Imedi.es

Jakavi 15 Mg Comprimidos

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Jakavi 5 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de ruxolitinib (como fosfato). Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 71,45 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos redondos curvados de color blanco a blanquecino de 7,5 mm aproximadamente de diámetro con la inscripción «NVR» grabada en una cara y «L5» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Mielofibrosis (MF)

Jakavi está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Jakavi sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.

Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Se debe monitorizar el hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos cada 2-4 semanas, hasta que se estabilicen las dosis de Jakavi, y posteriormente según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

Posología

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de Jakavi en mielofibrosis es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3. La dosis inicial recomendada de Jakavi en policitemia vera es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Existe información limitada para recomendar una dosis inicial en pacientes con recuentos de plaquetas entre 50.000/mm3 y <100.000/mm3. La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día y al ajustar la dosis estos pacientes se deben controlar cuidadosamente.

Modificaciones de dosis

Las dosis se pueden ajustar en base a la seguridad y la eficacia. Se debe interrumpir el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50.000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos sea inferior a 500/mm3. En PV, el tratamiento también se debe interrumpir cuando la hemoglobina es inferior a 8 g/dl. Tras la recuperación de los recuentos sanguíneos por encima de estos niveles se puede reiniciar el tratamiento a la dosis de 5 mg dos veces al día y aumentarlo gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100.000/mm3, se debe considerar una reducción de la dosis con el objetivo de evitar interrupciones del tratamiento debidas a trombocitopenia. En PV, también se deben considerar reducciones de dosis si la hemoglobina disminuye por debajo de 12 g/dl y se recomiendan en caso que disminuya por debajo de 10 g/dl.

Si se considera que la eficacia es insuficiente y los recuentos sanguíneos son adecuados, se puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces al día como máximo, hasta una dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

La dosis inicial no se debe aumentar dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y después no más frecuentemente que a intervalos de 2 semanas.

La dosis máxima de Jakavi es de 25 mg dos veces al día.

Ajustes de dosis en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o fluconazol

Cuando se administra Jakavi con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) se debe reducir la dosis de Jakavi aproximadamente un 50% y administrarse dos veces al día (ver sección 4.5). Evitar el uso concomitante de Jakavi con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

Durante el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 o con inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 se recomienda un control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF y administrarse dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con insuficiencia renal grave es de 5 mg dos veces al día. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con Jakavi en estos pacientes.

Existen datos limitados para determinar las mejores opciones de dosis para pacientes con enfermedad renal avanzada (ERA) que están en hemodiálisis. Las simulaciones

farmacocinéticas/farmacodinámicas basadas en los datos disponibles en esta población sugieren que la dosis inicial para pacientes con MF con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 1520 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 15 mg. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas de >200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 horas) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis.

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosis están basadas en simulaciones y cualquier modificación de la dosis en pacientes con ERA se debe seguir con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia en cada paciente individualmente. No existen datos disponibles sobre la dosis recomendada para pacientes que están en tratamiento en diálisis peritoneal o en hemofiltración venovenosa continua (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con cualquier tipo de insuficiencia hepática se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas y administrarse dos veces al día. Las dosis siguientes se deben ajustar en base a un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia. En los pacientes diagnosticados de insuficiencia hepática se deben realizar hemogramas completos, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos mientras están tratados con Jakavi, y controlarlos al menos cada semana o cada dos semanas durante las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento con Jakavi y posteriormente según esté indicado clínicamente, cuando la función hepática y los hemogramas se hayan estabilizado. Se puede ajustar la dosis de Jakavi para reducir el riesgo de citopenia.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakavi en niños hasta 18 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Interrupción del tratamiento

El tratamiento puede continuarse mientras el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo. Sin embargo, se debe interrumpir el tratamiento después de 6 meses si no se ha observado reducción en el tamaño del bazo o bien una mejoría en los síntomas respecto al inicio del tratamiento.

Para los pacientes que hayan presentado algún grado de mejoría clínica, se recomienda interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si mantienen un aumento en la longitud del bazo de un 40% respecto al tamaño inicial (equivalente aproximadamente a un 25% de aumento en el tamaño del bazo) y no presentan ninguna mejoría adicional tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.

Forma de administración

Jakavi se administra por vía oral, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

El tratamiento con Jakavi puede causar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se tiene que realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. En pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 50.000/mm3 o un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/mmse deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.2).

Se ha observado que los pacientes con bajos recuentos de plaquetas (<200.000/mm3) al inicio del tratamiento es más probable que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento.

La trombocitopenia es generalmente reversible y normalmente se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento con Jakavi (ver secciones 4.2 y 4.8). Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas, según esté indicado clínicamente.

Los pacientes que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre. También pueden considerarse modificaciones de dosis o interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen anemia.

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al iniciar el tratamiento presentan un mayor riesgo de que disminuya el nivel de hemoglobina por debajo de 8,0 g/dl durante el tratamiento, en comparación a los pacientes con un nivel basal de hemoglobina superior (79,3% frente a 30,1%).

En pacientes con un nivel basal de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <500) fue generalmente reversible y se controló con la retirada temporal de Jakavi (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se deben controlar los hemogramas completos según esté indicado clínicamente y ajustar la dosis según se requiera (ver secciones 4.2 y 4.8).

Infecciones

Se debe evaluar a los pacientes respecto al riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, micobacterianas, fungicas y virales. Se ha notificado tuberculosis en pacientes tratados con Jakavi para MF. Antes de iniciar el tratamiento, se deberá evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva («latente»), de acuerdo con las recomendaciones locales. Esto puede incluir la historia clínica, un posible contacto previo con tuberculosis, y/o pruebas de screening adecuadas como radiografía del pulmón, prueba de la tuberculina y/o ensayo de liberación de interferón gamma, según sea adecuado. Se recuerda a los prescriptores acerca del riesgo de falsos negativos en los resultados en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o bien tienen comprometida su función inmunológica. No se debe iniciar el tratamiento con Jakavi hasta la resolución de las infecciones graves activas. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes tratados con Jakavi para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata (ver sección 4.8).

En pacientes con infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (VHB) tratados con Jakavi se han notificado aumentos en la carga viral de hepatitis B (titración VHB-DNA), con y sin aumentos asociados de alanino aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Se desconoce el efecto de Jakavi sobre la replicación viral en pacientes con infección crónica por VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB se deben tratar y controlar según las guías clínicas.

Herpes zoster

Los médicos deben instruir a los pacientes respecto a los signos y síntomas precoces del herpes zoster, indicando que se debe iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el tratamiento con Jakavi para la MF. Los médicos deberán estar especialmente atentos a los síntomas indicativos de LMP que los pacientes puedan notar (p.ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se debe controlar la aparición o empeoramiento de cualquiera de estos síntomas o signos en los pacientes, y si estos síntomas/signos aparecen, derivar a un neurólogo y se deben considerar las medidas diagnósticas adecuadas para LMP. Si existe una sospecha de LMP se deberán suspender las siguientes administraciones del tratamiento hasta que la LMP quede excluida.

Cáncer de piel no melanoma

Se han notificado casos de cánceres de piel no melanoma (CPNM), como el de células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxiurea y CPNM previo o lesiones de piel premalignas. No se ha establecido una relación causal con ruxolitinib. Se recomienda un examen periódico de la piel en pacientes con un riesgo aumentado de sufrir cáncer de piel.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave se debe reducir la dosis inicial de Jakavi. La dosis inicial en pacientes con MF con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis se debe basar en los recuentos de plaquetas (ver sección 4.2). Las siguientes dosis (dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas en pacientes con MF; dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas en un intervalo de 12 horas en pacientes con PV) se deben administrar sólo los días de la hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. Las modificaciones de dosis adicionales se deben hacer con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial de Jakavi se debe reducir aproximadamente un 50%. Las posteriores modificaciones de dosis se deben basar en la seguridad y eficacia del medicamento (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones

Si se administra Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (p.ej. fluconazol), la dosis de Jakavi se debe reducir un 50% aproximadamente, y administrarse dos veces al día (para la frecuencia de monitorización ver las secciones 4.2 y 4.5).

No se ha estudiado el uso concomitante de tratamientos citorreductores o de factores de crecimiento hematopoyéticos con Jakavi. Se desconoce la seguridad y la eficacia de esta administración conjunta (ver sección 4.5).

Efectos de retirada

Tras la interrupción o la suspensión del tratamiento con Jakavi, pueden reaparecer los síntomas de MF en un período de aproximadamente una semana. Se han observado casos de pacientes que han interrumpido el tratamiento con Jakavi que sufrieron efectos más graves, especialmente en presencia de una enfermedad intercurrente aguda. No se ha establecido si pudo contribuir a estos efectos una interrupción abrupta de Jakavi. A menos que se requiera una interrupción abrupta del tratamiento se puede considerar una disminución gradual de la dosis de Jakavi, aunque no se ha demostrado la utilidad de la disminución gradual.

Excipientes

Jakavi contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Ruxolitinib se elimina mediante metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar un aumento en la exposición a ruxolitinib.

Interacciones que suponen una reducción de dosis de ruxolitinib

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

En individuos sanos la administración conjunta de Jakavi (10 mg en dosis única) con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 33% y 91% respectivamente a los de ruxolitinib solo. Con la administración concomitante de ketoconazol la vida media se prolongó de 3,7 a 6,0 horas.

Al administrar Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 la dosis de Jakavi se debe reducir aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día. Se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto a citopenias (p.ej. dos veces a la semana) y se debe ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4

Cuando se utilizan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol), se debe considerar una reducción de la dosis del 50%. Evitar el uso concomitante de Jakavi con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

Inductores enzimáticos

Inductores de CYP3A4 (tales como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, _ fenobarbital, _ fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), Hierba de San Juan (Hypericum perforatum))

Se debe controlar estrechamente a los pacientes y ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

En individuos sanos tratados con ruxolitinib (dosis única de 50 mg) después de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 (dosis diaria de 600 mg durante 10 días), el AUC de ruxolitinib fue un 70% inferior al de después de la administración de Jakavi solo. La exposición de los metabolitos activos de ruxolitinib se mantuvo inalterada. En total, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib fue similar, lo que sugiere que la inducción de CYP3A4 causó un mínimo efecto sobre la farmacodinámica. Sin embargo, esto puede estar relacionado con que la dosis alta de ruxolitinib cause efectos farmacodinámicos próximos a Emax. Es posible que se necesite aumentar la dosis de ruxolitinib en el paciente al iniciar el tratamiento con un inductor enzimático potente.

Otras interacciones a considerar que afectan a ruxolitinib

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (tales como, entre otros, ciprofloxacino, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10 mg en dosis única) con eritromicina 500 mg dos veces al día durante cuatro días supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 8% y 27%, respectivamente, a los de ruxolitinib solo.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se administra ruxolitinib junto con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (p.ej. eritromicina). Sin embargo, se debe controlar estrechamente a los pacientes para citopenias al iniciar el tratamiento con un inhibidor moderado de CYP3A4.

Efectos de ruxolitinib sobre otros medicamentos

Sustancias transportadas por la glicoproteína P u otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede causar un aumento en la exposición sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco (TDM del inglés «Therapeutic drug monitoring») o el control clínico de la sustancia afectada.

Es posible que se pueda minimizar la inhibición potencial de P-gp y BCRP en el intestino si el tiempo entre las administraciones se mantiene lo más separado posible.

Factores de crecimiento hematopoyéticos

No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyéticos y Jakavi. Se desconoce si la inhibición de la quinasa asociada a Janus (JAK) debida a Jakavi reduce la eficacia de los factores de crecimiento hematopoyéticos o si los factores de crecimiento hematopoyéticos afectan la eficacia de Jakavi (ver sección 4.4).

Tratamientos citorreductores

No se ha estudiado el uso concomitante de tratamientos citorreductores y Jakavi. Se desconoce la eficacia y seguridad de esta administración conjunta (ver sección 4.4).

Un estudio en individuos sanos mostró que ruxolitinib no inhibía el metabolismo del sustrato de CYP3A4 oral midazolam. Por lo tanto, no se prevé un aumento en la exposición de los sustratos de CYP3A4 cuando se combinan con Jakavi. Otro estudio en individuos sanos indica que Jakavi no afecta la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel. Por tanto, no se prevé que se vea afectada la eficacia anticonceptiva de esta combinación por la administración conjunta de ruxolitinib.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y anticoncepción en mujeres

No hay datos relativos al uso de Jakavi en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Como medida de precaución, está contraindicado el uso de Jakavi durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Jakavi. En caso de embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto (ver sección 5.3).

Lactancia

No se debe utilizar Jakavi durante la lactancia (ver sección 4.3) y por tanto se debe interrumpir la lactancia cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Los datos

farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3).

