ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KEYTRUDA 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial de polvo contiene 50 mg de pembrolizumab.

Después de la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones positivas de EGFR o ALK también deben haber recibido tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir KEYTRUDA.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Pruebas de PD-L1 en pacientes con CPNM

Se debe seleccionar a los pacientes con CPNM para el tratamiento, de acuerdo a la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada (ver sección 5.1).

Posología

La dosis recomendada de KEYTRUDA es de 2 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir tratamiento con KEYTRUDA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (por ej., un aumento transitorio inicial del tamaño tumoral o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguido por una reducción del tamaño del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Suspensión temporal de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento (ver también sección 4.4)

Tabla 1: Modificaciones del tratamiento recomendadas para KEYTRUDA

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario	Gravedad	Modificación del tratamiento
Neumonitis	Grado 2	Suspender temporalmente*
	Grado 3 o 4 o recurrente de Grado 2	Suspender definitivamente
Colitis	Grado 2 o 3	Suspender temporalmente*
	Grado 4	Suspender definitivamente
Nefritis	Grado 2 con creatinina >1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)	Suspender temporalmente*
	Grado > 3 con creatinina > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
Endocrinopatías	Hipofisitis sintomática Diabetes tipo 1 asociada a hiperglucemia de Grado > 3 (glucosa >250 mg/dl o > 13,9 mmol/l) o asociada a cetoacidosis Hipertiroidismo de Grado > 3	Suspender temporalmente* Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatía de Grado 3 o Grado 4 que mejora a Grado 2 o menor y se controla con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente. El hipotiroidismo se puede controlar con terapia hormonal sustitutiva sin interrumpir el tratamiento.
Hepatitis	Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total >1,5 a 3 veces el LSN	Suspender temporalmente*
	Grado > 3 con la AST o la ALT >    5 veces el LSN o la bilirrubina total >    3 veces el LSN	Suspender definitivamente
	En caso de metástasis hepática en estado basal con elevación de Grado 2 de la AST o la ALT, hepatitis con la AST o la ALT elevadas > 50% y ésta dura > 1 semana	Suspender definitivamente
Reacciones adversas asociadas a la perfusión	Grado 3 o 4	Suspender definitivamente

Nota: los grados de toxicidad son coherentes con los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute versión 4 (CTCAE del NCI v.4).

hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1.

KEYTRUDA se debe suspender definitivamente:

•    Por toxicidad de Grado 4 excepto por endocrinopatías que están controladas con terapia hormonal sustitutiva

•    Si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a <10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas

•    Si una toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grado 0-1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA

•    Si se produce por segunda vez cualquier acontecimiento de gravedad de Grado > 3

Se debe dar a los pacientes tratados con KEYTRUDA la tarjeta de información para el paciente y se les debe informar sobre los riesgos de KEYTRUDA (ver también el prospecto).

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

En general, no se han notificado diferencias en la seguridad o la eficacia entre los pacientes de edad avanzada (> 65 años) y los pacientes más jóvenes (< 65 años). No es necesario un ajuste de la dosis en esta población.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

Melanoma ocular

Los datos sobre la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes con melanoma ocular son limitados (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

KEYTRUDA se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos. KEYTRUDA no se debe administrar como inyección intravenosa rápida (bolus).

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Determinación de la expresión de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron reversibles y se controlaron con interrupciones de pembrolizumab, la administración de corticosteroides y/o terapia de apoyo. También se produjeron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario después de la última dosis de pembrolizumab.

En caso de sospecha de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se debe administrar corticosteroides. Tras la mejoría a Grado <1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes. De acuerdo a los datos limitados de ensayos clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede evaluar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Pembrolizumab se podría reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se mantiene en Grado <1 y la dosis de corticosteroide se ha reducido a <10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de la reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4, excepto por endocrinopatías que estén controladas con terapia hormonal sustitutiva (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado neumonitis, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 12 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de neumonitis de Grado 3, Grado 4 o recurrente de Grado 2 (ver sección 4.2).

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado colitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de colitis y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de colitis de Grado 2 o Grado 3 y se debe suspender definitivamente en caso de colitis de Grado 4 (ver sección 4.2). Se debe tener en cuenta el riesgo potencial de perforación gastrointestinal.

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado hepatitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a síntomas de hepatitis y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides (dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día (en caso de acontecimientos de Grado 2) y 1-2 mg/kg/día (en acontecimientos de Grado > 3) de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, pembrolizumab se debe suspender temporalmente o suspender definitivamente (ver sección 4.2).

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado nefritis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de la creatinina, pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de nefritis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de nefritis de Grado 3 o Grado 4 (ver sección 4.2).

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Con el tratamiento con pembrolizumab se han observado endocrinopatías graves, tales como hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

En casos de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario podría ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva.

Se ha notificado hipofisitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de hipofisitis (incluido hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y otras terapias hormonales sustitutivas según esté clínicamente indicado, y pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipofisitis sintomática hasta que el acontecimiento se ha controlado con terapia hormonal sustitutiva. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteoride, si es necesario (ver sección 4.2). Se debe vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1 y se debe suspender temporalmente pembrolizumab en casos de hiperglucemia de Grado 3, hasta que se alcance el control metabólico (ver sección 4.2).

Se han notificado trastornos del tiroides, como hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibieron pembrolizumab y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento; por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento sustitutivo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipertiroidismo de Grado > 3 hasta que se recupere a Grado < 1. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteroide, si es necesario, en pacientes con hipertiroidismo de Grado 3 o Grado 4 que mejore a Grado 2 o menor (ver secciones 4.2 y 4.8). Se debe vigilar la función tiroidea y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales clínicamente significativas, relacionadas con el sistema inmunitario, en pacientes que recibieron pembrolizumab: uveítis, artritis, miositis, pancreatitis, reacciones cutáneas graves, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica y crisis parciales surgidas en un paciente con foco inflamatorio en el parénquima cerebral (ver sección 4.8).

De acuerdo a la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y administrar corticosteroides.

Pembrolizumab se puede reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se mantiene en Grado <1 y la dosis del corticosteoride se ha reducido a <10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4 (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). En las reacciones graves a la perfusión, se debe detener la perfusión y pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2). Los pacientes con reacción a la perfusión leve o moderada pueden seguir recibiendo pembrolizumab con una vigilancia estrecha; se puede valorar la medicación previa con antipiréticos y antihistamínicos.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; enfermedad autoinmune sistémica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de la infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina > 1,5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que la información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada.

Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de KEYTRUDA deben estar familiarizados con la Información para el médico y las Directrices de manejo. El prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con KEYTRUDA. Se le debe proporcionar al paciente la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con pembrolizumab. Como pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, se puede usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pembrolizumab y hasta al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal (ver sección 5.3). Estos resultados indican un posible riesgo, de acuerdo a su mecanismo de acción, de que la administración de pembrolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G4 (IgG4) atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, siendo una IgG4, pembrolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con pembrolizumab.

Lactancia

Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pembrolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pembrolizumab para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de pembrolizumab sobre la fertilidad. No hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos en monos, de acuerdo a los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pembrolizumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga después de la administración de pembrolizumab (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en ensayos clínicos en 2.799 pacientes con melanoma avanzado o CPNM en tres dosis (2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) con pembrolizumab fueron fatiga (24%), erupción (19%), prurito (18%), diarrea (12%), náuseas (11%) y artralgia (10%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad de Grado 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en 2.799 pacientes tratados con pembrolizumab se notifican en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab en ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	anemia
Poco frecuentes	neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, eosinofilia
Raras	púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	reacción asociada a perfusión3

Trastornos endocrinos
Frecuentes	hipertiroidismo, hipotiroidismob
Poco frecuentes	hipofisitisc, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	apetito disminuido
Poco frecuentes	diabetes mellitus tipo 1d, hiponatremia, hipocaliemia, hipocalcemia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	cefalea, mareo, disgeusia
Poco frecuentes	epilepsia, letargia, neuropatía periférica
Raras	síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico
Trastornos oculares
Frecuentes	ojo seco
Poco frecuentes	uveítise
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	neumonitisf, disnea, tos
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, náuseas
Frecuentes	colitisg, vómitos, dolor abdominal11, estreñimiento, boca seca
Poco frecuentes	pancreatitisi
Raras	perforación de intestino delgado
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	hepatitisj
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	. , k • l erupción , prurito
Frecuentes	reacciones cutáneas gravesm, vitÍligo11, dermatitis acneiforme, piel seca, eritema, eczema
Poco frecuentes	queratosis liquenoideo, psoriasis, alopecia, eritema nudoso, dermatitis, cambios de color del pelo, pápula
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	artralgia
Frecuentes	miositisp, dolor musculoesqueléticoq, dolor en una extremidad, artritis1
Poco frecuentes	tenosinovitiss
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes	nefritist
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga
Frecuentes	astenia, edemau, pirexia, enfermedad de tipo gripal, escalofrío
Exploraciones complementarias
Frecuentes	alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, creatinina elevada en sangre
Poco frecuentes	amilasa elevada, bilirrubina elevada en sangre, hipercalcemia

* Los siguientes términos representan a un grupo de eventos relacionados que describen a una enfermedad más que a un evento aislado.

a.    reacción asociada a perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, hipersensibilidad y síndrome de liberación de citocina)

b.    hipotiroidismo (mixedema)

c.    hipofisitis (hipopituitarismo)

d.    diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)

e.    uveítis (iritis e iridociclitis)

f.    neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial)

g.    colitis (colitis microscópica y enterocolitis)

h.    dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)

i.    pancreatitis (pancreatitis autoinmune y pancreatitis aguda)

j.    hepatitis (hepatitis autoinmunitaria y lesión hepática inducida por fármacos)

k.    erupción (erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)

l.    prurito (urticaria, urticaria papular, prurito generalizado y prurito genital)

m.    reacciones cutáneas graves (dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, erupción exfoliativa, penfigoide, síndrome de Stevens-Johnson y las siguientes reacciones de Grado > 3: prurito, erupción, erupción generalizada y erupción maculopapular)

n.    vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)

o.    queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)

p.    miositis (mialgia, miopatía, polimialgia reumática y rabdomiolisis)

q.    dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)

r.    artritis (hinchazón articular, poliartritis y derrame articular)

s.    tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)

t.    nefritis (nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial y fallo renal o fallo renal agudo con evidencia de nefritis)

u.    edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en tres dosis (2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4)

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo neumonitis en 94 (3,4%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3, 4 o 5 en 36 (1,3%),

25 (0,9%), 7 (0,3%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,3 meses (rango, 2 días a 19,3 meses). La mediana de duración fue de 1,5 meses (rango, 1 día a 17,2+ meses). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 36 (1,3%) pacientes y se resolvió en 55 pacientes.

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo colitis en 48 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 10 (0,4%), 31 (1,1%) y 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3,5 meses (rango, 10 días a 16,2 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango, 1 día a 8,7+ meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 15 (0,5%) pacientes y se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo hepatitis en 19 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 4 (0,1%), 12 (0,4%) y 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1,3 meses (rango, 8 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de

1,8 meses (rango, 8 días a 20,9+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,2%) pacientes y se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo nefritis en 9 (0,3%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 3 (0,1%), 4 (0,1%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 5,1 meses (rango, 12 días a 12,8 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango, 12 días a 8,9+ meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 3 (0,1%) paciente y se resolvió en 5 pacientes.

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Se produjo hipofisitis en 17 (0,6%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 6 (0,2%), 8 (0,3%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 3,7 meses (rango, 1 día a 11,9 meses). La mediana de duración fue de 4,7 meses (rango, 8+ días a 12,7 meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 7 pacientes, 2 con secuelas.

Se produjo hipertiroidismo en 96 (3,4%) pacientes, incluidos casos de Grado 2 o 3 en 22 (0,8%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango, 1 día a 21,9 meses). La mediana de duración fue de 2,1 meses (rango, 3 días a 15,0+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 2 (<0,1%) pacientes y se resolvió en 71 (74%) pacientes.

