Kaletra 80/20 Mg/Ml Solucion Oral

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml solución oral.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de Kaletra solución oral contienen 80 mg de lopinavir co-formulado con 20 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml contiene 356,3 mg de alcohol (42,4% v/v), 168,6 mg de jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, 152,7 mg de propilenglicol (15.3% p/v) (ver sección 4.3), 10,2 mg de aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, y 4,1 mg de acesulfamo potásico (ver sección 4.4).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

La solución es de color amarillo pálido a dorado.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kaletra está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).

La elección de Kaletra para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Kaletra debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual de Kaletra es de 5 ml de solución oral, lo que equivale a 400 mg de lopinavir y100 mg de ritonavir (400/100 mg), dos veces al día, administrado con alimentos.

Población pediátrica(niños mayores de 2 años)

La dosis habitual de Kaletra es 230/57,5 mg/m², dos veces al día, tomado con alimentos, hasta un máximo de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m² podría ser insuficiente en algunos niños a los que se les administra con nevirapina o efavirenz . En estos pacientes debería considerarse un aumento de

la dosis de Kaletra a 300/75 mg/m². Si se prefiere una dosificación basada en el peso, para los pacientes con un peso igual o mayor de 15 kg y hasta 40 kg la dosis es de 10/2,5 mg / kg dos veces al día siempre y cuando Kaletra no se administre de forma conjunta con nevirapina o efavirenz.

La dosis debería administrarse utilizando una jeringa oral calibrada.

Para obtener una dosis lo más exacta posible, la opción recomendada es la solución oral, basándose en el área de superficie corporal. Sin embargo, si se considera necesario recurrir a la forma de dosificación oral sólida para niños que pesen menos de 40 kg o con un área de superficie corporal (ASC) entre 0,5 y 1,4 m²y capaces de tragar comprimidos, Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos se puede utilizar. La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) puede ser utilizada en niños de 40 kg o más o con un ASC ¹ mayor de 1,4 m². Los comprimidos de Kaletra se adminisrtran por vía oral y deben tragarse enteros, sin masticar, romper ni triturar. Por favor, consultar Ficha Técnica de Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos recubiertos.

Las siguientes tablas contienen pautas de dosificación para Kaletra solución oral basadas en el peso corporal y la ASC.

Pautas de dosificación pediátrica basada en el peso corporal ¹
Peso corporal (kg)	Dosis de solución oral dos veces al día (dosis en mg/kg)
> 15 a 40 kg	10/2,5 mg/kg

* recomendaciones de dosificación basada en el peso están sustentadas por datos limitados

Guías de posología pediátrica para la dosis de 230/57,5 mg/m2
Área de superficie corporal ¹ (m²)	Dosis dos veces al día (dosis en mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,50	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,75	5 ml (402,5/100,6 mg)

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática medio a moderado, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

Ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Forma de administración

Kaletra se administra por vía oral y siempre se debe tomar con alimentos (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no deber administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento en las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

Grupo terapéutico del medicamento	Medicamentos dentro del grupo terapéutico	Razón
Aumento de los niveles del medicamento concomitante
Antagonistas Alfa1-adrenérgicos	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede conducir a una hipotensión grave. La administración concomitante con alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).
Antiarrítmicos	Amiodarona, dronedarona	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.
Antibióticos	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico. La administración concomitante de ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).
Antigotosos	Colchicina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de

colchicina.

Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes.
Antipsicóticos/ Neurolépticos	Pimozida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otros efectos adversos graves debidos a este agente.
	Quetiapina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5).
Alcaloides ergotamínicos	Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia.
Agentes para la motilidad GI	Cisaprida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a este agente.
Inhibidores de la HMG Co-A Reductasa	Lovastatina, simvastatina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5).
Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)	Avanafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5)
	Sildenafilo	Contraindicado cuando se utiliza sólo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta el potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración conjunta de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil.
	Vardenafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).
Sedantes/hipnóticos	Midazolam oral, triazolam	Aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación extrema y depresión respiratoria debida a estos agentes. Se debe tener precaución al administrar midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5).

Medicamenttos a base Hierba de San Juan Con preparados a base de plantas que contengan de plantas hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

existe riesgo de disminuir las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y ritonavir (ver sección 4.5).

Kaletra solución oral está contraindicado en niños menores de 2 años, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia hepática o renal y en pacientes tratados con disulfiram o metronidazol debido al riesgo potencial de toxicidad del excipiente propilenglicol (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Kaletra en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Kaletra está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis post-exposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomás espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha administrado suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retornó a introducir si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómito, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2° o 3^er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Kaletra produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de Kaletra con:

- tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

- riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

- vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

- ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5)

- salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

- rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Kaletra. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Kaletra se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir / ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialemente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce un descenso marcado de las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Kaletra y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Otras

Los pacientes que estén recibiendo solución oral, particularmente aquellos con insuficiencia renal o con una disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol (ej: los de origen asiático), deberián ser controlados en relación con la toxicidad del propilenglicol y las potenciales reacciones adversas (ej: convulsiones, aletargamiento, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, toxicidad renal y hemolisis) (ver sección 4.3).

Kaletra no es una cura para la infección por VIH ni para el SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Las personas que estén tomando Kaletra pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

Además del propilenglicol como se describe anteriormente, Kaletra solución oral contiene etanol (42 %v/v), que es potencialmente dañino para aquellos que padecen enfermedades hepáticas, alcoholismo, epilepsia, enfermedad o daño cerebral, así como para embarazadas y niños. Esto puede modificar o aumentar los efectos de otros medicamentos. Kaletra solución oral contiene hasta 0,8 g de fructosa por dosis cuando se administra según las dosis recomendadas. Esto puede no ser adecuado en intolerancia hereditaria a la fructosa. Kaletra solución oral contiene hasta 0,3 g de glicerol por dosis. Únicamente con la ingestión de forma inadvertida de dosis altas se puede producir dolor de cabeza y molestias gastrointestinales. Además, el aceite de ricino polioxil hidrogenado 40 y el potasio presentes en Kaletra solución oral pueden producir molestias gastrointestinales, solamente a dosis altas e inadvertidas. Los pacientes con una dieta de potasio baja deberían tomar precauciones.

Especial riesgo de toxicidad en relación con la cantidad de alcohol y propilenglicol contenido en la solución oral de Kaletra

Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de que la solución oral de Kaletra es muy concentrada y contiene 42,4% de alcohol (v / v) y 15,3% de propilenglicol (p / v). Cada ml de solución oral de Kaletra contiene 356,3 mg de alcohol y 152,7 mg de propilenglicol.

Se debe prestar especial atención en calcular con precisión la dosis de Kaletra, transcripción de la prescripción, información de dispensación e instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y sobredosis. Esto es especialmente importante para los bebés y niños pequeños.