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de ruxolitinib sobre la fertilidad. En estudios en animales no se observó ningún efecto sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Jakavi no tiene efecto sedante o este es insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo después de tomar Jakavi deberán abstenerse de conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad se basó en un total de 855 pacientes (con MF o PV) tratados con Jakavi en ensayos de fase 2 y 3.

Mielofibrosis

En el periodo aleatorizado de los dos estudios pivotales, COMFORT-I y COMFORT-II, la duración mediana de exposición a Jakavi fue de 10,8 meses (intervalo 0,3 a 23,5 meses). La mayoría de pacientes (68,4%) recibieron tratamiento durante al menos 9 meses. De los 301 pacientes, 111 (36,9%) tenían un recuento de plaquetas inicial de entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y 190 pacientes (63,1%) tenían un recuento de plaquetas inicial de >200.000/mm3.

En estos ensayos clínicos, se observó la suspensión del tratamiento debida a acontecimientos adversos, independientemente de la causalidad, en un 11,3% de los pacientes.

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente fueron trombocitopenia y anemia.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) incluyeron anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) y neutropenia (16,6%).

La anemia, trombocitopenia y neutropenia son efectos relacionados con la dosis.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (21,3%), mareo (15,3%) y cefalea (14,0%).

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicos más frecuentes fueron elevación de alanino aminotransferasa (27,2%), elevación de aspartato aminotransferasa (19,9,%) e hipercolesterolemia (16,9%). En los ensayos clínicos de fase 3 en MF no se observaron casos de grado 3 o 4 de hipercolesterolemia ni de elevación de aspartato aminotransferasa ni tampoco aumentos de alanino aminotransferasa de grado 4 CTCAE.

Seguridad a largo plazo: Como era de esperar con un periodo de seguimiento prolongado, la frecuencia acumulada de algunos acontecimientos adversos aumentó con la evaluación de los datos de seguridad del seguimiento a 3 años (mediana de la duración de la exposición de 32,2 meses en el COMFORT-I y COMFORT-II para pacientes inicialmente asignados aleatoriamente a recibir ruxolitinib) de 457 pacientes con mielofibrosis tratados con ruxolitinib durante los periodos de aleatorización y de extensión de los dos estudios pivotales de fase 3. Esta evaluación incluyó datos de pacientes que fueron inicialmente asignados aleatoriamente a recibir ruxolitinib (N=301) y pacientes que recibieron ruxolitinib procedentes de los brazos de tratamiento control (N=156). Con estos datos actualizados, se observó una discontinuación del tratamiento debida a acontecimientos adversos en un 17,1% de los pacientes tratados con ruxolitinib.

Policitemia vera

Se evaluó la seguridad de Jakavi en 110 pacientes con PV en el ensayo RESPONSE, un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado. Las reacciones adversas al medicamento detalladas a continuación reflejan el periodo inicial del estudio (hasta la semana 32) con la correspondiente exposición a ruxolitinib y al Mejor Tratamiento Disponible (MTD), correspondiente a una mediana de duración de exposición a Jakavi de 7,8 meses. La edad media de los pacientes que tomaron Jakavi fue de alrededor de 60 años.

Se observó suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos, independientemente de la causalidad, en un 3,6% de los pacientes tratados con Jakavi y en un 1,8% de los pacientes tratados con la mejor tratamiento disponible.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado CTCAE) incluyeron anemia (43,6%) y trombocitopenia (24,5%). Se notificaron casos de anemia o trombocitopenia de grado 3 y 4 CTCAE en un 1,8% o 5,5% respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron mareo (15,5%), estreñimiento (8,2%) y herpes zoster (6,4%).

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes (de cualquier grado CTCAE) fueron hipercolesterolemia (30,0%), aumento de alanino aminotransferasa (22,7%) y aumento de aspartato aminotransferasa (20,9%). Estas fueron todas de grados 1 y 2 CTCAE con la excepción de un acontecimiento de aumento de alanino aminotransferasa de grado 3 CTCAE.

Seguridad a largo plazo: Los pacientes tenían una mediana de duración de exposición a Jakavi de 18,6 meses (intervalo 0,3 a 35,9 meses). Con una exposición más prolongada, aumentó la frecuencia de acontecimientos adversos; sin embargo no aparecieron nuevos hallazgos de seguridad. Al ajustarlo por la exposición, las tasas de acontecimientos adversos fueron generalmente comparables con las observadas durante el periodo inicial del estudio.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los ensayos clínicos

En el programa de ensayos clínicos la gravedad de las reacciones adversas se evaluó en base al CTCAE, definiendo grado 1 = leve, grado 2 = moderado, grado 3 = grave y grado 4= amenaza para la vida.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos (Tabla 1) se encuentran listadas según el sistema MedDRA de clasificación de órganos. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia, siendo la primera la más frecuente. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 1 Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los ensayos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE)

Reacción adversa al medicamento

Categoría de frecuencia para pacientes con MF

Categoría de frecuencia para pacientes con PV

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto urinarioa,d

Muy frecuente

Frecuente

Herpes zostera,d

Frecuente

Frecuente

Tuberculosise

Poco frecuente

-

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticobd

Anemiab

-

-

Grado 4 CTCAEc (<6,5g/dl)

Muy frecuente

Poco frecuente

Grado 3 CTCAEc (<8,0 - 6,5g/dl)

Muy frecuente

Poco frecuente

Cualquier graco CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

T rombocitopeniab

Grado 4 CTCAEc (<25.000/mm3)

Frecuente

Poco frecuente

Grado 3 CTCAEc (50.000 - 25.000/mm3)

Frecuente

Frecuente

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Neutropeniab

Grado 4 CTCAEc (<500/mm3)

Frecuente

-

Grado 3 CTCAEc (<1.000 - 500/mm3)

Frecuente

-

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

-

Hemorragia (cualquier hemorragia incluyendo intracraneal, y gastrointestinal, hematomas y otros sangrados)

Muy frecuente

Muy frecuente

Hemorragia intracraneal

Frecuente

-

Hemorragia

gastrointestinal

Frecuente

-

Hematomas

Muy frecuente

Muy frecuente

Otras hemorragias (incluyendo epistaxis, hemorragia post quirúrgica y hematuria)

Frecuente

Muy frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Aumento de pesoa

Muy frecuente

Frecuente

Hipercolesterolemiab Grados 1 y 2 CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Hipertrigliceridemiab Grado 1 CTCAEc

-

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Mareo3

Muy frecuente

Muy frecuente

Cefalea3

Muy frecuente

-

Trastornos

gastrointestinales

Flatulenciaa

Frecuente

-

Estreñimientoa

-

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanino aminotransferasab

Grado 3 CTCAEc (> 5x - 20 x ULN)

Frecuente

Poco frecuente

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Aumento de aspartato aminotransferasab

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Hipertensión

-

Muy frecuente

a La frecuencia está basada en datos de acontecimientos adversos.

-    Un individuo con múltiples casos de una reacción adversa al medicamento (RAM) se cuenta sólo una vez en esta categoría de RAM.

-    Las RAMs notificadas se observan durante el tratamiento o hasta 28 días después de la fecha de finalización del tratamiento.

b La frecuencia está basada en valores de laboratorio.

-    Un individuo con múltiples casos de una RAM se cuenta sólo una vez en esta categoría de RAM.

-    Las RAMs notificadas se observan durante el tratamiento o hasta 28 días después de la fecha de finalización del tratamiento.

c “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) versión 3.0; grado 1 = leve,

grado 2 = moderado, grado 3 = grave, grado 4 = amenaza vital d Estas RAMs se comentan en el texto.

e La frecuencia está basada en todos los pacientes expuestos a ruxolitinib en los ensayos clínicos

(N=4755)

Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes con MF pueden experimentar una vuelta de los síntomas de la MF como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En ensayos clínicos en MF la puntuación total para los síntomas de MF retornó gradualmente al valor basal en los 7 días siguientes a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Anemia

En los ensayos clínicos de fase 3 en MF, la mediana de tiempo hasta la aparición de la primera anemia de grado 2 CTCAE o superior fue de 1,5 meses. Un paciente (0,3%) interrumpió el tratamiento debido a la anemia.

En pacientes tratados con Jakavi los descensos medios de hemoglobina alcanzaron un nadir de aproximadamente 10 g/litro por debajo del nivel basal después de 8 a 12 semanas de tratamiento y posteriormente se recuperaron gradualmente para llegar al nuevo estado estacionario que fue de aproximadamente 5 g/litro por debajo del nivel basal. Este patrón se observó independientemente de si los pacientes habían recibido transfusión durante el tratamiento.

En el estudio COMFORT-I, aleatorizado, controlado con placebo, el 60,6% de los pacientes con MF tratados con Jakavi y el 37,7% de los pacientes con MF tratados con placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. En el ensayo COMFORT-II la proporción de transfusiones de concentrado de glóbulos rojos fue de 53,4% en el brazo de Jakavi y de 41,1% en el brazo del mejor tratamiento disponible.

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la anemia fue menos frecuente en pacientes con PV que en pacientes con MF (43,6% frente a 82,4%). En la población con PV, se notificaron acontecimientos de grado 3 y 4 CTCAE en un 1,8% de pacientes, mientras que en los pacientes con MF la frecuencia fue del 42,56%.

Trombocitopenia

En los ensayos clínicos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron trombocitopenia de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con una reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la recuperación de los recuentos de plaquetas por encima de 50.000/mm3 fue de 14 días. Durante el periodo de aleatorización, se realizaron transfusiones de plaquetas a un 4,7% de los pacientes tratados con Jakavi y a un 4,0% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Se registró la interrupción del tratamiento debido a trombocitopenia en un 0,7% de los pacientes tratados con Jakavi y un 0,9% de los pacientes recibiendo regímenes de control. Los pacientes con un recuento de plaquetas de 100.000/mm3 a 200.000/mm3 antes del inicio del tratamiento con Jakavi presentaron una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 comparado con pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3 (64,2% frente a 38,5%).

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la tasa de pacientes que presentaron trombocitopenia fue inferior en los pacientes con PV (24,5%) que en los pacientes con MF (69,8%).

La frecuencia de trombocitopenia grave (es decir grados 3 y 4 CTCAE) fue inferior en pacientes con PV (5,5%) que en pacientes con MF (11,6%).

Neutropenia

En los ensayos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron neutropenia de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 12 semanas. Durante el periodo de aleatorización, en un 1,0% de pacientes se notificaron suspensiones del tratamiento o reducciones de dosis debidas a neutropenia y un 0,3% de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a neutropenia.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificó neutropenia en dos pacientes (1,8%) de los cuales un paciente desarrolló una neutropenia de grado 4 CTCAE.

Hemorragia

En los estudios pivotales de fase 3 en MF se notificaron reacciones de hemorragia (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos hemorrágicos) en un 32,6% de pacientes expuestos a Jakavi y en un 23,2% de pacientes expuestos a tratamientos de referencia (placebo o mejor tratamiento disponible). La frecuencia de reacciones de grado 3-4 fue similar para pacientes tratados con Jakavi o con tratamientos de referencia (4,7% frente a 3,1%). La mayoría de pacientes con reacciones de hemorragia durante el tratamiento notificaron la aparición de hematomas (65,3%). Las reacciones de hematomas fueron notificadas de forma más frecuente en pacientes tratados con Jakavi que en pacientes tratados con tratamientos de referencia (21,3% frente a 11,6%). Se notificó hemorragia intracraneal en un 1% de los pacientes tratados con Jakavi y un 0,9% de los tratados con tratamientos de referencia. Se notificó hemorragia gastrointestinal en un 5,0% de pacientes tratados con Jakavi comparado a un 3,1% de pacientes expuestos a tratamientos de referencia. Se notificaron otras reacciones hemorrágicas (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia postoperatoria y hematuria) en un 13,3% de pacientes tratados con Jakavi y un 10,3% tratados con tratamientos de referencia.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificaron acontecimientos hemorrágicos (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos hemorrágicos) en un 20% de los pacientes tratados con Jakavi y un 15,3% de pacientes tratados con el mejor tratamiento disponible. Se notificaron hematomas con frecuencias similares en los brazos de Jakavi y de MTD (10,9% frente a 8,1%). No se notificaron hemorragias intracraneales o gastrointestinales en pacientes tratados con Jakavi. Un paciente tratado con Jakavi presentó un evento hemorrágico de grado 3 (hemorragia post quirúrgica); no se notificó ninguna hemorragia de grado 4. Se notificaron otros acontecimientos hemorrágicos (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia post-quirúrgica, sangrado gingival) en un 11,8% de los pacientes tratados con Jakavi y en un 6,3% de los pacientes tratados con el mejor tratamiento disponible.