Se produjo hipotiroidismo en 237 (8,5%) pacientes, incluidos casos de Grado 2 o 3 en 174 (6,2%) y 3 (0,1%) pacientes, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,5 meses (rango, 1 día a 18,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 2 días a 27,7+ meses). Un paciente (<0,1%) discontinuó pembrolizumab debido a hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en 48 (20%) pacientes.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas, 19 (1,7%) de 1.087 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No hay información acerca de la sobredosis con pembrolizumab.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cuanto a signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC18

Mecanismo de acción

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. KEYTRUDA potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y

PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

Eficacia clínica y seguridad

Melanoma

KEYNOTE-006: Ensayo controlado en _pacientes con melanoma naive al tratamiento con ipilimumab La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-006, un ensayo de Fase III, multicéntrico, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes naive al tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 (n=279) o 3 semanas (n=277) o ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas (n=278). No se requirió que los pacientes con melanoma con mutación de BRAF V600E hubieran recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguido posteriormente por la evaluación cada 12 semanas.

De los 834 pacientes, el 60% eran varones, el 44% eran > 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 18-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 65% de los pacientes tenían estadio M1c, el 9% tenían antecedentes de metástasis cerebral, el 66% no habían recibido tratamiento sistémico previo y el 34% habían recibido un tratamiento previo. El 31% tenían estado funcional ECOG de 1, el 69% tenían estado funcional ECOG de 0 y el 32% tenían LDH elevada. Se notificaron mutaciones de BRAF en 302 (36%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 139 (46%) habían sido tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP; evaluada mediante una revisión por Evaluación Radiológica y Oncológica Integrada [ROI] usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1) y la supervivencia global (SG). Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la respuesta. La Tabla 3 resume las medidas principales de eficacia en pacientes naive al tratamiento con ipilimumab y en las Figuras 1 y 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP.

Criterio de valoración	Pembrolizumab	Pembrolizumab	Ipilimumab
	10 mg/kg cada	10 mg/kg cada	3 mg/kg cada
	3 semanas	2 semanas	3 semanas
	n=277	n=279	n=278
SG
Número (%) de pacientes con evento	92 (33%)	85 (30%)	112 (40%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,69 (0,52, 0,90)	0,63 (0,47, 0,83)	---
Valor de pt	0,00358	0,00052	---
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada	No alcanzada	No alcanzada
	(ND, ND)	(ND, ND)	(13, ND)
SLP
Número (%) de pacientes con evento	157 (57%)	157 (56%)	188 (68%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,47, 0,72)	0,58 (0,46, 0,72)	---
Valor de pt	<0,00001	<0,00001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	4,1 (2,9, 6,9)	5,5 (3,4, 6,9)	2,8 (2,8, 2,9)
Mejor respuesta global
% de TRG (IC del 95%)	33% (27, 39)	34% (28, 40)	12% (8, 16)
% de respuesta completa	6%	5%	1%
% de respuesta parcial	27%	29%	10%
Duración de la respuestat
Mediana en meses (rango)	No alcanzada	8,3	No alcanzada
	(1,4+, 8,1+)	(1,4+, 8,3)	(1,1+, 7,9+)
% que continúan	97%	89%	88%

*

t

t

ND

Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab en comparación con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos

proporcionales de Cox estratificado

Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

Basado en pacientes con una mejor respuesta como respuesta completa o parcial confirmadas = no disponible

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

90 -se 70 -60 -

50 -

cada 3 semanas

Ipihmumab

I.........I.........r

6    8    10

Tiempo en meses

Numero con riesgo

Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 semanas

Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas pihmumab

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

KEYNOTE-002: Ensayo controlado en _pacientes con melanoma tratados _previamente con ipilimumab La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-002, un ensayo multicéntrico, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes tratados previamente con ipilimumab y si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) cada 3 semanas o quimioterapia (n=179; incluidas dacarbazina, temozolomida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o a aquellos que recibían inmunosupresores; criterios adicionales de exclusión fueron antecedentes de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales con el tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requería tratamiento con corticosteroides (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas; reacciones adversas en curso de Grado > 2 por tratamientos previos con ipilimumab; hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C y estado funcional ECOG > 2.

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguida posteriormente por la evaluación cada 12 semanas. Los pacientes en quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad, verificada independientemente después de la primera evaluación programada de la enfermedad, pudieron cambiar y recibir 2 mg/kg o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, en un modelo a doble ciego.

De los 540 pacientes, el 61% eran varones, el 43% eran > 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 15-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 82% tenían estadio M1c, el 73% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 32% de los pacientes habían recibido tres o más. El 45% tenían estado funcional ECOG de 1, el 40% tenían LDH elevada y el 23% tenían un tumor con mutación de BRAF.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la SLP evaluada mediante ROI usando los criterios RECIST versión 1.1 y la SG. Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la TRG y la duración de la respuesta. La Tabla 4 resume las medidas principales de eficacia en pacientes tratados previamente con ipilimumab y en la Figura 3 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP. Los dos grupos de tratamiento con pembrolizumab fueron superiores a la quimioterapia para la SLP, y no hubo diferencias entre las dosis de pembrolizumab. Los datos de SG no estaban maduros en el momento del análisis de la SLP. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en el análisis preliminar de la SG, que no se ajustó en cuanto a los posibles efectos de confusión debidos al cambio de tratamiento. De los pacientes aleatorizados al grupo de quimioterapia, el 48% cambiaron de tratamiento y, posteriormente, recibieron tratamiento con pembrolizumab.

KEYNOTE-001: Ensayo no controlado en pacientes con melanoma na'ive al tratamiento con ipilimumab y previamente tratados con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en pacientes con melanoma avanzado en un ensayo no controlado, abierto, KEYNOTE-001. Se evaluó la eficacia en 276 pacientes de dos cohortes definidas, una que incluyó a pacientes tratados previamente con ipilimumab (y, si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK) y, la otra, que incluyó a pacientes naíve al tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron similares a los del ensayo KEYNOTE-002.

De los 89 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que fueron tratados previamente con ipilimumab, el 53% eran varones, el 33% eran > 65 años de edad y la mediana de edad era de 59 años (rango, 18-88). Todos, excepto dos pacientes, eran de raza blanca. El 84% tenían estadio M1c y el 8% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 70% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 35% de los pacientes habían recibido tres o más. Se notificaron mutaciones de BRAF en el 13% de la población del ensayo. Todos los pacientes con tumores con mutación de BRAF fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

De los 51 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que eran naíve al tratamiento con ipilimumab, el 63% eran varones, el 35% tenían > 65 años de edad y la mediana de edad era de 60 años (rango, 35-80). Todos, excepto uno de los pacientes, eran de raza blanca. El 63% tenían estadio M1c y el 2% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 45% no habían recibido tratamientos previos para el melanoma avanzado. Se notificaron mutaciones de BRAF en 20 (39%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 10 (50%) fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

La medida principal de resultado de eficacia fue la TRG evaluada mediante una revisión independiente usando los criterios RECIST 1.1. Las medidas de resultados secundarias de eficacia fueron la tasa de control de la enfermedad (TCE; incluyendo la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable), la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La respuesta tumoral se evaluó a intervalos de 12 semanas. La Tabla 5 resume las medidas principales de eficacia en pacientes tratados previamente o naíve al tratamiento con ipilimumab, que recibían pembrolizumab a la dosis recomendada.

Criterio de valoración	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes tratados previamente con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes na'íve al tratamiento con ipilimumab n=51
Mejor respuesta global* por ROIt
% de TRG (IC del 95%)	25% (16, 35)	33% (21, 48)
Respuesta completa	3%	10%
Respuesta parcial	21%	24%
% de tasa de control de la enfermedad*	49%	49%
Duración de la respuesta §
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (2,8+, 14,3+)	No alcanzada (1,6+, 13,8+)
% que continúan	86%1	82%#
SLP
Mediana en meses (IC del 95%)	4,9 (2,8, 8,3)	5,5 (2,8, 14,0)
Tasa de SLP a los 6 meses	43%	50%
SG
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada (11, no disponible)	No alcanzada (14, no disponible)
Tasa de SG a los 12 meses	60%	72%

t

t

§

Incluye pacientes sin enfermedad medible en el estado basal mediante revisión radiológica independiente ROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada usando los criterios RECIST 1.1 Basado en la mejor respuesta de enfermedad estable o mejor

Basado en los pacientes con una respuesta confirmada mediante revisión independiente, comenzando desde la fecha en la que se registró por primera vez la respuesta; n=22 para pacientes tratados previamente con ipilimumab; n=17 para pacientes naive al tratamiento con ipilimumab

Los pacientes respondedores fueron seguidos durante un mínimo de 12 meses después del inicio del tratamiento Los pacientes respondedores fueron seguidos durante un mínimo de 15 meses después del inicio del tratamiento

i

#

Los resultados de los pacientes tratados previamente con ipilimumab (n=84) y naive al tratamiento con ipilimumab (n=52), que recibieron 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, fueron similares a los observados en pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas.

Análisis de subpoblaciones

Estado de la mutación BRAF en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=415; 77%) o BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=125; 23%). Los cocientes de riesgo (Hazard Ratio) de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas] frente a quimioterapia) fueron 0,51 (IC del 95%: 0,41, 0,65) en BRAF sin mutación y 0,56 (IC del 95%: 0,37, 0,85) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SLP para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,51 (IC del 95%: 0,39, 0,67) en BRAF sin mutación y 0,74 (IC del 95%: 0,46, 1,18) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a quimioterapia fueron 0,83 (IC del 95%: 0,60, 1,15) en BRAF sin mutación y 0,82 (IC del 95%: 0,47, 1,43) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,80 (IC del 95%: 0,55, 1,18) en BRAF sin mutación y 1,03 (IC del 95%: 0,55, 1,91) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto y de pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron del 27% y del 25% frente al 6% en BRAF sin mutación y

del 12% y del 9% frente al 0% en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=525; 63%), BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF (n=163; 20%) y BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=139; 17%). Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [10 mg/kg cada 2 o 3 semanas] frente a ipilimumab) fueron 0,57 (IC del 95%: 0,45, 0,73) en BRAF sin mutación, 0,50 (IC del 95%: 0,32, 0,77) en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y 0,73 (IC del 95%: 0,48, 1,11) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para los grupos de pembrolizumab en conjunto con un inhibidor de ipilimumab fueron 0,61 (IC del 95%: 0,46, 0,82) en BRAF sin mutación, 0,69 (IC del 95%: 0,33, 1,45) en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y 0,75 (IC del 95%: 0,45, 1,26) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. La TRG de los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fue del 34% frente al 13% en BRAF sin mutación, del 41% frente al 13% en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y del 21% frente al 6% en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Estado de PD-L1 en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que eran PD-L1 positivo (puntuación de proporción de Allred > 2, presentando una expresión de membrana de PD-L1 en > 1% de los tumores celulares) frente a PD-L1 negativo (puntuación de proporción de Allred de 0 o 1). La expresión de PD-L1 se estudió retrospectivamente mediante un test de investigación de inmunohistoquímica con el anticuerpo anti PD-L1 22C3. Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (78%), el 69% (n=291) eran PD-L1 positivo y el 31% (n=130) eran PD-L1 negativo. Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas] frente a quimioterapia) fueron 0,52 (IC del 95%: 0,39, 0,68) en los pacientes PD-L1 positivo y 0,60 (IC del 95%: 0,38, 0,94) en los pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SLP para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,54 (IC del 95%: 0,39, 0,75) en los pacientes PD-L1 positivo y 0,89 (IC del 95%: 0,53, 1,50) en los pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a quimioterapia fueron 0,82 (IC del 95%: 0,55, 1,23) en pacientes PD-L1 positivo y 0,77 (IC del 95%: 0,43, 1,37) en pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,93 (IC del 95%: 0,58, 1,49) en los pacientes PD-L1 positivo y 1,19 (IC del 95%: 0,58, 2,46) en los pacientes PD-L1 negativo. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto y de pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron del 26% y del 23% frente al 4% en pacientes PD-L1 positivo y del 15% y del 11% frente al 8% en pacientes PD-L1 negativo.

