Invirase 500 Mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 200 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una cápsula contiene 200 mg de saquinavir como mesilato de saquinavir.

Excipiente con efecto conocido: 63,3 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsula dura opaca, marrón claro y verde, con la marca “ROCHE” y el código “0245” en cada mitad de la cubierta de la cápsula.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Invirase está indicado en el tratamiento de pacientes adultos infectados por el VIH-1. Invirase sólo debe administrarse en combinación con ritonavir y otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

En combinación con ritonavir

La dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (5 cápsulas de 200 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. En pacientes naive que inicien el tratamiento con Invirase/ritonavir, la dosis inicial recomendada de Invirase es de 500 mg (1 x 500 mg comprimidos recubiertos con película) dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con otros fármacos antirretrovirales durante los 7 primeros días del tratamiento (ver Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de INIVIRASE 500 mg comprimidos recubiertos con película). Después de 7 días, la dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, en los pacientes que cambien directamente, sin periodo de lavado, procedentes de un tratamiento con otro inhibidor de la proteasa administrado con ritonavir o de un tratamiento basado en un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido se debe iniciar y continuar con la dosis estándar recomendada de Invirase de 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Las cápsulas de Invirase deben tragarse enteras y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de la comida (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal:

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve. En base a datos limitados, no parece estar justificado el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se recomienda el seguimiento estrecho de la seguridad (incluyendo signos de arritmia cardiaca) y de la respuesta virológica debido a la mayor variabilidad de la exposición en esta población. Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática descompensada (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica:

No se ha establecido la seguridad y actividad de saquinavir potenciado con ritonavir en pacientes de menos de 2 años de edad infectados por VIH. No se han podido establecer recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores que sean eficaces y que estén por debajo del umbral en cuestion para la prolongación del intervalo QT y PR.

Adultos mayores de 60 años

La experiencia con Invirase en adultos mayores de 60 años es limitada.

4.3 Contraindicaciones

Invirase está contraindicado en pacientes con:

• hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• enfermedad hepática descompensada (ver sección 4.4)

• prolongación del QT congénita o adquirida confirmada

• alteraciones electrolíticas, particularmente hipopotasemia no corregida

• bradicardia clínicamente relevante

• insuficiencia cardiaca clínicamente relevante con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida

• antecedentes de arritmias sintomáticas

• tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes fármacos, los cuales pueden interaccionar dando lugar a efectos adversos potencialmente mortales (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8):

- fármacos que prolongan el intervalo QT y/o PR (ver secciones 4.4 y 4.5)

- midazolam administrado por vía oral (ver sección 4.5 para precauciones para la administración de midazolam por vía parenteral), triazolam (riesgo de sedación prolongada o incrementada, depresión respiratoria)

- simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis)

- alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno)

- rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

- quetiapina (riesgo de coma, ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Invirase: Invirase no puede tomarse como único inhibidor de la proteasa. Invirase debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir (ver sección 4.2).

Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por el VIH y que, por tanto, pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas a la infección por el VIH avanzada, incluyendo las infecciones oportunistas. A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas asociadas a la medicación administrada de forma conjunta.

Anomalías cardíacas de conducción y repolarización:

Se han observado prolongaciones de los intervalos QT y PR dependientes de la dosis en voluntarios sanos que recibieron Invirase potenciado con ritonavir (ver sección 5.1). Por lo tanto, el uso concomitante de Invirase potenciado con ritonavir con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o PR está contraindicado (ver sección 4.3).

Debido a que la magnitud de la prolongación del QT y del PR aumenta cuando aumentan las concentraciones de saquinavir, no debe excederse la dosis recomendada de Invirase potenciado con ritonavir. No se ha estudiado el uso de Invirase potenciado con ritonavir a una dosis de 2000 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día con respecto al riesgo de prolongación del QT por lo que no se recomienda. Se deben utilizar con precaución otros medicamentos que aumenten la concentración plasmática de Invirase potenciado con ritonavir.

Las mujeres y los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de presentar efectos en el intervalo QT y/o PR asociados a los medicamentos.

• Tratamiento clínico:

Se debe considerar la realización de electrocardiogramas basal y de seguimiento tras el inicio del tratamiento, por ej. en pacientes que estén tomando medicación concomitante que se sabe que aumenta la exposición a saquinavir (ver sección 4.5). Si aparecen signos o síntomas que indiquen arritmia cardiaca, se debe realizar un seguimiento continuo del ECG. Se debe interrumpir el tratamiento con Invirase potenciado con ritonavir si aparecen arritmias o si se produce prolongación del intervalo QT o PR.

Pacientes que inician el tratamiento con Invirase potenciado con ritonavir:

- Se debe realizar un ECG a todos los pacientes antes del inicio del tratamiento: los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben utilizar Invirase potenciado con ritonavir. Para los pacientes con un intervalo QT < 450 mseg, se recomienda un ECG durante el tratamiento.

- Para los pacientes naíve que inician el tratamiento con Invirase/ritonavir 500/100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días de tratamiento seguido de Invirase 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día después de 7 días y con un intervalo QT basal < 450 mseg, se aconseja un ECG durante el tratamiento después de aproximadamente 10 días de terapia.

- Los pacientes que manifiesten un posterior aumento del intervalo QT a > 480 mseg o prolongación durante el pre-tratamiento de > 20 mseg deben interrumpir el tratamiento con Invirase potenciado con ritonavir.

Pacientes estables con Invirase potenciado con ritonavir y que requieran medicación concomitante que pueda aumentar la exposición a saquinavir o pacientes con medicación que pueda aumentar la exposición a saquinavir y que requieran de forma concomitante Invirase potenciado con ritonavir cuando no haya alternativas terapéuticas disponibles y el beneficio supere el riesgo:

- Se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento concomitante: los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante (ver sección 4.5).

- Para los pacientes con un intervalo QT basal < 450 mseg, se debe realizar un ECG durante el tratamiento. Para los pacientes que manifiesten un posterior aumento del intervalo QT a > 480 mseg o un aumento de > 20 mseg después de comenzar el tratamiento concomitante, el médico debe utilizar el mejor juicio clínico para interrumpir bien el tratamiento de Invirase potenciado con ritonavir o el tratamiento concomitante o ambos.

• Información esencial para el paciente:

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes están completamente informados respecto a la siguiente información sobre anomalías cardíacas de conducción y repolarización:

- Se debe advertir a los pacientes que inicien el tratamiento con Invirase potenciado con ritonavir del riesgo arritmogénico asociado con la prolongación del intervalo QT y PR y que informen a su médico sobre cualquier signo o síntoma sospechoso de arritmia cardiaca (por ej. palpitaciones en el pecho, síncope, presíncope).

- Los médicos deben preguntar por cualquier antecedente familiar conocido de muerte súbita a edad temprana ya que esto puede indicar prolongación del QT congénita.

- Se debe advertir a los pacientes acerca de la importancia de no exceder la dosis recomendada.

- Se debe recordar a cada paciente (o a la persona que cuide al paciente) que lea el prospecto incluido en el envase de Invirase.

Hepatopatía: No se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes, por tanto, saquinavir/ritonavir debe usarse con precaución en esta población de pacientes. Invirase/ritonavir está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática descompensada (ver sección 4.3) Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consulte también la Ficha Técnica correspondiente de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica clínica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En base a datos limitados, no parece estar justificado el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se recomienda el seguimiento estrecho de la seguridad (incluyendo signos de arritmia cardiaca) y de la respuesta virológica debido a la mayor variabilidad de la exposición en esta población (ver secciones 4.2 y 5.2).En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes se han notificado casos de exacerbación de la insuficiencia hepática crónica, incluyendo hipertensión portal.

Insuficiencia renal: El aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la vía hepática la principal forma de metabolismo y excreción para saquinavir. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal no es necesario un ajuste inicial de la dosis. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescriba saquinavir/ritonavir a este grupo de pacientes.

Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: No se dispone de información sobre saquinavir potenciado y la información relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir no potenciado en pacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción es limitada. Se desconoce si los pacientes en estas condiciones podrían estar recibiendo niveles subterapéuticos de saquinavir.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y actividad de saquinavir potenciado con ritonavir en pacientes de menos de 2 años de edad infectados por VIH. No se han podido establecer recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos de 2 años de edad o mayores que sean eficaces y que estén por debajo del umbral en cuestion para la prolongación del intervalo QT y PR. Por lo tanto, el uso en esta población no está recomendando.

Adultos mayores de 60 años: La experiencia con Invirase en adultos mayores de 60 años es limitada. Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de presentar efectos en el intervalo QT y/o PR asociados a los medicamentos.

Intolerancia a la lactosa: Las cápsulas de Invirase 200 mg contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes con hemofilia: Se han notificado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquellos en los que se había interrumpido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser, por tanto, informados del riesgo de aumento de hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Interacciones CYP3A4: Saquinavir podría interaccionar y modificar la farmacocinética de otros fármacos sustratos del CYP3A4 y/o P-gp por lo que se debe utilizar con precaución. Inversamente, otros fármacos que inducen CYP3A4 también podrían reducir las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Puede ser necesario monitorizar la concentración plasmática de saquinavir. Ver Tabla 1, sección 4.5 para los fármacos con conocido y/o que tienen potencial para interaccionar con saquinavir y sus recomendaciones específicas.