Infecciones

En los estudios pivotales de fase 3 en MF, se notificaron infecciones del tracto urinario de grado 3 y 4 en un 1,0% de los pacientes, herpes zoster en un 4,3% y tuberculosis en un 1,0%. En los ensayos clínicos de fase 3 se notificó sepsis en un 3,0% de los pacientes. Un seguimiento ampliado de los pacientes tratados con ruxolitinib no mostró tendencia a un aumento en la tasa de sepsis con el tiempo.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificó una infección del tracto urinario (0,9%) de grado 3 CTCAE y ninguna de grado 4. La tasa de herpes zoster fue ligeramente superior en pacientes con PV (6,4%) que en pacientes con MF (4,0%). Se notificó un caso de neuralgia postherpética de grado 3 CTCAE entre los pacientes con PV.

Aumento de la presión arterial sistólica

En los ensayos clínicos pivotales de fase 3 en MF se observó un aumento en la presión sanguínea sistólica de 20 mmHg o más respecto al valor basal en un 31,5% de pacientes en al menos una visita comparado con el 19,5% de los pacientes tratados con el control. En el COMFORT-I (pacientes con MF) el aumento medio de la presión sanguínea sistólica respecto al valor basal fue de 0-2 mmHg con Jakavi frente a una disminución de 2-5 mmHg en el brazo con placebo. En el COMFORT-II los valores medios mostraron una pequeña diferencia entre los pacientes con MF tratados con ruxolitinib y los pacientes con MF tratados con control.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, la presión arterial sistólica aumentó en 0,65 mmHg en el brazo de Jakavi frente a una disminución de 2 mmHg en el brazo de MTD.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto conocido para las sobredosis con Jakavi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Dosis repetidas superiores a las recomendadas se asocian con un aumento de la mielosupresión incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis aumente la eliminación de ruxolitinib.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.


5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa, código ATC: L01XE18

Mecanismo de acción

Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2 (valores CI50 de 3,3 nM y 2,8 nM para los enzimas JAK1 y JAK2, respectivamente). Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune.

La mielofibrosis y la policitemia vera son neoplasias proliferativas que están asociadas a la desregulación de la transducción de señales de las proteínas JAK1 y JAK2. La base de esta desregulación se cree que está asociada a niveles altos de citoquinas circulantes que activan la vía JAK-STAT, mutaciones de ganancia de función como JAK2V617F, y el silenciamiento de los mecanismos reguladores negativos. Los pacientes con MF presentan desregulación de la transducción de señales de JAK independientemente de la presencia de la mutación JAK2V617F. En >95% de pacientes con PV se encuentran mutaciones activadoras en JAK2 (V617F o exón 12)

Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular en modelos celulares dependientes de citoquinas de los procesos hematológicos malignos, así como la proliferación de células Ba/F3 tras volverlas independientes de citoquinas mediante la expresión de la proteina mutada JAK2V617F, en un rango de CI50 de 80-320 nM.

Efectos farmacodinámicos

Ruxolitinib inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por citoquinas en sangre total de individuos sanos, pacientes con MF y pacientes con PV. Ruxolitinib causó una inhibición máxima de la fosforilación de STAT3 2 horas después de la administración, volviendo a los niveles iniciales a las 8 horas en individuos sanos y en pacientes con MF, lo cual indica que no se produce acumulación ni del compuesto original ni de los metabolitos activos.

Tras el tratamiento con ruxolitinib disminuyeron las elevaciones iniciales en marcadores de inflamación asociados a síntomas constitucionales como TNFa, IL-6 y CRP en sujetos con MF. Los pacientes con MF no se volvieron resistentes a los efectos farmacodinámicos del tratamiento de ruxolitinib con el tiempo. De forma similar, los pacientes con PV también presentaron aumentos basales de los marcadores inflamatorios y estos marcadores disminuyeron después del tratamiento con ruxolitinib.

En un estudio detallado del intervalo QT en individuos sanos, no se observaron indicios de un efecto prolongador de QT/QTc al administrar ruxolitinib a dosis únicas hasta una dosis supraterapéutica de 200 mg, indicando que ruxolitinib no tiene efecto sobre la repolarización cardiaca.

Eficacia clínica y seguridad

Mielofibrosis

Se llevaron a cabo dos ensayos aleatorizados de fase 3 (COMFORT-I y COMFORT-II) en pacientes con MF (mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial). En ambos estudios, los pacientes presentaron esplenomegalia palpable de al menos 5 cm por debajo del reborde costal y una categoría de riesgo intermedio-2 o de riesgo alto basados en los Criterios de Consenso del Grupo de Trabajo Internacional (IWG). La dosis inicial de Jakavi se basó en el recuento de plaquetas.

El ensayo COMFORT-I fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó 309 pacientes que eran resistentes el tratamiento disponible o bien no eran candidatos a recibirlo. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de >35% del volumen del bazo en la semana 24 respecto al inicio, medido por Resonancia Magnética (RM) o Tomografía Computerizada (TC).

Las variables secundarias incluyeron la duración del mantenimiento de una reducción de >35% en el volumen del bazo respecto al inicio, la proporción de pacientes que presentaron una reducción >50% en la puntuación total de síntomas, cambios en la puntuación total de síntomas desde el inicio hasta la semana 24, determinado mediante el diario del Formulario de Evaluación de los Síntomas de Mielofibrosis (MFSAF) v2.0, y la supervivencia global.

COMFORT-II fue un estudio abierto, aleatorizado que incluyó 219 pacientes. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 2:1 a Jakavi frente al mejor tratamiento disponible. En el brazo de mejor tratamiento disponible el 47% de los pacientes recibieron hidroxiurea y el 16% de los pacientes recibió glucocorticoides. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo en la semana 48 respecto al inicio medido por IRM o TC.

Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo respecto al inicio en la semana 24 y la duración del mantenimiento de una reducción de >35% respecto al inicio en el volumen del bazo.

En los estudios COMFORT-I y COMFORT-II, las características demográficas iniciales de los pacientes y las características de la enfermedad fueron comparables entre los brazos de tratamiento.

Tabla 2 Porcentaje de pacientes con una reducción >35% en el volumen del bazo en la semana 24 respecto al inicio en el COMFORT-I y en la semana 48 en el COMFORT-II (ITT)

COMFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

(N=155)

Placebo

(N=153)

Jakavi

(N=144)

Mejor

tratamiento

disponible

(N=72)

Puntos de tiempo

Semana 24

Semana 48

Número (%) de pacientes con una reducción >35% del volumen del bazo

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

0

Intervalos de confianza del 95%

34,1, 50,1

0, 3,6

21,3, 36,6

0,0, 5,0

Valor de p

<0,0001

<0,0001

En el grupo de Jakavi una proporción significativamente superior de pacientes alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo (Tabla 2) respecto al inicio independientemente de la presencia o ausencia de la mutación JAK2V617F o del subtipo de enfermedad (mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera, mielofibrosis secundaria a trombocitopenia esencial).

Tabla 3 Porcentaje de pacientes con una reducción >35% en el volumen del bazo respecto al inicio por estado mutacional de JAK (grupo de seguridad)

COMFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

Placebo

Jakavi

Mejor tratamiento disponible

Estado mutacional de JAK

Positivo (N=113) n (%)

Negativo (N=40) n (%)

Positivo (N=121) n (%)

Negativo (N=27) n (%)

Positivo (N=110) n (%)

Negativo (N=35) n (%)

Positivo (N=49) n (%)

Negativo (N=20) n (%)

Número (%) de pacientes con una reducción de >35% en el volumen del bazo

54

(47,8)

11

(27,5)

1

(0,8)

0

36

(32,7)

5

(14,3)

0

0

Punto de tiempo

Después c

e 24 semanas

Después c

e 48 semanas

La probabilidad de mantener la respuesta del bazo (>35% de reducción) con Jakavi durante al menos 24 semanas fue de 89% en el COMFORT-I y de 87% en el COMFORT-II; un 52% mantuvieron respuestas del bazo durante al menos 48 semanas en el COMFORT-II.

En el ensayo COMFORT-I, el 45,9% de los pacientes en el grupo de Jakavi alcanzó una mejoría de >50% respecto al inicio en la semana 24 en la puntuación total de síntomas (medida utilizando el diario MFSAF v2.0) comparado con el 5,3% en el grupo placebo (p<0,0001 utilizando el test de chi cuadrado). El cambio medio en el estado de salud global en la semana 24, medida por EORTC QLQ C30, fue de +12,3 para Jakavi y -3,4 para placebo (p<0,0001).

En el ensayo COMFORT-I, después de una mediana de seguimiento de 34,3 meses, la tasa de muertes en pacientes aleatorizados al brazo de ruxolitinib fue de 27,1% frente a 35,1% en pacientes aleatorizados a placebo; HR 0,687; IC 95% 0,459-1,029; p=0,0668.

En el ensayo COMFORT-II, después de una mediana de seguimiento de 34,7 meses, la tasa de muertes en pacientes aleatorizados a ruxolitinib fue de 19,9% frente a 30,1% en pacientes aleatorizados al mejor tratamiento disponible (MTD); HR 0,48; IC 95% 0,28-0,85; p=0,009. En ambos estudios, las tasas de muertes más bajas observadas en el brazo de ruxolitinib se obtuvieron principalmente por los resultados obtenidos en los subgrupos de post policitemia vera y post trobocitemia esencial.

Policitemia vera

Se realizó un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto, controlado con activo (RESPONSE) en 222 pacientes con PV que eran resistentes o intolerantes a hidroxiurea definido en base a los criterios publicadas por el grupo de trabajo internacional “European LeukemiaNet” (ELN). Se aleatorizaron 110 pacientes al brazo de ruxolitinib y 112 pacientes al brazo de MTD. La dosis de inicio de Jakavi fue de 10 mg dos veces al día. Las dosis se ajustaron individualmente en los pacientes en base a la tolerabilidad y la eficacia con una dosis máxima de 25 mg dos veces al día. El MTD fue seleccionado por el investigador en base al paciente individual e incluyó hidroxiurea (59,5%), interferon/interferon pegilado (11,7%), anagrelida (7,2%), pipobroman (1,8%) y observación (15,3%).

Las características de la enfermedad y demográficas en el inicio fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad fue 60 años (intervalo 33 a 90 años). Los pacientes en el brazo de ruxolitinib tenían un diagnóstico de PV durante una mediana de 8,2 años y habían recibido previamente hidroxiurea durante una mediana de aproximadamente 3 años. La mayoría de pacientes (>80%) habían recibido al menos dos flebotomías en las últimas 24 semanas antes del screening. No se dispone de datos comparativos relativos a la supervivencia a largo plazo ni de incidencia de complicaciones de la enfermedad.

La variable principal compuesta fue la proporción de pacientes que alcanzaron una ausencia de elegibilidad de flebotomía (control de HCT) y una reducción en el volumen del bazo respecto al inicio en la semana 32. La elegibilidad de flebotomía se definió como un HCT confirmado de >45%, es decir al menos 3 puntos de porcentaje superior al HCT obtenido al inicio o un HCT confirmado de >48%, dependiendo de cual fue inferior. Las variables secundarias claves incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron la variable primaria y permanecieron libres de progresión a la semana 48, así como la proporción de pacientes que alcanzaron una remisión hematológica completa en la semana 32.

El estudio alcanza su objetivo principal y una proporción superior de pacientes en el grupo de Jakavi alcanzaron la variable principal compuesta y cada uno de sus componentes individuales. Significativamente más pacientes tratados con Jakavi (20,9%) alcanzaron una respuesta primaria (p<0,0001) comparado con el MTD (0,9%). Se alcanzó un control del hematocrito en un 60% de los pacientes en el brazo de Jakavi comparado con un 19,6% en el brazo de MTD y se alcanzó una reducción de >35% en el volumen del bazo se alcanzó en un 38,2% de pacientes en el brazo de Jakavi comparado con el 0,9% en el brazo de MTD (Figura 1). 94 pacientes (83,9%) aleatorizados al brazo de MTD cruzaron al tratamiento con ruxolitinib en la Semana 32 o después, limitando la comparación entre los dos brazos después de la Semana 32.

También se alcanzaron ambos objetivos secundarios clave. La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión hematológica completa fue de 23,6% con Jakavi comparado al 8,9% con MTD (p=0,0028) y la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta primaria duradera en la semana 48 fue de 19,1% con Jakavi y 0,9% con MTD (p<0,0001).

Figura 1 Pacientes que alcanzaron la variable principal y los componentes de la variable principal en la semana 32

70

60

4-'

50

re

40

T3

30

re

4-'

20

O

10

0


Valor de P: < ,0001 Odds Ratio (Ruxolitinib/MTD) e IC 95%:

-28,64 (4,50, 12,06)


21


1

--r


Componentes individuales de la Respuesta Primaria en la Semana 32


38


1


60    ci.rux

20


Variable Principal >35% de reducción en Control del hematocrito Compuesta en la el volumen del bazo    sin flebotomía

Semana 32

Se evaluó la síntomatología utilizando el diario electrónico de paciente para la puntuación total de síntomas (PTS) MPN-SAF, que consistió en 14 preguntas. En la semana 32, el 49% y el 64% de los pacientes tratados con ruxolitinib alcanzaron una reducción de >50% en el PTS-14 y PTS-5, respectivamente comparado con sólo un 5% y un 11% de pacientes con MTD.

