relevante en las características farmacocinéticas después del tratamiento prolongado.

En un ensayo internacional en el que participaron 41 laboratorios clínicos, el rendimiento de Kovaltry en ensayos de FVIII:C se evaluó y comparó con el de un producto de rFVIII de longitud completa comercializado. Se obtuvieron resultados concordantes para ambos productos. El FVIII:C de Kovaltry se puede medir en plasma mediante un ensayo de coagulación de una etapa, así como con un ensayo cromogénico, utilizando los métodos habituales del laboratorio.

El análisis de los valores de recuperación increméntales registrados en pacientes tratados previamente ha demostrado una mediana de incremento mayor del 2 % (> 2 UI/dl) por UI/kg de peso corporal para Kovaltry. Este valor es similar a los valores registrados con el factor VIII derivado del plasma humano. No hubo cambios relevantes a lo largo del periodo de tratamiento de 6-12 meses.

Tabla 5: Resultado de recuperación increméntales en fase I	[I
Participantes en el ensayo	N = 115
Resultados del ensayo cromogénico Mediana; (Q1; Q3) (UI/dl / UI/kg)	2,3 (1,8; 2,6)
Resultados de ensayo de una etapa Mediana; (Q1; Q3) (UI/dl / UI/kg)	2,2 (1,8; 2,4)

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos, sobre la base de la farmacología de seguridad, genotoxicidad in vitro, y estudios de toxicidad a dosis repetidas a corto plazo. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad a dosis repetidas de más de 5 días de duración, estudios de toxicidad para la reproducción ni estudios de carcinogénesis. Dichos estudios no se consideran importantes, debido a la producción de anticuerpos contra las proteínas heterólogas humanas en animales. Además, el FVIII es una proteína intrínseca y no se tiene constancia que cause ningún efecto sobre la reproducción o la carcinogénesis.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

Histidina

Glicina

Cloruro de sodio Cloruro de calcio Polisorbato 80

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Sólo se debe utilizar para la reconstitución y administración el equipo de perfusión suministrado, ya que se pueden producir fallos en el tratamiento debido a la adsorción del factor VIII recombinante de la coagulación a la superficie interna de algunos equipos de perfusión.

6.3    Periodo de validez

30 meses

La estabilidad química y física en uso después de la reconstitución se ha demostrado durante 3 horas a temperatura ambiente.

Tras la reconstitución, desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario.

No refrigerar una vez reconstituido.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2°C - 8°C).

No congelar.

Conservar el vial y la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Durante el periodo de validez total de 30 meses, el medicamento envasado en el embalaje exterior se puede conservar a una temperatura de hasta 25°C durante un periodo máximo de 12 meses. En este caso, el medicamento caduca al finalizar el periodo de 12 meses o en la fecha de caducidad indicada en el vial del medicamento, según cuál sea antes. Se debe anotar la nueva fecha de caducidad en el embalaje exterior.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización, administración o implantación

Cada envase de Kovaltry contiene:

•    un vial con el polvo (vial de vidrio tipo 1, transparente, de 10 ml con tapón de mezcla de caucho halogenobutílico gris y sello de aluminio)

•    una jeringa precargada con 2,5 ml (para 250 UI, 500 UI y 1000 UI) o con 5 ml (para 2000 UI y 3000 UI) de disolvente (cilindro de vidrio tipo 1, transparente, con tapones de mezcla de caucho bromobutílico gris)

•    un émbolo

•    un adaptador de vial

•    un equipo para punción venosa

6.6    Precauciones especiales de    eliminación y otras manipulaciones

El prospecto incluido en el envase de Kovaltry contiene las instrucciones para su preparación y administración.

El medicamento reconstituido es una solución transparente e incolora.

El polvo de Kovaltry se debe reconstituir únicamente con el disolvente suministrado (2,5 ml o 5,0 ml de agua para preparaciones inyectables) en la jeringa precargada y el adaptador de vial. Para la perfusión, el medicamento se debe preparar en condiciones asépticas. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.

Tras la reconstitución, la solución es transparente. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas o un cambio de color antes de su administración. No utilizar Kovaltry si se observan partículas o turbidez en su interior.