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que eran PD-L1 positivo (n=671; 80%) frente a PD-L1 negativo (n=150; 18%). Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (98%), el 82% eran PD-L1 positivo y el 18% eran PD-L1 negativo. Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [10 mg/kg cada 2 o 3 semanas] frente a ipilimumab) fueron 0,53 (IC del 95%: 0,43, 0,65) en pacientes PD-L1 positivo y 0,73 (IC del 95%: 0,47, 1,11) en pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fueron 0,56 (IC del 95%: 0,43, 0,73) en pacientes PD-L1 positivo y 0,95 (IC del 95%: 0,56, 1,62) en pacientes PD-L1 negativo. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fueron del 37% frente al 12% en pacientes PD-L1 positivo y del 18% frente al 11% en pacientes PD-L1 negativo.

Melanoma ocular

En 20 sujetos con melanoma ocular incluidos en el ensayo KEYNOTE-001, no se notificaron respuestas objetivas; se comunicó enfermedad estable en 6 pacientes.

CPNM

KEYNOTE-010: Ensayo controlado en pacientes con CPNM tratados previamente con quimioterapia La seguridad y la eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-010, un ensayo multicéntrico, abierto, controlado, para el tratamiento del CPNM avanzado en pacientes tratados previamente con quimioterapia que incluyera platino. Los pacientes tenían expresión positiva de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral >1% de acuerdo al Kit de inmuno histoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDx™). Los pacientes con activación de las mutaciones de EGFR o translocación de ALK también tuvieron progresión de la enfermedad con el tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) cada 3 semanas o docetaxel a una dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas (n=343) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune; un problema médico que precisara inmunosupresión; o que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Se realizó evaluación del estado tumoral cada 9 semanas.

Las características basales para esta población incluyeron: mediana de edad de 63 años (42% de 65 años o más); 61% varones; 72% de raza blanca y 21% asiáticos y 34% y 66% con un estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron escamosa (21%) y no escamosa (70%); M1 (91%); metástasis cerebrales estables (15%) y la incidencia de mutaciones fue de EGFR (8%) o de ALK (1%). El tratamiento previo incluyó un régimen en doblete con platino (100%); los pacientes recibieron una (69%) o dos o más (29%) líneas de tratamiento.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la SG y la SLP evaluadas mediante una Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1. Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la TRG y la duración de la respuesta. La Tabla 6 resume las medidas principales de eficacia para toda la población (puntuación de proporción tumoral >1%) y para los pacientes con puntuación de proporción tumoral > 50% y en la Figura 4 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SG (puntuación de proporción tumoral >1%).

Criterio de valoración principal	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas	Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas
Puntuación de proporción tumoral > 1%
Número de pacientes	344	346	343
SG
Número (%) de los pacientes con evento	172 (50%)	156 (45%)	193 (56%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,71 (0,58, 0,88)	0,61 (0,49, 0,75)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	10,4 (9,4, 11,9)	12,7 (10,0, 17,3)	8,5 (7,5, 9,8)
SLP5
Número (%) de pacientes con evento	266 (77%)	255 (74%)	257 (75%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,88 (0,73, 1,04)	0,79 (0,66, 0,94)	---
Valor de p*	0,068	0,005	---
Mediana en meses (IC del 95%)	3,9 (3,1, 4,1)	4,0 (2,6, 4,3)	4,0 (3,1, 4,2)
Tasa de respuesta global5
% de TRG1 (IC del 95%)	18% (14, 23)	18% (15, 23)	9% (7, 13)
Duración de la respuesta5#’^
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (0,7+, 20,1+)	No alcanzada (2,1+, 17,8+)	6,2 (1,4+, 8,8+)
% que continúan	73%	72%	34%
Puntuación de proporción tumoral > 50%
Número de pacientes	139	151	152
SG
Número (%) de los pacientes con evento	58 (42%)	60 (40%)	86 (57%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,54 (0,38, 0,77)	0,50 (0,36, 0,70)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	14,9 (10,4, ND)	17,3 (11,8, ND)	8,2 (6,4, 10,7)
SLP5
Número (%) de pacientes con evento	89 (64%)	97 (64%)	118 (78%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,43, 0,77)	0,59 (0,45, 0,78)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	5,2 (4,0, 6,5)	5,2 (4,1, 8,1)	4,1 (3,6, 4,3)
Tasa de respuesta global5
% de TRG1 (IC del 95%)	30% (23, 39)	29% (22, 37)	8% (4, 13)
Duración de la respuesta5’#’1*
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (0,7+, 16,8+)	No alcanzada (2,1+, 17,8+)	8,1 (2,1+, 8,8+)
% que continúa	76%	75%	33%

Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab en comparación con docetaxel) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

^ Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

*    Estadísticamente significativo de acuerdo a un nivel de a preespecificado ajustado por multiplicidad

§ Evaluado mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1

^ Todas las respuestas fueron respuestas parciales

#    Basado en los pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa o parcial confirmadas

^B Incluye 30, 31 y 2 pacientes con respuestas que se mantienen de 6 meses o más en los grupos de pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg y docetaxel, respectivamente

^B Incluye 22, 24 y 1 pacientes con respuestas que se mantienen de 6 meses o más en los grupos de pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg y docetaxel, respectivamente

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-010 (pacientes con puntuación > 1% de proporción tumoral de expresión de

PD-L1, población de intención de tratar)

Número en riesgo Pembrolizumab 2 mg/kg:

Pembrolizumab 10 mg/kg: 346

Docetaxel:

Los resultados de eficacia fueron similares en los grupos de 2 mg/kg y 10 mg/kg de pembrolizumab. Los resultados de eficacia en la SG fueron coherentes independientemente de la antigüedad de la muestra tumoral (muestra nueva frente a muestra de archivo) de acuerdo a una comparación entre grupos.

En el análisis de subgrupo, se observó un beneficio reducido de la supervivencia con pembrolizumab comparado con docetaxel, en pacientes que nunca fueron fumadores o en pacientes con tumores que albergaban la activación de mutaciones de EGFR, que recibieron al menos quimioterapia basada en platino y un inhibidor de tirosina kinasa; sin embargo, debido al bajo número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

No se ha establecido la eficacia y seguridad de pembrolizumab en pacientes con tumores que no expresen PD-L1.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con pembrolizumab en uno o más grupos de la población

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de pembrolizumab en 2.856 pacientes con melanoma metastásico o irresecable, CPNM o carcinoma que recibieron dosis en el rango de 1 a 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas.

Absorción

Pembrolizumab se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad inmediata y completa.

Distribución

De forma coherente con una distribución extravascular limitada, el volumen de distribución de pembrolizumab en el estado estacionario es pequeño (~7,4 l; CV: 19%). Como se esperaba de un anticuerpo, pembrolizumab no se une a las proteínas plasmáticas de una forma específica.

Biotransformación

Pembrolizumab se cataboliza mediante vías inespecíficas; el metabolismo no contribuye a su eliminación.

Eliminación

El aclaramiento sistémico de pembrolizumab es de ~0,2 l/día (CV: 37%) y la semivida terminal (f/2) es de ~27 días (CV: 38%).

Linealidad/No linealidad

La exposición a pembrolizumab expresada mediante concentración máxima (C_max) o área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC) aumentó de forma proporcional a la dosis dentro del rango de dosis para la eficacia. Con la administración repetida, se observó que el aclaramiento de pembrolizumab era independiente del tiempo y la acumulación sistémica fue aproximadamente

2.2    veces mayor cuando se administró cada 3 semanas. Las concentraciones de pembrolizumab cerca del estado estacionario se alcanzaron a las 18 semanas; la mediana de C_mín a las 18 semanas fue aproximadamente de 24 mcg/ml, a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas.

Poblaciones especiales

Se evaluaron los efectos de diversas covariables sobre la farmacocinética de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones. El aclaramiento de pembrolizumab aumentó con el aumento del peso corporal; las diferencias resultantes en la exposición se abordan adecuadamente mediante la administración sobre una base de mg/kg. Los siguientes factores no tuvieron un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de pembrolizumab: edad (rango, 15-94 años), sexo, raza, insuficiencia renal leve o moderada, insuficiencia hepática leve y carga tumoral.

Insuficiencia renal

Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal. No se observaron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de pembrolizumab entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se ha estudiado pembrolizumab en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre el aclaramiento de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia hepática leve (definida usando los criterios de disfunción hepática del National Cancer Institute de EE.UU.) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No se observaron diferencias clínicamente importantes

en el aclaramiento de pembrolizumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve y los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado pembrolizumab en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se evaluó la seguridad de pembrolizumab en un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y otro de 6 meses en monos Cynomolgus que recibieron dosis intravenosas de 6, 40 o 200 mg/kg una vez a la semana en el estudio de 1 mes y una vez cada dos semanas en el estudio de 6 meses, seguido por un periodo de 4 meses sin tratamiento. No se observaron hallazgos de importancia toxicológica y el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en ambos estudios fue > 200 mg/kg, que es 19 veces la exposición en seres humanos a la dosis más alta estudiada clínicamente (10 mg/kg).

No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab. La vía PD-1/PD-L1 se piensa que está involucrada en mantener la tolerancia al feto durante el embarazo. Se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de pérdidas fetales.

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad en animales con pembrolizumab. En estudios de toxicología a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses, no hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos; sin embargo, muchos animales de estos estudios no eran sexualmente maduros.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

L-histidina

Hidrocloruro de L-histidina monohidrato

Sacarosa

Polisorbato 80

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial no abierto 2 años

Después de la reconstitución

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida y diluida durante 24 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. No se debe congelar la solución reconstituida o diluida. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de utilizarlo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a un total de 24 horas. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C); en cualquier tiempo de espera restante, la temperatura debe ser de entre 2°C y 8°C. Si se refrigera, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución o dilución del medicamento, ver

sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio de tipo I de 15 ml con un tapón de bromobutilo de color gris y una cápsula de aluminio

con una tapa desprendible de color aguacate, que contiene 50 mg de pembrolizumab.

Cada caja contiene un vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación y administración

•    Antes de la reconstitución, el vial de polvo liofilizado puede estar fuera de la nevera (temperaturas a o por debajo de 25°C) hasta 24 horas.

•    Añadir asépticamente 2,3 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una solución de 25 mg/ml (pH 5,2-5,8) de KEYTRUDA. Cada vial contiene un exceso de llenado de 10 mg (0,4 ml) para asegurar la recuperación de 50 mg de KEYTRUDA por vial. Después de la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab.

•    Para evitar la formación de espuma, verter el agua por las paredes del vial y no directamente sobre el polvo liofilizado.

•    Girar lentamente el vial para permitir la reconstitución del polvo liofilizado. Dejar que pasen hasta 5 minutos para que se eliminen las burbujas. No agitar el vial.

•    Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si tienen partículas extrañas y cambio de color antes de la administración. KEYTRUDA reconstituido es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas visibles.

•    Extraer el volumen necesario hasta 2 ml (50 mg) de KEYTRUDA y transferirlo a una bolsa para administración intravenosa que contenga 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) o 50 mg/ml de glucosa (5%), para preparar una solución diluida con una concentración final que vaya de 1a 10 mg/ml. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave.

•    Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida y diluida durante 24 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. No se debe congelar la solución reconstituida o diluida. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso antes de utilizarlo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a un total de 24 horas. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C); en cualquier tiempo de espera restante, la temperatura debe ser de entre 2°C y 8°C. Si se refrigera, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso. Administrar la solución de perfusión por vía intravenosa durante 30 minutos, usando un filtro de 0,2 a 5 ^m, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido.

•    No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

•    KEYTRUDA es para un solo uso. Desechar cualquier parte no utilizada que quede en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1024/001

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17/julio/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KEYTRUDA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial de 4 ml de concentrado contiene 100 mg de pembrolizumab.

Cada ml de concentrado contiene 25 mg de pembrolizumab.

Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4/isotipo kappa con una alteración de la secuencia estabilizadora en la región Fc) frente a la muerte celular programada-1 (PD-1), producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla, con pH entre

5,2 y 5,8.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

KEYTRUDA en monoterapia está indicado para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos.

KEYTRUDA está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico en adultos cuyos tumores expresen PD-L1 y que hayan recibido al menos un tratamiento de quimioterapia previo. Los pacientes con mutaciones positivas de EGFR o ALK también deben haber recibido tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir KEYTRUDA.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Pruebas de PD-L1 en pacientes con CPNM

Se debe seleccionar a los pacientes con CPNM para el tratamiento, de acuerdo a la expresión tumoral de PD-L1 confirmada mediante una prueba validada (ver sección 5.1).