La percepción de beneficio del tratamiento se midió por el cuestionario de Impresión del Cambio Global en el Paciente (ICGP). El 66% de los pacientes tratados con ruxolitinib comparado con el 19% de los tratados con MTD notificaron una mejoría tan pronto como cuatro semanas después del inicio del tratamiento. La mejoría en la percepción de beneficio del tratamiento fue también superior en los pacientes tratados con ruxolitinib en la semana 32 (78% frente a 33%).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Jakavi en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de MF (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Ruxolitinib es un compuesto de clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con unas características de alta permeabilidad, alta solubilidad y disolución rápida. En los ensayos clínicos, ruxolinitib se absorbió rápidamente después de la administración oral con una concentración plasmática máxima (Cmax) alcanzada en aproximadamente 1 hora tras la administración. En base a un estudio de equilibrio de masas en humanos, la absorción oral de ruxolitinib, como ruxolitinib o metabolitos formados después del primer paso, es 95% o superior. La Cmax media de ruxolitinib y la exposición total (AUC) aumentaron de forma proporcional en un rango de dosis únicas 5-200 mg. No se observó un cambio clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración con una comida con alto contenido graso. La Cmax media disminuyó moderadamente (24%) mientras que la AUC media se mantuvo casi inalterada (aumento de un 4%) tras la administración con una comida con alto contenido graso.

Distribución

El volumen medio de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 75 litros en pacientes con MF y con PV. A concentraciones clínicamente relevantes de ruxolitinib, la unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 97%, mayoritariamente a albúmina. Un estudio de autorradiografía del cuerpo entero en ratas ha mostrado que ruxolitinib no cruza la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Ruxolitinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (>50%), con una contribución adicional de CYP2C9. El compuesto parental es la entidad predominante en el plasma humano, representando aproximadamente el 60% del material circulante relacionado. En el plasma, se encuentran dos metabolitos principales y activos representando el 25% y el 11% de la AUC original. Estos metabolitos tienen desde la mitad hasta una quinta parte de la actividad farmacológica relacionada con el JAK respecto al compuesto original. La suma total de todos los metabolitos activos contribuye en un 18% de la farmacodinámica total de ruxolitinib. A concentraciones clínicamente relevantes, ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 y no es un inductor potente de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 en base a los estudios in vitro. Los datos in vitro indican que ruxolitinib puede inhibir P-gp y BCRP.

Eliminación

Ruxolitinib se elimina principalmente mediante metabolismo. La vida media de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas. Tras una dosis oral única de ruxolitinib marcado con [14C] en adultos sanos, la eliminación se realizó predominantemente mediante metabolismo, con un 74% de la radioactividad eliminada por la orina y un 22% por vía fecal. La sustancia parental inalterada supuso menos del 1% de la radioactividad total eliminada.

Linealidad/No linealidad

Se demostró la proporcionalidad de dosis en estudios de dosis única y dosis múltiples.

Poblaciones especiales

Efectos de la edad, el género o la raza

En base a los estudios en individuos sanos, no se observaron diferencias relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib respecto al género y la raza. En una evaluación farmacocinética en pacientes con MF, no se observó una relación entre el aclaramiento oral y la edad de los pacientes o la raza. El aclaramiento oral previsto fue de 17,7 l/h en mujeres y 22,1 l/h en hombre, con un 39% de variabilidad inter individual en pacientes con MF. El aclaramiento fue de 12,7 l/h en pacientes con PV, con una variabilidad inter-individual del 42% y no se observó una relación entre el aclaramiento oral y el género, la edad del paciente o la raza, en base a una evaluación farmacocinética de la población en pacientes con PV.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Jakavi en pacientes pediátricos (ver sección 5.1, «Población pediátrica»).

Insuficiencia renal

Se determinó la función renal utilizando dos procedimientos, el «Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)» y la creatinina urinaria. Tras la administración de una dosis única de 25 mg, la exposición de ruxolitinib fue similar en individuos con varios grados de insuficiencia renal y en aquellos con una función renal normal. Sin embargo, los valores plasmáticos de la AUC de los metabolitos de ruxolitinib tendieron a aumentar con el aumento de la gravedad de la insuficiencia renal, y aumentaron de forma más pronunciada en individuos con insuficiencia renal grave. Se desconoce si el aumento en la exposición de los metabolitos puede suponer un problema de seguridad. Se recomienda modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ver sección 4.2). La administración sólo en los días de diálisis reduce la exposición a metabolitos, pero también el efecto farmacodinámico, especialmente los días entre diálisis.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 25 mg de ruxolitinib en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la AUC media de ruxolitinib aumentó en pacientes con insuficiencia leve, moderada y grave en un 87%, 28% y 65%, respectivamente, respecto a pacientes con función hepática normal. No se observó una relación clara entre la AUC y el grado de insuficiencia hepática basado en los grados de Child-Pugh. La vida media de eliminación terminal se vio prolongada en pacientes con insuficiencia hepática comparada con controles de individuos sanos (4,1-5,0 horas frente a 2,8 horas). Se recomienda una reducción de dosis de aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha evaluado ruxolitinib en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad de la reproducción y en un estudio de carcinogenicidad. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de ruxolitinb en estudios de dosis repetida incluyen la médula ósea, la sangre periférica y los tejidos linfoides. En perros se observaron infecciones generalmente asociadas con inmunosupresión. En un estudio telemétrico en perros se observaron descensos de la presión arterial junto con aumentos del ritmo cardiaco y en un estudio respiratorio en ratas se observó una disminución del volumen minuto. Los límites (basados en Cmax no unido) con los que no se produjeron efectos adversos en los estudios en perros y ratas fueron de 15,7-veces y 10,4-veces superiores, respectivamente, que la dosis máxima recomendada en humanos de 25 mg dos veces al día. En una evaluación de los efectos neurofarmacológicos de ruxolitinib, no se observó ningún efecto.

Ruxolitinib disminuyó el peso del feto y aumentó las pérdidas post-implantación en estudios en animales. No se observó evidencia de efecto teratogénico en ratas y conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de una relevancia limitada en humanos. No se observaron efectos sobre la fertilidad. En un estudio de desarrollo pre y postnatal, se observaron unos periodos de gestación ligeramente prolongados, un número reducido de lugares de implantación, y un número reducido de crías paridas. En las crías, se observaron descensos en el peso corporal medio inicial y durante un corto periodo de tiempo una disminución de la ganancia de peso medio. En ratas lactantes, ruxolitinib y/o sus metabolitos se secretaron en la leche con una concentración que fue 13 veces superior a la concentración plasmática materna. Ruxolitinib no fue mutagénico ni clastogénico. Ruxolitinib no fue carcinogénico en el modelo de ratones transgénicos Tg.rasH2.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Sílice, coloidal anhidro Glicolato sódico de almidón (Tipo A)

Povidona

Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases con blisters de PVC/PCTFE/Aluminio que contienen 14 o 56 comprimidos o envases múltiples que contienen 168 comprimidos (3 envases de 56).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños o tipos de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/773/004-006

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

23.08.2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Jakavi 10 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ruxolitinib (como fosfato). Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 142,90 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos redondos curvados de color blanco a blanquecino de 9,3 mm aproximadamente de diámetro con la inscripción «NVR» grabada en una cara y «L10» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Mielofibrosis (MF)

Jakavi está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Jakavi sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.

Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Se debe monitorizar el hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos cada 2-4 semanas, hasta que se estabilicen las dosis de Jakavi, y posteriormente según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

Posología

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de Jakavi en mielofibrosis es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3. La dosis inicial recomendada de Jakavi en policitemia vera es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Existe información limitada para recomendar una dosis inicial en pacientes con recuentos de plaquetas entre 50.000/mm3 y <100.000/mm3. La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día y al ajustar la dosis estos pacientes se deben controlar cuidadosamente.

Modificaciones de dosis

Las dosis se pueden ajustar en base a la seguridad y la eficacia. Se debe interrumpir el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50.000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos sea inferior a 500/mm3. En PV, el tratamiento también se debe interrumpir cuando la hemoglobina es inferior a 8 g/dl. Tras la recuperación de los recuentos sanguíneos por encima de estos niveles se puede reiniciar el tratamiento a la dosis de 5 mg dos veces al día y aumentarlo gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100.000/mm3, se debe considerar una reducción de la dosis con el objetivo de evitar interrupciones del tratamiento debidas a trombocitopenia. En PV, también se deben considerar reducciones de dosis si la hemoglobina disminuye por debajo de 12 g/dl y se recomiendan en caso que disminuya por debajo de 10 g/dl.

Si se considera que la eficacia es insuficiente y los recuentos sanguíneos son adecuados, se puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces al día como máximo, hasta una dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

La dosis inicial no se debe aumentar dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y después no más frecuentemente que a intervalos de 2 semanas.

La dosis máxima de Jakavi es de 25 mg dos veces al día.

Ajustes de dosis en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o fluconazol

Cuando se administra Jakavi con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) se debe reducir la dosis de Jakavi aproximadamente un 50% y administrarse dos veces al día (ver sección 4.5). Evitar el uso concomitante de Jakavi con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

Durante el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 o con inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 se recomienda un control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF y administrarse dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con insuficiencia renal grave es de 5 mg dos veces al día. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con Jakavi en estos pacientes.

Existen datos limitados para determinar las mejores opciones de dosis para pacientes con enfermedad renal avanzada (ERA) que están en hemodiálisis. Las simulaciones

farmacocinéticas/farmacodinámicas basadas en los datos disponibles en esta población sugieren que la dosis inicial para pacientes con MF con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 1520 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 15 mg. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas de >200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 horas) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis.

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosis están basadas en simulaciones y cualquier modificación de la dosis en pacientes con ERA se debe seguir con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia en cada paciente individualmente. No existen datos disponibles sobre la dosis recomendada para pacientes que están en tratamiento en diálisis peritoneal o en hemofiltración venovenosa continua (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con cualquier tipo de insuficiencia hepática se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas y administrarse dos veces al día. Las dosis siguientes se deben ajustar en base a un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia. En los pacientes diagnosticados de insuficiencia hepática se deben realizar hemogramas completos, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos mientras están tratados con Jakavi, y controlarlos al menos cada semana o cada dos semanas durante las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento con Jakavi y posteriormente según esté indicado clínicamente, cuando la función hepática y los hemogramas se hayan estabilizado. Se puede ajustar la dosis de Jakavi para reducir el riesgo de citopenia.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakavi en niños hasta 18 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Interrupción del tratamiento

El tratamiento puede continuarse mientras el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo. Sin embargo, se debe interrumpir el tratamiento después de 6 meses si no se ha observado reducción en el tamaño del bazo o bien una mejoría en los síntomas respecto al inicio del tratamiento.

Para los pacientes que hayan presentado algún grado de mejoría clínica, se recomienda interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si mantienen un aumento en la longitud del bazo de un 40% respecto al tamaño inicial (equivalente aproximadamente a un 25% de aumento en el tamaño del bazo) y no presentan ninguna mejoría adicional tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.

Forma de administración

Jakavi se administra por vía oral, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la pauta prescrita.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo y lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mielosupresión

El tratamiento con Jakavi puede causar reacciones adversas hematológicas, incluyendo trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se tiene que realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos. En pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 50.000/mm3 o un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/mmse deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.2).

Se ha observado que los pacientes con bajos recuentos de plaquetas (<200.000/mm3) al inicio del tratamiento es más probable que desarrollen trombocitopenia durante el tratamiento.

La trombocitopenia es generalmente reversible y normalmente se puede controlar con reducción de la dosis o retirando temporalmente el tratamiento con Jakavi (ver secciones 4.2 y 4.8). Sin embargo, pueden necesitarse transfusiones de plaquetas, según esté indicado clínicamente.

Los pacientes que desarrollen anemia pueden necesitar trasfusiones de sangre. También pueden considerarse modificaciones de dosis o interrupción del tratamiento en pacientes que desarrollen anemia.

Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl al iniciar el tratamiento presentan un mayor riesgo de que disminuya el nivel de hemoglobina por debajo de 8,0 g/dl durante el tratamiento, en comparación a los pacientes con un nivel basal de hemoglobina superior (79,3% frente a 30,1%).

En pacientes con un nivel basal de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl se recomienda un control más frecuente de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

La neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <500) fue generalmente reversible y se controló con la retirada temporal de Jakavi (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se deben controlar los hemogramas completos según esté indicado clínicamente y ajustar la dosis según se requiera (ver secciones 4.2 y 4.8).