Hay que tener en cuenta las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que se van a administrar a los bebés a fin de evitar la toxicidad de los excipientes. Los bebés deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada a la solución oral de Kaletra, incluyendo: hiperosmolaridad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del sistema nervioso central (SNC) (incluyendo estupor, coma, y apnea del sueño), convulsiones, hipotonía, arritmias cardiacas y cambios en el ECG, y hemólisis.

Durante la post-comercialización, se han comunicado casos potencialmente mortales de toxicidad cardiaca (incluyendo bloqueo auriculoventricular completo (AV), bradicardia y miocardiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias, sobre todo en recién nacidos prematuros que han recibido la solución oral de Kaletra (ver las secciones 4.3 y 4.9).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de los otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificacion o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que Kaletra induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimás del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales.

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Kaletra y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “t”, el decremento como “i”, si no se modifica como “-o”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”). A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

Fármaco administrado conjuntamente, por, área terapéutica	Efectos sobre los niveles del fármaco Media Geométrica del Cambio (%) ^{en AUC}, ^Cmax, ^Cmin Mecanismo de interacción	Recomendaciones clínicas sobre la administración conjunta con Kaletra
Agentes antirretrovirales
Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)
Estavudina, Lamivudina	Lopinavir: o	No es necesario un ajuste de la dosis.
Abacavir, Zidovudina	Abacavir, Zidovudina: Kaletra induce la glucuronidación, por lo que puede reducir las concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.	Se desconoce la importancia clínica de la reducción de las concentraciones de abacavir y de la zidovudina.
Tenofovir, 300 mg 1vD	Tenofovir: AUC: t 32% ^Cmax: ⁰ Cmin: t 51% Lopinavir: o	No es necesario un ajuste de la dosis. Concentraciones más elevadas de tenofovir pueden potenciar las reacciones adversas asociadas a tenofovir, incluyendo trastornos renales.
Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1vD	Lopinavir: AUC: i 20% Cmax: i 13% Cmin: i 42%	Se debe considerar un aumento de la dosis de Kaletra comprimidos a 500/125 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con
Efavirenz, 600 mg 1vD	Lopinavir: o	efavirenz.
(Lopinavir/ritonavir 500/125 mg 2vD)	(Comparado con 400/100 mg 2vD administrado sólo)
Nevirapina 200 mg 2vD	Lopinavir: Las concentraciones i AUC: i 27% Cmax: i 19% Cmin: i 51%	Se debe considerar un aumento de la dosis de Kaletra comprimidos a 500/125 mg dos veces al día cuando se administra conjuntamente con nevirapina.

Etravirina (Lopinavir / ritonavir en comprimidos de 400/100 mg dos veces al día)	Etravirina : AUC: \| 35% Cmin: 4 45% Cmax: 4 30% Lopinavir : AUC: ~ Cmin: 4 20% c _: ^v-^/max*	No es necesario ajustar la dosis.
Rilpivirina	Rilpivirina:	El uso concomitante de Kaletra
	AUC: T 52%	con rilpivirina provoca un
(Lopinavir / ritonavir en	Cmin: T 74%	aumento de las concentraciones
cápsulas de 400/100 mg	Cmax: T 29%	plasmáticas de rilpivirina, pero
dos veces al día)	Lopinavir: AUC: ~ Cmin: 4 11% c _: max (inhibición de las enzimas CYP3A)	no se requiere ajuste de la dosis.
Antagonista HIV CCR5
Maraviroc	Maraviroc:	La dosis de maraviroc debe
	AUC: T 295%	disminuirse a 150 mg dos veces
	Cmax: T 97%	al día durante el uso
	Debido a la inhibición de CYP3A por	concomitante con Kaletra
	lopinavir/ritonavir.	400/100 mg dos veces al día.
Inhibidor de la integrasa
Raltegravir	Raltegravir: AUC: ~ Cmax: ^ C12: 4 30% Lopinavir: ^	No es necesario ajustar la dosis

Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa (IP) del VIH Siguiendo las recomendaciones de las guias actuales de tratamiento, no se recomienda la terapia dual con
inhibidores de la proteasa.
Fosamprenavir/ritonavir	Fosamprenavir:	La administración de dosis
(700/100 mg 2vD)	Reducción significativa en las	aumentadas de fosamprenavir
	concentraciones de amprenavir.	1400 mg dos veces al día en
(Lopinavir/ritonavir		combinación con 533/133 mg de
400/100 mg 2vD)		lopinavir/ritonavir dos veces al día en pacientes previamente
ó		tratados con inhibidores de la proteasa tiene como resultado
Fosamprenavir (1400 mg		una mayor incidencia de los
2vD)		efectos adversos gastrointestinales y un aumento
(Lopinavir/ritonavir		de los triglicéridos, sin
533/133 mg 2vD)		incrementar la eficacia virológica, cuando se compara con dosis estándar de fosamprenavir/ritonavir. Por lo tanto no se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.
Indinavir 600 mg 2vD	Indinavir:	No se han establecido las dosis
	AUC: o	de seguridad y eficacia
	C_max: t 3,5 veces	apropiadas para esta
	C ■ : X min (Comparado con 800 mg de indinavir 3vD administrado sólo) Lopinavir:o (partiendo de comparaciones históricas)	combinación.
Saquinavir	Saquinavir: o	No es necesario un ajuste de la
1000mg 2vD		dosis.
Tipranavir/ritonavir	Lopinavir:	No se recomienda la
(500/100 mg 2vD)	AUC: \| 55%	administración concomitante
	C_mm: 4 70% C_max: 4 47%	con estos medicamentos.
Antiulcerosos
Omeprazol (40 mg 1vD)	Omeprazol: o	No es necesario un ajuste de la dosis.
	Lopinavir: o

Ranitidina (150 mg dosis única)	Ranitidina: -o-	No es necesario un ajuste de la dosis.
Antagonistas Alfal-adrenérgicos
Alfuzosina	Alfuzosina: Se espera que las concentraciones de alfuzosina aumenten debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir / ritonavir.	Está contraindicada la administración concomitante de Kaletra y alfuzosina (ver sección 4.3) dado que puede aumentar la toxicidad asociada a alfuzosina, incluyendo hipotensión.
Analgésicos
Fentanilo	Fentanilo: Aumenta el riesgo de efectos adversos (depresión respiratoria, sedación) debido a una mayor concentración plasmática por el efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A4.	Se recomienda monitorizar cuidadosamente los efectos adversos (especialmente la depresión respiratoria pero también la sedación) cuando se administra fentanilo concomitantemente con Kaletra.
Antiarrítmicos
Amiodarona, Dronedarona	Amiodarona, Dronedarona: Las concentraciones podrían incrementarse debido a la inhibición de CYP3A4 por Kaletra.	La administración conjunta de Kaletra con amiodarona o dronedarona está contraindicada (ver sección 4.3) ya que podría aumentar el riesgo de arritmias o de otras reacciones adversas graves.
Digoxina	Digoxina: Se puede producir un aumento en las concentraciones plasmáticas de digoxina debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre la glicoproteína P (gpP). El aumento de los niveles de digoxina puede remitir con el tiempo a medida que la inducción de la gpP se desarrolle.	Se debe tener precaución y se recomienda, si es posible, la monitorización de las concentraciones de digoxina en el caso de la administración conjunta de Kaletra y digoxina. Se debe tener especial precaución cuando se prescriba Kaletra en pacientes que estén tomando digoxina, dado que cabe esperar que el intenso efecto inhibitorio de ritonavir sobre la glicoproteína P (gpP) produzca un aumento significativo de los niveles de digoxina. Es probable que al inicio de la administración de digoxina en pacientes que ya están tomando Kaletra se produzca un menor incremento de las concentraciones de digoxina del esperado.

