ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ISENTRESS 400 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de raltegravir (potásico).

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 26,06 mg de lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido de color rosa, que presenta forma ovalada, con la inscripción “227” grabada en una de las caras.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

ISENTRESS está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 4 semanas de edad (ver secciones 4.2, 4.4, 5.1 y 5.2).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

ISENTRESS se debe usar en combinación con otros antirretrovirales (ARTs) activos (ver secciones 4.4 y 5.1).

Adultos

La dosis recomendada es de 400 mg (un comprimido) dos veces al día.

Niños y adolescentes

Si pesan al menos 25 kg, la dosis recomendada es de 400 mg (un comprimido) dos veces al día. Si no pueden tragar un comprimido, considerar el uso del comprimido masticable.

ISENTRESS también está disponible en una formulación en comprimido masticable para niños que pesen al menos 11 kg y en formulación en granulado para suspensión oral para lactantes a partir de las 4 semanas de edad y que pesen al menos 3 kg y hasta menos de 20 kg. Para obtener más información sobre la posología, consultar las fichas técnicas delcomprimido masticable y del granulado para suspensión oral.

La dosis máxima para el comprimido masticable es de 300 mg dos veces al día. Debido a que las formulaciones no son bioequivalentes, no se deben sustituir ni los comprimidos masticables ni el granulado para suspensión oral por el comprimido de 400 mg (ver sección 5.2). Los comprimidos masticables y el granulado para suspensión oral no han sido estudiados en adolescentes (de 12 a 18 años) o adultos infectados por el VIH.

Pacientes de edad avanzada

Existe poca información sobre el uso de raltegravir en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en esta población.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes que presentan insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos graves subyacentes. Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de raltegravir en lactantes menores de 4 semanas de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración Vía oral.

ISENTRESS 400 mg comprimidos se puede administrar con o sin comida.

No se deben masticar, machacar o partir los comprimidos, debido a que se anticiparían cambios en el perfil farmacocinético.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe advertir a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y que no se ha demostrado que evite la transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sanguíneo. A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

En general, en la farmacocinética de raltegravir se observó una considerable variabilidad interindividual e intraindividual (ver secciones 4.5 y 5.2).

Raltegravir tiene una barrera genética a la resistencia relativamente baja. Por consiguiente, siempre que sea posible, raltegravir se debe administrar con otros dos ARTs activos para reducir al mínimo el potencial de fracaso virológico y el desarrollo de resistencia (ver sección 5.1).

En pacientes no tratados previamente, los datos del estudio clínico sobre el uso de raltegravir están limitados al uso en combinación con dos inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI) (emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato).

Depresión

Se ha notificado depresión, incluyendo ideas y conductas suicidas, especialmente en pacientes con antecedentes preexistentes de depresión o enfermedad mental. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes preexistentes de depresión o enfermedad mental.

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos graves subyacentes. Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral de combinación y se deben controlar de acuerdo con la práctica convencional. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o la suspensión del tratamiento.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral de combinación presentan un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión grave, el aumento del índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por el VIH avanzada y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación. Se debe advertir a los pacientes que acudan al médico si desarrollan molestias y dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Síndrome de reconstitución inmune

En los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la instauración del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) se puede producir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, la cual puede causar trastornos clínicos graves o agravar los síntomas. Habitualmente, dichas reacciones se observan en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocido como Pneumocystis carinii). Se deben evaluar todos los síntomas inflamatorios y se debe instaurar un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Antiácidos

La administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y magnesio dio lugar a una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio (ver sección 4.5).

Rifampicina

ISENTRESS se debe usar con precaución cuando se administre simultáneamente con inductores potentes de la uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (por ej., rifampicina). La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de raltegravir; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No existen datos acerca de cómo administrar simultáneamente ISENTRESS con rifampicina en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.5).

Miopatía y rabdomiólisis

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otros medicamentos asociados a estas enfermedades (ver sección 4.8).

Reacciones cutáneas graves y de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con ISENTRESS, en la mayoría de los casos simultáneamente con otros medicamentos asociados con estas reacciones. Estas incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupciones cutáneas, síntomas generales y, a veces, disfunción de órganos, incluyendo fallo hepático. Interrumpa inmediatamente ISENTRESS y otros agentes sospechosos si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, aunque no se limita a, erupción cutánea grave o erupción cutánea acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). El estado clínico, incluyendo transaminasas hepáticas, se debe controlar y se debe iniciar un tratamiento apropiado. El retraso en la interrupción del tratamiento con ISENTRESS u otros agentes sospechosos, después de la aparición de erupción cutánea grave, puede desencadenar una reacción potencialmente mortal.

Erupción cutánea

La aparición de erupción cutánea se produjo con más frecuencia en pacientes tratados previamente con regímenes que contenían ISENTRESS y darunavir en comparación con los pacientes que recibían ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS (ver sección 4.8).

Lactosa

Los comprimidos recubiertos con película de ISENTRESS contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indicaron que raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP), no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, no induce la CYP3A4 y no inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P. Según estos datos, no cabe esperar que raltegravir afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de la glucoproteína P.

Según los resultados de estudios in vitro e in vivo, raltegravir se elimina principalmente metabolizándose por glucuronidación por la vía mediada por la UGT1A1.

Aunque los estudios in vitro indicaron que raltegravir no es un inhibidor de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs) 1A1 y 2B7, un estudio clínico ha sugerido que in vivo puede existir cierta inhibición de la UGT1A1 basándose en los efectos observados en la glucuronidación de la bilirrubina. Sin embargo, parece improbable que la magnitud de los efectos tenga como resultado interacciones farmacológicas clínicamente importantes.

Se observó una considerable variabilidad interindividual e intraindividual en la farmacocinética de raltegravir. La siguiente información sobre las interacciones farmacológicas está basada en los valores de la media geométrica; no pudiéndose predecir con exactitud el efecto a nivel individual.

Efecto de raltegravir sobre la farmacocinética de otros fármacos

En estudios de interacciones, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de etravirina, maraviroc, tenofovir, anticonceptivos hormonales, metadona, midazolam o boceprevir.

En algunos estudios, la administración simultánea de ISENTRESS con darunavir produjo un descenso moderado de las concentraciones plasmáticas de darunavir; se desconoce el mecanismo de este efecto. Sin embargo, el efecto de raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente significativo.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de raltegravir

Dado que raltegravir se metaboliza principalmente a través de la UGT1A1, se debe tener precaución cuando ISENTRESS se administra simultáneamente con inductores potentes de la UGT1A1 (p. ej. rifampicina). Rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de raltegravir; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No existen datos acerca de cómo administrar simultáneamente ISENTRESS con rifampicina en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.4). Se desconoce el efecto que tienen otros inductores potentes de las enzimas que metabolizan fármacos, como fenitoína y fenobarbital, sobre la UGT1A1. Inductores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoides, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), pioglitazona) se pueden utilizar con la dosis recomendada de ISENTRESS.

La administración simultánea de ISENTRESS con medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Inhibidores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, aunque en menor medida comparado con atazanavir. Asimismo, tenofovir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, sin embargo, se desconoce el mecanismo de este efecto (ver Tabla 1). En los ensayos clínicos, un gran número de pacientes utilizaron atazanavir y/o tenofovir en un tratamiento de base optimizado (TBO) produciendo aumentos de las concentraciones plasmáticas de raltegravir. El perfil de seguridad observado en pacientes que utilizaron atazanavir y/o tenofovir fue similar al perfil de seguridad de los pacientes que no utilizaron estos medicamentos, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

La administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción de raltegravir por quelación, dando lugar a una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. La toma de un antiácido que contiene aluminio y magnesio, dentro de las 6 horas posteriores de haber tomado ISENTRESS, redujo significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio. La administración simultánea de ISENTRESS con un antiácido que contiene carbonato de calcio disminuyó los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis cuando se administra ISENTRESS simultáneamente con antiácidos que contienen carbonato de calcio.

La administración simultánea de ISENTRESS con otros medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej., omeprazol y famotidina) puede aumentar la tasa de absorción de raltegravir y resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de raltegravir (ver Tabla 1). Los perfiles de seguridad del subgrupo de pacientes que en los ensayos clínicos de fase III estaban tomando inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2, fueron comparables con aquellos que no estaban tomando estos antiácidos. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis con el uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2.

Todos los estudios de interacción fueron realizados en adultos.