Infecciones

Se debe evaluar a los pacientes respecto al riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, micobacterianas, fungicas y virales. Se ha notificado tuberculosis en pacientes tratados con Jakavi para MF. Antes de iniciar el tratamiento, se deberá evaluar a los pacientes para detectar tuberculosis activa e inactiva («latente»), de acuerdo con las recomendaciones locales. Esto puede incluir la historia clínica, un posible contacto previo con tuberculosis, y/o pruebas de screening adecuadas como radiografía del pulmón, prueba de la tuberculina y/o ensayo de liberación de interferón gamma, según sea adecuado. Se recuerda a los prescriptores acerca del riesgo de falsos negativos en los resultados en la prueba cutánea de tuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o bien tienen comprometida su función inmunológica. No se debe iniciar el tratamiento con Jakavi hasta la resolución de las infecciones graves activas. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes tratados con Jakavi para detectar signos y síntomas de infecciones e iniciar el tratamiento adecuado de forma inmediata (ver sección 4.8).

En pacientes con infecciones crónicas por virus de la hepatitis B (VHB) tratados con Jakavi se han notificado aumentos en la carga viral de hepatitis B (titración VHB-DNA), con y sin aumentos asociados de alanino aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Se desconoce el efecto de Jakavi sobre la replicación viral en pacientes con infección crónica por VHB. Los pacientes con infección crónica por VHB se deben tratar y controlar según las guías clínicas.

Herpes zoster

Los médicos deben instruir a los pacientes respecto a los signos y síntomas precoces del herpes zoster, indicando que se debe iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el tratamiento con Jakavi para la MF. Los médicos deberán estar especialmente atentos a los síntomas indicativos de LMP que los pacientes puedan notar (p.ej., síntomas o signos cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se debe controlar la aparición o empeoramiento de cualquiera de estos síntomas o signos en los pacientes, y si estos síntomas/signos aparecen, derivar a un neurólogo y se deben considerar las medidas diagnósticas adecuadas para LMP. Si existe una sospecha de LMP se deberán suspender las siguientes administraciones del tratamiento hasta que la LMP quede excluida.

Cáncer de piel no melanoma

Se han notificado casos de cánceres de piel no melanoma (CPNM), como el de células basales, células escamosas y carcinoma de células de Merkel, en pacientes tratados con ruxolitinib. La mayoría de estos pacientes tenían antecedentes de tratamiento prolongado con hidroxiurea y CPNM previo o lesiones de piel premalignas. No se ha establecido una relación causal con ruxolitinib. Se recomienda un examen periódico de la piel en pacientes con un riesgo aumentado de sufrir cáncer de piel.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave se debe reducir la dosis inicial de Jakavi. La dosis inicial en pacientes con MF con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis se debe basar en los recuentos de plaquetas (ver sección 4.2). Las siguientes dosis (dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas en pacientes con MF; dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas en un intervalo de 12 horas en pacientes con PV) se deben administrar sólo los días de la hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. Las modificaciones de dosis adicionales se deben hacer con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática la dosis inicial de Jakavi se debe reducir aproximadamente un 50%. Las posteriores modificaciones de dosis se deben basar en la seguridad y eficacia del medicamento (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones

Si se administra Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP3A4 y CYP2C9 (p.ej. fluconazol), la dosis de Jakavi se debe reducir un 50% aproximadamente, y administrarse dos veces al día (para la frecuencia de monitorización ver las secciones 4.2 y 4.5).

No se ha estudiado el uso concomitante de tratamientos citorreductores o de factores de crecimiento hematopoyéticos con Jakavi. Se desconoce la seguridad y la eficacia de esta administración conjunta (ver sección 4.5).

Efectos de retirada

Tras la interrupción o la suspensión del tratamiento con Jakavi, pueden reaparecer los síntomas de MF en un período de aproximadamente una semana. Se han observado casos de pacientes que han interrumpido el tratamiento con Jakavi que sufrieron efectos más graves, especialmente en presencia de una enfermedad intercurrente aguda. No se ha establecido si pudo contribuir a estos efectos una interrupción abrupta de Jakavi. A menos que se requiera una interrupción abrupta del tratamiento se puede considerar una disminución gradual de la dosis de Jakavi, aunque no se ha demostrado la utilidad de la disminución gradual.

Excipientes

Jakavi contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Ruxolitinib se elimina mediante metabolismo catalizado por CYP3A4 y CYP2C9. Por tanto, los medicamentos que inhiben estas enzimas pueden causar un aumento en la exposición a ruxolitinib.

Interacciones que suponen una reducción de dosis de ruxolitinib

Inhibidores de CYP3A4

Inhibidores potentes de CYP3A4 (tales como, entre otros, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

En individuos sanos la administración conjunta de Jakavi (10 mg en dosis única) con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 33% y 91% respectivamente a los de ruxolitinib solo. Con la administración concomitante de ketoconazol la vida media se prolongó de 3,7 a 6,0 horas.

Al administrar Jakavi junto con inhibidores potentes de CYP3A4 la dosis de Jakavi se debe reducir aproximadamente un 50%, para administrarse dos veces al día. Se debe controlar estrechamente a los pacientes respecto a citopenias (p.ej. dos veces a la semana) y se debe ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

Inhibidores duales de CYP2C9 y CYP3A4

Cuando se utilizan medicamentos que son inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol), se debe considerar una reducción de la dosis del 50%. Evitar el uso concomitante de Jakavi con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

Inductores enzimáticos

Inductores de CYP3A4 (tales como, entre otros, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina), Hierba de San Juan (Hypericum perforatum))

Se debe controlar estrechamente a los pacientes y ajustar la dosis en base a la seguridad y la eficacia (ver sección 4.2).

En individuos sanos tratados con ruxolitinib (dosis única de 50 mg) después de rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 (dosis diaria de 600 mg durante 10 días), el AUC de ruxolitinib fue un 70% inferior al de después de la administración de Jakavi solo. La exposición de los metabolitos activos de ruxolitinib se mantuvo inalterada. En total, la actividad farmacodinámica de ruxolitinib fue similar, lo que sugiere que la inducción de CYP3A4 causó un mínimo efecto sobre la farmacodinámica. Sin embargo, esto puede estar relacionado con que la dosis alta de ruxolitinib cause efectos farmacodinámicos próximos a Emax. Es posible que se necesite aumentar la dosis de ruxolitinib en el paciente al iniciar el tratamiento con un inductor enzimático potente.

Otras interacciones a considerar que afectan a ruxolitinib

Inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (tales como, entre otros, ciprofloxacino, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

En individuos sanos la administración conjunta de ruxolitinib (10 mg en dosis única) con eritromicina 500 mg dos veces al día durante cuatro días supuso unos valores de Cmax y AUC de ruxolitinib que fueron superiores en un 8% y 27%, respectivamente, a los de ruxolitinib solo.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se administra ruxolitinib junto con inhibidores leves o moderados de CYP3A4 (p.ej. eritromicina). Sin embargo, se debe controlar estrechamente a los pacientes para citopenias al iniciar el tratamiento con un inhibidor moderado de CYP3A4.

Efectos de ruxolitinib sobre otros medicamentos

Sustancias transportadas _por la glicoproteína P u otros transportadores

Ruxolitinib puede inhibir la glicoproteína P y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) en el intestino. Esto puede causar un aumento en la exposición sistémica de los sustratos de estos transportadores, como dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina y potencialmente de digoxina. Se aconseja la monitorización de los niveles del fármaco (TDM del inglés «Therapeutic drug monitoring») o el control clínico de la sustancia afectada.

Es posible que se pueda minimizar la inhibición potencial de P-gp y BCRP en el intestino si el tiempo entre las administraciones se mantiene lo más separado posible.

Factores de crecimiento hematopoyéticos

No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyéticos y Jakavi. Se desconoce si la inhibición de la quinasa asociada a Janus (JAK) debida a Jakavi reduce la eficacia de los factores de crecimiento hematopoyéticos o si los factores de crecimiento hematopoyéticos afectan la eficacia de Jakavi (ver sección 4.4).

Tratamientos citorreductores

No se ha estudiado el uso concomitante de tratamientos citorreductores y Jakavi. Se desconoce la eficacia y seguridad de esta administración conjunta (ver sección 4.4).

Un estudio en individuos sanos mostró que ruxolitinib no inhibía el metabolismo del sustrato de CYP3A4 oral midazolam. Por lo tanto, no se prevé un aumento en la exposición de los sustratos de CYP3A4 cuando se combinan con Jakavi. Otro estudio en individuos sanos indica que Jakavi no afecta la farmacocinética de un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel. Por tanto, no se prevé que se vea afectada la eficacia anticonceptiva de esta combinación por la administración conjunta de ruxolitinib.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y anticoncepción en mujeres

No hay datos relativos al uso de Jakavi en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado que ruxolitinib es embriotóxico y fetotóxico. No se observó teratogenicidad en ratas o conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de relevancia limitada en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Como medida de precaución, está contraindicado el uso de Jakavi durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Jakavi. En caso de embarazo durante el tratamiento con Jakavi, se deberá realizar una evaluación del beneficio/riesgo en cada caso individual con una cuidadosa orientación a los riesgos potenciales para el feto (ver sección 5.3).

Lactancia

No se debe utilizar Jakavi durante la lactancia (ver sección 4.3) y por tanto se debe interrumpir la lactancia cuando se inicia el tratamiento. Se desconoce si ruxolitinib y/o metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Los datos

farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de ruxolitinib y sus metabolitos en la leche (ver sección 5.3).

Fertilidad

No hay datos en humanos sobre el efecto de ruxolitinib sobre la fertilidad. En estudios en animales no se observó ningún efecto sobre la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Jakavi no tiene efecto sedante o este es insignificante. Sin embargo, los pacientes que presenten mareo después de tomar Jakavi deberán abstenerse de conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad se basó en un total de 855 pacientes (con MF o PV) tratados con Jakavi en ensayos de fase 2 y 3.

Mielofibrosis

En el periodo aleatorizado de los dos estudios pivotales, COMFORT-I y COMFORT-II, la duración mediana de exposición a Jakavi fue de 10,8 meses (intervalo 0,3 a 23,5 meses). La mayoría de pacientes (68,4%) recibieron tratamiento durante al menos 9 meses. De los 301 pacientes, 111 (36,9%) tenían un recuento de plaquetas inicial de entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y 190 pacientes (63,1%) tenían un recuento de plaquetas inicial de >200.000/mm3.

En estos ensayos clínicos, se observó la suspensión del tratamiento debida a acontecimientos adversos, independientemente de la causalidad, en un 11,3% de los pacientes.

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente fueron trombocitopenia y anemia.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) incluyeron anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) y neutropenia (16,6%).

La anemia, trombocitopenia y neutropenia son efectos relacionados con la dosis.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron hematomas (21,3%), mareo (15,3%) y cefalea (14,0%).

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicos más frecuentes fueron elevación de alanino aminotransferasa (27,2%), elevación de aspartato aminotransferasa (19,9,%) e hipercolesterolemia (16,9%). En los ensayos clínicos de fase 3 en MF no se observaron casos de grado 3 o 4 de hipercolesterolemia ni de elevación de aspartato aminotransferasa ni tampoco aumentos de alanino aminotransferasa de grado 4 CTCAE.

Seguridad a largo plazo: Como era de esperar con un periodo de seguimiento prolongado, la frecuencia acumulada de algunos acontecimientos adversos aumentó con la evaluación de los datos de seguridad del seguimiento a 3 años (mediana de la duración de la exposición de 32,2 meses en el COMFORT-I y COMFORT-II para pacientes inicialmente asignados aleatoriamente a recibir ruxolitinib) de 457 pacientes con mielofibrosis tratados con ruxolitinib durante los periodos de aleatorización y de extensión de los dos estudios pivotales de fase 3. Esta evaluación incluyó datos de pacientes que fueron inicialmente asignados aleatoriamente a recibir ruxolitinib (N=301) y pacientes que recibieron ruxolitinib procedentes de los brazos de tratamiento control (N=156). Con estos datos actualizados, se observó una discontinuación del tratamiento debida a acontecimientos adversos en un 17,1% de los pacientes tratados con ruxolitinib.

Policitemia vera

Se evaluó la seguridad de Jakavi en 110 pacientes con PV en el ensayo RESPONSE, un ensayo de fase 3, abierto, aleatorizado y controlado. Las reacciones adversas al medicamento detalladas a continuación reflejan el periodo inicial del estudio (hasta la semana 32) con la correspondiente exposición a ruxolitinib y al Mejor Tratamiento Disponible (MTD), correspondiente a una mediana de duración de exposición a Jakavi de 7,8 meses. La edad media de los pacientes que tomaron Jakavi fue de alrededor de 60 años.