Bepridil, lidocaína sistémica y quinidina	Bepridil, lidocaína sistémica y quinidina: Las concentraciones pueden incrementarse cuando se administran conjuntamente con Kaletra.	Se debe tener precaución en estos casos y se recomienda una monitorización de las concentraciones terapéuticas del fármaco cuando sea posible.
Antibióticos
Claritromicina	Claritromicina: Se espera que se produzcan aumentos moderados del AUC de claritromicina debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	En pacientes con insuficiencia renal (CrCL <30 ml/min) debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina (ver sección 4.4). Se debe tener precaución al administrar claritromicina con Kaletra en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Anticancerígenos
Afatinib (Ritonavir 200 mg dos veces al día)	Afatinib: AUC: T Cmax: T El incremento depende del momento en el que se administra ritonavir. Debido a la inhibición de BCRP (proteína de resistencia de cáncer de mama/ABCG2) y a la inhibición aguda de P-gp por Kaletra.	Se debe tener precaución cuando se administra afatinib junto con Kaletra. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de afatinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con afatinib.
Ceritinib	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y P-gp por Kaletra.	Se debe tener precaución cuando se administra ceritinib junto con Kaletra. Para recomendaciones sobre el ajuste de dosis, consultar la ficha técnica de ceritinib. Monitorizar las reacciones adversas relacionadas con ceritinib.
La mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa como dasatinib y nilotinib, vincristina, vinblastina	La mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa como dasatinib y nilotinib, y también la vincristina y vinblastina: Riesgo de incremento de efectos adversos debido a una mayor concentración sérica por el efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A4.	Monitorizar cuidadosamente la tolerancia a estos fármacos anticancerígenos.
Anticoagulantes
Warfarina	Warfarina: Las concentraciones pueden verse disminuidas debido a una inducción del CYP2C9.	Se recomienda el control del INR (cociente normalizado internacional).

Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg dos veces al día)	Rivaroxaban: AUC: T 153% Cmax: T 55% Debido a la inhibición CYP3A y P-gp por lopinavir/ritonavir.	La administración concomitante de rivaroxaban y Kaletra puede aumentar la exposición a rivaroxaban lo que puede aumentar el riesgo de sangrado. El uso de rivaroxaban, no se recomienda en pacientes que reciben tratamiento concomitante con Kaletra (ver sección 4.4).
Vorapaxar	Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por Kaletra.	No se recomienda la administración conjunta de vorapaxar con Kaletra (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de vorapaxar).
Anticonvulsivos
Fenitoína	Fenitoína: Las concentraciones de fenitoína en estado estacionario disminuyeron debido a que Kaletra induce el CYP2C9 y el CYP2C19. Lopinavir: La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la fenitoína induce el CYP3A.	Se debe actuar con precaución cuando se administra fenitoina con Kaletra. Los niveles de fenitoína deben ser monitorizados cuando se coadministre con lopinavir/ritonavir. Se puede preveer un aumento de la dosis de Kaletra cuando se coadministra con fenitoína. El ajuste de la dosis no ha sido evaluado en la práctica clínica.
Carbamazepina y Fenobarbital	Carbamazepina: Pueden aumentar las concentraciones séricas debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	Se debe actuar con precaución cuando se administra carbamazepina o fenobarbital con Kaletra.
	Lopinavir: La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la carbamazepina y el fenobarbital inducen el CYP3A.	Los niveles de carbamazepina y de fenobarbital deben ser monitorizados cuando se coadministre con lopinavir/ritonavir.
		Se puede preveer un aumento de la dosis de Kaletra cuando se coadministra con carbamazepina o fenobarbital. El ajuste de la dosis no ha sido evaluado en la práctica clínica.

Lamotrigina y Valproato	Lamotrigina: AUC: \| 50% Cmax: 4 46% Cmin: 4 56% Debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina Valproato: 4	Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente para que disminuya el efecto VPA cuando Kaletra y ácido valproico o valproato se administra de forma concomitante. En los pacientes que inician o interrumpen Kaletra mientras están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina: Puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina si se añade Kaletra, o disminuir si se interrumpe Kaletra; por tanto la monitorización plasmática de lamotrigina debe llevarse a cabo, antes y durante 2 semanas después de iniciar o interrumpir Kaletra, a fin de ver si es necesario el ajuste de dosis de lamotrigina. En pacientes que toman habitualmente Kaletra Y comienzan con lamotrigina: No seria necesario ajuste de dosis en el escalado de dosis de lamotrigina recomendada.
Antidepresivos y Ansiolíticos
Trazodona en dosis única (Ritonavir, 200 mg 2vD)	Trazodona: AUC: t 2,4 veces Tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir, se observaron las siguientes reacciones adversas: náuseas, mareo, hipotensión y síncope.	No se conoce si la combinación de lopinavir/ritonavir produce un aumento similar en la exposición a trazodona, por lo que se debe utilizar con precaución la combinación y considerar una disminución de la dosis de trazodona.
Antifúngico
Ketoconazol e Itraconazol	Ketoconazol, Itraconazol: Pueden aumentar las concentraciones séricas debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día).

Voriconazol:	Voriconazol: Las concentraciones pueden reducirse.	Se debe evitar la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg 2vD), como la contenida en Kaletra, a menos que la evaluación del balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol.
Agentes antigotosos
Colchicina dosis única (Ritonavir 200 mg dos veces al día)	Colchicina: AUC : t 3 veces Cmax : t 1,8 veces Debido a la inhibición de la gpP y/o del CYP3A4 por ritonavir.	Está contraindicada la administración concomitante de Kaletra con colchicina en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática debido al potencial incremento de reacciones medicamentosas mortales y/o potencialmente mortales asociadas a la colchicina como la toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis) (ver sección 4.4). En caso de requerirse el tratamiento con Kaletra en pacientes con función hepática o renal normal, se recomienda una disminución de la dosis, o una interrupción del tratamiento con colchicina. Consultar la ficha técnica de colchicina.
Antinfecciosos
Ácido fusídico	Ácido fusídico: Se pueden incrementar las concentraciones debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir / ritonavir.	La administración concomitante de Kaletra con ácido fusídico está contraindicado en indicaciones dermatológicas, debido a que aumenta el riesgo de reacciones adversas asociadas al ácido fusídico, en particular, rabdomiolisis (ver sección 4.3). Cuando se utiliza para infecciones osteo-articulares, donde la administración conjunta es inevitable, se recomienda un estrecho seguimiento clínico de los reacciones adversas musculares (ver sección 4.4).