Tabla 1

Datos de interacción farmacocinética en adultos

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de la proteasa (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|41 % AUC de raltegravir |77 % C12 hr de raltegravir |24 % Cmáx de raltegravir (inhibición de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|24 % AUC de raltegravir |55 % C12 hr de raltegravir |18 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dosis única)	|36 % AUC de raltegravir |21 % C12 hr de raltegravir |36 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
etravirina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|10 % AUC de raltegravir |34 % C12 hr de raltegravir |11 % Cmáx de raltegravir (inducción de UGT1A1) |10 % AUC de etravirina |17 % Ci2 hr de etravirina |4 % Cmáx de etravirina	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de etravirina.
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)
tenofovir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|49 % AUC de raltegravir |3 % C12 hr de raltegravir |64 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido) |10 % AUC de tenofovir |13 % C24hr de tenofovir |23 % Cmáx de tenofovir	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de disoproxil fumarato de tenofovir.
Inhibidores del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|37 % AUC de raltegravir |28 % C12 hr de raltegravir |33 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido) |14 % AUC de maraviroc |10 % C12 hr de maraviroc |21 % Cmáx de maraviroc	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de maraviroc.
ANTIVIRALES PARA EL VHC
Inhibidores de la proteasa NS3/4A (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg dosis única)	t 4 % AUC de raltegravir l 25 % C12 hr de raltegravir t 11 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de boceprevir.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTIMICROBIANOS
Antimicobacterianos
rifampicina (raltegravir 400 mg dosis única)	|40 % AUC de raltegravir |61 % Ci2 hr de raltegravir |38 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS (ver sección 4.4).
SEDANTES
midazolam (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|8 % AUC de midazolam |3 % Cmáx de midazolam	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de midazolam.
		Estos resultados indican que raltegravir no es un inductor ni un inhibidor de la CYP3A4, por lo que no se prevé que raltegravir afecte a la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de la CYP3A4.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTIÁCIDOS QUE CONTIENEN UN CATIÓN METÁLICO
antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (raltegravir 400 mg dos veces al día)	l 49 % AUC de raltegravir l 63 % C12 hr de raltegravir 1    44 % Cmáx de raltegravir 2    horas antes de la toma de raltegravir l 51 % AUC de raltegravir l 56 % C12 hr de raltegravir 1    51 % Cmáx de raltegravir 2    horas después de la toma de raltegravir l 30 % AUC de raltegravir l 57 % C12 hr de raltegravir l 24 % Cmáx de raltegravir 6 horas antes de la toma de raltegravir l 13 % AUC de raltegravir l 50 % C12 hrde raltegravir l 10 % Cmáx de raltegravir 6 horas después de la toma de raltegravir l 11 % AUC de raltegravir l 49 % Ci2 hr de raltegravir l 10 % Cmáx de raltegravir (quelación de cationes metálicos)	Los antiácidos que contienen aluminio y magnesio reducen los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio.
Antiácido que contiene carbonato de calcio (raltegravir 400 mg dos veces al día)	l 55 % AUC de raltegravir l 32 % C12 hr de raltegravir l 52 % Cmáx de raltegravir (quelación de cationes metálicos)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
ANTAGONISTAS H2 E INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
omeprazol (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|37 % AUC de raltegravir |24 % C12 hr de raltegravir |51 % Cmáx de raltegravir (aumento de la solubilidad)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
famotidina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|44 % AUC de raltegravir |6 % C12 hr de raltegravir |60 % Cmáx de raltegravir (aumento de la solubilidad)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTICONCEPTIVOS HORMONAL]	ES
Etinilestradiol Norelgestromina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	| 2% AUC de etinilestradiol T 6% Cm4xde etinilestradiol T 14% AUC de norelgestromina T 29% Cm4x de norelgestromina	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de los anticonceptivos hormonales (a base de estrógenos y/o de progesterona).
ANALGÉSICOS OPIOIDES
metadona (raltegravir 400 mg dos veces al día)	^ AUC de metadona ^ Cm4x de metadona	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de metadona.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de raltegravir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar ISENTRESS durante el embarazo.

Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales Para vigilar los resultados de la madre y el feto en pacientes a las que se les ha administrado inadvertidamente ISENTRESS durante el embarazo, se ha creado un Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales. Se recomienda que los médicos incluyan a las pacientes en este registro.

Como regla general, cuando se decida utilizar antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y consecuentemente reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos en animales así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas con el fin de caracterizar la seguridad para el feto.

Lactancia

Se desconoce si raltegravir se excreta en la leche materna. No obstante, raltegravir se excreta por la leche de ratas en período de lactancia. En ratas, con una dosis en la madre de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del principio activo en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que las observadas en el plasma de la madre. No se recomienda la lactancia materna mientras se esté tomando ISENTRESS. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras con dosis de hasta

600 mg/kg/día que supusieron una exposición 3 veces superior a la exposición observada para la dosis

recomendada en humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado mareos en algunos pacientes durante el tratamiento con regímenes que contienen ISENTRESS. Los mareos podrían afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas en algunos pacientes (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de ISENTRESS se basa en el conjunto de datos de seguridad provenientes de dos estudios clínicos de Fase III en pacientes adultos tratados previamente y de un estudio clínico de Fase III en pacientes adultos no tratados previamente. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron cefalea y náuseas, que se producen en un 5% o mayor. La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue el síndrome de reconstitución inmune.

En pacientes tratados previamente los dos estudios clínicos aleatorizados utilizaban la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con TBO en 462 pacientes, en comparación con los obtenidos en 237 pacientes que recibieron placebo en combinación con TBO. Durante el tratamiento a doble ciego, el período total de seguimiento fue de 708 pacientes-año en el grupo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y de 244 pacientes-año en el grupo placebo.

En los pacientes no tratados previamente, el estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con tratamiento activo utilizó la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con una dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg en 281 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron efavirenz (EFV) 600 mg (al acostarse) en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Durante el tratamiento a doble ciego, el seguimiento total fue de 1.104 pacientes-año en el grupo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y 1.036 pacientes-año en el grupo que recibieron efavirenz 600 mg al acostarse.

En el análisis agrupado de los pacientes tratados previamente, las tasas de suspensiones del tratamiento por reacciones adversas fueron del 3,9 % en los pacientes que recibieron ISENTRESS + TBO y del 4,6 % en los pacientes que recibieron placebo + TBO. Las tasas de suspensiones del tratamiento en los pacientes no tratados previamente por reacciones adversas fueron 5,0 % en pacientes que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y 10,0 % en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por los investigadores causalmente relacionadas con ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART) se muestran a continuación, mediante Sistema de Clasificación de Órganos. La frecuencia de las reacciones adversas se define como frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Infecciones e infestaciones	poco frecuentes	herpes genital, foliculitis, gastroenteritis, herpes simple, infección por herpesvirus, herpes zoster, gripe, absceso en ganglio linfático, molusco contagioso, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)	poco frecuentes	papiloma de piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	poco frecuentes	anemia, anemia por deficiencia de hierro, dolor en ganglios linfáticos, linfadenopatía, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	poco frecuentes	síndrome de reconstitución inmune, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuentes	disminución del apetito

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
	poco frecuentes	caquexia, diabetes mellitus, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hiperfagia, aumento del apetito, polidipsia, trastorno de grasa corporal
Trastornos psiquiátricos	frecuentes	sueños extraños, insomnio, pesadilla, comportamiento anormal, depresión
	poco frecuentes	trastorno mental, tentativa de suicidio, ansiedad, estado confusional, humor deprimido, depresión mayor, insomnio medio, alteración del humor, ataque de pánico, alteraciones del sueño, pensamiento suicida, comportamiento suicida (particularmente en pacientes con historia de enfermedad psiquiátrica preexistente)
Trastornos del sistema nervioso	frecuentes	mareos, cefalea, hiperactividad psicomotora
	poco frecuentes	amnesia, síndrome del túnel carpiano, trastorno cognitivo, alteración de la atención, mareo postural, disgeusia, hipersomnio, hipoestesia, letargia, alteración de la memoria, migraña, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, cefalea tensional, temblores, sueño deficiente
Trastornos oculares	poco frecuentes	deficiencia visual
Trastornos del oído y del laberinto	frecuentes poco frecuentes	vértigo tinnitus
Trastornos cardíacos	poco frecuentes	palpitaciones, bradicardia sinusal, extrasístoles ventriculares
Trastornos vasculares	poco frecuentes	sofocos, hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	poco frecuentes	disfonía, epistaxis, congestión nasal
Trastornos gastrointestinales	frecuentes	distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, dispepsia
	poco frecuentes	gastritis, malestar abdominal, dolor abdominal superior, abdomen sensible, malestar anorrectal, estreñimiento, sequedad de boca, malestar epigástrico, duodenitis erosiva, eructación, reflujo gastroesofágico, gingivitis, glositis, odinofagia, pancreatitis aguda, úlcera péptica, hemorragia rectal
Trastornos hepatobiliares	poco frecuentes	hepatitis, esteatosis hepática, hepatitis alcohólica, fallo hepático

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuentes poco frecuentes	erupción cutánea acné, alopecia, dermatitis acneiforme, sequedad de piel, eritema, lipoatrofía facial, hiperhidrosis, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, sudores nocturnos, prurigo, prurito, prurito generalizado, erupción cutánea macular, erupción cutánea maculo-papular, erupción cutánea prurítica, lesión cutánea, urticaria, xeroderma, síndrome de Stevens Johnson, erupción cutánea inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	poco frecuentes	artralgia, artritis, dolor de espalda, dolor en el costado, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, osteopenia, dolor en las extremidades, tendinitis, rabdomiólisis
Trastornos renales y urinarios	poco frecuentes	insuficiencia renal, nefritis, nefrolitiasis, nocturia, quiste renal, deterioro renal, nefritis tubulointersticial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	poco frecuentes	disfunción eréctil, ginecomastia, síntomas menopáusicos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	frecuentes poco frecuentes	astenia, cansancio, pirexia malestar en el pecho, escalofríos, edema facial, aumento del tejido graso, sensación de nerviosismo, malestar, bulto submandibular, edema periférico, dolor
Exploraciones complementarias	frecuentes	elevación de la alanina aminotransferasa, linfocitos atípicos, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de los triglicéridos, elevación de la lipasa, elevación de la amilasa pancreática en sangre
	poco frecuentes	reducción del recuento de neutrófilos absoluto, aumentos de la alcalina fosfatasa, disminución de la albúmina en sangre, elevación de la amilasa en sangre, elevación de la bilirrubina en sangre, elevación del colesterol en sangre, elevación de la creatinina en sangre, elevación de la glucosa en sangre, elevación del nitrógeno ureico en sangre, elevación de la creatinina fosfoquinasa, elevación en ayunas de la glucosa en sangre, presencia de glucosa en orina, elevación de las lipoproteínas de alta densidad, elevación del ratio internacional normalizado, elevación de las lipoproteínas de baja densidad, reducción del recuento de plaquetas, eritrocitos en orina positivo, aumento de la circunferencia de la cintura, aumento de peso, disminución del recuento leucocitario
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	poco frecuentes	sobredosificación accidental

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han notificado casos de cáncer en los pacientes tratados previamente y en pacientes no tratados previamente que recibieron ISENTRESS junto con otros agentes antirretrovirales. Los tipos y tasas de cáncer fueron los esperados en una población con inmunodeficiencia intensa. El riesgo de desarrollar cáncer en estos estudios fue similar en los grupos que recibieron ISENTRESS y en los grupos que recibieron los agentes de comparación.