Se observó suspensión del tratamiento debido a acontecimientos adversos, independientemente de la causalidad, en un 3,6% de los pacientes tratados con Jakavi y en un 1,8% de los pacientes tratados con la mejor tratamiento disponible.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado CTCAE) incluyeron anemia (43,6%) y trombocitopenia (24,5%). Se notificaron casos de anemia o trombocitopenia de grado 3 y 4 CTCAE en un 1,8% o 5,5% respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron mareo (15,5%), estreñimiento (8,2%) y herpes zoster (6,4%).

Las tres alteraciones de valores de laboratorio no hematológicas más frecuentes (de cualquier grado CTCAE) fueron hipercolesterolemia (30,0%), aumento de alanino aminotransferasa (22,7%) y aumento de aspartato aminotransferasa (20,9%). Estas fueron todas de grados 1 y 2 CTCAE con la excepción de un acontecimiento de aumento de alanino aminotransferasa de grado 3 CTCAE.

Seguridad a largo plazo: Los pacientes tenían una mediana de duración de exposición a Jakavi de 18,6 meses (intervalo 0,3 a 35,9 meses). Con una exposición más prolongada, aumentó la frecuencia de acontecimientos adversos; sin embargo no aparecieron nuevos hallazgos de seguridad. Al ajustarlo por la exposición, las tasas de acontecimientos adversos fueron generalmente comparables con las observadas durante el periodo inicial del estudio.

Resumen tabulado de las reacciones adversas de los ensayos clínicos

En el programa de ensayos clínicos la gravedad de las reacciones adversas se evaluó en base al CTCAE, definiendo grado 1 = leve, grado 2 = moderado, grado 3 = grave y grado 4= amenaza para la vida.

Las reacciones adversas de los ensayos clínicos (Tabla 1) se encuentran listadas según el sistema MedDRA de clasificación de órganos. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia, siendo la primera la más frecuente. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Tabla 1 Categoría de frecuencias de reacciones adversas al medicamento notificadas en los ensayos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE)

Reacción adversa al medicamento

Categoría de frecuencia para pacientes con MF

Categoría de frecuencia para pacientes con PV

Infecciones e infestaciones

Infecciones del tracto urinarioa,d

Muy frecuente

Frecuente

Herpes zostera,d

Frecuente

Frecuente

Tuberculosise

Poco frecuente

-

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticob,d

Anemiab

-

-

Grado 4 CTCAEc (<6,5g/dl)

Muy frecuente

Poco frecuente

Grado 3 CTCAEc (<8,0 - 6,5g/dl)

Muy frecuente

Poco frecuente

Cualquier graco CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Trombocitopeniab

Grado 4 CTCAEc (<25.000/mm3)

Frecuente

Poco frecuente

Grado 3 CTCAEc (50.000 - 25.000/mm3)

Frecuente

Frecuente

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Neutropeniab

Grado 4 CTCAEc (<500/mm3)

Frecuente

-

Grado 3 CTCAEc (<1.000 - 500/mm3)

Frecuente

-

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

-

Hemorragia (cualquier hemorragia incluyendo intracraneal, y gastrointestinal, hematomas y otros sangrados)

Muy frecuente

Muy frecuente

Hemorragia intracraneal

Frecuente

-

Hemorragia

gastrointestinal

Frecuente

-

Hematomas

Muy frecuente

Muy frecuente

Otras hemorragias (incluyendo epistaxis, hemorragia post quirúrgica y hematuria)

Frecuente

Muy frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Aumento de pesoa

Muy frecuente

Frecuente

Hipercolesterolemiab Grados 1 y 2 CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Hipertrigliceridemiab Grado 1 CTCAEc

-

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Mareo3

Muy frecuente

Muy frecuente

Cefalea3

Muy frecuente

-

Trastornos

gastrointestinales

Flatulenciaa

Frecuente

-

Estreñimientoa

-

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanino aminotransferasab

Grado 3 CTCAEc (> 5x - 20 x ULN)

Frecuente

Poco frecuente

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Aumento de aspartato aminotransferasab

Cualquier grado CTCAEc

Muy frecuente

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Hipertensión

-

Muy frecuente

a La frecuencia está basada en datos de acontecimientos adversos.

-    Un individuo con múltiples casos de una reacción adversa al medicamento (RAM) se cuenta sólo una vez en esta categoría de RAM.

-    Las RAMs notificadas se observan durante el tratamiento o hasta 28 días después de la fecha de finalización del tratamiento.

b La frecuencia está basada en valores de laboratorio.

-    Un individuo con múltiples casos de una RAM se cuenta sólo una vez en esta categoría de RAM.

-    Las RAMs notificadas se observan durante el tratamiento o hasta 28 días después de la fecha de finalización del tratamiento.

c “Common Terminology Criteria for Adverse Events” (CTCAE) versión 3.0; grado 1 = leve,

grado 2 = moderado, grado 3 = grave, grado 4 = amenaza vital d Estas RAMs se comentan en el texto.

e La frecuencia está basada en todos los pacientes expuestos a ruxolitinib en los ensayos clínicos

(N=4755)

Tras la interrupción del tratamiento, los pacientes con MF pueden experimentar una vuelta de los síntomas de la MF como fatiga, dolor óseo, fiebre, prurito, sudores nocturnos, esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En ensayos clínicos en MF la puntuación total para los síntomas de MF retornó gradualmente al valor basal en los 7 días siguientes a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Anemia

En los ensayos clínicos de fase 3 en MF, la mediana de tiempo hasta la aparición de la primera anemia de grado 2 CTCAE o superior fue de 1,5 meses. Un paciente (0,3%) interrumpió el tratamiento debido a la anemia.

En pacientes tratados con Jakavi los descensos medios de hemoglobina alcanzaron un nadir de aproximadamente 10 g/litro por debajo del nivel basal después de 8 a 12 semanas de tratamiento y posteriormente se recuperaron gradualmente para llegar al nuevo estado estacionario que fue de aproximadamente 5 g/litro por debajo del nivel basal. Este patrón se observó independientemente de si los pacientes habían recibido transfusión durante el tratamiento.

En el estudio COMFORT-I, aleatorizado, controlado con placebo, el 60,6% de los pacientes con MF tratados con Jakavi y el 37,7% de los pacientes con MF tratados con placebo recibieron transfusiones de glóbulos rojos durante el tratamiento aleatorizado. En el ensayo COMFORT-II la proporción de transfusiones de concentrado de glóbulos rojos fue de 53,4% en el brazo de Jakavi y de 41,1% en el brazo del mejor tratamiento disponible.

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la anemia fue menos frecuente en pacientes con PV que en pacientes con MF (43,6% frente a 82,4%). En la población con PV, se notificaron acontecimientos de grado 3 y 4 CTCAE en un 1,8% de pacientes, mientras que en los pacientes con MF la frecuencia fue del 42,56%.

Trombocitopenia

En los ensayos clínicos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron trombocitopenia de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de aproximadamente 8 semanas. La trombocitopenia fue generalmente reversible con una reducción de la dosis o con la interrupción del tratamiento. La mediana de tiempo hasta la recuperación de los recuentos de plaquetas por encima de 50.000/mm3 fue de 14 días. Durante el periodo de aleatorización, se realizaron transfusiones de plaquetas a un 4,7% de los pacientes tratados con Jakavi y a un 4,0% de los pacientes que recibieron regímenes de control. Se registró la interrupción del tratamiento debido a trombocitopenia en un 0,7% de los pacientes tratados con Jakavi y un 0,9% de los pacientes recibiendo regímenes de control. Los pacientes con un recuento de plaquetas de 100.000/mm3 a 200.000/mm3 antes del inicio del tratamiento con Jakavi presentaron una mayor frecuencia de trombocitopenia de grado 3 o 4 comparado con pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3 (64,2% frente a 38,5%).

En el periodo aleatorizado de los ensayos pivotales, la tasa de pacientes que presentaron trombocitopenia fue inferior en los pacientes con PV (24,5%) que en los pacientes con MF (69,8%).

La frecuencia de trombocitopenia grave (es decir grados 3 y 4 CTCAE) fue inferior en pacientes con PV (5,5%) que en pacientes con MF (11,6%).

Neutropenia

En los ensayos de fase 3 en MF, en pacientes que desarrollaron neutropenia de grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la aparición fue de 12 semanas. Durante el periodo de aleatorización, en un 1,0% de pacientes se notificaron suspensiones del tratamiento o reducciones de dosis debidas a neutropenia y un 0,3% de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a neutropenia.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificó neutropenia en dos pacientes (1,8%) de los cuales un paciente desarrolló una neutropenia de grado 4 CTCAE.

Hemorragia

En los estudios pivotales de fase 3 en MF se notificaron reacciones de hemorragia (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos hemorrágicos) en un 32,6% de pacientes expuestos a Jakavi y en un 23,2% de pacientes expuestos a tratamientos de referencia (placebo o mejor tratamiento disponible). La frecuencia de reacciones de grado 3-4 fue similar para pacientes tratados con Jakavi o con tratamientos de referencia (4,7% frente a 3,1%). La mayoría de pacientes con reacciones de hemorragia durante el tratamiento notificaron la aparición de hematomas (65,3%). Las reacciones de hematomas fueron notificadas de forma más frecuente en pacientes tratados con Jakavi que en pacientes tratados con tratamientos de referencia (21,3% frente a 11,6%). Se notificó hemorragia intracraneal en un 1% de los pacientes tratados con Jakavi y un 0,9% de los tratados con tratamientos de referencia. Se notificó hemorragia gastrointestinal en un 5,0% de pacientes tratados con Jakavi comparado a un 3,1% de pacientes expuestos a tratamientos de referencia. Se notificaron otras reacciones hemorrágicas (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia postoperatoria y hematuria) en un 13,3% de pacientes tratados con Jakavi y un 10,3% tratados con tratamientos de referencia.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificaron acontecimientos hemorrágicos (incluyendo intracraneal y gastrointestinal, hematomas y otros eventos hemorrágicos) en un 20% de los pacientes tratados con Jakavi y un 15,3% de pacientes tratados con el mejor tratamiento disponible. Se notificaron hematomas con frecuencias similares en los brazos de Jakavi y de MTD (10,9% frente a 8,1%). No se notificaron hemorragias intracraneales o gastrointestinales en pacientes tratados con Jakavi. Un paciente tratado con Jakavi presentó un evento hemorrágico de grado 3 (hemorragia post quirúrgica); no se notificó ninguna hemorragia de grado 4. Se notificaron otros acontecimientos hemorrágicos (incluyendo eventos como epistaxis, hemorragia post-quirúrgica, sangrado gingival) en un 11,8% de los pacientes tratados con Jakavi y en un 6,3% de los pacientes tratados con el mejor tratamiento disponible.

Infecciones

En los estudios pivotales de fase 3 en MF, se notificaron infecciones del tracto urinario de grado 3 y 4 en un 1,0% de los pacientes, herpes zoster en un 4,3% y tuberculosis en un 1,0%. En los ensayos clínicos de fase 3 se notificó sepsis en un 3,0% de los pacientes. Un seguimiento ampliado de los pacientes tratados con ruxolitinib no mostró tendencia a un aumento en la tasa de sepsis con el tiempo.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, se notificó una infección del tracto urinario (0,9%) de grado 3 CTCAE y ninguna de grado 4. La tasa de herpes zoster fue ligeramente superior en pacientes con PV (6,4%) que en pacientes con MF (4,0%). Se notificó un caso de neuralgia postherpética de grado 3 CTCAE entre los pacientes con PV.

Aumento de la presión arterial sistólica

En los ensayos clínicos pivotales de fase 3 en MF se observó un aumento en la presión sanguínea sistólica de 20 mmHg o más respecto al valor basal en un 31,5% de pacientes en al menos una visita comparado con el 19,5% de los pacientes tratados con el control. En el COMFORT-I (pacientes con MF) el aumento medio de la presión sanguínea sistólica respecto al valor basal fue de 0-2 mmHg con Jakavi frente a una disminución de 2-5 mmHg en el brazo con placebo. En el COMFORT-II los valores medios mostraron una pequeña diferencia entre los pacientes con MF tratados con ruxolitinib y los pacientes con MF tratados con control.

En el periodo aleatorizado del ensayo pivotal en pacientes con PV, la presión arterial sistólica aumentó en 0,65 mmHg en el brazo de Jakavi frente a una disminución de 2 mmHg en el brazo de MTD.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No existe un antídoto conocido para las sobredosis con Jakavi. Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Dosis repetidas superiores a las recomendadas se asocian con un aumento de la mielosupresión incluyendo leucopenia, anemia y trombocitopenia. Se debe administrar un tratamiento de apoyo adecuado.

No se espera que la hemodiálisis aumente la eliminación de ruxolitinib.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.


5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteínquinasa, código ATC: L01XE18

Mecanismo de acción

Ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las quinasas asociadas a Janus (JAK) JAK1 y JAK2 (valores CI50 de 3,3 nM y 2,8 nM para los enzimas JAK1 y JAK2, respectivamente). Estas quinasas median la transducción de señales de varias citoquinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y para la función inmune.