Antimicobacterianos
Bedaquilina (dosis única) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2vd, dosis múltiple)	Bedaquilina: AUC: T 22% Cmax: ^ Se pueden observar mayores efectos en la exposición plasmática de bedaquilina durante la coadministración prolongada con lopinavir/ritonavir. Inhibición de CYP3A4 probablemente debida a lopinavir/ritonavir.	Debido al riesgo de reacciones adversas relacionadas con la bedaquilina, se debe evitar la coadministración de bedaquilina y lopinavir/ritonavir. En caso de que el beneficio compense el riesgo, la coadministración de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con electrocardiogramas más frecuentes y se recomienda el control de transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).
Delamanida (100 mg 2vd) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg 2vd)	Delamanida: AUC: T22% DM-6705 (metabolito activo de delamanida) AUC: T30% Podría observarse un efecto más pronunciado en la exposición al metabolito DM-6705 durante la administración conjunta prolongada de delamanida con lopinavir/ritonavir.	Debido al riesgo de prolongación del intervalo QTc asociado a DM-6705, si la administración conjunta de delamanida con lopinavir/ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.4 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).
Rifabutina, 150 mg 1vD	Rifabutina (la sustancia padre y el metabolito activo 25-O-desacetilado): AUC: t 5,7 veces Cmax: t 3,5 veces	Cuando se administra con Kaletra, la dosis recomendada de rifabutina es 150 mg 3 veces por semana en días fijos (por ejemplo Lunes-Miércoles-Viernes). Debido a un aumento esperado en la exposición a la rifabutina, se justifica una mayor monitorización de las reacciones adversas, incluyendo neutropenia y uveítis, asociadas a la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces en semana en días alternos a aquellos pacientes que no toleran la dosis de 150 mg 3 veces por semana. Hay que tener en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar una exposición óptima a la rifabutina lo que

		conduce a un riesgo de resistencia a rifamicina y a un fracaso del tratamiento. No es necesario un ajuste de la dosis de Kaletra.
Rifampicina	Lopinavir: Se han observado importantes disminuciones de la concentración debido al efecto inductor de la Rifampicina sobre el CYP3A.	No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina ya que ésta coadministración produce un descenso marcado de las concentraciones de lopinavir, lo que puede resultar en una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Un ajuste de dosis de Kaletra 400 mg/400 mg (ej.: Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permitió compensar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis podría asociarse a elevaciones de ALT/AST y un aumento de trastornos gastrointestinales. Por tanto, se debe evitar esta coadministración a menos que sea estrictamente necesario. Si se considera que la coadministración es inevitable, se puede incrementar la dosis de Kaletra a 400 mg/400 mg dos veces al día junto con rifampicina bajo una estrecha monitorización de la seguridad y el efecto terapéutico. Únicamente se debe titular al alza la dosis de Kaletra una vez iniciado el tratamiento con rifampicina (ver sección 4.4).
Antipsicóticos
Quetiapina	Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir / ritonavir, se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten.	La administración concomitante de Kaletra y quetiapina está contraindicada, ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina.

Benzodiacepinas
Midazolam	Midazolam oral: AUC: t 13 veces Midazolam parenteral: AUC: t 4 veces Debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	No se debe coadministrar Kaletra y midazolam oral (ver sección 4.3) y se debe tener precaución al coadministrar Kaletra con midazolam parenteral. Si se coadministra Kaletra con midazolam parenteral, se debe realizar en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o en un centro similar que asegure una estrecha monitorización clínica y una acción médica adecuada en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.
Agonista Beta₂-adrenérgico	de acción prolongada)
Salmeterol	Salmeterol: Se espera un aumento de las concentraciones debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir / ritonavir.	La combinación puede producir mayor riesgo de recciones adversas cardiovasculares asociadas a salmeterol, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Kaletra con salmeterol (ver sección 4.4).
Bloqueantes de los canales del calcio
Felodipino, Nifedipino y Nicardipino	Felodipino, Nifedipino y Nicardipino: Las concentraciones pueden aumentar debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con Kaletra, se recomienda una monitorización terapéutica y de las reacciones adversas.
Corticosteroides
Dexametasona	Lopinavir: La concentración de lopinavir puede disminuir ya que la dexametasona induce el CYP3A.	Cuando estos fármacos se administran conjuntamente con Kaletra, se recomienda una monitorización clínica y de eficacia antiviral.

Propionato de fluticasona 50 pg intranasal 4 veces al dia (100 mg de ritonavir 2vD)	Propionato de fluticasona: Concentraciones plasmáticas t Niveles de cortisol l 86%	Cabe esperar efectos más marcados cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes a los que se les administraba conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal, lo que podría también ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados por el P450 3A, como la budesonida. Por consiguiente, no se recomienda la administración concomitante de Kaletra y dichos glucocorticoides salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Se debe considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a otro glucocorticoide que no se metabolice a través del CYP3A4 (como beclometasona). Además, en caso de interrumpir el tratamiento con el glucocorticoide, la dosis debe reducirse progresivamente durante un período prolongado.
Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)
Avanafilo (ritonavir 600 mg BID)	Avanafilo: AUC: t 13 veces Debido a la inhibición del CYP3A por lopinavir / ritonavir.	Está contraindicado el uso de avanafilo con Kaletra (ver sección 4.3).
Tadalafilo	Tadalafilo: AUC: t 2 veces Debido al efecto inhibitorio de lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A.	Para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar: está contraindicada la administración concomitante de Kaletra con sildenafilo (ver