Se observaron valores analíticos anormales en la creatinina quinasa de grado 2-4 en pacientes tratados con ISENTRESS. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otros medicamentos asociados a estas enfermedades (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo normalmente reconocidos, con infección por el VIH avanzada o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación (TARC). Se desconoce la frecuencia (ver sección 4.4).

Al inicio del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) se puede originar una reacción inflamatoria como consecuencia de infecciones oportunistas asintomáticas o residuales en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Al menos hubo un caso grave para cada una de las siguientes reacciones adversas clínicas: herpes genital, anemia, síndrome de reconstitución inmune, depresión, trastorno mental, tentativa de suicidio, gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, sobredosificación accidental.

En los ensayos clínicos con pacientes tratados previamente, independientemente de la causalidad, se observó erupción cutánea con más frecuencia en regímenes que contenían ISENTRESS y darunavir en comparación con aquellos que contenían ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS. La erupción cutánea considerada por el investigador como relacionada con el medicamento se produjo en tasas similares. Las tasas de exposición ajustada de erupción cutánea (todas las causas) fueron 10,9;

4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR) respectivamente; y para la erupción cutánea relacionada con el medicamento fueron 2,4; 1,1 y 2,3 por 100 PYR respectivamente. Las erupciones cutáneas observadas en los ensayos clínicos fueron de gravedad leve a moderada y no hubo que interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C En los estudios de Fase III se permitió incluir a pacientes tratados previamente (N=114/699 o 16 %; VHB=6 %, VHC=9 %, VHB+VHC=1 %) y a pacientes no tratados previamente (N = 34/563 o 6 %; VHB=4 %, VHC=2 %, VHB+VHC=0,2 %) que también tenían co-infección crónica (pero no aguda) activa con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C, siempre y cuando los resultados de las pruebas de la función hepática en el basal no fueran más de 5 veces mayores que el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en los pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C fue similar al observado en los pacientes sin co-infección con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C, aunque las tasas de valores anormales de AST y ALT eran algo mayores en el subgrupo con co-infección con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C para ambos grupos de tratamientos. A las 96 semanas, en los pacientes tratados previamente, los valores analíticos anormales de grado 2 o superiores, que representan un grado de empeoramiento respecto al basal en la AST, ALT o en la bilirrubina total, se produjeron en el 29 %, 34 % y 13 %, respectivamente, de los pacientes co-infectados tratados con ISENTRESS, en comparación con el 11%, 10 % y 9 % del resto de los pacientes tratados con ISENTRESS. A las 240 semanas, en los pacientes no tratados previamente, los valores analíticos anormales de grado 2 o superiores, que representan un grado de empeoramiento respecto al basal en los valores de AST, ALT o en la bilirrubina total, se produjeron en el 22 %, 44 % y 17 %, respectivamente, de los pacientes co-infectados tratados con ISENTRESS, en comparación con el 13%, 13 % y 5 % del resto de los pacientes tratados con ISENTRESS.

En los ensayos clínicos controlados y aleatorizados de fase III (protocolos 018, 019 y 021) se identificaron las siguientes reacciones adversas a través de la vigilancia post-comercialización, pero no fueron notificadas como relacionadas con el medicamento: trombocitopenia, pensamiento suicida, comportamiento suicida (particularmente en pacientes con historia de enfermedad psiquiátrica preexistente), fallo hepático, síndrome de Stevens Johnson, erupción cutánea inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), rabdomiólisis.

Población pediátrica

Niños y adolescentes de 2 a 18 años de edad

Raltegravir ha sido estudiado en 126 niños y adolescentes de 2 a 18 años de edad infectados por el VIH-1 y tratados previamente con antirretrovirales, en combinación con otros antirretrovirales en el ensayo IMPAACT P1066 (ver secciones 5.1 y 5.2). De los 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS.

En estos 96 niños y adolescentes, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento en la semana 48 fueron comparables a las observadas en adultos.

Un paciente experimentó reacciones adversas clínicas relacionadas con el medicamento de hiperactividad psicomotora de Grado 3, comportamiento anormal e insomnio; un paciente experimentó una erupción cutánea alérgica grave de Grado 2 relacionada con el medicamento.

Un paciente experimentó alteraciones de laboratorio relacionadas con el medicamento, alteraciones de los niveles de la AST de Grado 4 y de la ALT de Grado 3, las cuales se consideraron graves.

Lactantes de 4 semanas a menos de 2 años de edad

Raltegravir ha sido estudiado también en 26 lactantes de 4 semanas a menos de 2 años de edad infectados por el VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales en el ensayo IMPAACT P1066 (ver secciones 5.1 y 5.2).

En estos 26 lactantes, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento hasta la semana 48 fueron comparables a las observadas en adultos.

Un paciente experimentó una erupción cutánea alérgica grave de grado 3 relacionada con el medicamento que condujo a la suspensión del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento en el caso de sobredosis de ISENTRESS.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas convencionales de soporte; por ejemplo, eliminar el material no absorbido del tracto gastrointestinal, llevar a cabo una vigilancia clínica (que incluya la realización de un electrocardiograma) e instaurar un tratamiento de soporte si es necesario. Se debe tener en cuenta que raltegravir se presenta para uso clínico en forma de la sal de potasio. Se desconoce en qué medida se puede dializar raltegravir.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, otros antivirales, código ATC: J05AX08. Mecanismo de acción

Raltegravir es un inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa que es activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1). Raltegravir inhibe la actividad catalítica de la integrasa, una enzima codificada por el VIH y necesaria para la replicación viral. La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente o integración del genoma del VIH en el genoma de la célula huésped. Los genomas del VIH que no se integran no pueden dirigir la producción de nuevas partículas virales infecciosas, por lo que inhibir la integración evita la propagación de la infección viral.

Actividad antiviral in vitro

Raltegravir en concentraciones de 31 ± 20 nM inhibió en un 95% (IC₉₅) la replicación del VIH-1 (relativo a un cultivo infectado por virus no tratado) en cultivos de linfocitos T humanos infectados por la variante H9IIIB del VIH-1 adaptada a la línea celular. Además, raltegravir inhibió la replicación viral en cultivos de monocitos humanos de sangre periférica activados por mitógenos e infectados por diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, entre ellos aislados de 5 subtipos no B y aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa. En un ensayo de infección monociclo, raltegravir inhibió la infección de 23 aislados del VIH que representaban 5 subtipos no B y 5 formas recombinantes circulantes con valores IC50 que oscilaban desde 5 hasta 12 nM.

Resistencia

La mayoría de los virus aislados de pacientes en los que ha fracasado raltegravir mostraban un elevado nivel de resistencia a raltegravir como consecuencia de la aparición de dos o más mutaciones. La mayoría presentaba una mutación en el aminoácido de la posición 155 (N155 cambio por H), en el aminoácido de la posición 148 (Q148 cambio por H, K o R) o en el aminoácido de la posición 143 (Y143 cambio por H, C o R) y una o más mutaciones adicionales de la integrasa (por ej., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V1511, G163R y S230R). Las mutaciones reducen la susceptibilidad del virus a raltegravir y la adición de otras mutaciones disminuye aún más la susceptibilidad a raltegravir. Los factores que reducían la probabilidad de desarrollar resistencia eran una carga viral baja en el período basal y el uso de otros antirretrovirales activos. Las mutaciones que confieren resistencia a raltegravir generalmente también confieren resistencia a elvitegravir, un inhibidor de la transferencia de las hebras mediada por la integrasa. Las mutaciones en el aminoácido 143 confieren mayor resistencia a raltegravir que a elvitegravir y la mutación E92Q confiere mayor resistencia a elvitegravir que a raltegravir. Los virus que albergan una mutación en el aminácido 148, junto con una o más mutaciones adicionales de resistencia a raltegravir, pueden tener también resistencia clínicamente significativa a dolutegravir.

Experiencia clínica

La evidencia de la eficacia de ISENTRESS se basó en el análisis de los datos de 96 semanas de dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2, Protocolos 018 y 019) en pacientes adultos infectados con el VIH-1 tratados previamente con antirretrovirales y en el análisis de los datos de 240 semanas de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con principio activo (STARTMRK, Protocolo 021) en pacientes adultos infectados con el VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales.

Eficacia

Pacientes adultos tratados previamente

Los ensayos BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 (ensayos multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo) evaluaron la seguridad y la actividad antirretroviral de ISENTRESS en dosis de 400 mg dos veces al día frente al placebo en una combinación con TBO, en pacientes infectados por el VIH, de 16 años de edad o mayores, con resistencia documentada a por lo menos 1 fármaco de cada una de las 3 clases de tratamientos antirretrovirales (INTI, INNTI e IP). Antes de la

aleatorización, el investigador eligió el TBO para cada paciente basándose en los tratamientos previos que había recibido el paciente y en los resultados de las pruebas de resistencia viral genotípica y fenotípica en el período basal.

Los datos demográficos (sexo, edad y raza) y las características basales de los pacientes de los grupos que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y placebo eran similares. Los pacientes habían recibido previamente una mediana de 12 antirretrovirales durante una mediana de 10 años. En el TBO se usó una mediana de 4 antirretrovirales.