Una vez reconstituida, la solución se transfiere de nuevo a la jeringa. Kovaltry se debe reconstituir y administrarse con los componentes (adaptador de vial, jeringa precargada, equipo para punción venosa) suministrados en cada envase.

El medicamento reconstituido se debe filtrar antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se consigue utilizando el adaptador de vial.

El equipo para punción venosa que se facilita con el producto no debe ser usado para la extracción de sangre pues contiene un filtro en línea.

Para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Alemania

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/ 1/15/1076/002	- Kovaltry 250 UI
EU/ 1/15/1076/004	- Kovaltry 500 UI
EU/ 1/15/1076/006 EU/ 1/15/1076/008 EU/ 1/15/1076/010	-    Kovaltry 1000 UI -    Kovaltry 2000 UI -    Kovaltry 3000 UI

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley CA 94710 EEUU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bayer Pharma AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

• Obligación de realizar medidas posautorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción	Fecha límite
Estudio de eficacia posautorización: Con el fin de investigar la seguridad y eficacia de Kovaltry en pacientes no tratados previamente, el titular de la Autorización de Comercialización debe presentar los resultados del estudio en curso “13400 -Leopold Kids Part B”.	12/2018
Estudio de eficacia posautorización: Con el fin de investigar la seguridad y eficacia del tratamiento a largo plazo de Kovaltry, el titular de la Autorización de Comercialización debe presentar los resultados del estudio en curso “13400 -Leopold Kids extension”.	12/2020

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

Kovaltry 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Factor VIII de la coagulación humano de origen recombinante (octocog alfa)

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Kovaltry y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Kovaltry

3.    Cómo usar Kovaltry

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Kovaltry

6.    Contenido del envase e información    adicional

1. Qué es Kovaltry y para qué se utiliza

Kovaltry es un medicamento que contiene el principio activo factor VIII de la coagulación humano recombinante, también conocido como octocog alfa. Kovaltry se prepara con tecnología recombinante sin adición de ningún componente de origen humano o animal en el proceso de fabricación. El factor VIII es una proteína que se encuentra de forma natural en la sangre y ayuda a que coagule.

Kovaltry se utiliza para el tratamiento y la prevención de la hemorragia en adultos, adolescentes y niños de cualquier edad con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII).

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Kovaltry No use Kovaltry

•    si es alérgico a octocog alfa o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 y al final de la sección 2).

•    si es alérgico a las proteínas de ratón o hámster.

No use Kovaltry si cumple cualquiera de los puntos anteriores. Si no está seguro, consulte a su médico antes de usar este medicamento.

Advertencias y precauciones

Tenga especial cuidado con Kovaltry y consulte a su médico o farmacéutico si:

•    experimenta opresión en el pecho, mareo (incluso cuando se levanta de estar sentado o tumbado), ronchas, erupción cutánea con picor (urticaria), sibilancias (silbidos al respirar), o sensación de mareo o desmayo. Estos pueden ser signos de una reacción alérgica repentina grave rara (una reacción anafiláctica) a Kovaltry. Si esto ocurre, interrumpa inmediatamente la administración del medicamento y pida asistencia médica.

•    la hemorragia no se llega a controlar con su dosis habitual de Kovaltry. Si esto ocurre, consulte a su médico inmediatamente. Es posible que haya desarrollado inhibidores del factor VIII, por lo que su médico realizará pruebas para confirmarlo. Los inhibidores del factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que está utilizando y ello hace que el factor VIII sea menos eficaz en la prevención y el control del sangrado. La formación de anticuerpos es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A.

•    ha desarrollado anteriormente inhibidores del factor VIII a otro producto diferente. Si cambia a otro medicamento de factor VIII, es posible que vuelva a desarrollar inhibidores.

•    le han indicado que padece una enfermedad cardíaca o que tiene riesgo de padecer una enfermedad cardíaca.

•    va a necesitar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC) para la administración de Kovaltry. Puede tener riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, presencia de bacterias en la sangre (bacteriemia) y formación de un coágulo de sangre en el vaso sanguíneo (trombosis) donde se inserta el catéter.

Uso de Kovaltry con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Niños y adolescentes

Las advertencias y precauciones enumeradas son de aplicación a pacientes de todas las edades, adultos y niños.

Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia sobre el uso de productos con factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia, dado que la hemofilia A se presenta en raras ocasiones en mujeres. Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

No es probable que Kovaltry afecte a la fertilidad de los pacientes de sexo masculino ni femenino, ya que el principio activo aparece de forma natural en el organismo.

Conducción y uso de máquinas

Si experimenta mareo u otros síntomas que afecte su capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzca ni utilice máquinas hasta que remita el efecto.

Kovaltry contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Documentación

Se recomienda que cada vez que utilice Kovaltry, anote el nombre y el número de lote del producto.

3. Cómo usar Kovaltry

El tratamiento con Kovaltry se iniciará por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia A. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas en este prospecto o las indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Tratamiento del sangrado

Su médico calculará la dosis de este medicamento y la frecuencia con la que se debe administrar para alcanzar el nivel necesario de actividad del factor VIII en su sangre. El médico debe ajustar siempre la dosis y la frecuencia de administración, en función de sus necesidades. La cantidad de Kovaltry que se debe usar y con qué frecuencia depende de muchos factores, tales como:

•    su peso

•    la gravedad de su hemofilia

•    la localización y gravedad del sangrado

•    si tiene inhibidores del factor VIII    y la    cantidad de ellos

•    el nivel requerido de factor VIII.

Prevención del sangrado

Si está utilizando Kovaltry para prevenir el sangrado (profilaxis), su médico calculará la dosis que le conviene. Esta dosis será normalmente de 20 a 40 UI de octocog alfa por kg de peso corporal, inyectada dos o tres veces por semana. No obstante, en algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de tratamientos más cortos o dosis superiores.

Pruebas de laboratorio

Es altamente recomendable realizar las pruebas analíticas adecuadas a intervalos apropiados para comprobar que se hayan alcanzado y se mantengan en el plasma los niveles adecuados de factor VIII. En el caso concreto de las intervenciones quirúrgicas importantes, debe realizarse un control estricto del tratamiento sustitutivo mediante pruebas de la coagulación.

Uso en niños y adolescentes

Kovaltry se puede usar en niños de todas las edades. En niños menores de 12 años pueden ser necesarias dosis más altas o inyecciones más frecuentes.

Pacientes con inhibidores

Si su médico le dice que ha desarrollado inhibidores del factor VIII, podrá necesitar una dosis superior de Kovaltry para controlar el sangrado. Si esta dosis superior no lo controla, su médico podrá considerar la utilización de otro medicamento.

Si desea más información, hable con su médico.

No aumente la dosis de Kovaltry que le han prescrito para controlar su sangrado sin consultar con su médico.

Duración del tratamiento

Su médico indicará con qué frecuencia y a qué intervalos se debe administrar este medicamento. Generalmente, el tratamiento para la hemofiliacon Kovaltry será necesario de por vida.

Cómo se administra Kovaltry

Este medicamento se debe administrar únicamente inyectándolo en una vena durante 2-5 minutos dependiendo del volumen total y de su grado de bienestar y se debe usar en el plazo de 3 horas después de su reconstitución.

Cómo se prepara Kovaltry para la administración

Utilice únicamente los elementos (vial conteniendo el polvo con el sistema Bio-Set, jeringa precargada con el disolvente y equipo para punción venosa) incluidos en el envase para este medicamento. Si no es posible utilizar estos componentes, consulte a su médico. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.

Debe filtrar el medicamento reconstituido antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se realiza siguiendo los pasos para la reconstitución y/o administración descritas a continuación. Use el equipo de punción venosa suministrado, ya que contiene un filtro en línea. Si no puede usar el equipo de punción venosa suministrado, utilice otro filtro como le haya indicado su enfermero o médico.

No use el equipo de punción venosa suministrado para la extracción de sangre, porque contiene un filtro en línea. Cuando se deba extraer sangre antes de una perfusión, se usará un equipo de administración sin filtro y, a continuación, se administrará este medicamento mediante un filtro de inyección. Si tiene alguna pregunta sobre este medicamento y el uso de otros filtros compatibles, consulte a su médico.

Este medicamento no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión. No utilice soluciones si observa partículas o si la solución está turbia. Siga estrictamente las instrucciones de administración que le dé su médico y utilice las instrucciones detalladas de reconstitución y administración recogidas al final de este prospecto.