Sildenafilo	Sildenafilo:	sección 4.3). No se recomienda
	AUC: t 11 veces	la administración concomitante
	Debido al efecto inhibitorio de	de Kaletra con tadalafilo.
	lopinavir/ritonavir sobre el CYP3A	Para disfunción erectil: se debe tener especial precaución e intensificar la monitorización de las reacciones adversas que incluyen hipotensión, síncope, alteraciones en la visión y erección prolongada cuando se prescriban sildenafilo o tadalafilo en pacientes que están tomando Kaletra (ver sección 4.4). Cuando se administra conjuntamente sildenafilo con Kaletra, la dosis de sildenafilo no debe exceder, en ningún caso, los 25 mg en 48 horas y la dosis de tadalafilo administrada conjuntamente con Kaletra no debe exceder los 10 mg cada 72 horas.
Vardenafilo	Vardenafilo:	El uso combinado de
	AUC: t 49 veces	vardenafilo con Kaletra está
	Debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	contraindicado (ver sección 4.3).
Inhibidores de la proteasa VHC
Boceprevir 800 mg tres	Boceprevir:	No se recomienda la
veces al día	AUC: \| 45%	administración concomitante de
	Cmax: 4 50% Cmin: 4 57%	Kaletra y boceprevir.
	Lopinavir: AUC: 4 34% Cmax: 4 30% Cmin: 4 43%
Simeprevir 200 mg una vez	Simeprevir:	No se recomienda la
al día (ritonavir 100 mg dos	AUC: t 7,2 veces	administración concomitante de
veces al día)	Cmax: t 4,7 veces Cmin: t 14,4 veces	Kaletra y simeprevir.
Telaprevir 750 mg tres	Telaprevir:	No se recomienda la
veces al día	AUC: 4 54%	administración concomitante de
	Cmax: 4 53% Cmin: 4 52%	Kaletra y telaprevir.
	Lopinavir: ^

Medicamentos a base de plantas
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Lopinavir: La concentración de lopinavir puede disminuir ya que las preparaciones a base de plantas que contengan hierba de San Juan inducen el CYP3A.	Los medicamentos a base de plantas que contengan hierba de San Juan no se deben combinar con lopinavir y ritonavir. Si un paciente ya está tomando hierba de San Juan, se debe interrumpir la administración de hierba de San Juan y, si es posible, determinar la carga viral. Los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar tras interrumpir la administración de la hierba de San Juan. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de Kaletra. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con la hierba de San Juan (ver sección 4.3). Por tanto puede empezar a tomar Kaletra con seguridad dos semanas después de dejar el uso de la Hierba de San Juan.
Inmunosupresores
Ciclosporina, Sirolimus (rapamicina) y Tacrolimus	Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus: Las concentraciones pueden aumentar debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	Se recomienda una monitorización más frecuente de las concentraciones terapéuticas de estos fármacos hasta que se hayan estabilizado sus niveles plasmáticos.
Agentes antilipemiantes
Lovastatina y Simvastatina	Lovastatina y Simvastatina: Las concentraciones pueden aumentar notablemente debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A.	Dado que el aumento de las concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa puede producir miopatía, incluyendo rabdomiolisis, la combinación de estos agentes con Kaletra está contraindicado (ver sección 4.3).

Atorvastatina	Atorvastatina: AUC: t 5,9 veces Cmax: t 4,7 veces Debido al efecto inhibitorio de Kaletra sobre el CYP3A	No se recomienda el uso combinado de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se debe administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización (ver sección 4.4).
Rosuvastatina, 20 mg 1vD	Rosuvastatina: AUC: t 2 veces Cmax* t 5 veces Dado que la rosuvastatina es débilmente metabolizada por el CYP3A4, se observó un incremento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina. El mecanismo de esta interacción puede ser el resultado de la inhibición de las proteinas de transporte.	Se debe tener especial cuidado y considerar una reducción de la dosis cuando se coadministre Kaletra con rosuvastatina (ver sección 4.4).
Fluvastatina o Pravastatina	Fluvastatina, Pravastatina: No se espera interaccines clínicamente relevantes. La pravastatina no se metaboliza por el CYP450. La fluvastatina se metaboliza parcialmente por el CYP2C9.	Se recomienda utilizar pravastatina o fluvastatina si está indicado un tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Opioides
Buprenorfina, 16 mg 1vD	Buprenorfina: -o-	No es necesario un ajuste de dosis.
Metadona	Metadona: l	Se recomienda monitorizar las concentraciones de metadona en plasma.
Anticonceptivos orales
Etinilestradiol	Etinilestradiol: l	En caso de administración conjunta de Kaletra con anticonceptivos que contengan etinilestradiol (independientemente de la formulación anticonceptiva ej. oral o parche), se deben utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

Productos que ayudan a dejar de ^ fumar
Bupropión	Bupropión y su metabolito activo,	Si se considera que la
	hidroxibupropión:	combinación de
	AUC y C_max i ~50%	lopinavir/ritonavir con bupropión es inevitable, se debe
	Este efecto se puede deber a la	hacer bajo una estrecha
	inducción del metabolismo de	monitorización de la eficacia de
	bupropión.	bupropión, sin exceder la dosis recomendada, a pesar de la inducción observada.
Agentes vasodilatadores
Bosentan	Lopinavir / ritonavir:	Se debe tener precaución al
	La concentración plasmática de	administrar Kaletra con
	lopinavir / ritonavir puede disminuir	bosentan.
	debido a la inducción del CYP3A4 por	Cuando se administra de forma
	bosentan.	concomitante Kaletra con bosentan, se debe controlar la
	Bosentan:	eficacia de la terapia contra el
	AUC: t 5-veces	VIH y los pacientes deben ser
	Cmax: t 6-veces	observados estrechamente en
	Inicialmente, bosentan t Cmin	cuanto a toxicidad por bosentan,
	aproximadamente 48-veces.	especialmente durante la
	Debido a la inhibición del CYP3A4 por	primera semana de la
	lopinavir/ritonavir.	coadministración.
Riociguat	Las concentraciones séricas pueden	No se recomienda la
	aumentar debido a la inhibición de	administración conjunta de
	CYP3A y P-gp por Kaletra.	riociguat con Kaletra (ver sección 4.4 y consultar la ficha técnica de riociguat).
Otros productos medicinales
Basándose en los perfiles metabólicos conocidos, no se espera que se produzcan interacciones clínicamente significativas entre Kaletra y dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o
fluconazol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Se ha evaluado lopinavir/ritonavir en más de 3.000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1.000 durante el primer trimestre.

En la vigilancia post-comercialización realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el "Antiretroviral Pregnancy Registry"), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Kaletra en más de 1.000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general. No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los estudios en ratas han revelado que Kaletra se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes de que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.8).

Kaletra solución oral contiene un 42 % v/v de etanol.

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Kaletra se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Kaletra se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Kaletra durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al inicio del tratamiento, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertrigliceridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Kaletra (ver sección 4.4).

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de casualidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10) poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos clasificados como “Desconocidos” en cuanto a frecuencia fueron identificados a través de la vigilancia post-comercilalización

Reacciones adversas en ensayos clínicos y post-comercialización en pacientes adultos
Clase (sistema/órgano)	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infección del tracto respiratorio superior.
	Frecuentes	Infección del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel incluyendo celulitis y foliculitisy forúnculo.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes	Anemia, leucopenia, neutropenia y linfoadenopatía.
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes	Hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema.
	Poco frecuentes	Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune.
Trastornos endocrinos	Poco frecuentes	Hipogonadismo.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes	Trastornos de la glucosa en sangre incluyentdo diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, pérdida de peso, disminución del apetito.
	Poco frecuentes	Aumento de peso, aumento del apetito.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes	Ansiedad.
	Poco frecuentes	Sueños anómalos, disminución de la líbido.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Cefalea (incluyendo migrañas), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareos, insomnio.
	Poco frecuentes	Accidente cerebrovascular, convulsiones, disgeusia, ageusia, tremor.