Análisis de los resultados a las 48 y 96 semanas

Los resultados duraderos (semana 48 y semana 96) agrupados de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS de 400 mg dos veces al día en los estudios BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

Resultados de eficacia en las semanas 48 y 96

Estudios BENCHMRK 1 y 2	48 Semanas		96 Semanas
agrupados Parámetro	ISENTRESS 400 mg dos veces al día + TBO (N = 462)	Placebo + TBO (N = 237)	ISENTRESS 400 mg dos veces al día + TBO (N = 462)	Placebo + TBO (N = 237)
Porcentaje de ARN del VIH < 400 copias/ml (IC 95%) Todos los pacientes1'	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Características basales* ARN del VIH > 100.000	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
copias/ml < 100.000 copias/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Recuento de CD4 < 50	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
células/mm3 > 50 y < 200 células/mm3	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
> 200 células/mm3	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Puntuación de sensibilidad (PSG)§ 0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 y más	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Porcentaje de ARN del VIH < 50 copias/ml (IC 95%) Todos los pacientes1	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Características basales* ARN del VIH > 100.000	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
copias/ml < 100.000 copias/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Recuento de CD4 < 50	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
células/mm3 > 50 y < 200 células/mm3	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
> 200 células/mm3	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
Puntuación de sensibilidad (PSG)§ 0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 y más	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)

Raltegravir alcanzó unas respuestas virológicas (utilizando la aproximación No finalización=Fracaso) de unas concentraciones de ARN del VIH de < 50 copias/ml en el 61,7 % de los pacientes en la semana 16, del 62,1 % en la semana 48 y del 57,0 % en la semana 96. Algunos pacientes experimentaron recaída virológica entre la semana 16 y la semana 96. Los factores asociados al fracaso son carga viral alta en el período basal y TBO que no incluyese al menos un agente activo potente.

Cambio a raltegravir

Los estudios SWITCHMRK 1 y 2 (Protocolos 032 y 033) evaluaron a pacientes infectados con el VIH que recibían tratamiento supresor (ARN del VIH < 50 copias/ml en la selección; régimen estable > 3 meses) con lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 comprimidos dos veces al día más al menos 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y que se aleatorizaron 1:1 para continuar con lopinavir (+) ritonavir 2 comprimidos dos veces al día (n=174 y n=178, respectivamente) o para sustituir lopinavir (+) ritonavir con raltegravir 400 mg dos veces al día (n=174 y n=176, respectivamente). No se excluyeron los pacientes con antecedentes de fracaso virológico y no se limitó el número de tratamientos antirretrovirales previos.

Estos estudios se cancelaron después del análisis de eficacia principal en la semana 24 puesto que no lograron demostrar la no inferioridad de raltegravir frente a lopinavir (+) ritonavir. En ambos estudios,

en la semana 24, la supresión del ARN del VIH hasta menos de 50 copias/ml se mantuvo en el 84,4 % del grupo de raltegravir frente al 90,6 % del grupo de lopinavir (+) ritonavir, (no finalización=fracaso). Ver la sección 4.4 referente a la necesidad de administrar raltegravir con otros dos agentes activos.

Pacientes adultos no tratados previamente

STARTMRK (ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con tratamiento activo) evaluó la seguridad y actividad antirretroviral de ISENTRESS 400 mg dos veces al día frente a efavirenz 600 mg al acostarse, en una combinación con emtricitabina (+) tenofovir, en pacientes infectados con el VIH no tratados previamente con ARN del VIH > 5.000 copias/ml. La aleatorización se estratificó en la selección según las concentraciones de ARN del VIH (<50.000 copias/ml y >50.000 copias/ml) y el estatus de hepatitis B o C (positivo o negativo).

Los datos demográficos del paciente (sexo, edad y raza) y las características basales eran comparables entre el grupo que recibía ISENTRESS 400 mg dos veces al día y el grupo que recibía efavirenz 600 mg al acostarse.

Resultados del análisis de 48 y 240 semanas

En cuanto al criterio principal de valoración de la eficacia, la proporción (%) de pacientes que alcanzan ARN del VIH < 50 copias/ml en la semana 48 fue 241/280 (86,1 %) en el grupo que recibía ISENTRESS y 230/281 (81,9 %) en el grupo que recibía efavirenz. La diferencia en el tratamiento (ISENTRESS - efavirenz) fue 4,2 % con el correspondiente IC del 95 % de (-1,9; 10,3) que establece que ISENTRESS no es inferior a efavirenz (valor p para la no inferioridad < 0,001). A la semana 240, la diferencia de tratamiento (ISENTRESS - efavirenz) fue 9,5 % con el correspondiente IC del 95 % de (1,7; 17,3). Los resultados de las semanas 48 y 240 para los pacientes que recibían la dosis recomendada de ISENTRESS 400 mg dos veces al día de STARTMRK se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultado de eficacia en las semanas 48 y 240

Estudio STARTMRK	48 Semanas		240 Semanas
Parámetro	ISENTRESS 400 mg dos veces al día (N = 281)	Efavirenz 600 mg al acostarse (N = 282)	ISENTRESS 400 mg dos veces al día (N = 281)	Efavirenz 600 mg al acostarse (N = 282)
Porcentaje del ARN del VIH < 50 copias/ml (IC 95%) Todos los pacientest	86 (81, 90)	82 (77, 86)	71 (65, 76)	61 (55, 67)
Característica basaf ARN del VIH > 100.000 copias/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
< 100.000 copias/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
Recuento CD4 < 50 células/mm3	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
>50 y < 200 células/mm3	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)
> 200 células/mm3	94 (89, 98)	92 (87, 96)	76 (68, 82)	60 (51, 68)
Subtipo viral Clado B	90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)
Clado no B	96 (87, 100)	91 (78, 97)	68 (54, 79)	70 (54, 82)
Media del cambio en linfocitos CD4 (IC 95), céls./mm3 Todos los pacientes1	189 (174, 204)	163 (148, 178)	374 (345, 403)	312 (284, 339)

Estudio STARTMRK	48 Semanas		240 Semanas
Parámetro	ISENTRESS 400 mg dos veces al día (N = 281)	Efavirenz 600 mg al acostarse (N = 282)	ISENTRESS 400 mg dos veces al día (N = 281)	Efavirenz 600 mg al acostarse (N = 282)
Característica basal1 ARN del VIH > 100.000 copias/ml	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
< 100.000 copias/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
Recuento CD4 < 50 células/mm3	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
>50 y < 200 células/mm3	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
> 200 células/mm3	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Subtipo viral Clado B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)
Clado no B	189 (153, 225)	156 (121, 190)	332 (275, 388)	329 (260, 398)
t Los pacientes que no completaron el tratamiento se consideraron fracasos: se consideró que en los pacientes que se retiraron prematuramente el tratamiento habrían fracasado después. Se comunican los porcentajes de pacientes con respuesta y los intervalos de confianza (IC) del 95 % correspondiente. J Para los análisis por factores pronósticos, los fracasos virológicos fueron arrastrados para porcentajes <50 y 400 copias/ml. Para los cambios medios en el recuento de células CD4 se usó el valor basal arrastrado para los fracasos virológicos. Notas: Los análisis están basados en todos los datos disponibles. ISENTRESS y efavirenz se administraron con emtricitabina (+) tenofovir.

Población pediátrica

Niños y adolescentes de 2 a 18 años de edad

En el ensayo clínico multicéntrico abierto de Fase I/II IMPAACT P1066, se evaluó el perfil farmacocinético, la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de raltegravir en niños infectados por el VIH. En este ensayo participaron 126 niños y adolescentes de 2 a 18 años de edad tratados previamente. Los pacientes fueron estratificados por edad, incluyendo primero a los adolescentes y luego sucesivamente a los niños más pequeños. Los pacientes recibieron la formulación en comprimido de 400 mg (de 6 a 18 años de edad) o la formulación en comprimido masticable (de 2 a menos de 12 años de edad). Raltegravir fue administrado junto con TBO.

La fase de búsqueda de la dosis inicial incluyó una evaluación farmacocinética intensiva. La selección de la dosis se basó en alcanzar exposiciones de raltegravir en plasma y concentraciones mínimas similares a las observadas en adultos, y una seguridad a corto plazo aceptable. Después de la selección de la dosis, otros pacientes fueron incluidos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia a largo plazo. De los 126 pacientes, 96 recibieron la dosis recomendada de ISENTRESS (ver sección 4.2).

Tabla 4

Características Basales y Resultados de Eficacia a las semanas 24 y 48 procedentes del ensayo IMPAACT P1066 (de 2 a 18 años de edad)

Parámetro

Demográficos

Edad (años), mediana [intervalo]

Género masculino Raza

Caucásica

Negra

Características basales

ARN plasmático del VIH-1 (log_J0 copias/ml), media [intervalo] Recuento de células CD4 (células/mm³), mediana [intervalo] Porcentaje de CD4, mediana [intervalo]

ARN del VIH-1>100.000 copias/ml CDC para VIH categoría B o C Uso previo de un ART por clase INNTI IP

Respuesta

Descenso >1 log_J0 ARN del VIH respecto a la basal o

<400 copias/ml

ARN del VIH <50 copias/ml

Media del incremento del recuento de células CD4 respecto a la basal (%)

Lactantes de 4 semanas a menos de 2 años de edad

En el ensayo IMPAACT P1066 se reclutaron también lactantes de 4 semanas a menos de 2 años de edad infectados por el VIH que habían recibido tratamiento antirretroviral previo, ya fuera como profilaxis para la prevención de la transmisión de madre a hijo (PTMH) y/o como tratamiento antirretroviral de combinación para la infección por el VIH. Raltegravir se administró como formulación en granulado para suspensión oral independientemente de la comida, en combinación con TBO que incluía lopinavir más ritonavir en dos tercios de los pacientes.