Si usa más Kovaltry del que debe

No se han comunicado casos de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante. Si ha usado más Kovaltry del que debe, por favor, informe a su médico.

Si olvidó usar Kovaltry

•    Administre inmediatamente la siguiente dosis y continúe a intervalos regulares siguiendo las indicaciones de su médico.

•    No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Kovaltry

No deje de usar Kovaltry sin consultarlo con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Los efectos adversos más graves son reacciones alérgicas o shock anafiláctico (una reacción alérgica grave poco frecuente afectando la presión sanguínea y la respiración). Si ocurren reacciones alérgicas o anafilácticas, interrumpa la inyección o infusión inmediatamente y hable en seguida con su médico. Alguno de los siguientes síntomas durante la inyección o perfusión pueden ser un signo precoz de reacciones alérgicas o anafilácticas:

•    opresión en el pecho o sensación general de malestar

•    mareo

•    hipotensión leve (ligera disminución de la presión arterial con sensación de mareo al levantarse)

•    náuseas

Otros posibles efectos adversos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    aumento de tamaño de los nódulos linfáticos (hinchazón debajo de la piel del cuello, axila o ingle)

•    palpitaciones (sensación de que el corazón late fuerte, rápida o irregularmente)

•    latido cardiaco acelerado

•    dolor o malestar estomacal

•    indigestión

•    fiebre

•    dolor o malestar torácicos

•    reacciones locales en el lugar donde se ha inyectado el medicamento (p. ej., sangrado debajo de la piel, picor fuerte, hinchazón, sensación de quemazón, enrojecimiento pasajero)

•    dolor de cabeza

•    mareo

•    dificultad para conciliar el sueño

•    sarpullido con o sin picor

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    reacciones alérgicas incluyendo reacción alérgica repentina grave

•    disgeusia (alteración del gusto)

•    urticaria (reacción cutáneas con picor)

•    sofoco (enrojecimiento de la cara)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Kovaltry

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

Conservar en nevera (2 °C - 8 °C). No congelar.

Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz.

Este medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25 °C) durante un periodo máximo de 12 meses, si lo mantiene en su envase original. Si conserva el medicamento a temperatura ambiente, caduca después de 12 meses o en la fecha de caducidad indicada, según cuál sea antes.

Debe anotar la nueva fecha de caducidad en el embalaje exterior.

No refrigerar la solución después de su reconstitución. La solución reconstituida se debe utilizar en un plazo máximo de 3 horas. Utilizar el contenido una sola vez. Desechar la solución no utilizada.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en las etiquetas y las cajas. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No utilice este medicamento si observa partículas o si la solución está turbia.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Kovaltry

Polvo

El principio activo es el factor VIII de la coagulación humano (octocog alfa). Cada vial de Kovaltry contiene 250, 500, 1000, 2000 ó 3000 UI de octocog alfa.

Los demás componentes son sacarosa, histidina, glicina, cloruro de sodio, cloruro de calcio y polisorbato 80 (ver el final de la sección 2).

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Kovaltry se presenta en forma de polvo y disolvente para solución inyectable; se presenta en forma de polvo o polvo compacto, de color blanco a ligeramente amarillo. Después de la reconstitución la solución es transparente.

Cada envase de Kovaltry contiene un vial con el sistema Bio-Set, jeringa precargada con émbolo independiente y equipo para punción venosa (para inyección en una vena).

Los componentes necesarios para la reconstitución y administración se proporcionan en cada envase de este medicamento.

Titular de la autorización de comercialización

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Alemania

Responsable de la fabricación

Bayer Pharma AG.

51368 Leverkusen Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Etarapun Eaüep Etarapna EOOfl Tea.: 359 02 81 401 01 Ceská republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 ELLáóa Bayer ETAág ABEE Tr(k: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Kúnpoq NOVAGEM Limited Tr(k: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Osterreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 Romania SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635 563000

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Prospecto: información para el usuario

Kovaltry 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Kovaltry 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable Factor VIII de la coagulación humano de origen recombinante (octocog alfa)

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es Kovaltry y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de    empezar a usar Kovaltry

3.    Cómo usar Kovaltry

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de Kovaltry

6.    Contenido del envase e información    adicional

1. Qué es Kovaltry y para qué se utiliza

Kovaltry es un medicamento que contiene el principio activo factor VIII de la coagulación humano recombinante, también conocido como octocog alfa. Kovaltry se prepara con tecnología recombinante sin adición de ningún componente de origen humano o animal en el proceso de fabricación. El factor VIII es una proteína que se encuentra de forma natural en la sangre y ayuda a que coagule.