Posología

La dosis recomendada de KEYTRUDA es de 2 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. Los pacientes deben recibir tratamiento con KEYTRUDA hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (por ej., un aumento transitorio inicial del tamaño tumoral o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguido por una reducción del tamaño del tumor). Se recomienda continuar el tratamiento en pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Suspensión temporal de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento (ver también sección 4.4)

Tabla 1: Modificaciones del tratamiento recomendadas para KEYTRUDA

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario	Gravedad	Modificación del tratamiento
Neumonitis	Grado 2	Suspender temporalmente*
	Grado 3 o 4 o recurrente de Grado 2	Suspender definitivamente
Colitis	Grado 2 o 3	Suspender temporalmente*
	Grado 4	Suspender definitivamente
Nefritis	Grado 2 con creatinina >1,5 a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN)	Suspender temporalmente*
	Grado > 3 con creatinina > 3 veces el LSN	Suspender definitivamente
Endocrinopatías	Hipofisitis sintomática Diabetes tipo 1 asociada a hiperglucemia de Grado > 3 (glucosa >250 mg/dl o > 13,9 mmol/l) o asociada a cetoacidosis Hipertiroidismo de Grado > 3	Suspender temporalmente* Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab después de la reducción progresiva de los corticosteroides, si es necesario, en pacientes con endocrinopatía de Grado 3 o Grado 4 que mejora a Grado 2 o menor y se controla con terapia hormonal sustitutiva, si está indicado. En caso contrario, el tratamiento se debe suspender definitivamente. El hipotiroidismo se puede controlar con terapia hormonal sustitutiva sin interrumpir el tratamiento.
Hepatitis	Grado 2 con la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) >3 a 5 veces el LSN o la bilirrubina total >1,5 a 3 veces el LSN	Suspender temporalmente*
	Grado > 3 con la AST o la ALT >    5 veces el LSN o la bilirrubina total >    3 veces el LSN	Suspender definitivamente
	En caso de metástasis hepática en estado basal con elevación de Grado 2 de la AST o la ALT, hepatitis con la AST o la ALT elevadas > 50% y ésta dura > 1 semana	Suspender definitivamente
Reacciones adversas asociadas a la perfusión	Grado 3 o 4	Suspender definitivamente

Nota: los grados de toxicidad son coherentes con los Criterios de Terminología Comunes para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute versión 4 (CTCAE del NCI v.4).

hasta que las reacciones adversas se recuperen a Grado 0-1.

KEYTRUDA se debe suspender definitivamente:

•    Por toxicidad de Grado 4 excepto por endocrinopatías que están controladas con terapia hormonal sustitutiva

•    Si no se puede reducir la dosis de corticosteroide a <10 mg de prednisona o equivalente al día en el plazo de 12 semanas

•    Si una toxicidad relacionada con el tratamiento no se recupera a Grado 0-1 en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA

•    Si se produce por segunda vez cualquier acontecimiento de gravedad de Grado > 3

Se debe dar a los pacientes tratados con KEYTRUDA la tarjeta de información para el paciente y se les debe informar sobre los riesgos de KEYTRUDA (ver también el prospecto).

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

En general, no se han notificado diferencias en la seguridad o la eficacia entre los pacientes de edad avanzada (> 65 años) y los pacientes más jóvenes (< 65 años). No es necesario un ajuste de la dosis en esta población.

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado KEYTRUDA en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 5.2).

Melanoma ocular

Los datos sobre la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en pacientes con melanoma ocular son limitados (ver sección 5.1).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de KEYTRUDA en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

KEYTRUDA se debe administrar mediante perfusión intravenosa durante 30 minutos. KEYTRUDA no se debe administrar como inyección intravenosa rápida (bolus).

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Determinación de la expresión de PD-L1

Al evaluar el estado de PD-L1 del tumor, es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para reducir al mínimo los resultados falsos negativos o falsos positivos.

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron reversibles y se controlaron con interrupciones de pembrolizumab, la administración de corticosteroides y/o terapia de apoyo. También se produjeron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario después de la última dosis de pembrolizumab.

En caso de sospecha de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario, se debe asegurar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o descartar otras causas. De acuerdo con la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y se debe administrar corticosteroides. Tras la mejoría a Grado < 1, se debe iniciar la reducción progresiva de los corticosteroides y continuar durante al menos 1 mes. De acuerdo a los datos limitados de ensayos clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario no pudieron ser controladas con el uso de corticosteroides, se puede evaluar la administración de otros inmunosupresores sistémicos.

Pembrolizumab se podría reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se mantiene en Grado <1 y la dosis de corticosteroide se ha reducido a <10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de la reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4, excepto por endocrinopatías que estén controladas con terapia hormonal sustitutiva (ver las secciones 4.2 y 4.8).

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado neumonitis, incluyendo casos mortales, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, se debe confirmar con pruebas de imagen radiográficas y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 12 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de neumonitis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de neumonitis de Grado 3, Grado 4 o recurrente de Grado 2 (ver sección 4.2).

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado colitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de colitis y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva); pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de colitis de Grado 2 o Grado 3 y se debe suspender definitivamente en caso de colitis de Grado 4 (ver sección 4.2). Se debe tener en cuenta el riesgo potencial de perforación gastrointestinal.

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado hepatitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función hepática (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a síntomas de hepatitis y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides (dosis inicial de 0,5-1 mg/kg/día (en caso de acontecimientos de Grado 2) y 1-2 mg/kg/día (en acontecimientos de Grado > 3) de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, pembrolizumab se debe suspender temporalmente o suspender definitivamente (ver sección 4.2).

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se ha notificado nefritis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función renal y descartar otras causas de disfunción renal. Se debe administrar corticosteroides en caso de acontecimientos de Grado > 2 (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o equivalente, seguida por una reducción progresiva) y, de acuerdo con la intensidad de las elevaciones de la creatinina, pembrolizumab se debe suspender temporalmente en caso de nefritis de Grado 2 y se debe suspender definitivamente en caso de nefritis de Grado 3 o Grado 4 (ver sección 4.2).

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Con el tratamiento con pembrolizumab se han observado endocrinopatías graves, tales como hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo e hipertiroidismo.

En casos de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario podría ser necesario el tratamiento a largo plazo con terapia hormonal sustitutiva.

Se ha notificado hipofisitis en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas de hipofisitis (incluido hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y descartar otras causas. Se debe administrar corticosteroides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y otras terapias hormonales sustitutivas según esté clínicamente indicado, y pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipofisitis sintomática hasta que el acontecimiento se ha controlado con terapia hormonal sustitutiva. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteoride, si es necesario (ver sección 4.2). Se debe vigilar la función hipofisaria y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Se ha notificado diabetes mellitus tipo 1, incluida cetoacidosis diabética, en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes en cuanto a hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Se debe administrar insulina para la diabetes tipo 1 y se debe suspender temporalmente pembrolizumab en casos de hiperglucemia de Grado 3, hasta que se alcance el control metabólico (ver sección 4.2).

Se han notificado trastornos del tiroides, como hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis, en pacientes que recibieron pembrolizumab y se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento; por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes en cuanto a cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según esté indicado de acuerdo con la evaluación clínica) y en cuanto a signos y síntomas clínicos de trastornos tiroideos. El hipotiroidismo se puede manejar con tratamiento sustitutivo sin interrupción del tratamiento y sin corticosteroides. El hipertiroidismo se puede manejar sintomáticamente. Pembrolizumab se debe suspender temporalmente por hipertiroidismo de Grado > 3 hasta que se recupere a Grado < 1. Se puede valorar la continuación del tratamiento con pembrolizumab, después de la reducción progresiva del corticosteroide, si es necesario, en pacientes con hipertiroidismo de Grado 3 o Grado 4 que mejore a Grado 2 o menor (ver secciones 4.2 y 4.8). Se debe vigilar la función tiroidea y los niveles hormonales para asegurar que la terapia hormonal sustitutiva es la adecuada.

Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

Se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales clínicamente significativas, relacionadas con el sistema inmunitario, en pacientes que recibieron pembrolizumab: uveítis, artritis, miositis, pancreatitis, reacciones cutáneas graves, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico, anemia hemolítica y crisis parciales surgidas en un paciente con foco inflamatorio en el parénquima cerebral (ver sección 4.8).

De acuerdo a la gravedad de la reacción adversa, pembrolizumab se debe suspender temporalmente y administrar corticosteroides.

Pembrolizumab se puede reiniciar en el plazo de 12 semanas después de la última dosis de KEYTRUDA, si la reacción adversa se mantiene en Grado <1 y la dosis del corticosteoride se ha reducido a <10 mg de prednisona o equivalente al día.

Pembrolizumab se debe suspender definitivamente por cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario recurrente de Grado 3 y por toxicidad de cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunitario de Grado 4 (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones asociadas a la perfusión

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión en pacientes que recibieron pembrolizumab (ver sección 4.8). En las reacciones graves a la perfusión, se debe detener la perfusión y pembrolizumab se debe suspender definitivamente (ver sección 4.2). Los pacientes con reacción a la perfusión leve o moderada pueden seguir recibiendo pembrolizumab con una vigilancia estrecha; se puede valorar la medicación previa con antipiréticos y antihistamínicos.

Pacientes excluidos de los ensayos clínicos

Se excluyeron de los ensayos clínicos los pacientes con los siguientes problemas: metástasis activas en el SNC; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; enfermedad autoinmune sistémica activa; enfermedad pulmonar intersticial; neumonitis previa que precisa tratamiento con corticosteroides sistémicos; antecedentes de hipersensibilidad grave a otros anticuerpos monoclonales; que estén recibiendo tratamiento inmunosupresor y antecedentes de reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario, debidas al tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requirió tratamiento con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas. Los pacientes con infecciones activas fueron excluidos de los ensayos clínicos y se requirió el tratamiento de la infección antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes con infecciones activas que se produjeron durante el tratamiento con pembrolizumab fueron controlados con tratamiento médico adecuado. Los pacientes con anomalías, clínicamente significativas en el estado basal, renales (creatinina > 1,5 x LSN) o hepáticas (bilirrubina > 1,5 x LSN, ALT, AST > 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas) fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo que la información en pacientes con insuficiencia renal grave e insuficiencia hepática de moderada a grave es limitada.

Después de considerar cuidadosamente el potencial aumento del riesgo, se puede usar pembrolizumab con un control médico adecuado en estos pacientes.

Tarjeta de información para el paciente

Todos los prescriptores de KEYTRUDA deben estar familiarizados con la Información para el médico y las Directrices de manejo. El prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con KEYTRUDA. Se le debe proporcionar al paciente la tarjeta de información para el paciente con cada prescripción.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamentosas farmacocinéticas con pembrolizumab. Como pembrolizumab se elimina de la circulación mediante catabolismo, no se esperan interacciones medicamentosas metabólicas.

Se debe evitar el uso de corticosteroides sistémicos o de inmunosupresores antes de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, debido a su posible interferencia con la actividad farmacodinámica y la eficacia de pembrolizumab. Sin embargo, se puede usar corticosteroides sistémicos u otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con pembrolizumab, para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pembrolizumab y hasta al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pembrolizumab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab; sin embargo, en modelos murinos de gestación se ha demostrado que el bloqueo de la señalización de PD-L1 altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de la pérdida fetal (ver sección 5.3). Estos resultados indican un posible riesgo, de acuerdo

a su mecanismo de acción, de que la administración de pembrolizumab durante el embarazo pudiera causar daño fetal, incluido aumento de las tasas de abortos o de fetos nacidos muertos. Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G4 (IgG4) atraviesan la barrera placentaria; por lo tanto, siendo una IgG4, pembrolizumab tiene el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. Pembrolizumab no se debe usar durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer precise tratamiento con pembrolizumab.

