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RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecan Teva 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidratado, equivalente a 17,33 mg de irinotecán.

Excipientes: Sorbitol

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

La solución es transparente, de incolora a amarillo pálido y libre de partículas visibles. pH:    3,0 - 3,8

osmolaridad: 300 - 310 mOsm/Kg

4. DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

•    en combinación con 5-fluoruracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada,

•    en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluoruracilo.

Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma mestastásico de colon o de recto.

4.2.    Posología y forma de administración

Sólo para adultos.

Irinotecán Teva 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe perfundir en una vena periférica o central.

Dosis recomendada:

En monoterapia (en pacientes previamente tratados):

La dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán es de 350 mg/m² administrados en perfusión intravenosa durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver sección 6.6 y 4.4).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):

La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la pauta de administración (ver sección 5.1).

Correo electrónicoI

Sugerencias fl@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Irinotecán más 5FU/AF cada 2 semanas

La dosis recomendada de Irinotecán hidrocloruro es 180 mg/m², administrada en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y forma de administración de bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Ajustes de dosis:

El irinotecán debe administrarse después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.

Si procede, al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5FU, debe reducirse de acuerdo con el peor grado de acontecimientos adversos observado en la perfusión previa. El tratamiento debe aplazarse 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de irinotecán y/o 5FU cuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:

•    toxicidad hematológica: neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4),

•    toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Ver la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de dosis de bevacizumab cuando se administra en combinación con irinotecán/5FU/AF.

Duración del tratamiento:

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con Insuficiencia Hepática:

En monoterapia: En los pacientes con un estado general de la OMS < 2, la dosis inicial de irinotecán depende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LSN). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2.) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. En consecuencia, en este grupo de pacientes deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente.

-    En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de irinotecán de 350 mg/m²,

-    En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, se recomienda una dosis de

irinotecán de 200 mg/m^2,

-    Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver secciones 4.3 y 4.4).

No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en combinación.

Pacientes con Insuficiencia Renal:

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de población. (Ver secciones 4.4. y 5.2.).

Ancianos:

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4).

4.3.    Contraindicaciones

-    Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4).

-    Hipersensibilidad al clorhidrato de irinotecán trihidratado o a alguno de los excipientes de Irinotecán Teva concentrado para solución para perfusión.

-    Embarazo y la lactancia (ver secciones 4.6 y 4.4).

-    Nivel de bilirrubina >3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4).

-    Insuficiencia grave de la médula ósea.

-    Pacientes con estado general de la OMS >2.

Para contraindicaciones adicionales de bevacizumab, ver la ficha técnica de este medicamento.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de irinotecán debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, irinotecán se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

-- en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado general de la OMS = 2.

- en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra irinotecán en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten, en particular, riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía:

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente.

En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la perfusión de irinotecán . Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.

El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiación abdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la OMS grado > 2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde le haya sido administrado el ciclo de irinotecán. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar a su médico o al hospital donde se le haya suministrado irinotecán, de si aparece dicha diarrea y cuándo ocurre.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro con el tratamiento antidiarreico.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea, en los siguientes casos:

-    Diarrea acompañada de fiebre,

-    Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).

-    Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.

En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).

Hematología:

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38°C y recuento de neutrófilos <1.000 células/mm³) debe ser objeto de un tratamiento de urgencia en medio hospitalario, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse control de la función hepática.

En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecán se reduce (ver 5.2) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Para las recomendaciones en pacientes con un nivel de bilirrubina > 3 veces el LSN ver sección 4.3.

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con irinotecán se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Se han notificado náuseas y vómitos de forma frecuente. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (que se define como diarrea precoz y por un conjunto de síntomas tales como sudoración, calambres abdominales, lagrimeo, miosis y salivación), conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8). Debe tenerse precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Es poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias. Los pacientes con factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamente por si aparecen síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Ancianos

En este grupo de población se debe tener precaución en la elección de la dosis de irinotecán debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas, en particular la función hepática (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver secciones 4.2 y 5.2).

Otros

Ya que este medicamento contiene sorbitol, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión ó fallo circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Se deben tomar medidas anticonceptivas durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento.

La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor fuerte (por ej ketoconazol) o inductor (por ej rifampicina, carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, hierba de San Juan) del CYP3A4 puede alterar el metabolismo de irinotecán y se deben evitar (ver sección 4.5).