Kovaltry se utiliza para el tratamiento y la prevención de la hemorragia en adultos, adolescentes y niños de cualquier edad con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII).

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar Kovaltry No use Kovaltry

•    si es alérgico a octocog alfa o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 y al final de la sección 2).

•    si es alérgico a las proteínas de ratón o hámster.

No use Kovaltry si cumple cualquiera de los puntos anteriores. Si no está seguro, consulte a su médico antes de usar este medicamento.

Advertencias y precauciones

Tenga especial cuidado con Kovaltry y consulte a su médico o farmacéutico si:

•    experimenta opresión en el pecho, mareo (incluso cuando se levanta de estar sentado o tumbado), ronchas, erupción cutánea con picor (urticaria), sibilancias (silbidos al respirar), o sensación de mareo o desmayo. Esto pueden ser signos de una reacción alérgica repentina grave rara (reacción anafiláctica) a Kovaltry. Si esto ocurre, interrumpa inmediatamente la administración del medicamento y pida asistencia médica.

•    la hemorragia no se llega a controlar con su dosis habitual de Kovaltry. Si esto ocurre, consulte a su médico inmediatamente. Es posible que haya desarrollado inhibidores del factor VIII, por lo que su médico realizará pruebas para confirmarlo. Los inhibidores del factor VIII son anticuerpos presentes en la sangre que bloquean el factor VIII que está utilizando y ello hace que el factor VIII sea menos eficaz en la prevención y el control del sangrado. La formación de anticuerpos es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A.

•    ha desarrollado anteriormente inhibidores del factor VIII a otro producto diferente. Si cambia a otro medicamento de factor VIII, es posible que vuelva a desarrollar inhibidores.

•    le han indicado que padece una enfermedad cardíaca o que tiene riesgo de padecer una enfermedad cardíaca.

•    va a necesitar un dispositivo de acceso venoso central (DAVC) para la administración de Kovaltry. Puede tener riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, presencia de bacterias en la sangre (bacteriemia) y formación de un coágulo de sangre en el vaso sanguíneo (trombosis) donde se inserta el catéter.

Uso de Kovaltry con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, ha utilizado recientemente o pudiera tener que utilizar cualquier otro medicamento.

Niños y adolescentes

Las advertencias y precauciones enumeradas son de aplicación a pacientes de todas las edades, adultos y niños.

Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia sobre el uso de productos con factor VIII durante el embarazo y el periodo de lactancia, dado que la hemofilia A se presenta en raras ocasiones en mujeres. Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento.

No es probable que Kovaltry afecte a la fertilidad de los pacientes de sexo masculino ni femenino, ya que el principio activo aparece de forma natural en el organismo.

Conducción y uso de máquinas

Si experimenta mareo u otros síntomas que afecte su capacidad para concentrarse y reaccionar, se recomienda que no conduzca ni utilice máquinas hasta que remita el efecto.

Kovaltry contiene sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Documentación

Se recomienda que cada vez que utilice Kovaltry, anote el nombre y el número de lote del producto.

3. Cómo usar Kovaltry

El tratamiento con Kovaltry se iniciará por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia A. Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas en este prospecto o las indicadas por su médico o farmacéutico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Tratamiento del sangrado

Su médico calculará la dosis de este medicamento y la frecuencia con la que se debe administrar para alcanzar el nivel necesario de actividad del factor VIII en su sangre. El médico debe ajustar siempre la dosis y la frecuencia de administración, en función de sus necesidades. La cantidad de Kovaltry que se debe usar y con qué frecuencia depende de muchos factores, tales como:

•    su peso

•    la gravedad de su hemofilia

•    la localización y gravedad del sangrado

•    si tiene inhibidores del factor VIII y    la cantidad de ellos

•    el nivel requerido de factor VIII.