Trastornos oculares	Poco frecuentes	Alteración visual.
Trastornos del oído y del laberinto	Poco frecuentes	Tinnitus, vértigo.
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	Arterosclerosis, tal como infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide.
Trastornos vasculares	Frecuentes	Hipertensión.
	Poco frecuentes	Trombosis venosa profunda.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Diarrea, náuseas.
	Frecuentes	Pancreatitis¹, vómitos, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, dolor abdominal (superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, flatulencia.
	Poco frecuentes	Hemorragia gastrointestinal incluyendo úlcera gastrointestinal, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras orales, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad de boca.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes	Hepatitis, incluyentdo aumento de AST, ALT y GGT.
	Poco frecuentes	Esteatósis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia, hepatomegalia.
	Desconocidos	Ictericia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción, incluyendo erupción maculopapular, dermatitis/exantema incluyendo eczema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito.
	Poco frecuentes Desconocidos	Alopecia, capilaritis, vasculitis. Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes	Mialgia, dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos.
	Poco frecuentes	Rabdomiolisis, osteonecrosis.

Trastornos renales y urinarios	Poco frecuentes	Disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria.
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	Disfunción eréctil, alteraciones menstruales, amenorrea, menorragia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Fatiga, incluyendo astenia.

¹ Ver sección 4.4: pancreatitis y lípidos

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves) en el marco de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Sobredosis

4.9

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Kaletra es limitada en humanos.

Se han notificado casos de sobredosis con solución oral de Kaletra (incluyendo desenlace fatal). Han sido notificados los siguientes casos en asociación con sobredosis no intencionadas en recién nacidos prematuros: bloqueo auriculoventricular completo, miocardiopatía, acidosis láctica y fallo renal agudo.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kaletra. El tratamiento de la sobredosis de Kaletra debe consistir en medidas de soporte generales incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el princiopio activo no absorbido. Como Kaletra se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa del principio activo.

Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con Kaletra solución oral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR10.

Mecanismo de acción

Lopinavir proporciona la actividad antiviral de Kaletra. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas de VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteína gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardigrama

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del inervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF > 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 mseg.

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/ritonavir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI₅₀ media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al 50 %, la CI₅₀ media de lopinavir frente a VIH-1_IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI₅₀ media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH-1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Kaletra. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir. Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naive)

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción mas detallada delos estudios clínicos

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Kaletra y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la susceptibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI₅₀ en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y

L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC₅₀ frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Todos los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Kaletra se han observado las mutaciones V32I y I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir, y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Kaletra.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

Actividad antiviral de Kaletra en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Kaletra, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC₅₀ de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC₅₀ frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Kaletra, efavirenz e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron < 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían un reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces , respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 - 5, 6 - 7 y 8 -10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Kaletra o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Kaletra.

Resistencia cruzada.

Actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con Kaletra: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evolución de la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Kaletra en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. El incremento medio de la CI₅₀ de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fue de 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus. Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) o desarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad del amprenavir con un incremento medio de CI₅₀ de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su susceptibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI₅₀ a nivel basal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa salvaje del virus. Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico de respuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH-1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Kaletra (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en un ensayo controlado de Kaletra de 48 a 360 semanas de duración y en ensayos adicionales de Kaletra de 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98-863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Kaletra (400/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm³ (rango: 2 a 949 células/ mm³⁾ y el ARN del VIH-1 plasmático basal medio fue 4,9 log_J0copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log_J0 copias/ml).

Tabla 1

Resultados en la semana 48: estudio M98-863
	Kaletra (N=326)	Nelfinavir (N=327)
ARN del VIH <400 copias/ml*	75%	63%
ARN del VIH <50 copias/ml*f	67%	52%
Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm³) desde el basal	207	195

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica. f p<0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias / ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0 / 51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

La respuesta virológica sostenida a Kaletra (en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos) también se ha observado en un pequeño ensayo Fase II (M97-720) durante 360 semanas de tratamiento. En un principio se trató a 100 pacientes con Kaletra (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Kaletra dos veces al día entre las semanas 48 y 72. Treinta y nueve pacientes (39%) abandonaron el estudio, incluyendo 16 (16%) abandonos debidos a acontecimientos adversos, una de las cuales se asoció a muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

Resultados en la semana 360: estudio M97-720
	Kaletra (N=100)
ARN del VIH <400 copias/ml	61%
ARN del VIH <50 copias/ml	59%
Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm³) desde el basal	501

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias / ml, sin encontrar mutaciones primarias en el centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M97-765 doble ciego y aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 400/200 mg ambas dos veces al día) más nevirapina (200 mg dos veces al día) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 70 pacientes pretratados con un inhibidor de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. El recuento inicial medio de células CD4 fue 349 células/mm³ (rango 72 a 807 células/mm³) y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,0 log₁₀ copias/ml (rango 2,9 a 5,8 log₁₀ copias/ml).

Tabla 3

Resultados en la semana 24: estudio M97-765
	Kaletra 400/100 mg
	(N=36)
ARN del VIH <400 copias/ml (ITT)*	75%
ARN del VIH <50 copias/ml (ITT)*	58%
Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm³) desde el basal	174

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

En el ensayo M98-957 abierto, aleatorizado se evaluaron dos dosis de Kaletra (400/100 mg y 533/133 mg, ambas dos veces al día) más efavirenz (600 mg una vez al día) e inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos en 57 pacientes pretratados con múltiples inhibidores de proteasa y no tratados previamente con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos. Entre la semana 24 y 48 en los pacientes aleatorizados a la dosis de 400/100 mg se incrementó la dosis a 533/133 mg. El recuento inicial medio de células CD4 fue 220 células/mm³ (rango 13 a 1030 células/mm³).

Resultados en la semana 48: estudio M98-957
	Kaletra 400/100 mg (N=57)
ARN del VIH <400 copias/ml*	65%
Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm³) desde el basal	94

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

Uso pediátrico

El ensayo M98-940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Kaletra en 100 pacientes pediátricos naíve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m² o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m². Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m². Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm³ y el ARN plasmático inicial medio del VIH-1 fue 4,7 logio copias/ml.

Tabla 5

Resultados en la semana 48: estudio M98-940
	Sin tratamiento previo con antirretrovirales (N=44)	Experiencia con antirretrovirales (N=56)
ARN del VIH <400 copias/ml	84%	75%
Aumento promedio en el recuento de células T CD4+ (células/mm³) desde el basal	404	284

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Kaletra se debe a lopinavir.