Tabla 5

Características basales y resultados de eficacia a las semanas 24 y 48 procedentes del ensayo IMPAACT P1066 (de 4 semanas a menos de 2 años de edad)

Parámetro_

Demográficos

Edad (semanas), mediana [intervalo]

Género masculino Raza

Caucásica

Negra

Características basales

ARN plasmático del VIH-1 (log_J0 copias/ml), media [intervalo] Recuento de células CD4 (células/mm³ ), mediana [intervalo] Porcentaje de CD4, mediana [intervalo]

ARN del VIH-1 >100.000 copias/ml CDC para VIH categoría B o C Uso previo de un ART por clase

INNTI

INTI

IP

Parámetro	N=	=26
Respuesta Descenso >1 log10 ARN del VIH respecto a la basal o	Semana 24	Semana 48
<400 copias/ml	91%	85%
ARN del VIH <50 copias/ml	43%	53%
Media del incremento del recuento de células CD4 respecto a	500 células/mm3	492 células/mm3
la basal (%)	(7,5%)	(7,8%)
Fracaso virológico	Semana 24	Semana 48
Ausencia de respuesta	0	0
Rebote	0	4
Número con genotipo disponible*	0	2

Un paciente tenía una mutación en la posición 155.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ISENTRESS en uno o más grupos de la población pediátrica en infección por el virus de la Inmunodeficiencia Humana (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Como se ha demostrado en voluntarios sanos a los que se les han administrado dosis orales únicas de raltegravir en ayunas, raltegravir se absorbe rápidamente, con un t_máx de aproximadamente 3 horas después de su administración. El AUC y la C_máx de raltegravir aumentan de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 1.600 mg. La C_12hr de raltegravir aumenta de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 800 mg y aumenta de forma ligeramente menos proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 1.600 mg. No se ha establecido la proporcionalidad de la dosis en pacientes.

Con la posología de dos veces al día, el estado de equilibrio farmacocinético se alcanza rápidamente, aproximadamente en los 2 días siguientes a la administración. La acumulación según el AUC y la C_máx es escasa o nula y hay una ligera acumulación según la Ci_2hr. La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no se ha determinado.

ISENTRESS se puede administrar con o sin alimentos. En los estudios fundamentales de eficacia y de seguridad realizados en pacientes infectados con el VIH, raltegravir se administró sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Cuando se administraron múltiples dosis de raltegravir tras una comida moderada en grasas, el AUC de raltegravir no se vio afectado en un grado clínicamente significativo, observándose un aumento del 13 % respecto a la administración en ayunas. La C_{12 hr} de raltegravir fue 66 % superior y la C_máx fue 5 % superior tras una comida moderada en grasas en comparación con la administración en ayunas. La administración de raltegravir tras una comida rica en grasas aumentó el AUC y la C_máx aproximadamente 2 veces y aumentó la C₁₂ hr en 4,1 veces. La administración de raltegravir tras una comida baja en grasas redujo el AUC y la C_máx en un 46 % y un 52 %, respectivamente; la C_{12 hr} permaneció básicamente invariable. La ingesta de alimentos parece aumentar la variabilidad farmacocinética respecto al ayuno.

En conjunto, se observó una considerable variabilidad en la farmacocinética de raltegravir. Para la C_12hr observada en los protocolos 018 y 019, el coeficiente de variación (CV) para la variabilidad interindividual fue = 212 % y el CV para la variabilidad intraindividual fue = 122 %. Las fuentes de variabilidad pueden ser, entre otras, diferencias en la administración simultánea con alimentos y los medicamentos administrados simultáneamente.

Distribución

Aproximadamente el 83 % de raltegravir se une a las proteínas plasmáticas humanas en el intervalo de concentraciones de 2 a 10 micromolar (pM).

Raltegravir atravesó fácilmente la placenta en ratas, pero no penetró en el cerebro en una magnitud apreciable.

En dos estudios en pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron raltegravir 400 mg dos veces al día, raltegravir fue detectado fácilmente en el líquido cefalorraquídeo. En el primer estudio (n=18) la mediana de las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo fue del 5,8% (intervalo de 1 a 53,5%) de la correspondiente concentración en plasma. En el segundo estudio (n=16), la mediana de las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo fue del 3% (intervalo de 1 a 61%) de la correspondiente concentración en plasma. Estas proporciones de medianas son aproximadamente de 3 a 6 veces inferiores que la fracción libre de raltegravir en plasma.

Biotransformación y excreción

La semivida terminal aparente de raltegravir es aproximadamente de 9 horas, con una fase alfa de la semivida más corta (aproximadamente 1 hora), que supone la mayor parte del AUC. Tras la administración de una dosis oral de raltegravir marcado radiactivamente, aproximadamente el 51 % de la dosis se excretó por las heces y el 32 % por la orina. En las heces sólo estaba presente raltegravir, gran parte del cual es probable que procediera de la hidrólisis de raltegravir-glucurónido secretado en la bilis, como se observó en especies de animales en los estudios preclínicos. En la orina se detectaron dos compuestos, raltegravir y raltegravir-glucurónido, los cuales representaron aproximadamente el 9 % y el 23 % de la dosis, respectivamente. El principal compuesto en la circulación sanguínea fue raltegravir y representó aproximadamente el 70 % de la radiactividad total; el resto de radiactividad en el plasma estaba en forma de raltegravir-glucurónido. Estudios en los que se utilizaron inhibidores químicos selectivos de isoformas y UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) expresados en el ADNc han demostrado que la UGT1A1 es la principal enzima responsable de la formación de raltegravir-glucurónido. Por tanto, los datos indican que el principal mecanismo de aclaramiento de raltegravir en los seres humanos es la glucuronidación mediada por la UGT1A1.

Polimorfismo de la UGT1A1

En una comparación de 30 pacientes con genotipo *28/*28 con 27 pacientes con genotipo natural, la media geométrica proporcional (IC 90 %) del AUC fue 1,41 (0,96, 2,09) y la media geométrica proporcional de la C_{J2 hr} fue 1,91 (1,43, 2,55). En pacientes que presentan actividad reducida de la UGT1A1, no se considera necesario ajustar la dosis debido al polimorfismo genético.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Según un estudio de comparación de formulación en voluntarios adultos sanos, el comprimido masticable y el granulado para suspensión oral tienen una mayor biodisponibilidad oral en comparación con el comprimido de 400 mg. En este estudio, la administración del comprimido masticable con una comida rica en grasa condujo a un promedio de un 6 % de reducción en el AUC, de un 62 % de disminución en la C_máx y de un 188 % de aumento en la Ci_2hr en comparación con la administración en ayunas. La administración del comprimido masticable con una comida rica en grasa no afecta a la farmacocinética de raltegravir de forma clínicamente relevante, por lo que el comprimido masticable se puede administrar sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. No se ha estudiado el efecto de los alimentos en la formulación en granulado para suspensión oral.

La tabla 6 muestra los parámetros farmacocinéticos observados con el comprimido de 400 mg, con el comprimido masticable y con el granulado para suspensión oral, por peso corporal.

Tabla 6

Parámetros Farmacocinéticos de Raltegravir en el ensayo IMPAACT P1066 siguiendo las recomendaciones de Dosis de la Sección 4.2

Peso corporal	Formulación	Dosis	N*	Media geométrica (%CVt) AUC0-12hr (PM^h)	Media geométrica (%CVt) C12hr (nM)
>25 kg	Comprimido recubierto con película	400 mg dos veces al día	18	14,1 (121 %)	233 (157%)
>25 kg	Comprimido masticable	Posología en función del peso, ver las tablas de posología para el comprimido masticable	9	22,1 (36%)	113 (80%)
De 11 a menos de 25 kg	Comprimido masticable	Posología en función del peso, ver las tablas de posología para el comprimido masticable	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
De 3 a menos de 20 kg	Suspensión oral	Posología en función del peso, ver la tabla de posología del granulado para suspensión oral	19	24,5 (43 %)	113 (69%)
*Número de pacientes para los que hay resultados de farmacocinética intensiva con la dosis final recomendada. Coeficiente de variación geométrico.

La farmacocinética de raltegravir en lactantes menores de 4 semanas de edad no se ha establecido.

Pacientes de edad avanzada

No se observó un efecto clínicamente significativo de la edad sobre la farmacocinética de raltegravir en el intervalo de edad estudiado (19 a 71 años, donde un número pequeño (8) de pacientes era mayor de 65 años).

Sexo, raza e IMC

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes en función del sexo, de la raza o del índice de masa corporal (IMC) en adultos.

Insuficiencia renal

La excreción por vía renal del medicamento intacto es una vía poco importante de eliminación. En adultos, no se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia renal grave y los pacientes sanos (ver sección 4.2). Debido a que se desconoce la magnitud con la que se puede dializar raltegravir, el fármaco no se debe administrar antes de una sesión de diálisis.

Insuficiencia hepática

Raltegravir se elimina principalmente por glucuronidación en el hígado. En adultos, no se detectaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los pacientes que presentaban insuficiencia hepática moderada y los pacientes sanos. El efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de raltegravir no se ha estudiado (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicología no clínica, incluyendo estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad relacionada con el desarrollo y toxicidad en animales juveniles, con raltegravir en ratones, ratas, perros y conejos. Los efectos a niveles de exposición consideradas superiores a los niveles de exposición clínica no indican riesgos especiales para los humanos.

Mutagenicidad

No se observaron signos de mutagenicidad ni de genotoxicidad en las pruebas in vitro de mutagénesis microbiana (Ames), en los ensayos in vitro de elución alcalina de rotura del ADN ni en los estudios in vitro e in vivo de aberraciones cromosómicas.

Carcinogenicidad

Un estudio de carcinogenicidad de raltegravir en ratones no mostró ningún potencial carcinogénico.

En los niveles más altos de dosis, 400 mg/kg/día en hembras y 250 mg/kg/día en machos, la exposición sistémica fue similar a la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. En ratas, fueron identificados tumores (carcinoma de células escamosas) de la nariz/nasofaringe a dosis de 300 y 600 mg/kg/día en hembras y de 300 mg/kg/día en machos. Estas neoplasias se podrían producir por una deposición local y/o por la aspiración del fármaco a través de la mucosa de la nariz/nasofaringe durante la dosificación oral por sonda y la subsecuente irritación crónica e inflamación; es probable que sean de importancia limitada para el uso clínico. En el NOAEL (nivel sin efecto adverso observable), la exposición sistémica fue similar a la dosis clínica de 400 mg dos veces al día. Los estudios estándar de genotoxicidad para evaluar la mutagenicidad y la clastogenicidad fueron negativos.