Prevención del sangrado

Si está utilizando Kovaltry para prevenir el sangrado (profilaxis), su médico calculará la dosis que le conviene. Esta dosis será normalmente de 20 a 40 UI de octocog alfa por kg de peso corporal, inyectada dos o tres veces por semana. No obstante, en algunos casos, especialmente en pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de tratamientos más cortos o dosis superiores.

Pruebas de laboratorio

Es altamente recomendable realizar las pruebas analíticas adecuadas a intervalos apropiados para comprobar que se hayan alcanzado y se mantengan en el plasma los niveles adecuados de factor VIII. En el caso concreto de las intervenciones quirúrgicas importantes, debe realizarse un control estricto del tratamiento sustitutivo mediante pruebas de la coagulación.

Uso en niños y adolescentes

Kovaltry se puede usar en niños de todas las edades. En niños menores de 12 años pueden ser necesarias dosis más altas o inyecciones más frecuentes.

Pacientes con inhibidores

Si su médico le dice que ha desarrollado inhibidores del factor VIII, podrá necesitar una dosis superior de Kovaltry para controlar el sangrado. Si esta dosis superior no lo controla, su médico podrá considerar la utilización de otro medicamento.

Si desea más información, hable con su médico.

No aumente la dosis de Kovaltry que le han prescrito para controlar su sangrado sin consultar con su médico.

Duración del tratamiento

Su médico indicará con qué frecuencia y a qué intervalos se debe administrar este medicamento. Generalmente, el tratamiento para la hemofília con Kovaltry será necesario de por vida.

Cómo se administra Kovaltry

Este medicamento se debe administrar únicamente inyectándolo en una vena durante 2-5 minutos dependiendo del volumen total y de su nivel de comfort y se debe usar en el plazo de 3 horas después de su reconstitución.

Cómo se prepara Kovaltry para la administración

Utilice únicamente los elementos (adaptador del vial, jeringa precargada con el disolvente y equipo para punción venosa) incluidos en el envase para este medicamento. Si no es posible utilizar estos componentes, consulte a su médico. Si alguno de los componentes del envase está abierto o dañado, no use este componente.

Debe filtrar el medicamento reconstituido antes de la administración para eliminar posibles partículas presentes en la solución. La filtración se realiza con el adaptador del vial.

No use el equipo de punción venosa suministrado para la extracción de sangre, porque contiene un filtro en línea.

Este medicamento no se debe mezclar con otras soluciones para perfusión. No utilice soluciones si observa partículas o si la solución está turbia. Siga estrictamente las instrucciones de administración que le dé su médico y utilice las instrucciones detalladas de reconstitución y administración recogidas al final de este prospecto.

Si usa más Kovaltry del que debe

No se han comunicado casos de sobredosis con factor VIII de la coagulación de origen recombinante. Si ha usado más Kovaltry del que debe, por favor, informe a su médico.

Si olvidó usar Kovaltry

•    Administre inmediatamente la siguiente dosis y continúe a intervalos regulares siguiendo las indicaciones de su médico.

•    No use una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si interrumpe el tratamiento con Kovaltry

No deje de usar Kovaltry sin consultarlo con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Los efectos adversos más graves son reacciones alérgicas o shock anafiláctico (una reacción alérgica grave poco frecuente afectando la presión sanguínea y la respiración). Si ocurren reacciones alérgicas o anafilácticas, interrumpa la inyección o infusión inmediatamente y hable en seguida con su médico. Alguno de los siguientes síntomas durante la inyección o perfusión pueden ser un signo precoz de reacciones alérgicas o anafilácticas:

•    opresión en el    pecho o sensación general de malestar

•    mareo

•    hipotensión leve (ligera disminución de la presión arterial con sensación de mareo al levantarse)

•    náuseas

Otros posibles efectos adversos:

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

•    aumento de tamaño de los nódulos linfáticos (hinchazón debajo de la piel del cuello, axila o ingle)

•    palpitaciones (sensación de que el corazón late fuerte, rápida o irregularmente)

•    latido cardiaco acelerado

•    dolor o malestar estomacal

•    indigestión

•    fiebre

•    dolor o malestar torácicos

•    reacciones locales en el lugar donde se ha inyectado el medicamento (p. ej., sangrado debajo de la piel, picor fuerte, hinchazón, sensación de quemazón, enrojecimiento pasajero)

•    dolor de cabeza

•    mareo

•    dificultad para conciliar el sueño

•    sarpullido con o sin picor

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

•    reacciones alérgicas incluyendo reacción alérgica repentina grave

•    disgeusia (alteración del gusto)

•    urticaria (reacción cutáneas con picor)

•    sofoco (enrojecimiento de la cara)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de Kovaltry

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

Conservar en nevera (2 °C - 8 °C). No congelar.

Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz.

Este medicamento puede conservarse a temperatura ambiente (inferior a 25 °C) durante un periodo máximo de 12 meses, si lo mantiene en su envase original. Si conserva el medicamento a temperatura ambiente, caduca después de 12 meses o en la fecha de caducidad indicada, según cuál sea antes.

Debe anotar la nueva fecha de caducidad en el embalaje exterior.

No refrigerar la solución después de su reconstitución. La solución reconstituida se debe utilizar en un plazo máximo de 3 horas. Utilizar el contenido una sola vez. Desechar la solución no utilizada.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en las etiquetas y las cajas. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

No utilice este medicamento si observa partículas o si la solución está turbia.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional Composición de Kovaltry

Polvo

El principio activo es el factor VIII de la coagulación humano (octocog alfa). Cada vial de Kovaltry contiene 250, 500, 1000, 2000 ó 3000 UI de octocog alfa.

Los demás componentes son sacarosa, histidina, glicina, cloruro de sodio, cloruro de calcio y polisorbato 80 (ver el final de la sección 2).

Disolvente

Agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del producto y contenido del envase

Kovaltry se presenta en forma de polvo y disolvente para solución inyectable; se presenta en forma de polvo o polvo compacto, de color blanco a ligeramente amarillo. Después de la reconstitución la solución es transparente.

Cada envase de Kovaltry contiene un vial y una jeringa precargada con émbolo independiente, así como un adaptador de vial y un equipo para punción venosa (para inyección en una vena).

Los componentes necesarios para la reconstitución y administración se proporcionan en cada envase de este medicamento.

Titular de la autorización de comercialización

Bayer Pharma AG 13342 Berlin Alemania

Responsable de la fabricación

Bayer Pharma AG.

51368 Leverkusen Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Etarapun Eaüep Etarapna EOOfl Tea.: 359 02 81 401 01 Ceská republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565 ELLáóa Bayer ETAág ABEE Tr(k: +30-210-61 87 500 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 2999313 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 81 Kúnpoq NOVAGEM Limited Tr(k: +357 22 48 38 58 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland Bayer B.V. Tel: +31-(0)297-28 06 66 Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Osterreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 Romania SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 United Kingdom Bayer plc Tel: +44-(0)1635 563000

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

11.	Sujete el vial por el extremo, por encima del adaptador del vial y la jeringa (I). Llene la jeringa tirando lenta y suavemente del émbolo. Compruebe que todo el contenido del vial ha pasado a la jeringa. Mantenga la jeringa en posición vertical y presione el émbolo hasta que no quede aire en la jeringa.		i wí
12.	Aplique un torniquete en su brazo.
13.	Determine el punto de inyección y desinfecte la piel con una gasa impregnada en alcohol.
14.	Practique la punción venosa y fije el equipo de punción con un esparadrapo.
15.	Sujetando el adaptador del vial en su posición, retire la jeringa del adaptador del vial (este último debe permanecer acoplado al vial). Acople la jeringa al equipo de punción venosa y asegúrese de que no entre sangre en la jeringa (J).		_si
16.	Retire el torniquete.
17.	Inyecte la solución en la vena durante 2-5 minutos, vigilando en todo momento la posición de la aguja. La rapidez de la inyección se debe basar en su comodidad, y no debe ser mayor de 2 ml por minuto.
18.	Si se necesita administrar una dosis adicional, use una nueva jeringa con el producto reconstituido como se describe más arriba.
19.	Si no se precisan más dosis, retire el equipo de punción venosa y la jeringa. Aplique una gasa y presione durante unos 2 minutos sobre la zona de inyección, manteniendo el brazo extendido. Finalmente, aplique un pequeño vendaje de presión sobre el lugar de la inyección y considere si es necesario colocar una tira adhesiva.

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