Lactancia

Se desconoce si pembrolizumab se excreta en la leche materna. Dado que se sabe que los anticuerpos se pueden excretar en la leche materna, no se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con pembrolizumab, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con pembrolizumab para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos relativos a los posibles efectos de pembrolizumab sobre la fertilidad. No hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos en monos, de acuerdo a los estudios de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pembrolizumab puede tener una influencia pequeña sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado fatiga después de la administración de pembrolizumab (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Pembrolizumab se asocia más frecuentemente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. La mayoría de éstas, incluyendo las reacciones graves, se resolvieron después de iniciar el tratamiento médico adecuado o de suspender definitivamente el tratamiento con pembrolizumab (ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas” más abajo).

Se ha evaluado la seguridad de pembrolizumab en ensayos clínicos en 2.799 pacientes con melanoma avanzado o CPNM en tres dosis (2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas). En esta población de pacientes, las reacciones adversas más frecuentes (> 10%) con pembrolizumab fueron fatiga (24%), erupción (19%), prurito (18%), diarrea (12%), náuseas (11%) y artralgia (10%). La mayoría de las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad de Grado 1 o 2. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y reacciones graves asociadas a la perfusión (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos en 2.799 pacientes tratados con pembrolizumab se notifican en la Tabla 2. Estas reacciones se presentan según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones adversas en pacientes tratados con pembrolizumab en ensayos clínicos

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	anemia
Poco frecuentes	neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia, eosinofilia
Raras	púrpura trombocitopénica inmune, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	reacción asociada a perfusión3

Trastornos endocrinos
Frecuentes	hipertiroidismo, hipotiroidismob
Poco frecuentes	hipofisitisc, insuficiencia suprarrenal, tiroiditis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	apetito disminuido
Poco frecuentes	diabetes mellitus tipo 1d, hiponatremia, hipocaliemia, hipocalcemia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes	insomnio
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	cefalea, mareo, disgeusia
Poco frecuentes	epilepsia, letargia, neuropatía periférica
Raras	síndrome de Guillain-Barré, síndrome miasténico
Trastornos oculares
Frecuentes	ojo seco
Poco frecuentes	uveítise
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	neumonitisf, disnea, tos
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	diarrea, náuseas
Frecuentes	colitisg, vómitos, dolor abdominal11, estreñimiento, boca seca
Poco frecuentes	pancreatitisi
Raras	perforación de intestino delgado
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes	hepatitisj
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	. , k • l erupción , prurito
Frecuentes	reacciones cutáneas gravesm, vitÍligo11, dermatitis acneiforme, piel seca, eritema, eczema
Poco frecuentes	queratosis liquenoideo, psoriasis, alopecia, eritema nudoso, dermatitis, cambios de color del pelo, pápula
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	artralgia
Frecuentes	miositisp, dolor musculoesqueléticoq, dolor en una extremidad, artritis1
Poco frecuentes	tenosinovitiss
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes	nefritist
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga
Frecuentes	astenia, edemau, pirexia, enfermedad de tipo gripal, escalofrío
Exploraciones complementarias
Frecuentes	alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, fosfatasa alcalina en sangre aumentada, creatinina elevada en sangre
Poco frecuentes	amilasa elevada, bilirrubina elevada en sangre, hipercalcemia

* Los siguientes términos representan a un grupo de eventos relacionados que describen a una enfermedad más que a un evento aislado.

a . reacción asociada a perfusión (hipersensibilidad a fármaco, reacción anafiláctica, hipersensibilidad y síndrome de liberación de citocina)

b.    hipotiroidismo (mixedema)

c.    hipofisitis (hipopituitarismo)

d.    diabetes mellitus tipo 1 (cetoacidosis diabética)

e.    uveítis (iritis e iridociclitis)

f.    neumonitis (enfermedad pulmonar intersticial)

g.    colitis (colitis microscópica y enterocolitis)

h.    dolor abdominal (molestia abdominal, dolor en la zona superior del abdomen y dolor en la zona inferior del abdomen)

i.    pancreatitis (pancreatitis autoinmune y pancreatitis aguda)

j.    hepatitis (hepatitis autoinmunitaria y lesión hepática inducida por fármacos)

k.    erupción (erupción eritematosa, erupción folicular, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculopapular, erupción papular, erupción prurítica, erupción vesicular y erupción genital)

l.    prurito (urticaria, urticaria papular, prurito generalizado y prurito genital)

m.    reacciones cutáneas graves (dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, erupción exfoliativa, penfigoide, síndrome de Stevens-Johnson y las siguientes reacciones de Grado > 3: prurito, erupción, erupción generalizada y erupción maculopapular)

n.    vitíligo (despigmentación de la piel, hipopigmentación de la piel e hipopigmentación del párpado)

o.    queratosis liquenoide (liquen plano y liquen escleroso)

p.    miositis (mialgia, miopatía, polimialgia reumática y rabdomiolisis)

q.    dolor musculoesquelético (molestia musculoesquelética, dolor de espalda, rigidez musculoesquelética, dolor torácico musculoesquelético y tortícolis)

r.    artritis (hinchazón articular, poliartritis y derrame articular)

s.    tenosinovitis (tendinitis, sinovitis y dolor tendinoso)

t.    nefritis (nefritis autoinmune, nefritis tubulointersticial y fallo renal o fallo renal agudo con evidencia de nefritis)

u.    edema (edema periférico, edema generalizado, sobrecarga de líquido, retención de líquidos, edema palpebral y edema de labio, edema de cara, edema localizado y edema periorbital)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los datos de las siguientes reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario se basan en pacientes que recibieron pembrolizumab en tres dosis (2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas) en ensayos clínicos (ver sección 5.1). Las directrices para el manejo de estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.

Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario (ver sección 4.4)

Neumonitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo neumonitis en 94 (3,4%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3, 4 o 5 en 36 (1,3%),

25 (0,9%), 7 (0,3%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3,3 meses (rango, 2 días a 19,3 meses). La mediana de duración fue de 1,5 meses (rango, 1 día a 17,2+ meses). La neumonitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 36 (1,3%) pacientes y se resolvió en 55 pacientes.

Colitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo colitis en 48 (1,7%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 10 (0,4%), 31 (1,1%) y 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3,5 meses (rango, 10 días a 16,2 meses). La mediana de duración fue de 1,3 meses (rango, 1 día a 8,7+ meses). La colitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 15 (0,5%) pacientes y se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo hepatitis en 19 (0,7%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 4 (0,1%), 12 (0,4%) y 2 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1,3 meses (rango, 8 días a 21,4 meses). La mediana de duración fue de

1,8 meses (rango, 8 días a 20,9+ meses). La hepatitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 6 (0,2%) pacientes y se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis relacionada con el sistema inmunitario

Se produjo nefritis en 9 (0,3%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 3 (0,1%), 4 (0,1%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de nefritis fue de 5,1 meses (rango, 12 días a 12,8 meses). La mediana de duración fue de 3,3 meses (rango, 12 días a 8,9+ meses). La nefritis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 3 (0,1%) paciente y se resolvió en 5 pacientes.

Endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario

Se produjo hipofisitis en 17 (0,6%) pacientes, incluidos casos de Grado 2, 3 o 4 en 6 (0,2%), 8 (0,3%) y 1 (<0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipofisitis fue de 3,7 meses (rango, 1 día a 11,9 meses). La mediana de duración fue de 4,7 meses (rango, 8+ días a 12,7 meses). La hipofisitis condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 4 (0,1%) pacientes y se resolvió en 7 pacientes, 2 con secuelas.

Se produjo hipertiroidismo en 96 (3,4%) pacientes, incluidos casos de Grado 2 o 3 en 22 (0,8%) y 4 (0,1%) pacientes, respectivamente, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipertiroidismo fue de 1,4 meses (rango, 1 día a 21,9 meses). La mediana de duración fue de 2,1 meses (rango, 3 días a 15,0+ meses). El hipertiroidismo condujo a la suspensión definitiva de pembrolizumab en 2 (<0,1%) pacientes y se resolvió en 71 (74%) pacientes.

Se produjo hipotiroidismo en 237 (8,5%) pacientes, incluidos casos de Grado 2 o 3 en 174 (6,2%) y 3 (0,1%) pacientes, que recibieron pembrolizumab. La mediana de tiempo hasta la aparición de hipotiroidismo fue de 3,5 meses (rango, 1 día a 18,9 meses). La mediana de duración no se alcanzó (rango, 2 días a 27,7+ meses). Un paciente (<0,1%) discontinuó pembrolizumab debido a hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en 48 (20%) pacientes.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos en pacientes tratados con pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas, 19 (1,7%) de 1.087 pacientes evaluables dió positivo a anticuerpos generados por el organismo frente a pembrolizumab. No hubo evidencia de alteración de la farmacocinética o del perfil de seguridad con el desarrollo de anticuerpos de unión anti-pembrolizumab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No hay información acerca de la sobredosis con pembrolizumab.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser vigilados estrechamente en cuanto a signos o síntomas de reacciones adversas y se debe instaurar tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales. Código ATC: L01XC18

Mecanismo de acción

KEYTRUDA es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une al receptor de la muerte celular programada-1 (PD-1) y bloquea su interacción con los ligandos PD-L1 y PD-L2. El receptor PD-1 es un regulador negativo de la actividad de las células T que se ha demostrado que está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias de las células T. KEYTRUDA potencia las respuestas de las células T, incluyendo las respuestas antitumorales, mediante el bloqueo de PD-1, unido a PD-L1 y

PD-L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos y que se pueden expresar por tumores u otras células en el microambiente tumoral.

Eficacia clínica y seguridad

Melanoma

KEYNOTE-006: Ensayo controlado en _pacientes con melanoma naive al tratamiento con ipilimumab La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-006, un ensayo de Fase III, multicéntrico, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes naive al tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 (n=279) o 3 semanas (n=277) o ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas (n=278). No se requirió que los pacientes con melanoma con mutación de BRAF V600E hubieran recibido tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguido posteriormente por la evaluación cada 12 semanas.

De los 834 pacientes, el 60% eran varones, el 44% eran > 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 18-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 65% de los pacientes tenían estadio M1c, el 9% tenían antecedentes de metástasis cerebral, el 66% no habían recibido tratamiento sistémico previo y el 34% habían recibido un tratamiento previo. El 31% tenían estado funcional ECOG de 1, el 69% tenían estado funcional ECOG de 0 y el 32% tenían LDH elevada. Se notificaron mutaciones de BRAF en 302 (36%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 139 (46%) habían sido tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la supervivencia libre de progresión (SLP; evaluada mediante una revisión por Evaluación Radiológica y Oncológica Integrada [ROI] usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST], versión 1.1) y la supervivencia global (SG). Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la respuesta. La Tabla 3 resume las medidas principales de eficacia en pacientes naive al tratamiento con ipilimumab y en las Figuras 1 y 2 se muestran las curvas de Kaplan-Meier para la SG y la SLP.

Criterio de valoración	Pembrolizumab	Pembrolizumab	Ipilimumab
	10 mg/kg cada	10 mg/kg cada	3 mg/kg cada
	3 semanas	2 semanas	3 semanas
	n=277	n=279	n=278
SG
Número (%) de pacientes con evento	92 (33%)	85 (30%)	112 (40%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,69 (0,52, 0,90)	0,63 (0,47, 0,83)	---
Valor de pt	0,00358	0,00052	---
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada	No alcanzada	No alcanzada
	(ND, ND)	(ND, ND)	(13, ND)
SLP
Número (%) de pacientes con evento	157 (57%)	157 (56%)	188 (68%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,47, 0,72)	0,58 (0,46, 0,72)	---
Valor de pt	<0,00001	<0,00001	---
Mediana en meses (IC del 95%)	4,1 (2,9, 6,9)	5,5 (3,4, 6,9)	2,8 (2,8, 2,9)
Mejor respuesta global
% de TRG (IC del 95%)	33% (27, 39)	34% (28, 40)	12% (8, 16)
% de respuesta completa	6%	5%	1%
% de respuesta parcial	27%	29%	10%
Duración de la respuestat
Mediana en meses (rango)	No alcanzada	8,3	No alcanzada
	(1,4+, 8,1+)	(1,4+, 8,3)	(1,1+, 7,9+)
% que continúan	97%	89%	88%

*

t

t

ND

Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab en comparación con ipilimumab) de acuerdo al modelo de riesgos

proporcionales de Cox estratificado

Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

Basado en pacientes con una mejor respuesta como respuesta completa o parcial confirmadas = no disponible

Numero con riesgo

Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 semanas

Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas pihmumab

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-006 (población con intención de tratar)

KEYNOTE-002: Ensayo controlado en _pacientes con melanoma tratados _previamente con ipilimumab La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-002, un ensayo multicéntrico, controlado, para el tratamiento del melanoma avanzado en pacientes tratados previamente con ipilimumab y si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 (n=180) o 10 mg/kg (n=181) cada 3 semanas o quimioterapia (n=179; incluidas dacarbazina, temozolomida, carboplatino, paclitaxel o carboplatino+paclitaxel). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune o a aquellos que recibían inmunosupresores; criterios adicionales de exclusión fueron antecedentes de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario graves o potencialmente mortales con el tratamiento con ipilimumab, definidas como cualquier toxicidad de Grado 4 o de Grado 3 que requería tratamiento con corticosteroides (dosis >10 mg/día de prednisona o equivalente) durante más de 12 semanas; reacciones adversas en curso de Grado > 2 por tratamientos

previos con ipilimumab; hipersensibilidad grave previa a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial; infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C y estado funcional ECOG > 2.

Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Se realizó la evaluación del estado tumoral a las 12 semanas y luego cada 6 semanas hasta la semana 48, seguida posteriormente por la evaluación cada 12 semanas. Los pacientes en quimioterapia que experimentaron progresión de la enfermedad, verificada independientemente después de la primera evaluación programada de la enfermedad, pudieron cambiar y recibir 2 mg/kg o 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, en un modelo a doble ciego.

De los 540 pacientes, el 61% eran varones, el 43% eran > 65 años (la mediana de edad era de 62 años [rango, 15-89]) y el 98% eran de raza blanca. El 82% tenían estadio M1c, el 73% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 32% de los pacientes habían recibido tres o más. El 45% tenían estado funcional ECOG de 1, el 40% tenían LDH elevada y el 23% tenían un tumor con mutación de BRAF.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la SLP evaluada mediante ROI usando los criterios RECIST versión 1.1 y la SG. Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la TRG y la duración de la respuesta. La Tabla 4 resume las medidas principales de eficacia en pacientes tratados previamente con ipilimumab y en la Figura 3 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SLP. Los dos grupos de tratamiento con pembrolizumab fueron superiores a la quimioterapia para la SLP, y no hubo diferencias entre las dosis de pembrolizumab. Los datos de SG no estaban maduros en el momento del análisis de la SLP. No hubo diferencia estadísticamente significativa entre pembrolizumab y la quimioterapia en el análisis preliminar de la SG, que no se ajustó en cuanto a los posibles efectos de confusión debidos al cambio de tratamiento. De los pacientes aleatorizados al grupo de quimioterapia, el 48% cambiaron de tratamiento y, posteriormente, recibieron tratamiento con pembrolizumab.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-002 (población con intención de tratar)

100

90

80

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'(/)

70

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o

60

(D

"O

50

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40

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(D

30

aj

20

w

10

	0	2	4	6	8	10	12	14
Número con riesgo				Tiempo en meses
Pembrolizumab 10 mg/kg:	181	158	82	55	39	15	5	1
Pembrolizumab 2 mg/kg:	180	153	74	53	26	9	4	2
Quimioterapia:	179	128	43	22	15	4	2	1

KEYNOTE-001: Ensayo no controlado en pacientes con melanoma na'ive al tratamiento con ipilimumab y previamente tratados con ipilimumab

La seguridad y eficacia de pembrolizumab se investigó en pacientes con melanoma avanzado en un ensayo no controlado, abierto, KEYNOTE-001. Se evaluó la eficacia en 276 pacientes de dos cohortes definidas, una que incluyó a pacientes tratados previamente con ipilimumab (y, si eran positivos para la mutación de BRAF V600, con un inhibidor de BRAF o de MEK) y, la otra, que incluyó a pacientes naíve al tratamiento con ipilimumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas o 10 mg/kg cada 3 semanas. Los pacientes fueron tratados con pembrolizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A los pacientes clínicamente estables con evidencia inicial de progresión de la enfermedad se les permitió permanecer en tratamiento hasta que se confirmó la progresión de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron similares a los del ensayo KEYNOTE-002.

De los 89 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que fueron tratados previamente con ipilimumab, el 53% eran varones, el 33% eran > 65 años de edad y la mediana de edad era de 59 años (rango, 18-88). Todos, excepto dos pacientes, eran de raza blanca. El 84% tenían estadio M1c y el 8% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 70% habían recibido al menos dos tratamientos sistémicos previos para el melanoma avanzado y el 35% de los pacientes habían recibido tres o más. Se notificaron mutaciones de BRAF en el 13% de la población del ensayo. Todos los pacientes con tumores con mutación de BRAF fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

De los 51 pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab que eran naíve al tratamiento con ipilimumab, el 63% eran varones, el 35% tenían > 65 años de edad y la mediana de edad era de 60 años (rango, 35-80). Todos, excepto uno de los pacientes, eran de raza blanca. El 63% tenían estadio M1c y el 2% de los pacientes tenían antecedentes de metástasis cerebral. El 45% no habían recibido tratamientos previos para el melanoma avanzado. Se notificaron mutaciones de BRAF en 20 (39%) pacientes. Entre los pacientes con tumores con mutación de BRAF, 10 (50%) fueron tratados previamente con un inhibidor de BRAF.

La medida principal de resultado de eficacia fue la TRG evaluada mediante una revisión independiente usando los criterios RECIST 1.1. Las medidas de resultados secundarias de eficacia fueron la tasa de control de la enfermedad (TCE; incluyendo la respuesta completa, la respuesta parcial y la enfermedad estable), la duración de la respuesta, la SLP y la SG. La respuesta tumoral se evaluó a intervalos de 12 semanas. La Tabla 5 resume las medidas principales de eficacia en pacientes tratados previamente o naíve al tratamiento con ipilimumab, que recibían pembrolizumab a la dosis recomendada.

Criterio de valoración	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes tratados previamente con ipilimumab n=89	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas en pacientes naiVe al tratamiento con ipilimumab n=51
Mejor respuesta global* por ROIt
% de TRG (IC del 95%)	25% (16, 35)	33% (21, 48)
Respuesta completa	3%	10%
Respuesta parcial	21%	24%
% de tasa de control de la enfermedad*	49%	49%
Duración de la respuesta §
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (2,8+, 14,3+)	No alcanzada (1,6+, 13,8+)
% que continúan	86%1	82%#
SLP
Mediana en meses (IC del 95%)	4,9 (2,8, 8,3)	5,5 (2,8, 14,0)
Tasa de SLP a los 6 meses	43%	50%
SG
Mediana en meses (IC del 95%)	No alcanzada (11, no disponible)	No alcanzada (14, no disponible)
Tasa de SG a los 12 meses	60%	72%

t

t

§

Incluye pacientes sin enfermedad medible en el estado basal mediante revisión radiológica independiente ROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada usando los criterios RECIST 1.1 Basado en la mejor respuesta de enfermedad estable o mejor

Basado en los pacientes con una respuesta confirmada mediante revisión independiente, comenzando desde la fecha en la que se registró por primera vez la respuesta; n=22 para pacientes tratados previamente con ipilimumab; n=17 para pacientes naive al tratamiento con ipilimumab

Los pacientes respondedores fueron seguidos durante un mínimo de 12 meses después del inicio del tratamiento Los pacientes respondedores fueron seguidos durante un mínimo de 15 meses después del inicio del tratamiento

i

#

Los resultados de los pacientes tratados previamente con ipilimumab (n=84) y naive al tratamiento con ipilimumab (n=52), que recibieron 10 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas, fueron similares a los observados en pacientes que recibieron 2 mg/kg de pembrolizumab cada 3 semanas.

Análisis de subpoblaciones

Estado de la mutación BRAF en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=415; 77%) o BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=125; 23%). Los cocientes de riesgo (Hazard Ratio) de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas] frente a quimioterapia) fueron 0,51 (IC del 95%: 0,41, 0,65) en BRAF sin mutación y 0,56 (IC del 95%: 0,37, 0,85) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SLP para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,51 (IC del 95%: 0,39, 0,67) en BRAF sin mutación y 0,74 (IC del 95%: 0,46, 1,18) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a quimioterapia fueron 0,83 (IC del 95%: 0,60, 1,15) en BRAF sin mutación y 0,82 (IC del 95%: 0,47, 1,43) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,80 (IC del 95%: 0,55, 1,18) en BRAF sin mutación y 1,03 (IC del 95%: 0,55, 1,91) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto y de pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron del 27% y del 25% frente al 6% en BRAF sin mutación y

del 12% y del 9% frente al 0% en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que tenían BRAF sin mutación (n=525; 63%), BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF (n=163; 20%) y BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (n=139; 17%). Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [10 mg/kg cada 2 o 3 semanas] frente a ipilimumab) fueron 0,57 (IC del 95%: 0,45, 0,73) en BRAF sin mutación, 0,50 (IC del 95%: 0,32, 0,77) en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y 0,73 (IC del 95%: 0,48, 1,11) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Los CR de la SG para los grupos de pembrolizumab en conjunto con un inhibidor de ipilimumab fueron 0,61 (IC del 95%: 0,46, 0,82) en BRAF sin mutación, 0,69 (IC del 95%: 0,33, 1,45) en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y 0,75 (IC del 95%: 0,45, 1,26) en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. La TRG de los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fue del 34% frente al 13% en BRAF sin mutación, del 41% frente al 13% en BRAF con mutación naive al tratamiento con un inhibidor de BRAF y del 21% frente al 6% en BRAF con mutación con tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.

Estado de PD-L1 en melanoma

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-002 en pacientes que eran PD-L1 positivo (puntuación de proporción de Allred > 2, presentando una expresión de membrana de PD-L1 en > 1% de los tumores celulares) frente a PD-L1 negativo (puntuación de proporción de Allred de 0 o 1). La expresión de PD-L1 se estudió retrospectivamente mediante un test de investigación de inmunohistoquímica con el anticuerpo anti PD-L1 22C3. Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (78%), el 69% (n=291) eran PD-L1 positivo y el 31% (n=130) eran PD-L1 negativo. Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [2 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas] frente a quimioterapia) fueron 0,52 (IC del 95%: 0,39, 0,68) en los pacientes PD-L1 positivo y 0,60 (IC del 95%: 0,38, 0,94) en los pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SLP para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,54 (IC del 95%: 0,39, 0,75) en los pacientes PD-L1 positivo y 0,89 (IC del 95%: 0,53, 1,50) en los pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a quimioterapia fueron 0,82 (IC del 95%: 0,55, 1,23) en pacientes PD-L1 positivo y 0,77 (IC del 95%: 0,43, 1,37) en pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG para pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron 0,93 (IC del 95%: 0,58, 1,49) en los pacientes PD-L1 positivo y 1,19 (IC del 95%: 0,58, 2,46) en los pacientes PD-L1 negativo. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto y de pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas frente a quimioterapia fueron del 26% y del 23% frente al 4% en pacientes PD-L1 positivo y del 15% y del 11% frente al 8% en pacientes PD-L1 negativo.

Se realizó un análisis de subgrupos del ensayo KEYNOTE-006 en pacientes que eran PD-L1 positivo (n=671; 80%) frente a PD-L1 negativo (n=150; 18%). Entre los pacientes que eran evaluables en cuanto a expresión de PD-L1 (98%), el 82% eran PD-L1 positivo y el 18% eran PD-L1 negativo. Los CR de la SLP (grupos de pembrolizumab en conjunto [10 mg/kg cada 2 o 3 semanas] frente a ipilimumab) fueron 0,53 (IC del 95%: 0,43, 0,65) en pacientes PD-L1 positivo y 0,73 (IC del 95%: 0,47, 1,11) en pacientes PD-L1 negativo. Los CR de la SG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fueron 0,56 (IC del 95%: 0,43, 0,73) en pacientes PD-L1 positivo y 0,95 (IC del 95%: 0,56, 1,62) en pacientes PD-L1 negativo. Las TRG en los grupos de pembrolizumab en conjunto frente a ipilimumab fueron del 37% frente al 12% en pacientes PD-L1 positivo y del 18% frente al 11% en pacientes PD-L1 negativo.