Absorción

Dosis múltiples de 400/100 mg de Kaletra dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron un pico de concentración plasmática máxima media (C_max) ± DE de lopinavir de 12,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamente a las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ± 5,7 microgramos/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgramos^h/ml. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

Se ha demostrado que las cápsulas blandas y la solución de Kaletra son bioequivalentes en condiciones de no ayuno (comida con un contenido de grasa moderado). La administración de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra cápsulas blandas con una comida de contenido moderado de grasa (500 - 682 kcal,

22.7 a 25,1 % procedentes de la grasa) se asoció con un aumento medio del 48 % y 23 % en el AUC y la C_max de lopinavir, respectivamente, comparado con los valores obtenidos en condiciones de ayuno. Para Kaletra solución oral, los aumentos correspondientes en el AUC y la Cmax de lopinavir fueron 80 % y

54 %, respectivamente. La administración de Kaletra con comidas de contenido alto de grasa (872 kcal,

55.8 % procedente de grasa) produjo un aumento de el AUC y la C_max de lopinavir de 96 % y 43 %, respectivamente, para cápsulas blandas y de 130 % y 56 %, respectivamente, para la solución oral. Para favorecer la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad se debe administrar Kaletra con alimentos.

Distribución

En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 - 99 % a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa-1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Kaletra dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIH-positivos.

Biotransformación

Los experimentos in vitro con microsomás hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con ¹⁴C-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400/100 mg de Kaletra fue debida a la sustancia activa padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4-oxo y 4-hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimás metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

Eliminación

Después de administrar una dosis de 400/100 mg ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de ¹⁴C-lopinavir, respectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamente un 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menos del 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas fue 5 - 6 horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

Poblaciones especiales Población pediátrica

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m² dos veces al día y 230/57,5 mg/m² dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos en un rango de edad de 6 meses a 12 años. Los valores de los parámetros farmacocinéticos , y medios de lopinavir en el estado estacionario fueron 72,6 ± 31,1 microgramos^h/ml para el AUC,

8.2 ± 2,9 para la C_max y 3,4 ± 2,1 microgramos/ml para la C_min después de la administración de 230/57,5 mg/m² de Kaletra dos veces al día sin nevirapina(n=12) y 85,8 ± 36,9 microgramos^h/ml; 10,0 ± 3,3 y 3,6 ± 3,5 microgramos/ml, respectivamente, después de la administración de la combinación de 300/75 mg/m²de Kaletra dos veces al día con nevirapina (n=12). Con el régimen de 230/57,5 mg/m² dos veces al día sin nevirapina y el de 300/75 mg/m² dos veces al día con nevirapina se alcanzan unas concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día sin nevirapina. Kaletra cápsulas blandas y Kaletra solución oral son bioequivalentes cuando se administran con alimentos.

Sexo, origen étnico y edad

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al origen étnico.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de Kaletra en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poikilocitosis Coombs-negativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/ritonavir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human ether-á-go-go related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinge caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa de la sustancia activa a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el 50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros se han observado ondas U prominentes en el electocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos. La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8).

En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos. Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

La solución oral contiene: etanol (42 % v/v),

jarabe de maíz con alto contenido en fructosa,

propilenglicol, (15.3% p/v),

agua purificada,

glicerol,

povidona,

saborizante magnasweet-110 (mezcla de glicirrinato monoamónico y glicerol),

aroma de vainilla (contiene ácido p-hidroxibenzóico, p-hidroxibenzaldehido, ácido vainillínico, vainillina,

heliotropo, etil-vainillina),

aceite de ricino hidrogenado polioxil 40,

saborizante caramelo de algodón (contiene etilmaltol, etilvainillina, acetoina, dihidrocumarina,

propilenglicol),

acesulfame potásico,

sacarina sódica,

cloruro sódico,

aceite de menta,

citrato sódico, ácido cítrico, mentol.

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservación durante su uso: si se mantiene fuera de la nevera, no conservar a más de 25°C y desechar el producto no utilizado después de 42 días (6 semanas). Se recomienda anotar en el envase la fecha en la que se ha sacado de la nevera.

Proteger del calor excesivo.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco multi-dosis de polietilen-tereftalato (PET) de color ámbar con una capacidad de 60 ml. Multienvases que contienen 300 ml (5 frascos de 60 ml) solución oral.

El embalaje también contiene 5 jeringas de 5 ml con graduaciones de 0,1 ml desde 0 hasta 5 ml (400/100 mg).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Ltd Maidenhead SL64UB Reino Unido

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/172/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 de Marzo de 2001.

Fecha de la última renovación: 20 de Marzo de 2011.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kaletra 200 /50 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de lopinavir co-formulado con 50 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos son amarillos, marcados en relieve con el logo de Abbott y “KA”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

Kaletra deber prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de Kaletra se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.

Posología

Adultos y adolescentes

La dosis habitual recomendada de Kaletra comprimidos es de 400/100 mg (dos comprimidos de 200/50 mg), dos veces al día, administrado con o sin alimentos. En pacientes adultos, en los casos en los que se considera necesario administrar la dosis en una vez al día para el control del paciente, se puede administrar Kaletra comprimidos como 800/200 mg (cuatro comprimidos de 200/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. El uso del régimen de una vez al dia debe limitarse a a aquellos pacientes adultos que tengan muy pocas mutaciones asociadas al inhibidor de la proteasa (IP) (por ej. menos de tres mutaciones de l inhibidor de la proteasa en línea con los resultados del ensayo clínico, para una descripción completa de la población ver sección 5.1) y se debe tener en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión virológica (ver sección 5.1) y un riesgo mayor de sufrir diarrea (ver sección 4.8) comparado con la dosis estándar recomendada de dos veces al día. La solución oral está disponible para aquellos pacientes que tengan dificultad al tragar. Para las instrucciones de dosificación de Kaletra solución oral, consultar su ficha técnica.

Poblaciónpediátrica (niños mayores de 2 años)

La dosis para adultos de Kaletra comprimidos (400/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con una área de superficie corporal (ASC) mayor de 1,4 m². Para niños de 40 kg o menos o con una ASC entre 0,5 y 1,4 m² y capaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra 100/25 comprimidos. Para niños incapaces de tragar comprimidos, consultar la ficha técnica de Kaletra solución oral. En base a los datos limitados actualmente disponibles, Kaletra no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

*El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m²) = V (altura (cm) x peso (kg)/3600)

Niños menores de 2 años

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaletra en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para Kaletra comprimidos cuando se usa en niños en combinación con efavirenz o nevirapina.

Pauta de Dosificación Pediátrica cuando se administra de forma concomitante con efavirenz o nevirapina
Área de superficie corporal (m²)	Dosis (mg) recomendada de lopinavir/ritonavir dos veces al día. La dosis adecuada se puede alcanzar con las dos presentaciones disponibles de Kaletra compimidos: 100/25 mg y 200/50 mg.*
> 0.5 a < 0.8	200/50 mg
> 0.8 a < 1.2	300/75 mg
> 1.2 a < 1.4	400/100 mg
> 1.4	500/125 mg

* Kaletra comprimidos no se debe másticar, romper o machacar.