Toxicidad relacionada con el desarrollo

Raltegravir no fue teratógeno en los estudios de toxicidad relacionada con el desarrollo realizados en ratas y conejos. Se observó un ligero aumento de la incidencia de costillas supernumerarias en crías de rata expuestas a raltegravir con una exposición aproximadamente 4,4 veces mayor que la exposición que se alcanza en los seres humanos con la dosis de 400 mg dos veces al día según el AUC_0-24hr. No se observaron efectos sobre el desarrollo con una exposición 3,4 veces mayor que la exposición que se alcanza en los seres humanos con la dosis de 400 mg dos veces al día según el AUC_0-24hr. (Ver sección 4.6). En conejos no se observaron resultados similares.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

-    Celulosa microcristalina

-    Lactosa monohidrato

-    Fosfato de calcio dibásico anhidro

-    Hipromelosa 2208

-    Poloxámero 407

-    Estearil fumarato de sodio

-    Estearato de magnesio

Recubrimiento

-    Alcohol polivinílico

-    Dióxido de titanio

-    Polietilenglicol 3350

-    Talco

-    Óxido de hierro rojo

-    Óxido de hierro negro

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

30 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños.

Hay dos tipos de envases: 1 frasco de 60 comprimidos y 3 frascos de 60 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/436/001

EU/1/07/436/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20/diciembre/2007 Fecha de la última renovación: 14/mayo/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ISENTRESS 100 mg comprimidos masticables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable contiene 100 mg de raltegravir (potásico).

Excipientes con efecto conocido: Cada comprimido masticable contiene aproximadamente 0,93 mg de fructosa, aproximadamente 0,10 mg de fenilalanina (como un componente del aspartamo) y aproximadamente 2,8 mg de sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable.

Comprimido masticable de color naranja claro, ovalado, ranurado por ambas caras, grabado por una cara con el logo de MSD y la inscripción “477” y sin inscripción por la otra cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales de 50 mg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

ISENTRESS está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en adultos, adolescentes, niños y lactantes a partir de 4 semanas de edad (ver secciones 4.2, 4.4, 5.1 y 5.2).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

ISENTRESS se debe usar en combinación con otros antirretrovirales (ARTs) activos (ver secciones 4.4 y 5.1).

La dosis máxima para el comprimido masticable es de 300 mg dos veces al día.

Debido a que las formulaciones no son bioequivalentes, no se deben sustituir ni los comprimidos masticables ni el granulado para suspensión oral por el comprimido de 400 mg (ver sección 5.2). Los comprimidos masticables y el granulado para suspensión oral no han sido estudiados en adolescentes (de 12 a 18 años) o adultos infectados por el VIH.

Niños

Para niños de al menos 11 kg: la dosis del comprimido masticable dependerá del peso, hasta un máximo de 300 mg, dos veces al día tal y como se especifica en las Tablas 1 y 2. Hay disponibles comprimidos masticables de 25 mg y de 100 mg (ranurados).

Estas recomendaciones de dosis están basadas en datos limitados, ver sección 5.2.

Tabla 1

Dosi s recomendada* de ISENTRESS comprimidos masticables en pacientes pediátricos que pesan al menos 25 kg

Peso corporal (kg)	Dosis	Número de comprimidos masticables
De 25 a menos de 28	150 mg dos veces al día	1,5 x 100 mgT dos veces al día
De 28 a menos de 40	200 mg dos veces al día	2 x 100 mg dos veces al día
Al menos 40	300 mg dos veces al día	3 x 100 mg dos veces al día
La recomendación de dosis basada en el peso para el comprimido masticable se basa aproximadamente en 6 mg/kg/dosis dos veces al día (ver sección 5.2). tEl comprimido masticable de 100 mg se puede dividir en dosis iguales de 50 mg. Sin embargo, se debe evitar romper los comprimidos siempre que sea posible.

Si el paciente tiene al menos 4 semanas de edad y pesa al menos 3 kg hasta menos de 25 kg: Posología basada en el peso, como se especifica en la Tabla 2.

En pacientes que pesan entre 11 y 20 kg, se pueden usar tanto el comprimido masticable como la suspensión oral, tal como se especifica en la Tabla 2. Los pacientes pueden seguir con la suspensión oral siempre que su peso esté por debajo de 20 kg. Consultar la posología adecuada en la Tabla 2 (ver sección 5.1).

Tabla 2

Dosis recomendada* de ISENTRESS granulado para suspensión oral y comprimidos masticables en pacientes pediátricos que pesan menos de 25 kg

Peso corporal (kg)	Volumen (dosis) de suspensión que se debe administrar	Número de comprimidos masticables
De 3 a menos de 4	1 ml (20 mg) dos veces al día
De 4 a menos de 6	1,5 ml (30 mg) dos veces al día
De 6 a menos de 8	2 ml (40 mg) dos veces al día
De 8 a menos de 11	3 ml (60 mg) dos veces al día
De 11 a menos de 14T	4 ml (80 mg) dos veces al día	3 x 25 mg dos veces al día
De 14 a menos de 20T	5 ml (100 mg) dos veces al día	1 x 100 mg dos veces al día
De 20 a menos de 25		1,5 x 100 mg1 dos veces al día

*La recomendación de dosis basada en el peso para el comprimido masticable y la suspensión oral se basa

aproximadamente en 6 mg/kg/dosis dos veces al día (ver sección 5.2).

^tPara un peso entre 11 y 20 kg, se puede usar cualquiera de las formulaciones.

^JEl comprimido masticable de 100 mg se puede dividir en dosis iguales de 50 mg. Sin embargo, se debe evitar romper los comprimidos siempre que sea posible._

Se debe asesorar a los pacientes para que mantengan citas programadas, ya que la dosis de ISENTRESS se debe ir ajustando según el niño vaya creciendo.

ISENTRESS también está disponible en comprimido de 400 mg para su uso en adultos, adolescentes y niños con un peso de al menos 25 kg y que sean capaces de tragar un comprimido; y como granulado para suspensión oral para uso en lactantes a partir de 4 semanas de edad y con un peso de al menos 3 kg hasta menos de 20 kg. Para obtener más información sobre la posología, consultar las fichas técnicas del comprimido de 400 mg y del granulado para suspensión oral.

Pacientes de edad avanzada

Existe poca información sobre el uso de raltegravir en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en esta población.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No e s necesario ajustar la dosis en los pacientes que presentan insuficiencia hepática de leve a moderada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos graves subyacentes. Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de raltegravir en lactantes menores de 4 semanas de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración Vía oral.

Los comprimidos masticables de ISENTRESS se pueden administrar con o sin comida (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe advertir a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH y que no se ha demostrado que evite la transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sanguíneo. A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

En general, en la farmacocinética de raltegravir se observó una considerable variabilidad interindividual e intraindividual (ver secciones 4.5 y 5.2).

Raltegravir tiene una barrera genética a la resistencia relativamente baja. Por consiguiente, siempre que sea posible, raltegravir se debe administrar con otros dos ARTs activos para reducir al mínimo el potencial de fracaso virológico y el desarrollo de resistencia (ver sección 5.1).

En pacientes no tratados previamente, los datos del estudio clínico sobre el uso de raltegravir están limitados al uso en combinación con dos inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI) (emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato).

Depresión

Se ha notificado depresión, incluyendo ideas y conductas suicidas, especialmente en pacientes con antecedentes preexistentes de depresión o enfermedad mental. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes preexistentes de depresión o enfermedad mental.

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de raltegravir en pacientes con trastornos hepáticos graves subyacentes. Por consiguiente, ISENTRESS se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 5.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral de combinación y se deben controlar de acuerdo con la práctica convencional. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o la suspensión del tratamiento.

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral de combinación presentan un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Osteonecrosis

Aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluido el uso de corticosteroides, el consumo de alcohol, la inmunosupresión grave, el aumento del índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección por el VIH avanzada y/o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación. Se debe advertir a los pacientes que acudan al médico si desarrollan molestias y dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Síndrome de reconstitución inmune

En los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de la instauración del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) se puede producir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, la cual puede causar trastornos clínicos graves o agravar los síntomas. Habitualmente, dichas reacciones se observan en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocido como Pneumocystis carinii). Se deben evaluar todos los síntomas inflamatorios y se debe instaurar un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Antiácidos

La administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y magnesio dio lugar a una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio (ver sección 4.5).

Rifampicina

ISENTRESS se debe usar con precaución cuando se administre simultáneamente con inductores potentes de la uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (por ej., rifampicina). La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de raltegravir; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No existen datos acerca de cómo administrar simultáneamente ISENTRESS con rifampicina en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.5).

Miopatía y rabdomiólisis

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otros medicamentos asociados a estas enfermedades (ver sección 4.8).

Reacciones cutáneas graves y de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y mortales en pacientes tratados con ISENTRESS, en la mayoría de los casos simultáneamente con otros medicamentos asociados con estas reacciones. Estas incluyen casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. También se han notificado reacciones de hipersensibilidad caracterizadas por erupciones cutáneas, síntomas generales y, a veces, disfunción de órganos, incluyendo fallo hepático. Interrumpa inmediatamente ISENTRESS y otros agentes sospechosos si aparecen signos o síntomas de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, aunque no se limita a, erupción cutánea grave o erupción cutánea acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). El estado clínico, incluyendo transaminasas hepáticas, se debe controlar y se debe iniciar un tratamiento apropiado. El retraso en la interrupción del tratamiento con ISENTRESS u otros agentes sospechosos, después de la aparición de erupción cutánea grave, puede desencadenar una reacción potencialmente mortal.

Erupción cutánea

La aparición de erupción cutánea se produjo con más frecuencia en pacientes tratados previamente con regímenes que contenían ISENTRESS y darunavir en comparación con los pacientes que recibían ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS (ver sección 4.8).

Fructosa

Los comprimidos masticables de ISENTRESS contienen fructosa y sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indicaron que raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP), no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A, no induce la CYP3A4 y no inhibe el transporte mediado por la glucoproteína P. Según estos datos, no cabe esperar que raltegravir afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de la glucoproteína P.