La mielofibrosis y la policitemia vera son neoplasias proliferativas que están asociadas a la desregulación de la transducción de señales de las proteínas JAK1 y JAK2. La base de esta desregulación se cree que está asociada a niveles altos de citoquinas circulantes que activan la vía JAK-STAT, mutaciones de ganancia de función como JAK2V617F, y el silenciamiento de los mecanismos reguladores negativos. Los pacientes con MF presentan desregulación de la transducción de señales de JAK independientemente de la presencia de la mutación JAK2V617F. En >95% de pacientes con PV se encuentran mutaciones activadoras en JAK2 (V617F o exón 12)

Ruxolitinib inhibe la transducción de señales de JAK-STAT y la proliferación celular en modelos celulares dependientes de citoquinas de los procesos hematológicos malignos, así como la proliferación de células Ba/F3 tras volverlas independientes de citoquinas mediante la expresión de la proteina mutada JAK2V617F, en un rango de CI50 de 80-320 nM.

Efectos farmacodinámicos

Ruxolitinib inhibe la fosforilación de STAT3 inducida por citoquinas en sangre total de individuos sanos, pacientes con MF y pacientes con PV. Ruxolitinib causó una inhibición máxima de la fosforilación de STAT3 2 horas después de la administración, volviendo a los niveles iniciales a las 8 horas en individuos sanos y en pacientes con MF, lo cual indica que no se produce acumulación ni del compuesto original ni de los metabolitos activos.

Tras el tratamiento con ruxolitinib disminuyeron las elevaciones iniciales en marcadores de inflamación asociados a síntomas constitucionales como TNFa, IL-6 y CRP en sujetos con MF. Los pacientes con MF no se volvieron resistentes a los efectos farmacodinámicos del tratamiento de ruxolitinib con el tiempo. De forma similar, los pacientes con PV también presentaron aumentos basales de los marcadores inflamatorios y estos marcadores disminuyeron después del tratamiento con ruxolitinib.

En un estudio detallado del intervalo QT en individuos sanos, no se observaron indicios de un efecto prolongador de QT/QTc al administrar ruxolitinib a dosis únicas hasta una dosis supraterapéutica de 200 mg, indicando que ruxolitinib no tiene efecto sobre la repolarización cardiaca.

Eficacia clínica y seguridad

Mielofibrosis

Se llevaron a cabo dos ensayos aleatorizados de fase 3 (COMFORT-I y COMFORT-II) en pacientes con MF (mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial). En ambos estudios, los pacientes presentaron esplenomegalia palpable de al menos 5 cm por debajo del reborde costal y una categoría de riesgo intermedio-2 o de riesgo alto basados en los Criterios de Consenso del Grupo de Trabajo Internacional (IWG). La dosis inicial de Jakavi se basó en el recuento de plaquetas.

El ensayo COMFORT-I fue un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que incluyó 309 pacientes que eran resistentes el tratamiento disponible o bien no eran candidatos a recibirlo. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzan una reducción de >35% del volumen del bazo en la semana 24 respecto al inicio, medido por Resonancia Magnética (RM) o Tomografía Computerizada (TC).

Las variables secundarias incluyeron la duración del mantenimiento de una reducción de >35% en el volumen del bazo respecto al inicio, la proporción de pacientes que presentaron una reducción >50% en la puntuación total de síntomas, cambios en la puntuación total de síntomas desde el inicio hasta la semana 24, determinado mediante el diario del Formulario de Evaluación de los Síntomas de Mielofibrosis (MFSAF) v2.0, y la supervivencia global.

COMFORT-II fue un estudio abierto, aleatorizado que incluyó 219 pacientes. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 2:1 a Jakavi frente al mejor tratamiento disponible. En el brazo de mejor tratamiento disponible el 47% de los pacientes recibieron hidroxiurea y el 16% de los pacientes recibió glucocorticoides. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo en la semana 48 respecto al inicio medido por IRM o TC.

Las variables secundarias incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo respecto al inicio en la semana 24 y la duración del mantenimiento de una reducción de >35% respecto al inicio en el volumen del bazo.

En los estudios COMFORT-I y COMFORT-II, las características demográficas iniciales de los pacientes y las características de la enfermedad fueron comparables entre los brazos de tratamiento.

Tabla 2 Porcentaje de pacientes con una reducción >35% en el volumen del bazo en la semana 24 respecto al inicio en el COMFORT-I y en la semana 48 en el COMFORT-II (ITT)

COMFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

(N=155)

Placebo

(N=153)

Jakavi

(N=144)

Mejor

tratamiento

disponible

(N=72)

Puntos de tiempo

Semana 24

Semana 48

Número (%) de pacientes con una reducción >35% del volumen del bazo

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

0

Intervalos de confianza del 95%

34,1, 50,1

0, 3,6

21,3, 36,6

0,0, 5,0

Valor de p

<0,0001

<0,0001

En el grupo de Jakavi una proporción significativamente superior de pacientes alcanzaron una reducción de >35% en el volumen del bazo (Tabla 2) respecto al inicio independientemente de la presencia o ausencia de la mutación JAK2V617F o del subtipo de enfermedad (mielofibrosis primaria, mielofibrosis secundaria a policitemia vera, mielofibrosis secundaria a trombocitopenia esencial).

Tabla 3 Porcentaje de pacientes con una reducción >35% en el volumen del bazo respecto al inicio por estado mutacional de JAK (grupo de seguridad)

COMFORT-I

COMFORT-II

Jakavi

Placebo

Jakavi

Mejor tratamiento disponible

Estado mutacional de JAK

Positivo (N=113) n (%)

Negativo (N=40) n (%)

Positivo (N=121) n (%)

Negativo (N=27) n (%)

Positivo (N=110) n (%)

Negativo (N=35) n (%)

Positivo (N=49) n (%)

Negativo (N=20) n (%)

Número (%) de pacientes con una reducción de >35% en el volumen del bazo

54

(47,8)

11

(27,5)

1

(0,8)

0

36

(32,7)

5

(14,3)

0

0

Punto de tiempo

Después c

e 24 semanas

Después c

e 48 semanas

La probabilidad de mantener la respuesta del bazo (>35% de reducción) con Jakavi durante al menos 24 semanas fue de 89% en el COMFORT-I y de 87% en el COMFORT-II; un 52% mantuvieron respuestas del bazo durante al menos 48 semanas en el COMFORT-II.

En el ensayo COMFORT-I, el 45,9% de los pacientes en el grupo de Jakavi alcanzó una mejoría de >50% respecto al inicio en la semana 24 en la puntuación total de síntomas (medida utilizando el diario MFSAF v2.0) comparado con el 5,3% en el grupo placebo (p<0,0001 utilizando el test de chi cuadrado). El cambio medio en el estado de salud global en la semana 24, medida por EORTC QLQ C30, fue de +12,3 para Jakavi y -3,4 para placebo (p<0,0001).

En el ensayo COMFORT-I, después de una mediana de seguimiento de 34,3 meses, la tasa de muertes en pacientes aleatorizados al brazo de ruxolitinib fue de 27,1% frente a 35,1% en pacientes aleatorizados a placebo; HR 0,687; IC 95% 0,459-1,029; p=0,0668.

En el ensayo COMFORT-II, después de una mediana de seguimiento de 34,7 meses, la tasa de muertes en pacientes aleatorizados a ruxolitinib fue de 19,9% frente a 30,1% en pacientes aleatorizados al mejor tratamiento disponible (MTD); HR 0,48; IC 95% 0,28-0,85; p=0,009. En ambos estudios, las tasas de muertes más bajas observadas en el brazo de ruxolitinib se obtuvieron principalmente por los resultados obtenidos en los subgrupos de post policitemia vera y post trobocitemia esencial.

Policitemia vera

Se realizó un estudio de fase 3 aleatorizado, abierto, controlado con activo (RESPONSE) en 222 pacientes con PV que eran resistentes o intolerantes a hidroxiurea definido en base a los criterios publicadas por el grupo de trabajo internacional “European LeukemiaNet” (ELN). Se aleatorizaron 110 pacientes al brazo de ruxolitinib y 112 pacientes al brazo de MTD. La dosis de inicio de Jakavi fue de 10 mg dos veces al día. Las dosis se ajustaron individualmente en los pacientes en base a la tolerabilidad y la eficacia con una dosis máxima de 25 mg dos veces al día. El MTD fue seleccionado por el investigador en base al paciente individual e incluyó hidroxiurea (59,5%), interferon/interferon pegilado (11,7%), anagrelida (7,2%), pipobroman (1,8%) y observación (15,3%).

Las características de la enfermedad y demográficas en el inicio fueron comparables entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de edad fue 60 años (intervalo 33 a 90 años). Los pacientes en el brazo de ruxolitinib tenían un diagnóstico de PV durante una mediana de 8,2 años y habían recibido previamente hidroxiurea durante una mediana de aproximadamente 3 años. La mayoría de pacientes (>80%) habían recibido al menos dos flebotomías en las últimas 24 semanas antes del screening. No se dispone de datos comparativos relativos a la supervivencia a largo plazo ni de incidencia de complicaciones de la enfermedad.

La variable principal compuesta fue la proporción de pacientes que alcanzaron una ausencia de elegibilidad de flebotomía (control de HCT) y una reducción en el volumen del bazo respecto al inicio en la semana 32. La elegibilidad de flebotomía se definió como un HCT confirmado de >45%, es decir al menos 3 puntos de porcentaje superior al HCT obtenido al inicio o un HCT confirmado de >48%, dependiendo de cual fue inferior. Las variables secundarias claves incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron la variable primaria y permanecieron libres de progresión a la semana 48, así como la proporción de pacientes que alcanzaron una remisión hematológica completa en la semana 32.

El estudio alcanza su objetivo principal y una proporción superior de pacientes en el grupo de Jakavi alcanzaron la variable principal compuesta y cada uno de sus componentes individuales. Significativamente más pacientes tratados con Jakavi (20,9%) alcanzaron una respuesta primaria (p<0,0001) comparado con el MTD (0,9%). Se alcanzó un control del hematocrito en un 60% de los pacientes en el brazo de Jakavi comparado con un 19,6% en el brazo de MTD y se alcanzó una reducción de >35% en el volumen del bazo se alcanzó en un 38,2% de pacientes en el brazo de Jakavi comparado con el 0,9% en el brazo de MTD (Figura 1). 94 pacientes (83,9%) aleatorizados al brazo de MTD cruzaron al tratamiento con ruxolitinib en la Semana 32 o después, limitando la comparación entre los dos brazos después de la Semana 32.

También se alcanzaron ambos objetivos secundarios clave. La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión hematológica completa fue de 23,6% con Jakavi comparado al 8,9% con MTD (p=0,0028) y la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta primaria duradera en la semana 48 fue de 19,1% con Jakavi y 0,9% con MTD (p<0,0001).

Figura 1 Pacientes que alcanzaron la variable principal y los componentes de la variable principal en la semana 32

70

60

4-'

50

re

40

T3

30

re

4-'

20

O

10

0


Valor de P: < ,0001 Odds Ratio (Ruxolitinib/MTD) e IC 95%:

-28,64 (4,50, 12,06)


21


1

--r


Componentes individuales de la Respuesta Primaria en la Semana 32


38


1


60    ci.rux

20


Variable Principal >35% de reducción en Control del hematocrito Compuesta en la el volumen del bazo    sin flebotomía

Semana 32

Se evaluó la síntomatología utilizando el diario electrónico de paciente para la puntuación total de síntomas (PTS) MPN-SAF, que consistió en 14 preguntas. En la semana 32, el 49% y el 64% de los pacientes tratados con ruxolitinib alcanzaron una reducción de >50% en el PTS-14 y PTS-5, respectivamente comparado con sólo un 5% y un 11% de pacientes con MTD.

La percepción de beneficio del tratamiento se midió por el cuestionario de Impresión del Cambio Global en el Paciente (ICGP). El 66% de los pacientes tratados con ruxolitinib comparado con el 19% de los tratados con MTD notificaron una mejoría tan pronto como cuatro semanas después del inicio del tratamiento. La mejoría en la percepción de beneficio del tratamiento fue también superior en los pacientes tratados con ruxolitinib en la semana 32 (78% frente a 33%).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Jakavi en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de MF (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Ruxolitinib es un compuesto de clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS), con unas características de alta permeabilidad, alta solubilidad y disolución rápida. En los ensayos clínicos, ruxolinitib se absorbió rápidamente después de la administración oral con una concentración plasmática máxima (Cmax) alcanzada en aproximadamente 1 hora tras la administración. En base a un estudio de equilibrio de masas en humanos, la absorción oral de ruxolitinib, como ruxolitinib o metabolitos formados después del primer paso, es 95% o superior. La Cmax media de ruxolitinib y la exposición total (AUC) aumentaron de forma proporcional en un rango de dosis únicas 5-200 mg. No se observó un cambio clínicamente relevante en la farmacocinética de ruxolitinib tras la administración con una comida con alto contenido graso. La Cmax media disminuyó moderadamente (24%) mientras que la AUC media se mantuvo casi inalterada (aumento de un 4%) tras la administración con una comida con alto contenido graso.