Insuficiencia hepática

En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Kaletra no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal

• No se requiere ajuste de dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo ni en el posparto.

• No se recomienda la administración una vez al día de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Forma de administración

Los comprimidos de Kaletra se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Los comprimidos de Kaletra se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con hipersinsibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática grave.

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Kaletra no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

Grupo terapéutico del medicamento	Medicamentos dentro del grupo terapéutico	Razón
Aumento de los níveles del medicamento concomitante
Antagonistas Alfa₁-adrenérgicos	Alfuzosina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de alfuzosina que puede conducir a una hipotensión grave. La administración concomitante con alfuzosina está contraindicada (ver sección 4.5).
Antiarrítmicos	Amiodarona, dronedarona	Aumento de las concentraciones plasmáticas de amiodarona y dronedarona. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.
Antibióticos	Ácido fusídico	Aumento de las concentraciones plasmáticas de ácido fusídico. La administración concomitante de ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas (ver sección 4.5).
Antigotosos	Colchicina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de colchicina. Potencial aparición de reacciones adversas graves y/o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y /o hepática (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a estos agentes.

Antipsicóticos/ Neurolépticos	Pimozida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de alteraciones hematológicas graves, u otros efectos adversos graves debidos a este agente.
	Quetiapina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina, lo que puede inducir al coma. La administración concomitante de quetiapina está contraindicado (ver sección 4.5).
Alcaloides ergotamínicos	Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de derivados ergotamínicos que conduce a toxicidad ergotamínica aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia.
Agentes para la motilidad GI	Cisaprida	Aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida. Por lo tanto, aumenta el riesgo de arritmias graves debidas a este agente.
Inhibidores de la HMG Co-A Reductasa	Lovastatina, simvastatina	Aumento de las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina; por lo tanto, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver sección 4.5).
Inhibidores de la fosfodiesterasa (FDE5)	Avanafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de avanafilo (ver las secciones 4.4 y 4.5).
	Sildenafilo	Contraindicado cuando se utiliza sólo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumento de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo. Por lo tanto, aumenta el potencial de reacciones adversas asociadas a sildenafilo (que incluyen hipotensión y síncope). Ver las secciones 4.4 y 4.5 para administración conjunta de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil.
	Vardenafilo	Aumento de las concentraciones plasmáticas de vardenafilo (ver sección 4.4 y 4.5).
Sedantes/hipnóticos	Midazolam oral, triazolam	Aumento de las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Por lo tanto, aumenta el riesgo de sedación extrema y depresión respiratoria debida a estos agentes. Se debe tener precaución al administrar midazolam por vía parenteral (ver sección 4.5.).

Disminución de los niveles del medicamento lopinavir/ritonavir

Medicamentos a base Hierba de San Juan Con preparados a base de plantas que contengan de plantas hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

existe riesgo de disminuir las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de lopinavir y ritonavir (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes Insuficiencia hepática

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal

Hemofilia

Se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retomó si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Kaletra, incluyendo los que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado

de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Kaletra si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de etanol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado).

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2° o 3^er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR conocido (como verapamilo o atazanavir). Kaletra se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Interacciones con medicamentos

La combinación de Kaletra con:

- tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

- riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

- vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

- ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);

- salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

- rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Kaletra con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Kaletra con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Kaletra y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Kaletra podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Kaletra se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Kaletra produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver las secciones 4.8 y 5.3).

No se recomienda la coadministración de Kaletra y rifampicina. Rifampicina en combinación con Kaletra produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Kaletra, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

Otras

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kaletra contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Kaletra y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Kaletra, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en el apartado 4.3.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales.

Tabla de interacciones

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

Fármaco administrado conjuntamente, por área terapéutica	Efectos sobre los niveles del fármaco Media Geométrica del Cambio (%) ^{en AUC}, ^Cmax, ^Cmin Mecanismo de interacción	Recomendaciones clínicas sobre la administración conjunta con Kaletra
Agentes antirretrovirales
Inhibidores nucleosídicos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)
Estavudina, Lamivudina	Lopinavir: -o-	No es necesario un ajuste de la dosis.
Abacavir, Zidovudina	Abacavir, Zidovudina:	Se desconoce la importancia
	Kaletra induce la glucuronidación, por	clínica de la reducción de las
	lo que puede reducir las	concentraciones de abacavir y de
	concentraciones plasmáticas de zidovudina y abacavir.	la zidovudina.
Tenofovir, 300 mg 1vD	Tenofovir:	No es necesario un ajuste de la
	AUC: t 32%	dosis. Concentraciones más
	^Cmax: ⁰	elevadas de tenofovir pueden
	Cmin: t 51%	potenciar las reacciones adversas
	Lopinavir: o	asociadas a tenofovir, incluyendo trastornos renales.
Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (INNTI)
Efavirenz, 600 mg 1vD	Lopinavir:	Se debe considerar un aumento
	AUC: i 20%	de la dosis de Kaletra
	Cmax: i 13%	comprimidos a 500/125 mg dos
	Cmin: i 42%	veces al día cuando se administra conjuntamente con efavirenz.
Efavirenz, 600 mg 1vD	Lopinavir: o	Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando
(Lopinavir/ritonavir	(Comparado con 400/100 mg 2vD	se administra conjuntamente con
500/125 mg 2vD)	administrado sólo)	efavirenz.
Nevirapina 200 mg 2vD	Lopinavir:	Se debe considerar un aumento
	Las concentraciones i	de la dosis de Kaletra
	AUC: i 27%	comprimidos a 500/125 mg dos
	Cmax: i 19%	veces al día cuando se administra
	Cmin: i 51%	conjuntamente con nevirapina. Kaletra no se debe administrar en régimen de una vez al día cuando se administra conjuntamente con nevirapina.
Etravirina	Etravirina : AUC: \| 35%	No es necesario ajustar la dosis.
(Lopinavir / ritonavir	Cmin: 4 45%
comprimido 400/100 mg dos veces al día)	Cmax: 4 30% Lopinavir : AUC: ~ Cmin: 4 20% c _: '-^/max*

Rilpivirina (Lopinavir / ritonavir cápsulas 400/100 mg dos veces al día)	Rilpivirina: AUC: T 52% Cmin: T 74% Cmax: T 29% Lopinavir: AUC: ~ Cmin: 4 11% C _: (inhibición de las enzimas CYP3A)	El uso concomitante de Kaletra con rilpivirina provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, pero no se requiere ajuste de la dosis.
Antagonista HIV CCR5
Maraviroc	Maraviroc:	La dosis de maraviroc debe
	AUC: T 295%	disminuirse a 150 mg dos veces
	Cmax: T 97%	al día durante el uso concomitante