Según los resultados de estudios in vitro e in vivo, raltegravir se elimina principalmente metabolizándose por glucuronidación por la vía mediada por la UGT1A1.

Aunque los estudios in vitro indicaron que raltegravir no es un inhibidor de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGTs) 1A1 y 2B7, un estudio clínico ha sugerido que in vivo puede existir cierta inhibición de la UGT1A1 basándose en los efectos observados en la glucuronidación de la bilirrubina. Sin embargo, parece improbable que la magnitud de los efectos tenga como resultado interacciones farmacológicas clínicamente importantes.

Se observó una considerable variabilidad interindividual e intraindividual en la farmacocinética de raltegravir. La siguiente información sobre las interacciones farmacológicas está basada en los valores de la media geométrica; no pudiéndose predecir con exactitud el efecto a nivel individual.

Efecto de raltegravir sobre la farmacocinética de otros fármacos

En estudios de interacciones, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de etravirina, maraviroc, tenofovir, anticonceptivos hormonales, metadona, midazolam o boceprevir.

En algunos estudios, la administración simultánea de ISENTRESS con darunavir produjo un descenso moderado de las concentraciones plasmáticas de darunavir; se desconoce el mecanismo de este efecto. Sin embargo, el efecto de raltegravir sobre las concentraciones plasmáticas de darunavir no parece ser clínicamente significativo.

Efecto de otros fármacos sobre la farmacocinética de raltegravir

Dado que raltegravir se metaboliza principalmente a través de la UGT1A1, se debe tener precaución cuando ISENTRESS se administra simultáneamente con inductores potentes de la UGT1A1 (p. ej. rifampicina). Rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de raltegravir; se desconoce el impacto sobre la eficacia de raltegravir. Sin embargo, si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS en adultos. No existen datos acerca de cómo administrar simultáneamente ISENTRESS con rifampicina en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.4). Se desconoce el efecto que tienen otros inductores potentes de las enzimas que metabolizan fármacos, como fenitoína y fenobarbital, sobre la UGT1A1. Inductores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, etravirina, rifabutina, glucocorticoides, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum Perforatum), pioglitazona) se pueden utilizar con la dosis recomendada de ISENTRESS.

La administración simultánea de ISENTRESS con medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir. Inhibidores menos potentes de la UGT1A1 (por ejemplo, indinavir, saquinavir) también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, aunque en menor medida comparado con atazanavir. Asimismo, tenofovir puede incrementar las concentraciones plasmáticas de raltegravir, sin embargo, se desconoce el mecanismo de este efecto (ver Tabla 3). En los ensayos clínicos, un gran número de pacientes utilizaron atazanavir y/o tenofovir en un tratamiento de base optimizado (TBO) produciendo aumentos de las concentraciones plasmáticas de raltegravir. El perfil de seguridad observado en pacientes que utilizaron atazanavir y/o tenofovir fue similar al perfil de seguridad de los pacientes que no utilizaron estos medicamentos, por lo que no es necesario ajustar la dosis.

La administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción de raltegravir por quelación, dando lugar a una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. La toma de un antiácido que contiene aluminio y magnesio, dentro de las 6 horas posteriores de haber tomado ISENTRESS, redujo significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio. La administración simultánea de ISENTRESS con un antiácido que contiene carbonato de calcio disminuyó los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis cuando se administra ISENTRESS simultáneamente con antiácidos que contienen carbonato de calcio.

La administración simultánea de ISENTRESS con otros medicamentos que aumentan el pH gástrico (p. ej., omeprazol y famotidina) puede aumentar la tasa de absorción de raltegravir y resultar en un aumento de los niveles plasmáticos de raltegravir (ver Tabla 3). Los perfiles de seguridad del subgrupo de pacientes que en los ensayos clínicos de fase III estaban tomando inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2, fueron comparables con aquellos que no estaban tomando estos antiácidos. Por lo tanto, no se requiere ningún ajuste de dosis con el uso de inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2.

Todos los estudios de interacción fueron realizados en adultos.

Tabla 3

Datos de interacción farmacocinética en adultos

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTIRRETROVIRALES
Inhibidores de la proteasa (IP)
atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|41 % AUC de raltegravir |77 % C12 hr de raltegravir |24 % Cmáx de raltegravir (inhibición de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|24 % AUC de raltegravir |55 % C12 hr de raltegravir |18 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI)
efavirenz (raltegravir 400 mg dosis única)	|36 % AUC de raltegravir |21 % Ci2 hr de raltegravir |36 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
etravirina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|10 % AUC de raltegravir |34 % Ci2 hr de raltegravir |11 % Cmáx de raltegravir (inducción de UGT1A1) |10 % AUC de etravirina |17 % C12 hr de etravirina |4 % Cmáx de etravirina	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de etravirina.
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTI)
tenofovir (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|49 % AUC de raltegravir |3 % C12 hr de raltegravir |64 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido) |10 % AUC de tenofovir |13 % C24 hr de tenofovir |23 % Cmáx de tenofovir	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de disoproxil fumarato de tenofovir.
Inhibidores del CCR5
maraviroc (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|37 % AUC de raltegravir |28 % C12 hr de raltegravir |33 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido) |14 % AUC de maraviroc |10 % C12 hr de maraviroc |21 % Cmáx de maraviroc	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de maraviroc.
ANTIVIRALES PARA EL VHC
Inhibidores de la proteasa NS3/4A (PI)
boceprevir (raltegravir 400 mg dosis única)	t 4 % AUC de raltegravir l 25 % C12 hr de raltegravir t 11 % Cmáx de raltegravir (mecanismo de interacción desconocido)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de boceprevir.
ANTIMICROBIANOS
Antimicobacterianos
rifampicina (raltegravir 400 mg dosis única)	|40 % AUC de raltegravir |61 % C12 hr de raltegravir |38 % Cmáx de raltegravir (inducción de la UGT1A1)	La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de ISENTRESS. Si la administración simultánea con rifampicina es inevitable, se puede considerar duplicar la dosis de ISENTRESS (ver sección 4.4).

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
SEDANTES
midazolam (raltegravir 400 mg dos veces al día)	|8 % AUC de midazolam |3 % Cmáx de midazolam	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de midazolam. Estos resultados indican que raltegravir no es un inductor ni un inhibidor de la CYP3A4, por lo que no se prevé que raltegravir afecte a la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de la CYP3A4.
ANTIÁCIDOS QUE CONTIENEN UN CATIÓN METÁLICO
antiácido que contiene hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio (raltegravir 400 mg dos veces al día)	l 49 % AUC de raltegravir l 63 % C12 hr de raltegravir 1    44 % Cmáx de raltegravir 2    horas antes de la toma de raltegravir l 51 % AUC de raltegravir l 56 % C12 hr de raltegravir 1    51 % Cmáx de raltegravir 2    horas después de la toma de raltegravir l 30 % AUC de raltegravir l 57 % C12 hr de raltegravir l 24 % Cmáx de raltegravir 6 horas antes de la toma de raltegravir l 13 % AUC de raltegravir l 50 % C12 hr de raltegravir l 10 % Cmáx de raltegravir 6 horas después de la toma de raltegravir l 11 % AUC de raltegravir l 49 % Ci2 hr de raltegravir l 10 % Cmáx de raltegravir (quelación de cationes metálicos)	Los antiácidos que contienen aluminio y magnesio reducen los niveles plasmáticos de raltegravir. No se recomienda la administración simultánea de ISENTRESS con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio.
Antiácido que contiene carbonato de calcio (raltegravir 400 mg dos veces al día)	l 55 % AUC de raltegravir l 32 % C12 hr de raltegravir l 52 % Cmáx de raltegravir (quelación de cationes metálicos)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.

Medicamentos por área terapéutica	Interacción (mecanismo, si se conoce)	Recomendaciones relativas a la administración simultánea
ANTAGONISTAS H2 E INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES
omeprazol (raltegravir 400 mg dos veces al día)	T37 % AUC de raltegravir T24 % C12 hr de raltegravir T51 % Cm4x de raltegravir (aumento de la solubilidad)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
famotidina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	T44 % AUC de raltegravir T6 % C12 hr de raltegravir T60 % Cm4x de raltegravir (aumento de la solubilidad)	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS.
ANTICONCEPTIVOS HORMONAL]	ES
Etinilestradiol Norelgestromina (raltegravir 400 mg dos veces al día)	| 2% AUC de etinilestradiol T 6% Cm4xde etinilestradiol T 14% AUC de norelgestromina T 29% Cm4x de norelgestromina	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de los anticonceptivos hormonales (a base de estrógenos y/o de progesterona).
ANALGÉSICOS OPIOIDES
metadona (raltegravir 400 mg dos veces al día)	^ AUC de metadona ^ Cm4x de metadona	No es necesario ajustar la dosis de ISENTRESS ni de metadona.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de raltegravir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No se debe utilizar ISENTRESS durante el embarazo.

Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales Para vigilar los resultados de la madre y el feto en pacientes a las que se les ha administrado inadvertidamente ISENTRESS durante el embarazo, se ha creado un Registro de embarazos de las pacientes tratadas con antirretrovirales. Se recomienda que los médicos incluyan a las pacientes en este registro.

Como regla general, cuando se decida utilizar antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas y consecuentemente reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se deben tener en cuenta los datos en animales así como la experiencia clínica en mujeres embarazadas con el fin de caracterizar la seguridad para el feto.

Lactancia

Se desconoce si raltegravir se excreta en la leche materna. No obstante, raltegravir se excreta por la leche de ratas en período de lactancia. En ratas, con una dosis en la madre de 600 mg/kg/día, las concentraciones medias del principio activo en la leche fueron aproximadamente 3 veces mayores que las observadas en el plasma de la madre. No se recomienda la lactancia materna mientras se esté tomando ISENTRESS. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas machos y hembras con dosis de hasta

600 mg/kg/día que supusieron una exposición 3 veces superior a la exposición observada para la dosis

recomendada en humanos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se han notificado mareos en algunos pacientes durante el tratamiento con regímenes que contienen ISENTRESS. Los mareos podrían afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas en algunos pacientes (ver sección 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de ISENTRESS se basa en el conjunto de datos de seguridad provenientes de dos estudios clínicos de Fase III en pacientes adultos tratados previamente y de un estudio clínico de Fase III en pacientes adultos no tratados previamente. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron cefalea y náuseas, que se producen en un 5% o mayor. La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue el síndrome de reconstitución inmune.

En pacientes tratados previamente los dos estudios clínicos aleatorizados utilizaban la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con TBO en 462 pacientes, en comparación con los obtenidos en 237 pacientes que recibieron placebo en combinación con TBO. Durante el tratamiento a doble ciego, el período total de seguimiento fue de 708 pacientes-año en el grupo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y de 244 pacientes-año en el grupo placebo.

En los pacientes no tratados previamente, el estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con tratamiento activo utilizó la dosis recomendada de 400 mg dos veces al día en combinación con una dosis fija de emtricitabina 200 mg (+) tenofovir 245 mg en 281 pacientes, en comparación con 282 pacientes que tomaron efavirenz (EFV) 600 mg (al acostarse) en combinación con emtricitabina (+) tenofovir. Durante el tratamiento a doble ciego, el seguimiento total fue de 1.104 pacientes-año en el grupo que recibieron ISENTRESS 400 mg dos veces al día y 1.036 pacientes-año en el grupo que recibieron efavirenz 600 mg al acostarse.

En el análisis agrupado de los pacientes tratados previamente, las tasas de suspensiones del tratamiento por reacciones adversas fueron del 3,9 % en los pacientes que recibieron ISENTRESS + TBO y del 4,6 % en los pacientes que recibieron placebo + TBO. Las tasas de suspensiones del tratamiento en los pacientes no tratados previamente por reacciones adversas fueron 5,0 % en pacientes que recibieron ISENTRESS + emtricitabina (+) tenofovir y 10,0 % en los pacientes que recibieron efavirenz + emtricitabina (+) tenofovir.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas por los investigadores causalmente relacionadas con ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART) se muestran a continuación, mediante Sistema de Clasificación de Órganos. La frecuencia de las reacciones adversas se define como frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Infecciones e infestaciones	poco frecuentes	herpes genital, foliculitis, gastroenteritis, herpes simple, infección por herpesvirus, herpes zoster, gripe, absceso en ganglio linfático, molusco contagioso, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)	poco frecuentes	papiloma de piel
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	poco frecuentes	anemia, anemia por deficiencia de hierro, dolor en ganglios linfáticos, linfadenopatía, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	poco frecuentes	síndrome de reconstitución inmune, hipersensibilidad medicamentosa, hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuentes poco frecuentes	disminución del apetito caquexia, diabetes mellitus, dislipidemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hiperfagia, aumento del apetito, polidipsia, trastorno de grasa corporal
Trastornos psiquiátricos	frecuentes	sueños extraños, insomnio, pesadilla, depresión, comportamiento anormal
	poco frecuentes	trastorno mental, tentativa de suicidio, ansiedad, estado confusional, humor deprimido, depresión mayor, insomnio medio, alteración del humor, ataque de pánico, alteraciones del sueño, pensamiento suicida, comportamiento suicida (particularmente en pacientes con historia de enfermedad psiquiátrica preexistente)
Trastornos del sistema nervioso	frecuentes	mareos, cefalea, hiperactividad psicomotora
	poco frecuentes	amnesia, síndrome del túnel carpiano, trastorno cognitivo, alteración de la atención, mareo postural, disgeusia, hipersomnio, hipoestesia, letargia, alteración de la memoria, migraña, neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, cefalea tensional, temblores, sueño deficiente
Trastornos oculares	poco frecuentes	deficiencia visual
Trastornos del oído y del laberinto	frecuentes poco frecuentes	vértigo tinnitus
Trastornos cardíacos	poco frecuentes	palpitaciones, bradicardia sinusal, extrasístoles ventriculares
Trastornos vasculares	poco frecuentes	sofocos, hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	poco frecuentes	disfonía, epistaxis, congestión nasal

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Trastornos gastrointestinales	frecuentes	distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos, dispepsia
	poco frecuentes	gastritis, malestar abdominal, dolor abdominal superior, abdomen sensible, malestar anorrectal, estreñimiento, sequedad de boca, malestar epigástrico, duodenitis erosiva, eructación, reflujo gastroesofágico, gingivitis, glositis, odinofagia, pancreatitis aguda, úlcera péptica, hemorragia rectal
Trastornos hepatobiliares	poco frecuentes	hepatitis, esteatosis hepática, hepatitis alcohólica, fallo hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuentes poco frecuentes	erupción cutánea acné, alopecia, dermatitis acneiforme, sequedad de piel, eritema, lipoatrofía facial, hiperhidrosis, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia, sudores nocturnos, prurigo, prurito, prurito generalizado, erupción cutánea macular, erupción cutánea maculo-papular, erupción cutánea prurítica, lesión cutánea, urticaria, xeroderma, síndrome de Stevens Johnson, erupción cutánea inducida por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	poco frecuentes	artralgia, artritis, dolor de espalda, dolor en el costado, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, osteopenia, dolor en las extremidades, tendinitis, rabdomiólisis
Trastornos renales y urinarios	poco frecuentes	insuficiencia renal, nefritis, nefrolitiasis, nocturia, quiste renal, deterioro renal, nefritis tubulointersticial
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	poco frecuentes	disfunción eréctil, ginecomastia, síntomas menopáusicos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	frecuentes poco frecuentes	astenia, cansancio, pirexia malestar en el pecho, escalofríos, edema facial, aumento del tejido graso, sensación de nerviosismo, malestar, bulto submandibular, edema periférico, dolor

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	Reacciones adversas ISENTRESS (solo o en combinación con otro ART)
Exploraciones complementarias	frecuentes	elevación de la alanina aminotransferasa, linfocitos atípicos, elevación de la aspartato aminotransferasa, elevación de los triglicéridos, elevación de la lipasa, elevación de la amilasa pancreática en sangre
	poco frecuentes	reducción del recuento de neutrófilos absoluto, aumentos de la alcalina fosfatasa, disminución de la albúmina en sangre, elevación de la amilasa en sangre, elevación de la bilirrubina en sangre, elevación del colesterol en sangre, elevación de la creatinina en sangre, elevación de la glucosa en sangre, elevación del nitrógeno ureico en sangre, elevación de la creatinina fosfoquinasa, elevación en ayunas de la glucosa en sangre, presencia de glucosa en orina, elevación de las lipoproteínas de alta densidad, elevación del ratio internacional normalizado, elevación de las lipoproteínas de baja densidad, reducción del recuento de plaquetas, eritrocitos en orina positivo, aumento de la circunferencia de la cintura, aumento de peso, disminución del recuento leucocitario
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	poco frecuentes	sobredosificación accidental

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se han notificado casos de cáncer en los pacientes tratados previamente y en pacientes no tratados previamente que recibieron ISENTRESS junto con otros agentes antirretrovirales. Los tipos y tasas de cáncer fueron los esperados en una población con inmunodeficiencia intensa. El riesgo de desarrollar cáncer en estos estudios fue similar en los grupos que recibieron ISENTRESS y en los grupos que recibieron los agentes de comparación.

Se observaron valores analíticos anormales en la creatinina quinasa de grado 2-4 en pacientes tratados con ISENTRESS. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis. Utilizar con precaución en pacientes que hayan tenido en el pasado miopatía o rabdomiólisis o que tengan cualquier factor desencadenante, incluyendo otros medicamentos asociados a estas enfermedades (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo normalmente reconocidos, con infección por el VIH avanzada o exposición a largo plazo al tratamiento antirretroviral de combinación (TARC). Se desconoce la frecuencia (ver sección 4.4).

Al inicio del tratamiento antirretroviral de combinación (TARC) se puede originar una reacción inflamatoria como consecuencia de infecciones oportunistas asintomáticas o residuales en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Al menos hubo un caso grave para cada una de las siguientes reacciones adversas clínicas: herpes genital, anemia, síndrome de reconstitución inmune, depresión, trastorno mental, tentativa de suicidio, gastritis, hepatitis, insuficiencia renal, sobredosificación accidental.

En los ensayos clínicos con pacientes tratados previamente, independientemente de la causalidad, se observó erupción cutánea con más frecuencia en regímenes que contenían ISENTRESS y darunavir en comparación con aquellos que contenían ISENTRESS sin darunavir o darunavir sin ISENTRESS. La erupción cutánea considerada por el investigador como relacionada con el medicamento se produjo en tasas similares. Las tasas de exposición ajustada de erupción cutánea (todas las causas) fueron 10,9;

4,2 y 3,8 por 100 pacientes-año (PYR) respectivamente; y para la erupción cutánea relacionada con el medicamento fueron 2,4; 1,1 y 2,3 por 100 PYR respectivamente. Las erupciones cutáneas observadas en los ensayos clínicos fueron de gravedad leve a moderada y no hubo que interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C En los estudios de Fase III se permitió incluir a pacientes tratados previamente (N=114/699 o 16 %; VHB=6 %, VHC=9 %, VHB+VHC=1 %) ya pacientes no tratados previamente (N = 34/563 o 6 %; VHB=4 %, VHC=2 %, VHB+VHC=0,2 %) que también tenían co-infección crónica (pero no aguda) activa con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C, siempre y cuando los resultados de las pruebas de la función hepática en el basal no fueran más de 5 veces mayores que el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en los pacientes co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C fue similar al observado en los pacientes sin co-infección con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C, aunque las tasas de valores anormales de AST y ALT eran algo mayores en el subgrupo con co-infección con el virus de la hepatitis B y/o el virus de la hepatitis C para ambos grupos de tratamientos. A las 96 semanas, en los pacientes tratados previamente, los valores analíticos anormales de grado 2 o superiores, que representan un grado de empeoramiento respecto al basal en la