4.5.    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. Ya que irinotecán tiene actividad anticolinesterasa los medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores de CYP3A (por ej carbamacepina, fenobarbital o fenitoina) provoca una reducción de la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38 glucuronido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. Los efectos de estos medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50 % o más. Además de la inducción de la enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la la glucuronización y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de ketoconazol dio como resultado una disminución del AUC de APC del 87 % y un aumento del AUC de SN-38 del 109 % en comparación a irinotecán administrado solo.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que inhiben (ej: ketoconazol) o inducen (ej: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) el metabolismo por de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5), en el que se administró conjuntamente irinotecán 350 mg/m² con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó un descenso de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán SN-38, del 42 %. Consecuentemente, los preparados de Hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán (ver sección 4.3). .

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado no cambia la farmacocinética de irinotecán.

En un estudio, las concentraciones de irinotecán fueron similares en pacientes que reciben irinotecán/5FU/AF solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo de irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 tuvieron una media del 33% más alta en pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab en comparación con irinotecán/5FU/AF solo. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y a que el muestreo fue limitado, no se sabe si el aumento en los niveles de SN-38 observados fue debido a bevacizumab. Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea y leucopenia. Fue necesario hacer más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab.

A los pacientes que desarrollen diarrea grave, leucopenia, o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecán, se les debe modificar la dosis según lo especificado en la sección 4.2.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo:

No hay información sobre la utilización de irinotecán en la mujer embarazada.

Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y en el conejo. En consecuencia, no se debe administrar irinotecán en el embarazo (ver secciones 4.3. y 4.4).

Las mujeres en edad fértil y los hombres tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y al menos hasta 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

¹⁴C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si el irinotecán es excretado en la leche humana. En consecuencia, debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren a irinotecán.

Para la información acerca de las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de Irinotecán han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m² en monoterapia y en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

La reacciones adversas limitantes de dosis mas frecuentes (>1/10), son diarrea tardía (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración) y trastornos de la sangre, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

Se observó de forma frecuente síndrome colinérgico agudo transitorio. Los principales síntomas se definieron como diarrea temprana y varios otros síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudores, escalofríos, malestar, mareos, trastornos visuales, miosis, lagrimeo, e incremento en la salivación que ocurre durante o dentro de las primeras 24 horas después de la perfusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver sección 4.4).

Diarrea tardía

En monoterapia:

En monoterapia la diarrea grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables, se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de 5 días.

En terapia combinada

La diarrea grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9 % de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave.

Trastornos de la sangre

Neutropenia

La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapia:

Se observó neutropenia en un 78,7 % de los pacientes, siendo grave (neutrófilos <500 células/mm³) en un 22,6 % de los pacientes. En el 18 % de los ciclos evaluables se alcanzó un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm³, incluyendo un 7,6 % con un recuento de neutrófilos<500 /mnr.

La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de los ciclos de tratamiento.

Ocurrieron episodios infecciosos en alrededor del 10,3 % de los pacientes (2,5 % de los ciclos de tratamiento) y se asociaron con neutropenia grave en un 5,3 % de los pacientes (1,1 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 2 casos.

En terapia combinada:

Se observó neutropenia en el 82,5 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) en el 9,8 % de los pacientes.

De los ciclos de tratamiento evaluables, en el 67,3 % se alcanzaron recuentos de neutrófilos inferiores a 1.000 células/mm³, incluyendo un 2,7% de los ciclos en los que se alcanzaron recuentos de neutrófilos <500 células/mm³ La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.

Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4 % de los pacientes y en un 0,9 % de los ciclos de tratmiento.

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1 caso.

Anemia

En monoterapia

Se notificó anemia en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con hemoglobina <8 g/dl y 0,9 % con hemoglobina <6,5 g/dl).

En terapia combinada:

Se notificó anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina <8 g/dl).

Trombocitopenia En monoterapia:

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en 7,4 % de los pacientes y en 1,8 % de los ciclos de tratamiento, incluyendo recuentos de plaquetas < 50.000 células/mm³ en el 0,9 % de los pacientes y en el 0,2 % de los ciclos de tratamiento.

Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en 22 días.

En terapia combinada:

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y un 21,8 % de los ciclos de tratamiento. No se ha observado trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm³).

Se informó de un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia postcomercialización.

Los efectos adversos se han resumido en la siguiente tabla con las frecuencias MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden de gravedad decreciente.