Melanoma ocular

En 20 sujetos con melanoma ocular incluidos en el ensayo KEYNOTE-001, no se notificaron respuestas objetivas; se comunicó enfermedad estable en 6 pacientes.

CPNM

KEYNOTE-010: Ensayo controlado en pacientes con CPNM tratados previamente con quimioterapia La seguridad y la eficacia de pembrolizumab se investigó en el ensayo KEYNOTE-010, un ensayo multicéntrico, abierto, controlado, para el tratamiento del CPNM avanzado en pacientes tratados previamente con quimioterapia que incluyera platino. Los pacientes tenían expresión positiva de PD-L1 (puntuación de proporción tumoral >1% de acuerdo al Kit de inmuno histoquímica (IHQ) de PD-L1 22C3 pharmDx™). Los pacientes con activación de las mutaciones de EGFR o translocación de ALK también tuvieron progresión de la enfermedad con el tratamiento aprobado para estas mutaciones antes de recibir pembrolizumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1:1) a recibir pembrolizumab a una dosis de 2 mg (n=344) o 10 mg/kg (n=346) cada 3 semanas o docetaxel a una dosis de 75 mg/m² cada 3 semanas (n=343) hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune; un problema médico que precisara inmunosupresión; o que hubieran recibido más de 30 Gy de radiación torácica dentro de las 26 semanas previas. Se realizó evaluación del estado tumoral cada 9 semanas.

Las características basales para esta población incluyeron: mediana de edad de 63 años (42% de 65 años o más); 61% varones; 72% de raza blanca y 21% asiáticos y 34% y 66% con un estado funcional ECOG de 0 y 1, respectivamente. Las características de la enfermedad fueron escamosa (21%) y no escamosa (70%); M1 (91%); metástasis cerebrales estables (15%) y la incidencia de mutaciones fue de EGFR (8%) o de ALK (1%). El tratamiento previo incluyó un régimen en doblete con platino (100%); los pacientes recibieron una (69%) o dos o más (29%) líneas de tratamiento.

Las medidas principales de resultados de eficacia fueron la SG y la SLP evaluadas mediante una Revisión Central Independiente Enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1. Las medidas secundarias de resultados de eficacia fueron la TRG y la duración de la respuesta. La Tabla 6 resume las medidas principales de eficacia para toda la población (puntuación de proporción tumoral >1%) y para los pacientes con puntuación de proporción tumoral > 50% y en la Figura 4 se muestra la curva de Kaplan-Meier para la SG (puntuación de proporción tumoral >1%).

Criterio de valoración principal	Pembrolizumab 2 mg/kg cada 3 semanas	Pembrolizumab 10 mg/kg cada 3 semanas	Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas
Puntuación de proporción tumoral > 1%
Número de pacientes	344	346	343
SG
Número (%) de los pacientes con evento	172 (50%)	156 (45%)	193 (56%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,71 (0,58, 0,88)	0,61 (0,49, 0,75)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	10,4 (9,4, 11,9)	12,7 (10,0, 17,3)	8,5 (7,5, 9,8)
SLP5
Número (%) de pacientes con evento	266 (77%)	255 (74%)	257 (75%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,88 (0,73, 1,04)	0,79 (0,66, 0,94)	---
Valor de p*	0,068	0,005	---
Mediana en meses (IC del 95%)	3,9 (3,1, 4,1)	4,0 (2,6, 4,3)	4,0 (3,1, 4,2)
Tasa de respuesta global5
% de TRG1 (IC del 95%)	18% (14, 23)	18% (15, 23)	9% (7, 13)
Duración de la respuesta5#’^
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (0,7+, 20,1+)	No alcanzada (2,1+, 17,8+)	6,2 (1,4+, 8,8+)
% que continúan	73%	72%	34%
Puntuación de proporción tumoral > 50%
Número de pacientes	139	151	152
SG
Número (%) de los pacientes con evento	58 (42%)	60 (40%)	86 (57%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,54 (0,38, 0,77)	0,50 (0,36, 0,70)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	14,9 (10,4, ND)	17,3 (11,8, ND)	8,2 (6,4, 10,7)
SLP5
Número (%) de pacientes con evento	89 (64%)	97 (64%)	118 (78%)
Cociente de riesgo (Hazard Ratio)* (IC del 95%)	0,58 (0,43, 0,77)	0,59 (0,45, 0,78)	---
Valor de p*	<0,001*	<0,001*	---
Mediana en meses (IC del 95%)	5,2 (4,0, 6,5)	5,2 (4,1, 8,1)	4,1 (3,6, 4,3)
Tasa de respuesta global5
% de TRG1 (IC del 95%)	30% (23, 39)	29% (22, 37)	8% (4, 13)
Duración de la respuesta5’#’1*
Mediana en meses (rango)	No alcanzada (0,7+, 16,8+)	No alcanzada (2,1+, 17,8+)	8,1 (2,1+, 8,8+)
% que continúa	76%	75%	33%

Cociente de riesgo (Hazard Ratio) (pembrolizumab en comparación con docetaxel) de acuerdo al modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado

^ Basado en la prueba de orden logarítmico estratificada

*    Estadísticamente significativo de acuerdo a un nivel de a preespecificado ajustado por multiplicidad

§ Evaluado mediante revisión central independiente enmascarada (RCIE) usando los criterios RECIST 1.1

^ Todas las respuestas fueron respuestas parciales

#    Basado en los pacientes con una mejor respuesta global de respuesta completa o parcial confirmadas

^B Incluye 30, 31 y 2 pacientes con respuestas que se mantienen de 6 meses o más en los grupos de pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg y docetaxel, respectivamente

^B Incluye 22, 24 y 1 pacientes con respuestas que se mantienen de 6 meses o más en los grupos de pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg y docetaxel, respectivamente

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global por grupo de tratamiento en el ensayo KEYNOTE-010 (pacientes con puntuación > 1% de proporción tumoral de expresión de

PD-L1, población de intención de tratar)

Número en riesgo Pembrolizumab 2 mg/kg:

Pembrolizumab 10 mg/kg: 346

Docetaxel:

Los resultados de eficacia fueron similares en los grupos de 2 mg/kg y 10 mg/kg de pembrolizumab. Los resultados de eficacia en la SG fueron coherentes independientemente de la antigüedad de la muestra tumoral (muestra nueva frente a muestra de archivo) de acuerdo a una comparación entre grupos.

En el análisis de subgrupo, se observó un beneficio reducido de la supervivencia con pembrolizumab comparado con docetaxel, en pacientes que nunca fueron fumadores o en pacientes con tumores que albergaban la activación de mutaciones de EGFR, que recibieron al menos quimioterapia basada en platino y un inhibidor de tirosina kinasa; sin embargo, debido al bajo número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

No se ha establecido la eficacia y seguridad de pembrolizumab en pacientes con tumores que no expresen PD-L1.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con pembrolizumab en uno o más grupos de la población

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de pembrolizumab en 2.856 pacientes con melanoma metastásico o irresecable, CPNM o carcinoma que recibieron dosis en el rango de 1 a 10 mg/kg cada 2 o 3 semanas.

Absorción

Pembrolizumab se administra por vía intravenosa y, por lo tanto, tiene una biodisponibilidad inmediata y completa.

Distribución

De forma coherente con una distribución extravascular limitada, el volumen de distribución de pembrolizumab en el estado estacionario es pequeño (~7,4 l; CV: 19%). Como se esperaba de un anticuerpo, pembrolizumab no se une a las proteínas plasmáticas de una forma específica.

Biotransformación

Pembrolizumab se cataboliza mediante vías inespecíficas; el metabolismo no contribuye a su eliminación.

Eliminación

El aclaramiento sistémico de pembrolizumab es de ~0,2 l/día (CV: 37%) y la semivida terminal (t/) es de ~27 días (CV: 38%).

Linealidad/No linealidad

La exposición a pembrolizumab expresada mediante concentración máxima (C_max) o área bajo la curva de tiempo-concentración plasmática (AUC) aumentó de forma proporcional a la dosis dentro del rango de dosis para la eficacia. Con la administración repetida, se observó que el aclaramiento de pembrolizumab era independiente del tiempo y la acumulación sistémica fue aproximadamente

2.2    veces mayor cuando se administró cada 3 semanas. Las concentraciones de pembrolizumab cerca del estado estacionario se alcanzaron a las 18 semanas; la mediana de C_mín a las 18 semanas fue aproximadamente de 24 mcg/ml, a una dosis de 2 mg/kg cada 3 semanas.

Poblaciones especiales

Se evaluaron los efectos de diversas covariables sobre la farmacocinética de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones. El aclaramiento de pembrolizumab aumentó con el aumento del peso corporal; las diferencias resultantes en la exposición se abordan adecuadamente mediante la administración sobre una base de mg/kg. Los siguientes factores no tuvieron un efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de pembrolizumab: edad (rango, 15-94 años), sexo, raza, insuficiencia renal leve o moderada, insuficiencia hepática leve y carga tumoral.

Insuficiencia renal

Se evaluó el efecto de la insuficiencia renal sobre el aclaramiento de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal. No se observaron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de pembrolizumab entre los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se ha estudiado pembrolizumab en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática sobre el aclaramiento de pembrolizumab mediante análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con insuficiencia hepática leve (definida usando los criterios de disfunción hepática del National Cancer Institute de EE.UU.) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No se observaron diferencias clínicamente importantes

en el aclaramiento de pembrolizumab entre los pacientes con insuficiencia hepática leve y los pacientes con función hepática normal. No se ha estudiado pembrolizumab en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se evaluó la seguridad de pembrolizumab en un estudio de toxicidad a dosis repetidas de 1 mes y otro de 6 meses en monos Cynomolgus que recibieron dosis intravenosas de 6, 40 o 200 mg/kg una vez a la semana en el estudio de 1 mes y una vez cada dos semanas en el estudio de 6 meses, seguido por un periodo de 4 meses sin tratamiento. No se observaron hallazgos de importancia toxicológica y el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) en ambos estudios fue > 200 mg/kg, que es 19 veces la exposición en seres humanos a la dosis más alta estudiada clínicamente (10 mg/kg).

No se han realizado estudios de reproducción animal con pembrolizumab. La vía PD-1/PD-L1 se piensa que está involucrada en mantener la tolerancia al feto durante el embarazo. Se ha demostrado que el bloqueo de la señalización PD-L1 en modelos murinos de embarazo altera la tolerancia al feto y conduce a un aumento de pérdidas fetales.

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad en animales con pembrolizumab. En estudios de toxicología a dosis repetidas de 1 mes y 6 meses, no hubo efectos notables en los órganos reproductores masculinos y femeninos; sin embargo, muchos animales de estos estudios no eran sexualmente maduros.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

L-histidina

Hidrocloruro de L-histidina monohidrato

Sacarosa

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3    Periodo de validez

Vial no abierto 2 años

Después de la preparación para perfusión

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida durante 24 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. No se debe congelar la solución diluida. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso antes de utilizarlo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a un total de 24 horas. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C); en cualquier tiempo de espera restante, la temperatura debe ser de entre 2°C y 8°C. Si se refrigera, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

4 ml de concentrado en un vial de vidrio de tipo I de 10 ml con un tapón de clorobutilo de color gris y

una cápsula de aluminio con una tapa desprendible de color azul oscuro, que contiene 100 mg de

pembrolizumab.

Cada caja contiene un vial.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación y administración de la perfusión

•    No agitar el vial.

•    Mantener el vial a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C).

•    Antes de la dilución, el vial de líquido puede estar fuera de la nevera (temperaturas a o por debajo de 25°C) hasta 24 horas.

•    Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si tienen partículas extrañas y cambio de color antes de la administración. El concentrado es una solución transparente a ligeramente opalescente, incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si se observan partículas visibles.

•    Extraer el volumen necesario hasta 4 ml (100 mg) de concentrado y transferirlo a una bolsa para administración intravenosa que contenga 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) o 50 mg/ml de glucosa (5%), para preparar una solución diluida con una concentración final que vaya de 1a 10 mg/ml. Cada vial contiene un exceso de llenado de 0,25 ml (4,25 ml de contenido total por vial) para asegurar la recuperación de 4 ml de concentrado. Mezclar la solución diluida mediante inversión suave.