Distribución

El volumen medio de distribución en el estado estacionario es de aproximadamente 75 litros en pacientes con MF y con PV. A concentraciones clínicamente relevantes de ruxolitinib, la unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 97%, mayoritariamente a albúmina. Un estudio de autorradiografía del cuerpo entero en ratas ha mostrado que ruxolitinib no cruza la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Ruxolitinib es metabolizado principalmente por CYP3A4 (>50%), con una contribución adicional de CYP2C9. El compuesto parental es la entidad predominante en el plasma humano, representando aproximadamente el 60% del material circulante relacionado. En el plasma, se encuentran dos metabolitos principales y activos representando el 25% y el 11% de la AUC original. Estos metabolitos tienen desde la mitad hasta una quinta parte de la actividad farmacológica relacionada con el JAK respecto al compuesto original. La suma total de todos los metabolitos activos contribuye en un 18% de la farmacodinámica total de ruxolitinib. A concentraciones clínicamente relevantes, ruxolitinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 y no es un inductor potente de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 en base a los estudios in vitro. Los datos in vitro indican que ruxolitinib puede inhibir P-gp y BCRP.

Eliminación

Ruxolitinib se elimina principalmente mediante metabolismo. La vida media de eliminación de ruxolitinib es de aproximadamente 3 horas. Tras una dosis oral única de ruxolitinib marcado con [14C] en adultos sanos, la eliminación se realizó predominantemente mediante metabolismo, con un 74% de la radioactividad eliminada por la orina y un 22% por vía fecal. La sustancia parental inalterada supuso menos del 1% de la radioactividad total eliminada.

Linealidad/No linealidad

Se demostró la proporcionalidad de dosis en estudios de dosis única y dosis múltiples.

Poblaciones especiales

Efectos de la edad, el género o la raza

En base a los estudios en individuos sanos, no se observaron diferencias relevantes en la farmacocinética de ruxolitinib respecto al género y la raza. En una evaluación farmacocinética en pacientes con MF, no se observó una relación entre el aclaramiento oral y la edad de los pacientes o la raza. El aclaramiento oral previsto fue de 17,7 l/h en mujeres y 22,1 l/h en hombre, con un 39% de variabilidad inter individual en pacientes con MF. El aclaramiento fue de 12,7 l/h en pacientes con PV, con una variabilidad inter-individual del 42% y no se observó una relación entre el aclaramiento oral y el género, la edad del paciente o la raza, en base a una evaluación farmacocinética de la población en pacientes con PV.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Jakavi en pacientes pediátricos (ver sección 5.1, «Población pediátrica»).

Insuficiencia renal

Se determinó la función renal utilizando dos procedimientos, el «Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)» y la creatinina urinaria. Tras la administración de una dosis única de 25 mg, la exposición de ruxolitinib fue similar en individuos con varios grados de insuficiencia renal y en aquellos con una función renal normal. Sin embargo, los valores plasmáticos de la AUC de los metabolitos de ruxolitinib tendieron a aumentar con el aumento de la gravedad de la insuficiencia renal, y aumentaron de forma más pronunciada en individuos con insuficiencia renal grave. Se desconoce si el aumento en la exposición de los metabolitos puede suponer un problema de seguridad. Se recomienda modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal en estado terminal (ver sección 4.2). La administración sólo en los días de diálisis reduce la exposición a metabolitos, pero también el efecto farmacodinámico, especialmente los días entre diálisis.

Insuficiencia hepática

Tras una dosis única de 25 mg de ruxolitinib en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la AUC media de ruxolitinib aumentó en pacientes con insuficiencia leve, moderada y grave en un 87%, 28% y 65%, respectivamente, respecto a pacientes con función hepática normal. No se observó una relación clara entre la AUC y el grado de insuficiencia hepática basado en los grados de Child-Pugh. La vida media de eliminación terminal se vio prolongada en pacientes con insuficiencia hepática comparada con controles de individuos sanos (4,1-5,0 horas frente a 2,8 horas). Se recomienda una reducción de dosis de aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha evaluado ruxolitinib en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad de la reproducción y en un estudio de carcinogenicidad. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de ruxolitinb en estudios de dosis repetida incluyen la médula ósea, la sangre periférica y los tejidos linfoides. En perros se observaron infecciones generalmente asociadas con inmunosupresión. En un estudio telemétrico en perros se observaron descensos de la presión arterial junto con aumentos del ritmo cardiaco y en un estudio respiratorio en ratas se observó una disminución del volumen minuto. Los límites (basados en Cmax no unido) con los que no se produjeron efectos adversos en los estudios en perros y ratas fueron de 15,7-veces y 10,4-veces superiores, respectivamente, que la dosis máxima recomendada en humanos de 25 mg dos veces al día. En una evaluación de los efectos neurofarmacológicos de ruxolitinib, no se observó ningún efecto.

Ruxolitinib disminuyó el peso del feto y aumentó las pérdidas post-implantación en estudios en animales. No se observó evidencia de efecto teratogénico en ratas y conejos. Sin embargo, los márgenes de exposición fueron bajos comparados con la dosis clínica más alta y los resultados son por lo tanto de una relevancia limitada en humanos. No se observaron efectos sobre la fertilidad. En un estudio de desarrollo pre y postnatal, se observaron unos periodos de gestación ligeramente prolongados, un número reducido de lugares de implantación, y un número reducido de crías paridas. En las crías, se observaron descensos en el peso corporal medio inicial y durante un corto periodo de tiempo una disminución de la ganancia de peso medio. En ratas lactantes, ruxolitinib y/o sus metabolitos se secretaron en la leche con una concentración que fue 13 veces superior a la concentración plasmática materna. Ruxolitinib no fue mutagénico ni clastogénico. Ruxolitinib no fue carcinogénico en el modelo de ratones transgénicos Tg.rasH2.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Estearato de magnesio Sílice, coloidal anhidro Glicolato sódico de almidón (Tipo A)

Povidona

Hidroxipropilcelulosa Lactosa monohidrato

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases con blisters de PVC/PCTFE/Aluminio que contienen 14 o 56 comprimidos o envases múltiples que contienen 168 comprimidos (3 envases de 56).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños o tipos de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/773/014-016

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

23.08.2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Jakavi 15 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 15 mg de ruxolitinib (como fosfato). Excipiente con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 214,35 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimidos ovalados curvados de color blanco a blanquecino de 15,0 x 7,0 mm aproximadamente con la inscripción «NVR» grabada en una cara y «L15» en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Mielofibrosis (MF)

Jakavi está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria (también conocida como mielofibrosis idiopática crónica), mielofibrosis secundaria a policitemia vera o mielofibrosis secundaria a trombocitemia esencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con policitemia vera que son resistentes o intolerantes a la hidroxiurea.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con Jakavi sólo debe iniciarlo un médico con experiencia en la administración de agentes anticancerosos.

Antes de iniciar el tratamiento con Jakavi se debe realizar un hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Se debe monitorizar el hemograma completo, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos cada 2-4 semanas, hasta que se estabilicen las dosis de Jakavi, y posteriormente según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

Posología

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de Jakavi en mielofibrosis es de 15 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 y de 20 mg dos veces al día para pacientes con un recuento de plaquetas >200.000/mm3. La dosis inicial recomendada de Jakavi en policitemia vera es de 10 mg administrados por vía oral dos veces al día.

Existe información limitada para recomendar una dosis inicial en pacientes con recuentos de plaquetas entre 50.000/mm3 y <100.000/mm3. La dosis inicial máxima recomendada en estos pacientes es de 5 mg dos veces al día y al ajustar la dosis estos pacientes se deben controlar cuidadosamente.

Modificaciones de dosis

Las dosis se pueden ajustar en base a la seguridad y la eficacia. Se debe interrumpir el tratamiento cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50.000/mm3 o el recuento absoluto de neutrófilos sea inferior a 500/mm3. En PV, el tratamiento también se debe interrumpir cuando la hemoglobina es inferior a 8 g/dl. Tras la recuperación de los recuentos sanguíneos por encima de estos niveles se puede reiniciar el tratamiento a la dosis de 5 mg dos veces al día y aumentarlo gradualmente en base a un control cuidadoso del hemograma completo incluyendo un recuento diferencial de leucocitos.

Si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 100.000/mm3, se debe considerar una reducción de la dosis con el objetivo de evitar interrupciones del tratamiento debidas a trombocitopenia. En PV, también se deben considerar reducciones de dosis si la hemoglobina disminuye por debajo de 12 g/dl y se recomiendan en caso que disminuya por debajo de 10 g/dl.

Si se considera que la eficacia es insuficiente y los recuentos sanguíneos son adecuados, se puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces al día como máximo, hasta una dosis máxima de 25 mg dos veces al día.

La dosis inicial no se debe aumentar dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y después no más frecuentemente que a intervalos de 2 semanas.

La dosis máxima de Jakavi es de 25 mg dos veces al día.

Ajustes de dosis en caso de administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 o fluconazol

Cuando se administra Jakavi con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p.ej. fluconazol) se debe reducir la dosis de Jakavi aproximadamente un 50% y administrarse dos veces al día (ver sección 4.5). Evitar el uso concomitante de Jakavi con dosis diarias de fluconazol mayores a 200 mg.

Durante el tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A4 o con inhibidores duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 se recomienda un control más frecuente (p.ej. dos veces a la semana) de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones adversas relacionadas con Jakavi.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis específico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas para pacientes con MF y administrarse dos veces al día. La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con insuficiencia renal grave es de 5 mg dos veces al día. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad y la eficacia del tratamiento con Jakavi en estos pacientes.

Existen datos limitados para determinar las mejores opciones de dosis para pacientes con enfermedad renal avanzada (ERA) que están en hemodiálisis. Las simulaciones

farmacocinéticas/farmacodinámicas basadas en los datos disponibles en esta población sugieren que la dosis inicial para pacientes con MF con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 1520 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la hemodiálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas entre 100.000/mm3 y 200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 15 mg. Para pacientes con MF con recuento de plaquetas de >200.000/mm3 se recomienda una dosis única de 20 mg o dos dosis de 10 mg administradas en un intervalo de 12 horas. Las dosis siguientes (administración única o dos dosis de 10 mg en un intervalo de 12 horas) se deben administrar sólo los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis.

La dosis inicial recomendada para pacientes con PV con ERA que están en hemodiálisis es de una dosis única de 10 mg o dos dosis de 5 mg administradas en un intervalo de 12 horas, que se debe administrar después de la diálisis y sólo en el día de la hemodiálisis. Estas recomendaciones de dosis están basadas en simulaciones y cualquier modificación de la dosis en pacientes con ERA se debe seguir con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia en cada paciente individualmente. No existen datos disponibles sobre la dosis recomendada para pacientes que están en tratamiento en diálisis peritoneal o en hemofiltración venovenosa continua (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con cualquier tipo de insuficiencia hepática se debe reducir aproximadamente un 50% la dosis inicial recomendada basada en el recuento de plaquetas y administrarse dos veces al día. Las dosis siguientes se deben ajustar en base a un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia. En los pacientes diagnosticados de insuficiencia hepática se deben realizar hemogramas completos, incluyendo un recuento diferencial de leucocitos mientras están tratados con Jakavi, y controlarlos al menos cada semana o cada dos semanas durante las primeras 6 semanas tras el inicio del tratamiento con Jakavi y posteriormente según esté indicado clínicamente, cuando la función hepática y los hemogramas se hayan estabilizado. Se puede ajustar la dosis de Jakavi para reducir el riesgo de citopenia.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se recomiendan ajustes de dosis adicionales en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Jakavi en niños hasta 18 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Interrupción del tratamiento

El tratamiento puede continuarse mientras el balance beneficio-riesgo se mantenga positivo. Sin embargo, se debe interrumpir el tratamiento después de 6 meses si no se ha observado reducción en el tamaño del bazo o bien una mejoría en los síntomas respecto al inicio del tratamiento.

Para los pacientes que hayan presentado algún grado de mejoría clínica, se recomienda interrumpir el tratamiento con ruxolitinib si mantienen un aumento en la longitud del bazo de un 40% respecto al tamaño inicial (equivalente aproximadamente a un 25% de aumento en el tamaño del bazo) y no presentan ninguna mejoría adicional tangible en los síntomas relacionados con la enfermedad.

Forma de administración

Jakavi se administra por vía oral, con o sin comida.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe tomar la próxima dosis según la