Órgano sistema Frecuencia	Efectos secundarios
Trastornos del sistema inmunitario:
Poco frecuentes	Reacciones alérgicas leves
Raras	Reacciones anafilácticas/Anafilactoides
Infecciones e infestaciones:
Poco frecuentes	En pacientes con sepsis, se han observado insuficiencia renal, hipotensión o
	fallo cardiocirculatorio.
Trastornos cardiacos:
Raras	Hipertensión durante la perfusión o después de ésta.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Raras	Efectos tempranos tales como contracción muscular o calambres y parestesia
Trastornos del sistema nervioso:
Muy raras	Trastornos transitorios del habla

4.9. Sobredosis

Existen informes de sobredosificación, a dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Deberán proporcionarse los máximos cuidados para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: Agente antineoplásico; Citostático inhibidor de la topoisomerasa I Código ATC: L01XX19

Datos experimentales

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.

In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la P-glicoproteína MDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina.

Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental in vivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma PO3 del canal pancreático, adenocarcinoma mamario MA/16C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la P-glicoproteína MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina o a doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En monoterapia:

Los ensayos clínicos en fase II/nI se han realizado en más de 980 pacientes con un régimen de administración cada 3 semanas, con cáncer colorrectal metastásico en los que ha fracasado un régimen previo con 5-FU. La eficacia del medicamento fue valorada en 765 pacientes con progresión documentada con 5-FU en el momento de entrada en el estudio.

	Fases III
	Irinotecán frente a terapia de apoyo			Irinotecán frente a 5-FU
	Irinotecán n = 183	Terapi a de apoyo n = 90	Valores de p	Irinotecán n = 127	5-FU n = 129	Valores de p
Supervivencia a los 6 meses sin progresión (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,035 1
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,035 1

NA: no aplicable    * Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30 % y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m² administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana de la supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m² comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada:

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes, sin tratamiento previo, con cáncer colorrectal metastásico, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver “Posología y forma de administración”) ó el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m² de irinotecán cada 2 semanas viene seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m² en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo son administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m² de irinotecán viene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, se evaluó la eficacia de Irinotecán en 198 pacientes tratados:

	Regímenes combinados (n =198)			Régimen semanal (n=50)		Régimen cada 2 semanas (n=148)
	Irinotecán + 5 FU/AF	5FU/F A	Irinotecán + 5 FU/AF		5FU/ FA	Irinotecán + 5 FU/AF	5FU/F A
Tasa de respuesta (%) valores de p	40,8*	23,1*	51,2 *		28,6*	37,5*	21,6*
	p < 0,001		p = 0,045			p = 0,005
Mediana del tiempo a la progresión (meses) valores de p	6,7	4,4	7,2		6,5	6,5	3,7
	p < 0,001		NS			p = 0,001
Mediana de la duración de la respuesta (meses) valores de p	9,3	8,8	8,9		6,7	9,3	9,5
	NS		p = 0,043			NS
Mediana de la duración de la respuesta y estabilización (meses)- valores de p	8,6	6 2	8,3		6,7	8,5	5,6
	p < 0,001		NS			p =0,003
Mediana del tiempo al fracaso del tratamiento (meses) Valores de p	5,3	3,8	5,4		5,0	5,1	3,0
	p = 0,0014		NS			p < 0,001
Mediana de la supervivencia Valores de p	16,8	14,0	19,2		14,1	15,6	13,0
	p = 0,028		NS			p = 0,041

5 FU: 5-fluorouracilo    NS: no significativo

AF: ácido folínico    *: análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4 % en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 25,6 % en los pacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes tratados con irinotecán, en combinación con 5FU/AF y del 2,4 % en los pacientes tratados con solo 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro fue significativamente más larga en el grupo del irinotecán, en combinación que en el grupo con solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con irinotecán el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío.

La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus global/calidad de vida (QL), en el grupo de irinotecán combinado, aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán combinado sin afectar a la calidad de vida.

En combinación con bevazicumab:

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado, doble ciego, que evaluó bevacizumab en combinación con irinotecán /5FU/FA como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g). Añadir bevacizumab a la combinación de irinotecán /5FU/FA dió como resultado un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global. El beneficio clínico,

medido como supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se evidenció en todos los subgrupos de pacientes pre-especificados, incluyendo los definidos por edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos involucrados y duración de la enfermedad metastásica. Ver también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la tabla siguiente.

	AVF2107g
	Brazo 1	Brazo 2
	IRINOTECAN/5FU/F	IRINOTECAN/5FU/F
	A + Placebo	A + Avastin a
Núimero de Pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses)	15.6	20.3
Intervalo de confianza 95%	14.29- 16.99	18.46-24.18
Relación de riesgo1"		0.660
Valor de p		0.00004
Supervivencia sin progresión
Mediana del tiempo (meses)	6.2	10.6
Relación de riesgo		0.54
Valor de p		<0.0001
Tasa de respuesta total
Tasa (%)	34.8	44.8
IC 95%	30.2-39.6	39.9-49.8
Valor de p		0.0036
Duración de la respuesta
Mediana del tiempo (meses)	7.1	10.4
Percentil 25-75 (meses)	4.7- 11.8	6.7-15.0

^a5 mg/kg cada 2 semanas. ^b Relativo al brazo de control.