•    Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida durante 24 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. No se debe congelar la solución diluida. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso antes de utilizarlo son responsabilidad del usuario y no deben ser superiores a un total de 24 horas. Este periodo de 24 horas puede incluir hasta 6 horas a temperatura ambiente (a o por debajo de 25°C); en cualquier tiempo de espera restante, la temperatura debe ser de entre 2°C y 8°C. Si se refrigera, se debe dejar que los viales y/o las bolsas intravenosas alcancen la temperatura ambiente antes de su uso. Administrar la solución de perfusión por vía intravenosa durante 30 minutos, usando un filtro de 0,2 a 5 ^m, estéril, no pirógeno, de baja unión a proteínas, conectado en línea o añadido.

•    No administrar junto con otros medicamentos a través de la misma vía de perfusión.

•    KEYTRUDA es para un solo uso. Desechar cualquier parte no utilizada que quede en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road

Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/15/1024/002

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 17/julio/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A.    FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico.

MedImmune, LLC Frederick Manufacturing Center (FMC)

633/636/660 Research Court Frederick MD 21703-8619, Estados Unidos

Boehringer Ingelheim (BIB)

Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer StraBe 65 88397 Biberach an der Riss Alemania

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Schering-Plough Labo NV Industriepark 30, Heist-op-den-Berg B-2220, Bélgica

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará el primer informe periódico de seguridad para este medicamento en un plazo de 6 meses después de la autorización.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo

acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de

Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Medidas adicionales de minimización de riesgos

Antes de la comercialización de KEYTRUDA en cada Estado Miembro, el TAC debe acordar con la Autoridad Nacional Competente el contenido y formato del programa informativo, incluidos los medios de comunicación, las modalidades de distribución y cualquier otro aspecto del programa.

El programa informativo está dirigido a incrementar el conocimiento de los médicos sobre los posibles:

•    acontecimientos adversos relacionados con el sistema inmunitario

•    reacciones asociadas con la perfusión

asociados con el uso de KEYTRUDA y sobre cómo controlarlos, y a aumentar el conocimiento de los pacientes y/o sus cuidadores sobre los signos y síntomas relevantes para el reconocimiento e identificación precoz de esos acontecimientos adversos.

El TAC se asegurará de que en cada Estado Miembro en el que se comercialice KEYTRUDA, todos los profesionales sanitarios y pacientes/cuidadores que se espera que prescriban y utilicen KEYTRUDA tengan acceso a o se les proporcionen los siguientes materiales informativos:

•    Material informativo para el médico

•    Material informativo para el paciente

El material informativo para el médico debe contener:

•    La Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto

•    Manual de preguntas frecuentes para el profesional sanitario

El Manual de preguntas frecuentes para el profesional sanitario incluirá los siguientes elementos clave:

•    Lista de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario importantes y sus síntomas, incluidas las precauciones y el tratamiento, como se describen en la sección 4.4 de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto:

o Reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario

■    Neumonitis

■    Colitis

■    Hepatitis

■    Nefritis

■    Endocrinopatías graves, incluyendo hipofisitis (que incluye hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria), diabetes mellitus tipo 1, cetoacidosis diabética, hipotiroidismo, hipertiroidismo y tiroiditis

o Otras reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario incluyendo: uveítis, miositis, pancreatitis, reacciones cutáneas graves y síndrome de Guillain-Barré o Reacciones adversas asociadas a la perfusión

•    Detalles sobre cómo minimizar los problemas de seguridad mediante revisión y control apropiados

•    Recordatorio de distribuir el manual de información para pacientes y la tarjeta de información para pacientes.

El material informativo para el paciente debe contener:

•    Manual de información para el paciente

•    La Tarjeta de información para el paciente

El Manual de información para el paciente y la Tarjeta de información para el paciente incluirán los siguientes elementos clave:

•    Descripción de los signos o síntomas principales de las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario y la importancia de comunicarlas inmediatamente al médico que le trata si aparecen síntomas

•    La importancia de no intentar tratarse uno mismo ningún síntoma sin consultar primero con su profesional sanitario

•    La importancia de llevar la Tarjeta de información para el paciente en todo momento y de enseñarla en todas las visitas médicas a profesionales sanitarios que no sean su médico prescriptor (por ej. profesionales sanitarios de urgencias).

La Tarjeta recuerda a los pacientes los síntomas principales que se deben comunicar inmediatamente al médico/enfermero. También permite anotar los datos de contacto con el médico que lo trata y avisa a otros médicos de que el paciente está en tratamiento con KEYTRUDA

•    Obligación de llevar a cabo medidas post-autorización

El TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Descripción	Fecha límite
1. Estudio de eficacia post-autorización (PAES): el TAC debe presentar el informe final del estudio del ensayo P002: Ensayo de Fase II, aleatorizado, de MK-3475 frente a quimioterapia en pacientes con melanoma avanzado - Informe final del estudio	Primer trimestre de 2017
2. Estudio de eficacia post-autorización (PAES): el TAC debe presentar el informe final del estudio del ensayo P006: Ensayo de Fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, de tres grupos, para evaluar la seguridad y la eficacia de dos esquemas de dosis de MK-3475 en comparación con ipilimumab en pacientes con melanoma avanzado - Informe final del estudio	Primer trimestre de 2017
3. Estudio de eficacia post-autorización (PAES): para confirmar el beneficio en subgrupos de pacientes con mutación de BRAF V600 y PD-L1 negativo a la dosis recomendada, el TAC debe proporcionar análisis actualizados de los ensayos P001 y P002: •    Datos actualizados de eficacia en subgrupos que comparen 2 frente a 10 mg/kg cada 3 semanas del análisis final del ensayo P002. •    Datos de eficacia en subgrupos que comparen 2 frente a 10 mg/kg cada 3 semanas del ensayo P001, usando los datos desde la fecha de corte de 18 de octubre de 2014 de las Partes B2 y D del ensayo P001 por niveles de dosis.	Primer trimestre de 2017 Tercer trimestre de 2015

Descripción

Fecha límite

4. El valor de los biomarcadores para predecir la eficacia de pembrolizumab se debe investigar con mayor profundidad, concretamente: Aunque el estado PD-L1es predictivo de respuesta en pacientes con melanoma avanzado, se han observado respuestas duraderas en pacientes PD-L1 negativo. Se debe investigar otros biomarcadores adicionales predictivos de la eficacia de pembrolizumab, distintos del estado de la expresión PD-L1 mediante inmuno histoquímica (IHQ) (por ej. PD-L2, huella RNA, etc.), junto con más información en relación con el patrón de la expresión de PD-L1 obtenida en los estudios de melanoma en marcha (P001, P002 y P006) y estudios de CPNM (P001, P010, P024 y P042): •    Comparación de PD-L1 mediante tinción IHQ en tejidos de referencia y nuevas muestras de tejidos obtenidos (solo para estudios de melanoma) •    Comparación de PD-L1 mediante tinción IHQ entre los tejidos tumorales pre y post tratamiento (solo para estudios de melanoma) •    Datos de la huella genética Nanostring RNA •    Tinción IHQ para PD-L2 •    Datos sobre el RNA y el perfil sérico proteómico •    Datos sobre el perfil celular inmunológico (sangre periférica) (solo para estudios de melanoma)

Primer trimestre de 2017 Segundo trimestre de 2020

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

SN:

NN:

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el paciente

KEYTRUDA 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

pembrolizumab

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que se le administre este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Es importante que lleve siempre consigo la tarjeta de información para el paciente durante el tratamiento.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4

Contenido del prospecto

1.    Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA

3.    Cómo se le administra KEYTRUDA

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de KEYTRUDA

6.    Contenido del envase e información adicional

1. Qué es KEYTRUDA y para qué se utiliza

KEYTRUDA contiene el principio activo pembrolizumab, que es un anticuerpo monoclonal. KEYTRUDA actúa ayudando a su sistema inmunitario a combatir su cáncer.

KEYTRUDA se usa en adultos para tratar:

•    un tipo de cáncer de piel llamado melanoma

•    un tipo de cáncer de pulmón llamado cáncer de pulmón no microcítico.

Las personas reciben KEYTRUDA cuando su cáncer se ha extendido o no se puede eliminar con cirugía.

2. Qué necesita saber antes de que se le administre KEYTRUDA

No se le debe administrar KEYTRUDA:

-    si es alérgico a pembrolizumab o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6 “Contenido del envase e información adicional”). En caso de duda, consulte a su médico.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o enfermero antes de recibir KEYTRUDA.

Antes de recibir KEYTRUDA, informe a su médico si:

-    tiene una enfermedad autoinmune (una enfermedad en la que el cuerpo ataca a sus propias células)

-    tiene neumonía o inflamación de los pulmones (llamada neumonitis)

-    ha sido tratado previamente con ipilimumab, otro medicamento para tratar el melanoma, y ha tenido efectos adversos graves debido a este medicamento

-    ha tenido una reacción alérgica a otros tratamientos con anticuerpos monoclonales

-    tiene o ha tenido infección crónica del hígado por virus, como    la hepatitis    B    o la hepatitis C

-    tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

-    tiene el hígado dañado o le han hecho un trasplante de hígado

-    tiene el riñón dañado o le han hecho un trasplante de riñón.

Cuando reciba KEYTRUDA, puede sufrir algunos efectos adversos graves.

Si sufre cualquiera de las siguientes enfermedades, llame o acuda a su médico inmediatamente. Su médico puede darle otros medicamentos para prevenir complicaciones más graves y reducir sus síntomas. Su médico puede retrasar la dosis siguiente de KEYTRUDA o interrumpir el tratamiento con KEYTRUDA.

-    inflamación de    los    pulmones, que puede incluir dificultad para respirar, dolor en el pecho o tos

-    inflamación de    los    intestinos que puede incluir diarrea o más movimientos de lo habitual del

intestino, heces negras, alquitranadas, pegajosas o heces con sangre o moco, dolor o hipersensibilidad de estómago intensa, náuseas, vómitos

-    inflamación del hígado, que puede incluir náuseas o vómitos, sensación de menos hambre, dolor en la parte derecha del estómago, coloración amarilla de la piel o de la parte blanca de los ojos, orina oscura, o sangrado o formación de moretones con más facilidad de lo habitual

-    inflamación de    los    riñones, que puede incluir cambios en la cantidad o el color de la orina

-    inflamación de    las    glándulas hormonales (especialmente la tiroides, la hipófisis y las glándulas

suprarrenales), que puede incluir latido rápido del corazón, pérdida de peso, aumento de la sudoración, aumento de peso, pérdida de pelo, sensación de frío, estreñimiento, voz más grave, dolores musculares, mareos o desmayos, dolores de cabeza que no se van o dolor de cabeza inusual

-    diabetes tipo 1, que puede incluir sensación de más hambre o sed de lo normal, necesidad de orinar con más frecuencia, o pérdida de peso

-    inflamación de los ojos, que puede incluir cambios en la vista

-    inflamación de los músculos, que puede incluir dolor o debilidad de los músculos

-    inflamación del páncreas, que puede incluir dolor abdominal, náuseas y vómitos

-    inflamación de la piel, que puede incluir erupción

-    reacciones a la perfusión, que pueden incluir dificultad para respirar, picor o erupción, mareos o fiebre

Niños y adolescentes

KEYTRUDA no se debe usar en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso de KEYTRUDA con otros medicamentos

Consulte a su médico

-    Si está tomando otros medicamentos que debilitan su sistema inmunitario. Algunos ejemplos de éstos podrían ser los corticosteroides, como la prednisona. Estos medicamentos pueden influir en el efecto de KEYTRUDA. Sin embargo, una vez que esté en tratamiento con KEYTRUDA, su médico puede darle corticosteroides para reducir los efectos adversos que pueda tener con KEYTRUDA.

- Si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar otros medicamentos. Embarazo

-    No debe usar KEYTRUDA si está embarazada a menos que su médico se lo recomiende específicamente.

-    Si está embarazada, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico.

-    KEYTRUDA puede causar daño o la muerte a su bebé no nacido.

-    Si es usted una mujer que podría quedarse embarazada, debe usar un método antic