Interacción con ritonavir: La dosis recomendada de Invirase y ritonavir es de 1000 mg de Invirase más 100 mg de ritonavir dos veces al día. Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asocian con un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha ocasionado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Interacción con tipranavir: El uso concomitante de saquinavir potenciado y tipranavir, administrados de forma conjunta con bajas dosis de ritonavir en un régimen doblemente potenciado, produce un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de saquinavir (ver sección 4.5). Por tanto, no se recomienda la administración conjunta de saquinavir potenciado y tipranavir, administrados a su vez de forma conjunta con bajas dosis de ritonavir.

Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se debe tener precaución si se utiliza Invirase/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina con una monitorización cuidadosa (ver sección 4.5).

Anticonceptivos orales: Se deben utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleen anticonceptivos orales a base de estrógenos, debido a que la concentración del etinil estradiol puede disminuir cuando se administra junto con Invirase/ritonavir (ver sección 4.5).

Glucocorticoides: No se recomienda el uso concomitante de saquinavir potenciado y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Interacción con efavirenz: Se ha demostrado que la combinación de saquinavir y ritonavir con efavirenz se asocia con un aumento del riesgo de toxicidad hepática; cuando saquinavir y ritonavir se administran de forma conjunta con efavirenz se debe monitorizar la función hepática. No se observaron alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir o efavirenz en los ensayos en voluntarios sanos o en pacientes infectados por VIH (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con Invirase no potenciado o con saquinavir en cápsulas blandas no potenciado han concluido. También han concluido un número limitado de estudios con Invirase potenciado con ritonavir o saquinavir en cápsulas blandas potenciado con ritonavir.

Las observaciones realizadas en los estudios de interacción de fármacos con saquinavir no potenciado podrían no ser representativas de los efectos observados en la terapia con saquinavir/ritonavir. Además, los resultados observados con saquinavir en cápsulas blandas podrían no predecir la magnitud de estas interacciones con Invirase/ritonavir.

Saquinavir se metaboliza a través del citocromo P450, con el isoenzima específico CYP3A4, responsable del 90 % del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto que saquinavir actúa como sustrato e inhibidor de la glicoproteína P (gpP) (ver “Otras interacciones potenciales”). Por tanto, los medicamentos que compartan esta misma vía metabólica o que modifiquen la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la gpP, podrían modificar la farmacocinética del saquinavir. De modo similar, el saquinavir podría también, a su vez, modificar la farmacocinética de otros medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 o de la gpP.

Ritonavir puede afectar a la farmacocinética de otros medicamentos porque es un potente inhibidor del CYP3A4 y la gpP. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se deben tener en consideración los efectos potenciales del ritonavir sobre otros medicamentos (ver Ficha Técnica o Resumen de Características del Producto de Norvir).

En base al hallazgo de la prolongación de los intervalos QT y PR dependientes de la dosis en voluntarios sanos que recibieron Invirase/ritonavir (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1), pueden producirse efectos aditivos en la prolongación del intervalo QT y PR. Por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de Invirase potenciado con ritonavir con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o PR. No se recomienda la combinación de Invirase/ritonavir con fármacos que aumenten la exposición a saquinavir y debe evitarse cuando existan alternativas terapéuticas disponibles. Si se considera necesario el uso concomitante debido a que el beneficio potencial para el

paciente supera el riesgo, se recomienda especial precaución (ver sección 4.4; para la información de los fármacos por separado, ver Tabla 1).

Tabla 1: Interacciones con otros medicamentos y recomendaciones posológicas

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Fármacos antirretrovirales Inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTIs)
- Zalcitabina y/o Zidovudina	- No ha concluido ningún estudio de interacción farmacocinética. - Se ha estudiado el uso de saquinavir no potenciado con zalcitabina y/o zidovudina en adultos. La absorción, la distribución y la eliminación de cada uno de los fármacos no varían cuando se usan de forma conjunta. La interacción con zalcitabina no es probable debido a que tiene diferentes rutas de metabolismo y excreción. Se observó una disminución del 25 % en el AUC de zidovudina (200 mg cada 8 horas) cuando se administró junto con ritonavir (300 mg cada 6 horas). La farmacocinética de ritonavir permaneció inalterada.	- No es necesario realizar ajustes de dosis.
Didanosina 400 mg dosis única (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)	4 30% AUC de saquinavir 4 25% C_máx de saquinavir -o- C_mín de saquinavir	No es necesario realizar ajustes de dosis.
Fumarato de disoproxilo de tenofovir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	4 1% AUC de saquinavir 4 7% C_máx de saquinavir o C_mín de saquinavir	No es necesario realizar ajustes de dosis.
Inhibidores no-nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTIsj
- Delavirdina (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Delavirdina (saquinavir no potenciado)	- \| 348% AUC de saquinavir. Hay datos limitados de seguridad sobre el uso de esta combinación y no se dispone de datos de eficacia. En un ensayo preliminar de pequeño tamaño, se produjo un aumento de las enzimas hepatocelulares en el 13 % de los sujetos durante las primeras semanas de tratamiento con la combinación de delavirdina y saquinavir (6 % con Grado 3 ó 4).	- Si se prescribe esta combinación, se deben monitorizar frecuentemente los cambios hepatocelulares.

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Efavirenz 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/200 mg qd o saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid o saquinavir/ritonavir 1200/100 mg qd)	^Saquinavir oEfavirenz	No es necesario realizar ajustes de dosis. Se debe monitorizar la función hepática (ver sección 4.4)
- Nevirapina (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Nevirapina (saquinavir no potenciado)	- -i- 24% AUC de saquinavir -o- AUC de nevirapina	- No es necesario realizar ajustes de dosis.
Inhibidores de la proteasa del HIV (PIs)
Atazanavir 300 mg qd (saquinavir/ritonavir 1600/100 mg qd)	t 60% AUC de saquinavir t 42% C_máx de saquinavir t 41% AUC de ritonavir t 34% C_máx de ritonavir o Atazanavir No existen datos clínicos de la combinación de saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid y atazanavir.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Fosamprenavir 700 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	l 15% AUC de saquinavir l 9% C_máx de saquinavir l 24% C_mín de saquinavir (se mantuvo por encima del límite fijado para alcanz ar eficacia terapéutica.)	No es necesario realizar ajustes de dosis de Invirase/ritonavir.
- Indinavir (saquinavir/ritonavir)	- Dosis bajas de ritonavir aumentan la concentración de indinavir.	El aumento de las concentraciones de indinavir puede originar nefrolitiasis.
- Indinavir 800 mg tid (saquinavir 6001200 mg dosis única)	- \| 4,6-7,2 veces AUC de saquinavir o Indinavir No se dispone de datos de seguridad y eficacia sobre esta combinación. No se han establecido dosis adecuadas para esta combinación.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg bid (saquinavir 1000 mg bid en combinación con 2 ó 3 NRTIs)	0 Saquinavir 1 Ritonavir (su eficacia como potenciador no se modificó). o Lopinavir (comparado con el uso previo de lopinavir no potenciado)	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
- Nelfinavir 1250 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	- t 13% AUC de saquinavir (IC 90%: ¿27 - t 74) t 9% C_máx de saquinavir (IC 90%: ¿27 - t 61) ¿ 6% AUC de nelfinavir (IC 90%: ¿28 - t 22) ¿ 5% C_máx de nelfinavir (IC 90%: ¿23 - t 16)	- Combinación no recomendada.
Ritonavir 100 mg bid (saquinavir 1000 mg bid)	t Saquinavir -o- Ritonavir En pacientes infectados por el VIH, Invirase o saquinavir en cápsulas blandas en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, proporciona una exposición sistémica de saquinavir similar o superior a la alcanzada con 1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas, tres veces al día, durante un periodo de 24 horas (ver sección 5.2).	Esta es la combinación posológica autorizada. No es necesario realizar ajustes de dosis.
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir)	¿ 78% C_mín de saquinavir Adultos VIH positivos con experiencia a múltiples tratamientos que recibían una terapia combinada que incluía inhibidores de la proteasa doblemente potenciados.	No se recomienda la administración concomitante de tipranavir, administrado de forma conjunta con bajas dosis de ritonavir, con saquinavir/ritonavir. Si esta combinación se considerase necesaria, se recomienda firmemente fortalecer la monitorización de los niveles plasmáticos de saquinavir (ver sección 4.4).
Inhibidor de la_ fusión del HIV
Enfuvirtida (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	o Saquinavir o Enfuvirtida No se han observado interacciones clínicamente significativas.	No es necesario realizar ajustes de dosis.

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Antagonista CCR5 del VIH
Maraviroc 100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	Maraviroc AUC₁₂ \| 9,77 Maraviroc C_máx: t 4,78 No se han medido las concentraciones de saquinavir/ritonavir, no se espera ningún efecto.	No es necesario realizar ajustes de dosis de saquinavir/ritonavir. Se debe reducir la dosis de maraviroc a 150 mg bid y hacer seguimiento.
Otros medicamentos Antagonista del adrenoreceptor alfa-1
Alfuzosina	Se espera que el uso concomitante de alfuzosina y saquinavir/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de alfuzosina.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de aumentar la concentración de alfuzosina, lo que puede dar lugar a hipotensión.
Antiarrítmicos
Bepridilo Lidocaína (sistémica) Quinidina Hidroquinidina (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de bepridilo, lidocaína sistémica, quinidina o hidroquinidina pueden aumentar cuando se administran junto con Invirase/ritonavir.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Amiodarona flecainida propafenona (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de amiodarona, flecainida o propafenona pueden aumentar cuando se administran junto con Invirase/ritonavir.	Contraindicadas en combinación con Invirase/ritonavir debido al riesgo de arritmias cardíacas potencialmente mortales (ver sección 4.3).
Dofetilida (saquinavir/ritonavir)	Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de Invirase/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Ibutilida Sotalol (saquinavir/ritonavir)		Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Anticoagulantes
Warfarina (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se administra de forma conjunta con Invirase/ritonavir.	Se recomienda monitorizar el INR (razón internacional normalizada).
Anticonvulsivos
- Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido estudiada. Estos medicamentos inducirán al CYP3A4 y por lo tanto, pueden disminuir las concentraciones de saquinavir..	Utilizar con precaución. Se recomienda monitorizar la concentración plasmática de saquinavir (ver sección 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Antidepresivos
Antidepresivos tricíclicos (ej. amitriptilina, imipramina, clomipramina) (saquinavir/ritonavir)	Invirase/ritonavir pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Maprotilina	Los isoenzimas CYP2D6 y CYP 1A2 del citocromo P450 parecen estar implicados en el metabolismo de la maprotilina. Asociada con la prolongación de los intervalos QTc.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
- Nefazodona (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. - Nefazodona inhibe al CYP3A4. Las concentraciones de saquinavir pueden aumentar.	Combinación no recomendada. Utilizar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas. Se recomienda la monitorización de la toxicidad de saquinavir (ver sección 4.4)
-Trazodona (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de trazodona en plasma pueden aumentar. Se han observado reacciones adversas como náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración conjunta de trazodona con ritonavir.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Preparaciones antigotosas
Colchicina	Se espera que el uso concomitante de colchicina y saquinavir/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de colchicina debido a la inhibición de P-gp y/o CYP3A4 por el inhibidor de proteasa.	Debido al posible aumento de la toxicidad relacionada con colchicina (acontecimientos neuromusculares incluyendo rabdomiólisis), no se recomienda el uso concomitante con saquinavir/ritonavir, especialmente en el caso de insuficiencia renal o hepática (ver sección 4.4)
Antihistamínicos
Terfenadina Astemizol (saquinavir/ritonavir)	t AUC de terfenadina, asociada con una prolongación de los intervalos QTc. Es probable que se produzca una interacción similar con astemizol.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Mizolastina (saquinavir/ritonavir)		Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Antiinfecciosos
- Claritromicina (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. La claritromicina es sustrato de CYP3A4 y está asociada a la prolongación de QT.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio) - Claritromicina 500 mg bid (saquinavir no potenciado 1200 mg tid)	Interacción - f 177 % AUC de saquinavir f 187 % C_máx de saquinavir f 40 % AUC de claritromicina f 40 % Cmáx de claritromicina	Recomendaciones relativas a la administración conjunta - Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
- Eritromicina (saquinavir/ritonavir) - Eritromicina 250 mg qid (saquinavir no potenciado 1200 mg tid)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. La eritromicina es sustrato de CYP3A4 y está asociada con una prolongación de QT - f 99 % AUC de saquinavir - f 106 % Cmax de saquinavir	- Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4). - Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Ácido fusídico (saquinavir/ritonavir)	- No estudiada. La administración conjunta de ácido fusídico con Invirase/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de ácido fusídico como de saquinavir/ritonavir.
- Antibióticos estreptogramíneos (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. - Los antibióticos estreptogramíneos tales como quinupristina/dalfopristina inhiben al CYP3A4. Las concentraciones de saquinavir pueden aumentar.	Utilizar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. (ver sección 4.4)
- Halofantrina Pentamidina Esparfloxacino (saquinavir/ritonavir)		- Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Antifúngicos
Ketoconazol 200 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	-o- AUC de saquinavir -o- Cmáx de saquinavir o AUC de ritonavir o Cmáx de ritonavir f 168% AUC de ketoconazol (IC 90%: 146%-193%) f 45% Cmáx de ketoconazol (IC 90%: 32%-59%)	No es necesario realizar ajustes de dosis cuando saquinavir/ritonavir se combina con < 200 mg/día de ketoconazol. No se recomiendan altas dosis de ketoconazol (> 200 mg/día).
- Itraconazol (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. - Itraconazol es un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4. Existe la posibilidad de interacción.	Utilizar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir (ver sección 4.4).
Fluconazol/miconazol (saquinavir/ritonavir)	La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. Ambos fármacos son inhibidores del CYP3A4 y podrían aumentar la concentración de saquinavir en plasma.	Utilizar con precaución debido a posibles arritmias cardiacas. Se recomienda monitorización clínica de la toxicidad de saquinavir (ver sección 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Antimicobacterianos
Rifampicina 600 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	En un estudio clínico, 11 de los 17 voluntarios sanos (65 %) desarrollaron toxicidad hepatocelular grave con elevaciones en los niveles de transaminasas de hasta > 20 veces el límite superior de normalidad, tras la administración conjunta durante un intervalo de 1 a 5 días.	La rifampicina está contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir (ver sección 4.3).
Rifabutina 150 mg q3d (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) en voluntarios sanos	X 13% AUC_0-12 de saquinavir (IC 90%: 31X - 9T) X 15% C_máx de saquinavir (IC 90%: 32X - 7\|) -o- AUC_0-i₂ de ritonavir (IC 90%: 10X - 9\|) o C_máx de ritonavir (IC 90%: 8X - 7\|) Fracción activa de rifabutina* T 134% AUC0-72 (IC 90% 109%-162%) Fracción activa de rifabutina * T 130% Cmáx (IC 90% 98%-167%) T 53% AUC_0-72 de rifabutina (IC 90% 36%-73%) T 86% C_máx de rifabutina (IC 90% 57%-119%) * Suma de rifabutina + metabolito de rifabutina 25-O-desacetilo	Para prevenir el posible desarrollo de resistencia a la rifabutina en pacientes coinfectados con TB y VIH, la dosis recomendada de rifabutina es 150 mg cada dos días o tres veces por semana, sin modificar la dosis de saquinavir/ritonavir (1000/100 mg bid). Se recomienda monitorizar la neutropenia y los niveles de enzimas hepáticos debido a un aumento esperado en la exposición a rifabutina.
Antipsicóticos
Quetiapina	Se espera que las concentraciones de quetiapina aumenten debido a la inhibición del CYP3A por saquinavir/ritonavir.	La administración concomitante de Invirase y quetiapina está contraindicada ya que puede aumentar la toxicidad relacionada con quetiapina. El aumento de las concentraciones plasmáticas de quetiapina puede conducir al coma (ver sección 4.3).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Benzodiazepinas
Midazolam 7,5 mg dosis única (oral) (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	t 12,4 veces AUC de midazolam t 4,3 veces C_máx de midazolam t de 4,7 h a 14,9 h t_1/2 de midazolam No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de saquinavir potenciado con ritonavir y midazolam intravenoso. Los estudios de otros moduladores del CYP3A y midazolam i.v. sugieren un posible aumento de 3-4 veces de los niveles plasmáticos de midazolam.	La administración conjunta de Invirase/ritonavir con midazolam administrado por vía oral está contraindicada (ver sección 4.3). La administración conjunta de Invirase y midazolam por vía parenteral debe utilizarse con precaución. Si se administra de forma conjunta Invirase con midazolam parenteral, debe hacerse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o lugar similar que asegure una monitorización clínica estrecha y un tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse el ajuste de dosis, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam.
Alprazolam Clorazepato Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con Invirase/ritonavir.	Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes considerando los efectos sedantes. Puede ser necesaria una disminución de la dosis de la benzodiazepina.
Triazolam (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de triazolam pueden aumentar cuando se administra junto con Invirase/ritonavir.	Contraindicado en combinación con Invirase/ritonavir debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depresión respiratoria (ver sección 4.3).
Bloqueadores de los canales de calcio
Felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administren junto con Invirase/ritonavir.	Se recomienda precaución y monitorización clínica de los pacientes.

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Corticosteroides
- Dexametasona (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. - La dexametasona induce al CYP3A4 y podría disminuir las concentraciones de saquinavir.	Utilizar con precaución. Se recomienda monitorización de las concentraciones plasmáticas de saquinavir (ver sección 4.4)
Propionato de fluticasona 50 mcg qid, intranasal (ritonavir 100 mg bid)	t Propionato de fluticasona l 86% Cortisol intrínseco (IC 90%: 82%-89%) Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y la supresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.	No se recomienda la administración concomitante de saquinavir potenciado y propionato de fluticasona y otros corticosteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A (ej. budesonida), salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver sección 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos o cambiar a un glucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (ej. beclometasona). En caso de retirada de los glucocorticoides, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante un mayor período de tiempo.
Antagonista del receptor de endotelina
Bosentán	No estudiada. El uso concomitante de bosentán y saquinavir/ritonavir puede aumentar los niveles plasmáticos de bosentán y puede disminuir los niveles plasmáticos de saquinavir/ritonavir.	Puede ser necesario realizar ajustes de dosis de bosentán. Cuando bosentán se administra concomitantemente con saquinavir/ritonavir, se debe hacer seguimiento de la tolerabilidad del paciente a bosentán. También se recomienda hacer seguimiento de la terapia VIH del paciente.
Medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-P
Glucósidos digitálicos
Digoxina 0,5 mg dosis única (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	t 49% AUC_0-72 de digoxina t 27% C_máx de digoxina Los niveles de digoxina pueden diferir a lo largo del tiempo. Pueden esperarse importantes aumentos de digoxina cuando se introduce saquinavir/ritonavir en pacientes ya tratados con digoxina.	Se debe tener precaución cuando se administren de forma conjunta Invirase/ritonavir y digoxina. Se debe monitorizar la concentración plasmática de digoxina y, si es necesario, se debe considerar una reducción de la dosis de digoxina.

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Antagonista del receptor-H2 de la histamina
- Ranitidina (saquinavir/ritonavir) - Ranitidina (saquinavir no potenciado)	- La interacción entre Invirase/ritonavir y ranitidina no ha sido evaluada. - t 67 % AUC de saquinavir	- No se considera que este aumento sea clínicamente relevante. No se recomienda el ajuste de dosis de saquinavir.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Pravastatina Fluvastatina (saquinavir/ritonavir)	La interacción no ha sido estudiada. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente del CYP3A4. No se puede excluir la interacción a través de las proteínas de transporte.	Interacción desconocida. Si no se dispone de un tratamiento alternativo, utilizar bajo estrecha monitorización (ver sección 4.4).
Simvastatina Lovastatina (saquinavir/ritonavir)	tt Simvastatina tt Lovastatina Las concentraciones plasmáticas son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4.	El aumento de las concentraciones de simvastatina y lovastatina se ha asociado con rabdomiólisis. Estos medicamentos están contraindicados para su uso con Invirase/ritonavir (ver sección 4.3).
Atorvastatina (saquinavir/ritonavir)	El metabolismo de atorvastatina es menos dependiente del CYP3A4.	Cuando se utiliza con Invirase/ritonavir, se debe administrar la menor dosis posible de atorvastatina y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado en relación a los signos/síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, aumento de creatinina quinasa plasmática, ver sección 4.4).
Inmunosupresores
Tacrolimus	Tacrolimus es substrato de CYP3A4 y de la glicoproteina-P. Se espera que el uso concomitante de tacrolimus y saquinavir/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de tacrolimus. Tacrolimus puede estar asociado con torsades de pointes.	Contraindicado en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Ciclosporina Rapamicina (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de estos medicamentos aumentan cuando se administran junto con Invirase/ritonavir.	Es necesario realizar una monitorización de estos fármacos inmunosupresores cuando se administren junto con Invirase/ritonavir.
Agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada
Salmeterol	Se espera que el uso concomitante de salmeterol y saquinavir/ritonavir aumente los niveles plasmáticos de salmeterol.	Combinación no recomendada ya que puede aumentar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares cuando se asocia con salmeterol, incluyendo prolongación QT, palpitaciones y taquicardia sinusal (ver sección 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Analgésicos narcóticos
Metadona 60-120 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	-1 19 % AUC de metadona (IC 90 %: de 9 % a 29 %) Ninguno de los 12 pacientes experimentó síndrome de abstinencia.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Neurolépticos
Pimozida (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de pimozida pueden aumentar cuando se administra de forma conjunta con Invirase/ritonavir. Pimozida es sustrato de CYP3A4 y está asociada con una prolongación de QT.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Clozapina Haloperidol Clorpromazina Mesoridazina Fenotiazinas Sertindol Sultoprida Tioridazina Ziprasidona (saquinavir/ritonavir)		Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Anticonceptivos orales
Etinil estradiol (saquinavir/ritonavir)	La concentración de etinil estradiol puede disminuir cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.	Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se administren de forma conjunta anticonceptivos orales estrogénicos (ver sección 4.4).
Inhibidores de la_ fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5)
- Sildenafilo (saquinavir/ritonavir) - Sildenafilo 100 mg (dosis única) (saquinavir no potenciado 1200 mg tid)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada. - -o- Saquinavir t 140 % C_máx de sildenafilo t 210 % AUC de sildenafilo - El sildenafilo es un sustrato del CYP3A4.	- Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Vardenafilo (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de vardenafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Tadalafilo (saquinavir/ritonavir)	Las concentraciones de tadalafilo pueden aumentar cuando se administre junto con Invirase/ritonavir.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Inhibidores de la bomba de	protones
Omeprazol 40 mg qd (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	t 82% AUC de saquinavir (IC 90 %: 44-131 %) t 75% C_máx de saquinavir (IC 90 %: 38-123 %) -o- Ritonavir	Combinación no recomendada.
Otros inhibidores de la bomba de protones (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid)	No hay datos disponibles de la administración concomitante de Invirase/ritonavir con otros inhibidores de la bomba de protones.	Combinación no recomendada.
Otros
Alcaloides del cornezuelo de centeno (ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (saquinavir/ritonavir)	Invirase/ritonavir puede aumentar la exposición a los alcaloides del cornezuelo de centeno y, por lo tanto, aumentar el potencial de toxicidad aguda de los alcaloides del cornezuelo de centeno.	El uso concomitante de Invirase/ritonavir y los alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicado (ver sección 4.3).
- Zumo de pomelo (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Zumo de pomelo (dosis única) (saquinavir no potenciado)	- \| 50% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración normal) - t 100% de saquinavir (zumo de pomelo de concentración doble)	- No se cree que este aumento sea clínicamente relevante. No se requiere ajustar la dosis.
- Cápsulas de ajo (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Cápsulas de ajo (dosis diaria aproximada equivalente a dos dientes de ajo de 4 g) (saquinavir no potenciado 1200 mg tid)	- ¿51 % AUC de saquinavir ¿ 49 % C_valle de saquinavir (en las 8 horas posteriores a la dosis) ¿ 54 % C_máx de saquinavir	- Los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y pérdida de respuesta virológica y posible resistencia a uno o más componentes del régimen antirretroviral.

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
- Hipérico (saquinavir/ritonavir)	- La interacción con Invirase/ritonavir no ha sido evaluada.
- Hipérico (saquinavir no potenciado)	- Los niveles plasmáticos de saquinavir no potenciado pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos y/o de proteínas transportadoras.	- Las preparaciones a base de hierbas que contienen Hipérico no se deben usar concomitantemente con Invirase. Si un paciente está tomando Hipérico, se debe interrumpir el Hipérico, comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir. Los niveles de saquinavir pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico y puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir. El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante al menos 2 semanas después de suspender el tratamiento.
Otras interacciones potenciales Medicamentos que son sustratos del CYP3A4
ej. dapsona, disopiramida, quinina, fentanilo y alfentanilo	Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de Invirase/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Medicamentos gastroenterológicos
Metoclopramida	Se desconoce si los medicamentos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal pudieran dar lugar a concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir.
Cisaprida (saquinavir/ritonavir)	Aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de Invirase/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.	Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).
Difemanilo (saquinavir/ritonavir)		Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Medicamento por área terapéutica (dosis de Invirase utilizada en el estudio)	Interacción	Recomendaciones relativas a la administración conjunta
Vasodilatadores (periféricos)
Vincamina IV		Contraindicada en combinación con Invirase/ritonavir debido a la posibilidad de arritmias cardiacas potencialmente mortales (ver secciones 4.3 y 4.4).

Leyenda: l disminución, í aumento, -o- inalterado, tí notablemente aumentado

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo: La evaluación de los estudios en animales de experimentación no ha indicado efectos nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada: en raras ocasiones se han notificado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearse durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto (ver sección 5.3).

Lactancia: No hay datos de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la secreción de saquinavir en la leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Invirase sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es reducida. Se han notificado casos de vértigo, fatiga y alteración visual durante el tratamiento con Invirase. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

Se dispone de datos limitados obtenidos de dos ensayos en los que se evaluó la seguridad de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día), usado en combinación con dosis bajas de ritonavir (100 mg, dos veces al día) en 311 pacientes durante 48 semanas como mínimo.

Las siguientes reacciones adversas, con al menos una posible relación con saquinavir potenciado con ritonavir, fueron notificadas con más frecuencia: náuseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencias y dolor abdominal.

Las siguentes reacciones adversas fueron notificadas como muy graves (grado 3 y 4): anemia, diabetes mellitus, diarrea, náuseas, vómitos y fatiga.

Con el fin de conocer las recomendaciones detalladas relativas a los ajustes de dosis y las reacciones adversas relacionadas con cada fármaco, para ritonavir y otros medicamentos usados en combinación con saquinavir, los médicos deben consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de los mismos.

En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas de dos ensayos pivotales de saquinavir en cápsulas blandas (1000 mg, dos veces al día) usado en combinación con dosis bajas de rinotavir (100 mg, dos veces al día) durante 48 semanas como mínimo. También se incluyen reacciones adversas graves y no graves obtenidas de notificaciones espontáneas en la fase de post-comercialización, para las cuales no se puede excluir una relación causal con saquinavir.

Las reacciones adversas se ordenan según el sistema de clasificación por órganos del sistema MedDRA. Las categorías de frecuencia de acuerdo a la convención MedDRA son: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2: Incidencia de las reacciones adversas y anomalías de laboratorio destacables, observadas en los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización en pacientes adultos.

Sistema Corporal Frecuencia de la reacción	Reacciones Adversas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes	Disminución en el recuento de plaquetas
Frecuentes	Anemia, disminución de hemoglobina, disminución en el recuento de linfocitos, disminución en el recuento de células sanguíneas blancas
Poco frecuentes	Neutropenia
Trastornos oculares
Poco frecuentes	Alteración visual
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes	Hypersensitivity
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes	Aumento de colesterol en sangre, aumento de triglicéridos en sangre,
Frecuentes	Diabetes mellitus, anorexia, aumento del apetito
Poco frecuentes	Pérdida de apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	Disminución de la libido, trastorno del sueño
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Parestesia, neuropatía periférica, vértigo, disgeusia, dolor de cabeza
Poco frecuentes	Somnolencia, convulsiones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes	Disnea
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Diarrea, náuseas
Frecuentes	Vómitos, distensión abdominal, dolor abdominal, dolor supraabdominal, estreñimiento, sequedad de boca, dispepsia, eructo, flatulencia, labios secos, heces blandas
Poco frecuentes	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes	Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la lipoproteína de baja densidad
Frecuentes	Aumento de bilirrubina en sangre, aumento de amilasa en sangre

Sistema Corporal Frecuencia de la reacción	Reacciones Adversas
Poco frecuentes	Hepatitis, ictericia
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes	Aumento de creatinina en sangre,
Poco frecuentes	Insuficiencia renal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Alopecia, piel seca, eczema, lipoatrofia, prurito, sarpullido.
Poco frecuentes	Síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis bullosa
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjutivo
Frecuentes	Espasmos musculares
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Astenia, fatiga, aumento del tejido graso, malestar
Poco frecuentes	Ulceración de la mucosa

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de aumento de hemorragias que incluyen hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Se han noticado casos de aumento de la CPK, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos. Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

d Población pediátrica

Se dispone de datos limitados de seguridad procedentes de un estudio pediátrico (NV20911, n=18) en el cual se ha estudiado la seguridad de las cápsulas duras de saquinavir (50 mg/kg bid (bid: dos veces al día), sin exceder 1000 mg bid) usado en combinación con una dosis baja de ritonavir en solución oral (3 mg/kg bid para un peso corporal de 5 a <15 kg, 2,5 mg/kg bid para un peso corporal de 15 a 40 kg y 100 mg bid para un peso corporal >40 kg) en pacientes pediátricos entre 4 meses y 6 años de edad.

Cuatro pacientes del estudio presentaron cinco efectos adversos que se consideró que estaban relacionados con el tratamiento del ensayo. Estos efectos fueron vómitos (3 pacientes), dolor abdominal (1 paciente) y diarrea (1 paciente). En este estudio no se observaron efectos adversos inesperados.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia acerca de la sobredosis con saquinavir es limitada. Mientras que la sobredosis aguda o crónica con saquinavir no provocó complicaciones importantes, en combinación con otros inhibidores de la proteasa se han observado signos y síntomas de sobredosis tales como debilidad general, fatiga, diarrea, náuseas, vómitos, pérdida del pelo, sequedad de boca, hiponatremia, pérdida de peso e hipotensión ortostática. No existe un antídoto específico para la sobredosis con saquinavir. El tratamiento de la sobredosis con saquinavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y del ECG y la vigilancia del estado clínico del paciente. Si fuera necesario, se considerará evitar una mayor absorción. Es probable que la diálisis no resulte útil para una eliminación significativa del fármaco debido a la fuerte unión de saquinavir a proteínas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral, código ATC J05AE01.

Mecanismo de acción: La proteasa del VIH es una enzima viral necesaria para la división específica de las poliproteínas virales gag y gag-pol. Saquinavir inhibe selectivamente la proteasa del VIH, por lo que impide la formación de partículas infecciosas y maduras del virus.

Prolongación del QTy del PR en el electrocardiograma: Los efectos de las dosis terapéutica (1000/100 mg dos veces al día) y supraterapéutica (1500/100 mg dos veces al día) de Invirase/ritonavir en el intervalo QT fueron evaluados en un ensayo cruzado de 4 vías, doble ciego,controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg) en voluntarios sanos de ambos sexos con edades de 18 a 55 años (N=59). En el Día 3 de dosificación, las medidas del ECG fueron realizadas durante un periodo de 20 horas. El Día 3 fue el momento elegido debido a que en un estudio farmacocinético de dosis múltiple de 14 días realizado previamente, la exposición farmacocinética fue máxima en dicho día. En el Día 3, los valores de la C_máx media fueron aproximadamente 3 veces y 4 veces mayores con las dosis terapéutica y supraterapéutica, respectivamente, con relación a la Cmáx media observada en el estado de estacionario con la dosis terapéutica administrada a pacientes VIH. En el Día 3, el límite superior del intervalo de confianza unilateral al 95% de la diferencia máxima del QTcS corregido (QT corregido según la frecuencia cardíaca específica del estudio) para la pre-dosis basal, entre los brazos del fármaco activo y del placebo fue > 10 mseg para los dos grupos de tratamiento de Invirase potenciado con ritonavir (ver resultados en la Tabla 3). Mientras que la dosis supraterapéutica de Invirase/ritonavir pareció tener un mayor efecto en el intervalo QT que la dosis terapéutica de Invirase/ritonavir, no se tiene la certeza de si se ha observado el efecto máximo de ambas dosis. El 11% y el 18% de los sujetos en el brazo terapéutico y en el supraterapéutico, respectivamente, tuvieron un QTcS entre 450 y 480 mseg. En este estudio no hubo prolongación del QT > 500 mseg ni torsade de pointes (ver también sección 4.4).

Tabla 3: Valor máximo (media) del ddQTcS¹’ (mseg) en el día 3 para la dosis terapéutica de Invirase/ritonavir, dosis supraterapéutica de Invirase/ritonavir y el control activo moxifloxacino en voluntarios sanos en estudios exhaustivos del intervalo QT (TQT)

Tratamiento	Tiempo tras la dosis	Media del ddQTcS	Error estándar	Límite superior del IC al 95% de ddQTcS
Invirase/ritonavir 1000/100 mg BID	12 horas	18,86	1,91	22,01
Invirase/ritonavir 1500/100 mg BID	20 horas	30,22	1,91	33,36
MoxifloxacinoA	4 horas	12,18	1,93	15,36
^t Diferencia, entre los brazos de tratamiento activo y place			ro, en el QTcS corregido (dd:

Derived Difference) de la pre-dosis basal ^A Se administraron 400 mg sólo en el Día 3

0319 0337

Nota: En este estudio, el QTcS fue QT/RR ^, para hombres y QT/RR ^, para mujeres, que es similar a la corrección de Fridericia (QTcF=QT/RR^0,333).

En este estudio también se observó un intervalo PR > 200 mseg en el 40% y en el 47% de los sujetos que en el Día 3 recibieron Invirase/ritonavir 1000/100 mg dos veces al día y 1500/100 mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron intervalos PR de > 200 mseg en el 3% de los sujetos en el grupo de control activo (moxifloxacino) y en el 5% en el brazo de placebo. Los valores máximos (media) de los cambios en el intervalo del PR con relación a la pre-dosis basal fueron 25 mseg y 34 mseg en los dos grupos de tratamiento de Invirase potenciado con ritonavir, 1000/100 mg dos veces al día y 1500/100 mg dos veces al día, respectivamente (ver también sección 4.4).

Se produjeron acontecimientos de síncope/presíncope con una frecuencia mayor de la esperada y se observaron más frecuentemente con el tratamiento con saquinavir (11 de 13). No está clara la relevancia clínica de los hallazgos de este estudio en voluntarios sanos por lo que respecta al uso de Invirase/ritonavir en pacientes infectados por VIH, pero deben evitarse dosis de Invirase /ritonavir que excedan de 1000/100 mg dos veces al día.

Se evaluó el efecto del inicio del tratamiento con una pauta posológica de Invirase/ritonavir 500 /100 mg dos veces al día en combinación con 2 NRTIs durante los primeros 7 días de tratamiento seguido de Invirase/ritonvair 1000 /100 mg dos veces al día en combinación con 2 NRTIs en los siguientes 7 días en el intervalo QTc, farmacocinética y carga viral en un estudio abierto observacional de 2 semanas en 23 pacientes naíve infectados con VIH-1 que iniciaron el tratamiento con Invirase/ritonavir. Las mediciones de ECG y farmacocinética se recogieron los días 3, 4, 7, 10 y 14 de tratamiento con el tratamiento de Invirase/ritonavir modificado. La variable principal del estudio fue el cambio máximo respecto al valor inicial antes de la dosis densa (promedio) en QTcF (AQTcFdensa). La pauta de Invirase/ritonavir modificada redujo el AQTcF_densa máximo medio en la primera semana de tratamiento en comparación con el mismo valor en voluntarios sanos que reciben la pauta posológica estándar de Invirase/ritonavir en el estudio TQT en el día 3 (Tabla 4) basada en un estudio cruzado en una población diferente. Sólo 2/21 de los pacientes (9%) en todos los días del estudio tuvieron un cambio de QTcF máximo respecto al valor basal antes de la dosis densa > 30 ms tras la administración de la pauta modificada de Invirase/ritonavir en la población de pacientes naíve infectados con VIH-1; y el cambio medio máximo respecto al valor basal antes de la dosis densa en QTcF fue < 10 ms en todos los días del estudio. Estos resultados sugieren que la sensibilidad del intervalo QTc se reduce con la pauta posológica de Invirase/ritonavir modificada, basada en un estudio cruzado en una población diferente (Tabla 4). El porcentaje de pacientes con una prolongación del intervalo PR> 200 ms notificada en este estudio varió de 3/22 (14%) (día 3) a 8/21 (38%) (día 14).

Tras la pauta de Invirase/ritonavir modificada, la exposición a saquinavir durante la primera semana alcanzó su valor máximo en el Día 3 y bajó a la exposición más baja en el Día 7 con efectos de inducción de ritonavir, mientras que en el Día 14 los parámetros farmacocinéticos de saquinavir (tras dosis completas de Invirase/ritonavir en la segunda semana) se aproximaron al rango de los valores

medios históricos para los valores en estado estacionario de saquinavir en pacientes infectados por VIH-1 (Tabla 9). La C_max media de Invirase con la pauta de Invirase/ritonavir modificada fue aproximadamente un 53-83% más baja en los días del estudio en los pacientes infectados por VIH-1 en relación con la C_max media alcanzada en voluntarios sanos en el estudio TQT en el Día 3. En todos los pacientes naíve que recibieron la pauta posológica de Invirase/ritonavir modificada durante el periodo de tratamiento de 2 semanas se observaron descensos continuos en VIH-ARN, lo que sugiere una supresión viral de VIH durante el tiempo del estudio. La eficacia a largo plazo no ha sido evaluada con la pauta modificada.

Tabla 4: Resumen de los parámetros del electrocardiograma tras la administración de la pauta de Invirase/ritonavir modificada en pacientes naíve en tratamiento infectados con VIH-1 que inician el tratamiento con Invirase/ritonavir

Parámetro

Día 3

500/100

(n=22)

Día 4

500/100

(n=21)

Día 7

500/100

(n=21)

Día 10 1000/100 mg

(n=21)

Día 14 1000/100 mg

(n=21)

Estudio TQT Día 3* (n=57)

AQTcF ms (SD)

densa

máximo medio

3,26 ± 7,01

0,52 ± 9,25

7,13 ± 7,36

11,97 ± 11,55

7,48 ± 8,46

32,2 ± 13,4

Pacientes con AQTcF máximo> 30

densa

ms (%)

2/21 (9%)

29/57

(51%)

*Datos históricos del estudio exhaustivo QT realizado en voluntarios sanos

Actividad antiviral in vitro: Saquinavir presenta actividad antiviral contra un panel de cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH-1 con valores característicos de la CE₅₀ y CE₉₀ dentro del rango de 1-10 nM y 5-50 nM respectivamente, sin diferencias aparentes entre los subtipos B y no-B. La correspondiente CE₅₀ ajustada al suero (50 % suero humano) varió de 25-250 nM. Aislados clínicos del VIH-2 presentaron valores de la CE₅₀ dentro del rango de 0,3-2,4 nM.

Resistencia

Actividad antiviral según el genotipo y el fenotipo basal:

Los límites clínicos genotípicos y fenotípicos predictivos de la eficacia clínica de saquinavir potenciado con ritonavir se han obtenido a partir del análisis retrospectivo de los ensayos clínicos RESIST 1 y 2 y del análisis de una cohorte hospitalaria numerosa (Marcelin et al. 2007).

El fenotipo de saquinavir basal (cambio de sensibilidad con relación a la referencia, Ensayo PhenoSense) demostró ser un factor predictivo del resultado virológico. Primero se observó una disminución de la respuesta virológica cuando el cambio excedía las 2,3 veces; mientras que cuando el cambio excedía las 12 veces no se observó beneficio virológico.

Marcelin et al. (2007) identificaron nueve codones de la proteasa (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) que estaban asociados a la disminución de la respuesta virológica a saquinavir/ritonavir (1000/100 mg dos veces al día) en 138 pacientes naíve a saquinavir. La presencia de 3 o más mutaciones estuvo asociada a una respuesta reducida a saquinavir/ritonavir. La relación entre el número de estas mutaciones asociadas a resistencia a saquinavir y la respuesta virológica fue confirmada en un ensayo clínico independiente (RESIST 1 y 2) en una población de pacientes muy pretratados, incluyendo un 54% que habían recibido tratamiento previo con saquinavir (p=0,0133; ver Tabla 5). La mutación G48V, previamente identificada in vitro como una mutación por saquinavir, estuvo presente al inicio en el virus de tres pacientes, ninguno de los cuales respondió al tratamiento.

Tabla 5: Respuesta virológica a saquinavir/ritonavir según el número de mutaciones asociadas a resistencia a saquinavir en la basal

Número de mutaciones asociadas a resistencia a saquinavir en la basal*	Marcelin et al. (2007) Población na'íve a SQV		RESIST 1 y 2 Población na'íve/con experiencia a SQV
	N=138	Cambio desde la basal del ARN del VIH-1 en plasma en las semanas 12-20	N=114	Cambio desde la basal del ARN del VIH-1 en plasma en la semana 4
0	35	-2,24	2	-2,04
1	29	-1,88	3	-1,69
2	24	-1,43	14	-1,57
3	30	-0,52	28	-1,41
4	9	-0,18	40	-0,75
5	6	-0,11	17	-0,44
6	5	-0,30	9	0,08
7	0	-	1	0,24

Listado de mutaciones de saquinavir: L10F/I/M/R/V, I15a V82A/F/S/T, I84V, L90M

/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T,

Resultados clínicos de los ensayos en pacientes naive y con experiencia en el tratamiento

En el ensayo MaxCmin-1, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir, dos veces al día, en combinación con 2 inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTIs)/inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTIs) se comparó con 800/100 mg de indinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs-NNRTIs en aproximadamente 300 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa). La combinación de saquinavir y ritonavir mostró una actividad virológica superior al brazo de indinavir y ritonavir, si el cambio del tratamiento asignado se evaluaba como fallo virológico.

En el estudio MaxCmin2, la seguridad y la eficacia de 1000/100 mg de saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs se comparó con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, más 2 NRTIs/NNRTIs en 324 sujetos (con o sin tratamiento previo con inhibidores de la proteasa). Ninguno de los sujetos en el brazo lopinavir/ritonavir estuvo expuesto a lopinavir antes de la randomización, sin embargo, 16 sujetos en el brazo saquinavir/ritonavir habían estado expuestos a saquinavir.

Tabla 6: Características demográficas de MaxCmin! y MaxCmin2^f

	MaxCmin1 SQV/r N=148	IDV/r N=158	MaxCmin2 SQV/r N=161	LPV/r N=163
Sexo Hombre	82 %	74 %	81 %	76 %
Raza (Blanca/Negra/Asiática) %	86/9/1	82/12/4	75/19/1	74/19/2
Mediana de edad, años	39	40	40	40
Categoría C del CDC (%)	32 %	28 %	32 %	31 %
Naive a antirretrovirales (%)	28 %	22 %	31 %	34 %
Naive a IPs (%)	41 %	38 %	48 %	48 %
Mediana de ARN del VIH-1 al	4,0	3,9	4,4	4,6
inicio, logi₀ copias/ml (IQR)	(1,7-5,1)	(1,7-5,2)	(3,1-5,1)	(3,5-5,3)
Mediana del Recuento de células	272	280	241	239
CD4+ al inicio, celúlas/mm³ (IQR)	(135-420)	(139-453)	(86-400)	(95-420)

f datos del informe del ensayo clínico.

Tabla 7: Resultados a la semana 48 MaxCminl y MaxCmin2f

Resultados	MaxCmin1		MaxCmin2
	SQV/r	IDV/r	SQV/r	LPV/r
Tratamiento asignado	148	158	161	163
inicialmente, n (%)	(94 %)	(99 %)	(94 %)	(98 %)
Interrupciones del	40	64	48	23
tratamiento asignado, n (%)	(27 %)	(41 %)	(30 %)	(14 %)
	P=0,01		P=0,001
Fallo virológico ITT/e*#	36/148 (24 %)	41/158 (26 %)	53/161 (33 %)	29/163 (18 %)
	P=0,76		P=0,002
Proporción con CV < 50	97/144	106/154	90/158	106/162
copias/ml en la semana 48, ITT/e^#	(67 %)	(69 %)	(57 %)	(65 %)
	P >0,05*		P=0,12
Proporción con CV < 50	82/104	73/93	84/113	97/138
copias/ml en la semana 48, en tratamiento	(79 %)	(78 %)	(74 %)	(70 %)
	P>0,05*		P=0,48
Mediana del incremento del recuento de células CD4 en la semana 48 (céls./mm³)	85	73	110	106

Para ambos ensayos: Para pacientes que entraron en el estudio con CV (carga viral)

< 200 copias/ml, se define el fallo virológico (FV) como CV> 200 copias/ml. MaxCminl: Para aquellos que entraron con CV > 200 copias/ml, FV definido como cualquier incremento de

> 0,5 logs y/o CV >50.000 copias/ml en la semana 4, >5.000 copias/ml en la semana 12, o

> 200 copias/ml en la semana 24 ó a partir de entonces. MaxCmin2: cualquier aumento

> 0,5 log en una visita específica; si la reducción es < 0,5 log y CV > 200 copias/ml en la semana 4; si la reducción es < 1,0 log desde el inicio y la CV > 200 copias/ml en la semana 12; y una CV > 200 copias/ml en la semana 24.

ITT/e = Intención de tratar/expuestos Datos del informe del estudio clínico Datos de la publicación de MaxCminl

Resultados clínicos de los estudios pediátricos

La farmacocinética, seguridad y actividad de saquinavir han sido evaluadas en un estudio abierto, multicéntrico en 18 niños con edades desde los 4 meses hasta menos de 6 años en el cual se administró saquinavir (50 mg/kg bid hasta la dosis de adultos de 1000 mg bid) en combinación con ritonavir solución oral (3 mg/kg bid para un peso corporal de 5 a <15 kg, 2,5 mg/kg bid para un peso corporal de 15 a 40 kg y 100 mg bid para un peso corporal >40 kg )más >2 ARVs de base. Los lactantes y los niños fueron clasificados en 2 grupos: Grupo A “Grupo de Menor Edad” de 4 meses a menos de 2 años (n=5) y Grupo B “ Gupo de Mayor Edad” niños de 2 años a menos de 6 años (n=13).

En el “Grupo de Mayor Edad”, el número de pacientes con una carga viral <400 copias/mL en la semana 48 fue 11 de 13 . El número de pacientes con carga viral <50 copias/mL fue 9 de 13 para el mismo periodo. El recuento de linfocitos CD4 (expresado como porcentaje de la media de CD4) se incrementó de media el 2,97% durante el mismo periodo de 48 semanas. El tamaño del estudio fue demasiado pequeño para obtener conclusiones sobre el beneficio clínico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El saquinavir se metaboliza completamente por la CYP3A4. El ritonavir inhibe el metabolismo de saquinavir y por ello incrementa (potencia) los niveles en plasma de saquinavir.

Absorción: En pacientes adultos infectados por el VIH, Invirase en combinación con ritonavir a dosis de 1000/100 mg, dos veces al día, suministra una exposición sistémica similar o mayor que la alcanzada con 1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas, tres veces al día, durante un periodo de 24 horas (ver Tabla 8). La farmacocinética de saquinavir es estable durante tratamientos prolongados.

Tabla 8: AUC, C_max y C_min medias (%CV) de saquinavir en pacientes tras una dosificación múltiple de Invirase, saquinavir en cápsulas blandas, Invirase/ritonavir y saquinavir en cápsulas blandas/ritonavir.

Tratamiento	N	AUCt (ng-h/ml)	AUCo_24 (ng-h/ml) ^	c v-max (ng/ml)	c _i ^mm (ng/ml)
600 mg de Invirase (cápsula dura) tid	10	866 (62)	2.598	197 (75)	75 (82)
1200 mg de saquinavir en cápsulas blandas tid	31	7.249 (85)	21.747	2.181 (74)	216 (84)
1000 mg de Invirase (comprimidos) bid más 100 mg de ritonavir bid* (condiciones de ayuno)	22	10.320 (2.530-30.327)	20.640	1509 (355-4.101)	313 (70-1.725) ⁿ
1000 mg de Invirase (comprimidos) bid más 100 mg de ritonavir bid* (comida con alto contenido en grasas)	22	34.926 (11.826-105.992)	69.852	5208 (1.536-14.369)	1179 (334-5.176) ⁿ
t = intervalo de dosificación, p.ej.		8 horas para tres veces al día y 12		horas para dos veces al día

Cmin = la concentración plasmática observada al final del intervalo de dosificación. bid = dos veces al día tid = tres veces al día

* = los resultados están en la media geométrica (mín-máx) derivado de la pauta posológica tid o bid ⁿ = valores de C_mín.

La media de la biodisponibilidad absoluta es de un 4 % (CV 73 %, rango: 1 % a 9 %) en 8 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de 600 mg (3 x cápsulas duras de 200 mg) de Invirase después de un desayuno pesado. Se piensa que la baja biodisponibilidad es debida a una combinación de una absorción incompleta y un amplio efecto primer paso. El pH gástrico ha mostrado ser solo un componente menor en el gran incremento de la biodisponibilidad vista cuando se administra con la comida. La biodisponibilidad absoluta de saquinavir administrado de forma conjunta con ritonavir no se ha establecido en humanos.

Se ha demostrado la bioequivalencia de las cápsulas duras y los comprimidos recubiertos con película de Invirase en condiciones postprandiales, cuando se administran junto con ritonavir.

La eficacia del tratamiento en pacientes naive se asocia a una C_min de aproximadamente 50 ng/ml y a un AUC₀_24 de aproximadamente 20.000 ngh/ml. La eficacia del tratamiento en pacientes experimentados se asocia a una C_min de aproximadamente 100 ng/ml y a un AUC_0-24 de 20.000 ngh/ml.

En pacientes naive infectados con VIH-1 que iniciaron el tratamiento con Invirase/ ritonavir con una pauta posológica de Invirase/ ritonavir modificada de Invirase 500 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días de tratamiento y aumentada a Invirase 1000 mg dos veces al día con ritonavir 100 mg dos veces al día en los siguientes 7 días, las exposiciones sistémicas a saquinavir generalmente alcanzaron o excedieron el rango de valores en estado estacionario históricos con la pauta posológica estándar de Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día en los días del estudio (ver Tablas 9 y 8).

Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos medios (CV%) tras administración de una pauta de Invirase/ritonavir modificada en pacientes naíve infectados por VIH-1 que inician el tratamiento con Invirase/ritonavir

Parámetro	Día 3 500/100 mg (n=22)	Día 4 500/100 mg (n=21)	Día 7 500/100 mg (n=21)	Día 10 1000/100 mg (n=21)	Día 14 1000/100 mg (n=21)
AUC0-12 (ng*h/ml)	27.100 (35,7)	20.300 (39,9)	12.600 (54,5)	34.200 (48,4)	31.100 (49,6)
Cmax (ng/ml)	4.030 (29,1)	2.960 (40,2)	1.960 (53,3)	5.300 (36,0)	4.860 (46,8)
C12 (ng/ml)	899 (64,9)	782 (62,4)	416 (98,5)	1.220 (91,6)	1.120 (80,9)

Estudios in vitro han mostrado que saquinavir es un substrato de la P-glicoproteína (P-gp).

Efecto de la comida: En un estudio cruzado con 22 pacientes infectados por VIH tratados con Invirase/ritonavir 1000 mg/100 mg dos veces al día, que recibieron tres dosis consecutivas bajo condiciones de ayuno o después de una comida con alto contenido en grasas e hipercalórica (46 g de grasa, 1091 Kcal), los valores de AUC_0-12, C_max y C_min de saquinavir en condiciones de ayuno fueron un 70 % más bajos que con una comida con alto contenido en grasas. En condiciones de ayuno, todos los pacientes excepto uno, alcanzaron un valor de Cmin de saquinavir por encima del umbral terapéutico (100 ng/ml). No hubo diferencias clinicamente significativas en el perfil farmacocinético de ritonavir en condiciones de ayuno o postpandriales, pero la C_min de ritonavir (media geométrica de 245 frente a 348 ng/ml) fue más baja en estado de ayunas comparada con la postpandrial. Invirase/ritonavir debe administrarse con o después de la comida.

Distribución en adultos: Saquinavir se reparte extensamente en los tejidos. Tras la administración de una dosis intravenosa de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución medio, en estado de equilibrio estacionario, fue de 700 l (CV 39 %). Se ha demostrado que aproximadamente el 97 % de saquinavir se une a proteínas plasmáticas hasta 30 pg/ml. Las concentraciones de saquinavir en el fluido cerebroespinal, en dos pacientes que recibieron 600 mg de Invirase, tres veces al día, fueron insignificantes cuando se compararon con las correspondientes concentraciones del mismo en las muestras de plasma.

Biotransformación y eliminación en adultos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han mostrado que el citocromo P450, mediante el isoenzima específico CYP3A4, es el responsable de más del 90 % del metabolismo hepático de saquinavir. Sobre la base de estudios in vitro, saquinavir se metaboliza rápidamente a un rango de compuestos inactivos mono- y di-hidroxilados. En un estudio de balance de masa usando 600 mg de 14C-saquinavir (n = 8) se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 88 % y el 1 % de la administración oral marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación. En un estudio adicional, se administró por vía intravenosa 10,5 mg de

14C-saquinavir a 4 sujetos, se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 81 % y el 3 % de la administración intravenosa marcada radiactivamente, dentro de los 4 días de la dosificación. El 13 % de saquinavir circulante en plasma se presentó como compuesto inalterado tras la administración oral y la parte restante como metabolitos. Tras la administración intravenosa, el 66 % de saquinavir circulante se presentó como compuesto inalterado y la parte restante como metabolitos, sugiriendo que saquinavir sufre un amplio metabolismo de primer paso. Los experimentos in vitro han demostrado que el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 pg/ml.

El aclaramiento sistémico de saquinavir fue alto, 1,14 l/h/Kg (CV 12 %), ligeramente superior al flujo plasmático hepático, y constante después de dosis intravenosas de 6, 36 y 72 mg. El tiempo medio de permanencia de saquinavir fue de 7 horas (n = 8).

Efecto del sexo tras el tratamiento con Invirase/ritonavir: Se observaron diferencias según el sexo en el estudio de bioequivalencia que comparaba Invirase 500 mg comprimidos recubiertos con película con Invirase 200 mg cápsulas duras, ambos en combinación con ritonavir. En dicho estudio las mujeres presentaron mayor exposición a saquinavir que los hombres (incrementos por término medio del 56 % del AUC y del 26 % de la C_max). No se dieron pruebas de que la edad y el peso corporal puedan explicar las diferencias entre ambos sexos en este estudio. Los datos limitados provenientes de ensayos clínicos controlados realizados con el régimen posológico aprobado no indican que existan diferencias importantes en el perfil de seguridad y eficacia entre hombres y mujeres.

Pacientes con insuficiencia hepática: Se estudió el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética en el estado de equilibrio de saquinavir/ritonavir (1000 mg/100 mg dos veces al día durante 14 días) en 7 pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada (Grado B de Child Pugh de 7 a 9 puntos). El estudio incluyó un grupo control formado por 7 pacientes infectados por VIH con función hepática normal igualados a los pacientes con insuficiencia hepática en cuanto a edad, sexo, peso y consumo de tabaco. En pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática moderada, los valores medios (% del coeficiente de variación entre paréntesis) del AUC0-12 y la Cmáx de saquinavir fueron 24,3 (102%) pgh/ml y 3,6 (83%) pg/ml, respectivamente. Los valores correspondientes en el grupo control fueron 28,5 (71%) pgh/ml y 4,3 (68%) pg/ml. La media geométrica de los porcentajes (proporción entre los parámetros farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática respecto a los pacientes con función hepática normal) fue de 0,7 (intervalo de confianza del 90%: 0,3 - 1,6) tanto para el AUC_0-i₂ como para la C_máx, lo que sugiere una reducción de aproximadamente el 30% en la exposición farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Los resultados se basan en concentraciones totales (unido a proteínas y no unido). No se han calculado las concentraciones de la fracción libre en el estado de equilibrio. En base a datos limitados, no parece estar justificado el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se recomienda el seguimiento estrecho de la seguridad (incluyendo signos de arritmia cardiaca) y de la respuesta virológica debido a la mayor variabilidad de la exposición en esta población (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes pediátricos: Se dispone de información farmacocinética en el estado estacionario procedente de pacientes pediátricos infectados por VIH del estudio NV20911. En este estudio, 5 pacientes tenían <2 años y 13 entre 2 a <6 años, y recibieron 50 mg/kg de saquinavir bid (sin exceder 1000 mg bid) potenciado con 3 mg/kg de ritonavir en pacientes con un peso que oscilaba desde 5 hasta <15 kg o con 2,5 mg/kg en pacientes con un peso que oscilaba desde 15 hasta 40 kg (sin exceder 100 mg bid). Dieciséis de 18 niños no pudieron tragar las cápsulas duras de Invirase y recibieron la medicación abriendo las cápsulas y mezclando en contenido con diferentes vehículos. Los parámetros de exposición farmacocinética para el “Grupo de Mayor Edad” se incluyen en la Tabla 10 de abajo.

Los resultados del “Grupo de Menor Edad” no se incluyen debido a que los datos son limitados por tratarse de un grupo de tamaño pequeño.

Tabla 10 Parámetros farmacocinéticos de saquinavir en el estado estacionario en pacientes pediátricos infectados por VIH

Media ± DS (%CV) Parámetros Farmacocinéticos de saquinavir*

Estudio

Grupo de Edad

(Años)

^AUC0-12h

(ng»h/mL)

^Cvalle

(ng/mL)

Cmáx (ng/mL)

NV20911

2 a < 6 años

38000± 18100

(48%)

1860± 1060 (57%)

5570±2780 (50%)

* Todos los parámetros normalizados para una dosis 50 mg/kg

La exposición a saquinavir en el estado estacionario observada en estudios pediátricos fue sustancialmente mayor a los datos históricos en adultos donde se observó una prolongación de la QTc y PR dependiente de la dosis y de la exposición (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda y crónica: saquinavir fue bien tolerado en los estudios de toxicidad oral, aguda y crónica, llevados a cabo en ratones, ratas, perros y monos.

Mutagénesis: Los estudios de mutagenicidad y genotoxicidad, con y sin activación metabólica cuando sea apropiado, han mostrado que saquinavir no tiene actividad mutagénica in vitro ni en células bacterianas (test de Ames) ni en células de mamífero (ensayo V79/HPRT de pulmón de hámster chino). Saquinavir no provoca daño cromosómico in vivo en el ensayo de micronúcleos en ratón ni in vitro en linfocitos de sangre periférica humana y tampoco provoca daño in vitro ni en el ADN primario ni en el ensayo de síntesis de ADN no programada.

Carcinogénesis: La administración de mesilato de saquinavir durante un periodo de 96 a 104 semanas a ratas y ratones no ha mostrado evidencia de la existencia de actividad carcinogénica. Las exposiciones plasmáticas (valores de AUC) en ratas (dosis máxima 1000 mg/kg/día) y en ratones (dosis máxima de 2500 mg/kg/día) fueron inferiores a las exposiciones plasmáticas esperadas obtenidas en humanos a la dosis clínica recomendada de Invirase potenciado con ritonavir.

Toxicidad para la reproducción: La fertilidad y el desarrollo peri-y postnatal no se vieron afectados ni se observaron efectos embriotóxicos / teratógenos en ratas o conejos a exposiciones plasmáticas inferiores a las alcanzadas en humanos a la dosis clínica recomendada de Invirase potenciado con ritonavir. Los estudios de distribución en estas especies mostraron que la transferencia placentaria de saquinavir es baja (menor del 5 % de las concentraciones plasmáticas maternas).

Farmacología de seguridad: El transporte in vitro de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (hERG) se inhibió en un 75% a 30pM de saquinavir. Saquinavir inhibió la corriente del hERG y la del canal de Ca⁺⁺ tipo L con una CI₅₀ de 4,7 y de 6,3 pM respectivamente. En un estudio de distribución miocárdica en ratas se observó una acumulación de aproximadamente el doble de saquinavir en el corazón en comparación con plasma tras la administración conjunta de saquinavir y ritonavir. Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados preclínicos, sin embargo se han observado anomalías cardiacas de conducción y repolarización en humanos con el tratamiento combinado de saquinavir y ritonavir (ver sección 4.4 y 5.1).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:

Lactosa (anhidra),

Celulosa microcristalina,

Povidona,

Glicolato sódico de almidón,

Talco,

Estearato de magnesio.

Cubierta de la cápsula:

Gelatina,

Óxido de hierro negro, rojo y amarillo (E172), Índigo carmín (E132),

Dióxido de titanio (E171).

Tinta de imprimir.

Dióxido de titanio (E 171),

Goma laca,

Lecitina de soja,

Polidimetilsiloxano.

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de vidrio ámbar con tapón de plástico a rosca, con 270 cápsulas de Invirase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/026/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de octubre 1996 Fecha de la última renovación. 4 de octubre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVIRASE 500 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 500 mg de saquinavir en forma de mesilato de saquinavir.

Excipiente con efecto conocido: 38,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color naranja claro a naranja grisáceo o parduzco, de forma oval cilíndrica biconvexa con la marca "SQV 500" en un lado y "ROCHE" en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Invirase debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

En combinación con ritonavir

La dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg de Invirase (2 comprimidos recubiertos con película de 500 mg), dos veces al día, con 100 mg de ritonavir, dos veces al día, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. En pacientes naive que inicien el tratamiento con Invirase/ritonavir, la dosis inicial recomendada de Invirase es de 500 mg (1 x 500 mg comprimidos recubiertos con película) dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con otros fármacos antirretrovirales durante los 7 primeros días del tratamiento. Después de 7 días, la dosis recomendada de Invirase es de 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, en los pacientes que cambien directamente, sin periodo de lavado, procedentes de un tratamiento con otro inhibidor de la proteasa administrado con ritonavir o de un tratamiento basado en un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido se debe iniciar y continuar con la dosis estándar recomendada de Invirase de 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Los comprimidos recubiertos con película de Invirase se deben tragar enteros y tomarse al mismo tiempo que ritonavir, con o después de la comida (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal:

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática:

Población pediátrica:

Adultos mayores de 60 años

La experiencia con Invirase en adultos mayores de 60 años es limitada.

4.3 Contraindicaciones

Invirase está contraindicado en pacientes con:

• hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

• enfermedad hepática descompensada (ver sección 4.4)

• prolongación del QT congénita o adquirida confirmada

• alteraciones electrolíticas, particularmente hipopotasemia no corregida

• bradicardia clínicamente relevante

• insuficiencia cardiaca clínicamente relevante con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida

• antecedentes de arritmias sintomáticas

• tratamiento concomitante con cualquiera de los siguientes fármacos, los cuales pueden interaccionar dando lugar a efectos adversos potencialmente mortales (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8):

- fármacos que prolongan el intervalo QT y/o PR (ver secciones 4.4 y 4.5)

- simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis)

- alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno)

- rifampicina (riesgo de toxicidad hepatocelular grave) (ver secciónes 4.4, 4.5 y 4.8).

- quetiapina (riesgo de coma, ver sección 4.5)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas asociadas a la medicación administrada de forma conjunta.

Anomalías cardíacas de conducción y repolarización:

Las mujeres y los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles de presentar efectos en el intervalo QT y/o PR asociados a los medicamentos.

• Tratamiento clínico:

Pacientes que inician el tratamiento con Invirase potenciado con ritonavir:

- Para los pacientes naíve que inician el tratamiento con Invirase/ritonavir 500/100 mg dos veces al día durante los primeros 7 días de tratamiento seguido de Inivrase 1000 mg dos veces al día con ritonvair 100 mg dos veces al día después de 7 días y con un intervalo QT basal < 450 mseg, se aconseja un ECG durante el tratamiento después de aproximadamente 10 días de terapia.

- Se debe realizar un ECG antes del inicio del tratamiento concomitante: los pacientes con un intervalo QT > 450 mseg no deben iniciar el tratamiento concomitante (ver sección 4.5).

• Información esencial para el paciente:

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes están completamente informados respecto a la siguiente información sobre anomalías cardíacas de conducción y repolarización:

- Los médicos deben preguntar por cualquier antecedente familiar conocido de muerte súbita a edad temprana ya que esto puede indicar prolongación del QT congénita.

- Se debe advertir a los pacientes acerca de la importancia de no exceder la dosis recomendada.

- Se debe recordar a cada paciente (o a la persona que cuide al paciente) que lea el prospecto incluido en el envase de Invirase.

Intolerancia a la lactosa: Los comprimidos recubiertos con película de Invirase 500 mg contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Pacientes con hemofilia: Se han notificado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquellos en los que se había interrumpido. Se ha propuesto una relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser por tanto informados del riesgo de aumento de hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede ocurrir producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratarse como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Interacciones CYP3A4: Saquinavir podría interaccionar y modificar la farmacocinética de otros fármacos sustratos del CYP3A4 y/o P-gp por lo que se de