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos

La intensidad de las principales toxicidades obtenidas con irinotecán concentrado para solución para perfusión (p.ej, leuconeutropenia y diarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60 pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30 minutos a razón de 100 a 750 mg/m² cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 L/h/m² y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 157 L/m². La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida terminal de 14,2 horas. SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, las concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y del SN-38, con la dosis recomendada de 350 mg/m², fueron respectivamente de 7,7 pg/ml y de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreas bajo la curva (AUC) de 34 pg.h/ml y 451 ng.h/ml. En general, se observó una gran variabilidad interindividual, en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición frente a irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y la pauta de administración.

La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba en torno al 65 % y al 95 %, respectivamente.

Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con ¹⁴C, han mostrado que más del 50 % de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina inalterada, con un 33 % en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22 % en orina.

Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representando al menos el 12 % de la dosis:

•    Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38:

SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán).

El glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.

•    Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillo piperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria (NPC) (ver sección 4.5).

El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxica significativa.

El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente en el 40 % de los pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m²de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática del fármaco comparable a la observada con 350 mg/m² en pacientes de cáncer con los parámetros hepáticos normales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.

Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.

No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas con una dosis máxima de 150 mg/m² (que es menos de la mitad de la dosis recomendada en el hombre).

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con irinotecán en ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1. Lista de excipientes

Sorbitol Acido láctico

Hidróxido de sodio y acido clorhídrico Agua para preparaciones inyectables.

6.2.    Incompatibilidades

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos, excepto aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3.    Período de validez

El período de validez de los viales sin abrir es de 2 años.

Irinotecán se debe diluir inmediatamente tras la apertura del vial.

La estabilidad física y química se ha demostrado tras la dilución en cloruro sódico 0,9 % o solución dextrosa 5 % durante 24 horas a temperatura ambiente o también en caso de dilución con solución Dextrosa al 5 % durante 48 horas entre 2°-8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería emplearse inmediatamente. Si no es así, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían ser mayores de 24 horas a 2 a 8°C, a menos que la reconstitución/dilución se haya efectuado en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido ver la sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Irinotecán Teva 40 mg/2 ml Concentrado:

Un vial de 5 ml de vidrio ámbar, con cierre de goma de bromobutilo recubierto con un sello de aluminio flip-off de color rojo.

Irinotecán Teva 100 mg/5 ml Concentrado:

Un vial de 5 ml de vidrio ámbar, con cierre de goma de bromobutilo recubierto con un sello de aluminio flip-off de color azul.

Irinotecán Teva 500 mg/25 ml Concentrado:

Um vial de 37 ml de vidrio ámbar, con cierre de goma de bromobutilo recubierto con un sello de aluminio flip-off de color amarillo.

Tamaños de envase: 1 o 5 viales por caja.

Los viales pueden estar recubiertos por fundas protectoras Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase

6.6. Precauciones especiales de eliminación <y otras manipulaciones>

Como con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán Teva concentrado para solución para perfusión debe ser preparado y manipulado con precaución. Es indispensable utilizar gafas de protección, mascarilla y guantes. Las mujeres embarazadas no deben manipular citotóxicos.

Si Irinotecán Teva concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente y a fondo con agua y jabón. Si Irinotecán Teva concentrado o la solución para perfusión entra en contacto con las membranas mucosas, lavar inmediatamente con agua.

Preparación de la solución intravenosa para perfusión:

Al igual que cualquier otro medicamento inyectable, IRINOTECÁN TEVA CONCENTRADO DEBE SER DILUIDO ASÉPTICAMENTE (ver sección 6.3).

Si se observa cualquier precipitado en los viales o después de la reconstitución, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para agentes citotóxicos.

Extraer asépticamente la cantidad requerida de Irinotecán Teva concentrado para solución para perfusión del vial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa de o frasco de perfusión de 250 ml que contiene o solución de cloruro sódico 0,9 % o solución dextrosa 5 %. La solución a perfundir se debe mezclar completamente mediante rotación manual.

Eliminación:

Todos los materiales empleados para la dilución y la administración deben ser eliminados de acuerdo con los procedimientos estándar aplicables a agentes citotóxicos.

7. TITULAR DE LA UTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

TEVA PHARMA S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1^a planta 28108 Alcobendas (Madrid), España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2009

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios