ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVEGA 1,5 mg comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 1,5 mg de paliperidona. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos naranja-marrones con forma de cápsula con tres capas de 11 mm de longitud y 5 mm de diámetro y con la impresión “PAL 1,5”

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

INVEGA está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y en adolescentes de 15 años de edad en adelante.

INVEGA está indicado en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Esquizofrenia (adultos)

La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos es de 6 mg una vez al día, administrados por la mañana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis inferiores o superiores dentro del intervalo recomendado de 3 mg a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una re-evaluación clínica. Cuando esté indicado un aumento de dosis, se recomienda incrementos de 3 mg/día y como norma general se deben realizar en intervalos de más de 5 días.

Trastorno esquizoafectivo (adultos)

La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos es de 6 mg una vez al día, administrados por la mañana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis superiores dentro del intervalo recomendado de 6 mg a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una re-evaluación clínica. Cuando esté indicado un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día y como norma general se deben realizar en intervalos de más de 4 días.

Cambio a otros medicamentos antipsicóticos

No se han recopilado datos sistemáticos que aborden concretamente el cambio del tratamiento con INVEGA por otros antipsicóticos. Dadas las diferentes características farmacodinámicas y farmacocinéticas entre los distintos medicamentos antipsicóticos, se necesita la supervisión de un médico cuando se considere apropiado desde el punto de vista médico cambiar a otro antipsicótico.

Pacientes de edad avanzada

Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada con una función renal normal (> 80 ml/min) son las mismas que para los adultos con una función renal normal. No obstante, la función renal puede disminuir en los pacientes de edad avanzada, por lo que será necesario ajustar la dosis en función de este parámetro (ver Pacientes con Insuficiencia Renal, más abajo). INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada con demencia y factores de riesgo de ictus (ver sección 4.4). No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de INVEGA en pacientes > 65 años con trastorno esquizoafectivo.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se recomienda precaución si se administra a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50 a < 80 ml/min) la dosis inicial recomendada es de 3 mg una vez al día. La dosis podrá ser aumentada a 6 mg una vez al día basándose en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina > 10 a < 50 ml/min), la dosis inicial recomendada de INVEGA es de 1,5 mg cada día, que podría ser aumentada a 3 mg una vez al día después de la evaluación clínica. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 10 ml/min, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Población pediátrica

Esquizofrenia: La dosis recomendada de inicio de INVEGA para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes a partir de los 15 años de edad es 3 mg una vez al día, administrada por la mañana.

Adolescentes con peso < 51 kg: la dosis diaria máxima recomendada de INVEGA es 6 mg.

Adolescentes con peso > 51 kg: la dosis diaria máxima recomendada de INVEGA es 12 mg.

Si es necesario un ajuste de dosis, se debe realizar sólo después de una re-evaluación clínica basada en las necesidades individuales del paciente. Cuando sea necesario un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día y generalmente se debe realizar a intervalos de 5 días o más. No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre los 12 y los 14 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. No existe una recomendación de uso específica para INVEGA en niños menores de 12 años.

Trastorno esquizoafectivo: No se ha estudiado o establecido la seguridad y eficacia de INVEGA en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en pacientes de 12 a 17 años. No existe una recomendación de uso específica para INVEGA en niños menores de 12 años.

Otras poblaciones especiales

No es necesario ajustar la dosis de INVEGA por motivos de sexo, raza o tabaquismo.

Forma de administración

INVEGA se administra por vía oral. Se debe tragar entero con algún líquido y no se debe masticar, dividir ni aplastar. El principio activo está contenido en una cubierta no absorbible diseñada para liberar el principio activo de forma controlada. Dicho recubrimiento, junto con los componentes insolubles del núcleo del comprimido, se elimina del organismo; los pacientes no se deben preocupar si en alguna ocasión ven en las heces algo parecido a un comprimido.

La administración de INVEGA se debe regular en relación con la ingesta (ver sección 5.2). Se indicará a los pacientes que deben tomar INVEGA siempre en ayunas o siempre con el desayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a risperidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con trastorno esquizoafectivo que estén recibiendo tratamiento con paliperidona deberán estar sometidos a estrecha vigilancia ante la posibilidad de que el paciente pase de presentar síntomas maníacos a síntomas depresivos.

Intervalo QT

Hay que tener precaución cuando se prescriba INVEGA a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del QT, y cuando se usa a la vez que otros medicamentos que supuestamente prolongan el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico maligno

Se ha notificado que con paliperidona se producen casos de Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma, alteración de la consciencia y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. Otros signos clínicos pueden ser mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o síntomas indicativos de SNM, se suspenderán todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Discinesia tardía

Los medicamentos antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la inducción de discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la posibilidad de suspender la administración de todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicóticos, incluido INVEGA. La agranulocitosis ha sido notificada en muy raras ocasiones (<1/10.000 pacientes) durante la experiencia post-comercialización. Pacientes con un historial de un bajo recuento de glóbulos blancos clínicamente significativo (GB) o una leucopenia/neutropenia inducida por el medicamento deben ser monitorizados durante los primeros meses de tratamiento y se considerará interrumpir el tratamiento con INVEGA si aparecen los primeros signos de disminución clínicamente significativa de GB, en ausencia de otros factores causales. Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros síntomas o signos de infección y se deben tratar inmediatamente en caso de aparecer estos síntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave (recuento total de neutrofilos <1x10⁹/ L) se debe interrumpir el tratamiento con INVEGA y controlar los niveles de GB hasta la recuperación.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, diabetes mellitus y exacerbación de diabetes pre-existente durante el tratamiento con paliperidona. En algunos casos, se ha notificado un aumento de peso previo que puede ser un factor de predisposición. Se ha notificado en muy raras ocasiones la asociación con cetoacidosis y en raras ocasiones con coma diabético. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías antispicóticas utilizadas. A los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido INVEGA, se les deben monitorizar los síntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe monitorizar regularmente el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso

Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de INVEGA. El peso se debe controlar regularmente.

Hiperprolactinemia

Los estudios de cultivo de tejidos sugieren que la prolactina puede estimular el crecimiento de células en los tumores de mama humanos. Aunque hasta ahora los estudios clínicos y epidemiológicos no han demostrado la existencia de una asociación clara con la administración de antipsicóticos, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes patológicos de interés. Paliperidona se debe utilizar con precaución en pacientes con posibles tumores dependientes de prolactina.

Hipotensión ortostática

Paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, debido a su actividad alfa-bloqueante.

Según los datos reunidos de los tres ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duración realizados con dosis fijas de INVEGA (3, 6, 9 y 12 mg), se notificó hipotensión ortostática en el 2,5% de los sujetos tratados con INVEGA comparado con el 0,8% de los tratados con placebo. INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anomalías de la conducción), enfermedades cerebrovasculares o trastornos que predispongan al paciente a la hipotensión (p. ej., deshidratación e hipovolemia).

Convulsiones

INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo.

Posibilidad de producir obstrucción gastrointestinal

Dado que el comprimido de INVEGA es indeformable y que su forma no cambia apreciablemente en el tracto gastrointestinal, INVEGA no se debe administrar en general a pacientes con estenosis gastrointestinal grave preexistente (patológica o yatrogénica) ni a pacientes con disfagia o dificultad significativa para deglutir comprimidos. Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis, asociados a la ingestión de medicamentos con formulaciones indeformables de liberación controlada. La forma farmacéutica de INVEGA es de liberación controlada, por lo que sólo se debe utilizar en pacientes capaces de tragar el comprimido entero.

Trastornos con reducción del tiempo de tránsito gastrointestinal

Trastornos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal, p.ej., las enfermedades que se asocian a diarrea grave crónica, pueden disminuir la absorción de paliperidona.

Insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal aumentan las concentraciones plasmáticas de paliperidona, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de datos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Paliperidona no se debe administrar en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se recomienda precaución si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes de edad avanzada con demencia

INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. La experiencia con risperidona se considera válida también para paliperidona.

Mortalidad total

En un metaanálisis de 17 ensayos clínicos controlados en los que participaron pacientes de edad avanzada con demencia tratados con otros antipsicóticos atípicos como risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, se observó un aumento del riesgo de mortalidad en comparación con el placebo. En los pacientes tratados con risperidona, la mortalidad fue de un 4% en comparación con un 3,1% en los tratados con placebo.

Reacciones adversas cerebrovasculares

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los que pacientes con demencia recibieron tratamiento con antipsicóticos atípicos incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina se ha observado que el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se multiplica por 3 aproximadamente. Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada con demencia que presenten factores de riesgo de apoplejía.

Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de Lewy

Los médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir INVEGA a pacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy (DCL), porque ambos grupos tienen un mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno y una mayor sensibilidad a los antipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

Priapismo

Se ha notificado que los medicamentos antipsicóticos (incluyendo risperidona) con efectos de bloqueo a-adrenérgico inducen priapismo. Durante la observación tras la comercialización también se ha notificado priapismo con paliperidona, que es el metabolito activo de risperidona. Se debe informar a los pacientes que soliciten ayuda médica urgente en caso de que el priapismo no haya desaparecido en 3-4 horas.

Regulación de la temperatura corporal

Se ha atribuido a los medicamentos antipsicóticos la alteración de la capacidad del organismo de reducir la temperatura corporal central. Se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba INVEGA a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, p. ej., ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos de actividad anticolinérgica o deshidratación.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo de TEV adquiridos, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con INVEGA y llevar a cabo medidas preventivas.

Efecto antiemético

En los estudios preclínicos con paliperidona se observó que tiene un efecto antiemético. De producirse en los seres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o de trastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores cerebrales.

Población pediátrica

El efecto sedante de INVEGA debe ser vigilado estrechamente en esta población. Un cambio en la hora de la administración de INVEGA puede mejorar el impacto en la sedación en el paciente.

Debido a los potenciales efectos de hiperprolactinemia prolongada en el crecimiento y la maduración sexual en adolescentes, se debe considerar una evaluación clínica regular del estado endocrinológico, incluyendo medidas de altura, peso, maduración sexual, control de los periodos menstruales y otros efectos potencialmente relacionados con la prolactina.

Durante el tratamiento con INVEGA se deben realizar regularmente exámenes de síntomas extrapiramidales y otros trastornos del movimiento.

Para recomendaciones específicas de posología en la población pediátrica ver sección 4.2.

Síndrome del Iris Flácido Intraoperatorio

Se ha observado síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) durante la cirugía de cataratas en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico, como INVEGA (ver sección 4.8).

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la intervención. El oftalmólogo debe ser informado del uso actual o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico antes de la cirugía. El beneficio potencial de la interrupción del tratamiento con bloqueantes alfa1 antes de la cirugía de cataratas no ha sido establecido y debe ser sopesado frente al riesgo de interrumpir el tratamiento antipsicótico.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se aconseja precaución cuando se recete INVEGA junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, p. ej., antiarrítmicos de las clases IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y III (p. ej., amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, algunos otros antipsicóticos y algunos antipalúdicos (p. ej., mefloquina).

Posibilidad de que INVEGA afecte a otros medicamentos

No se espera que paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro indican que paliperidona no induce la actividad de CYP1A2.

Los efectos principales de paliperidona se ejercen en el SNC (ver sección 4.8), por lo que INVEGA se debe utilizar con precaución si se combina con otros medicamentos de acción central, p.ej, ansiolíticos, casi todos los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. o con alcohol.

Paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Si se considera necesario administrar esta combinación, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, se debe prescribir la dosis mínima eficaz de cada tratamiento.

Debido a la posibilidad de que induzca hipotensión ortostática (ver sección 4.4), se puede observar un efecto aditivo si se administra INVEGA con otros tratamientos que también tengan esta posibilidad, p.ej., otros antipsicóticos, tricíclicos.

Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (es decir, fenotiazinas o butirofenonas, clozapina, tricíclicos o ISRS, tramadol, mefloquina, etc.).

No se han realizado estudios de interacciones entre INVEGA y el litio, pero es poco probable que se produzca una interacción farmacocinética.

La administración conjunta de INVEGA 12 mg una vez al día con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (de 500 mg a 2000 mg una vez al día) no afectó a la farmacocinética en estado estable del valproato. La administración conjunta de INVEGA con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico aumentó la exposición a paliperidona (ver a continuación).

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a INVEGA

Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervención mínima en el metabolismo de paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas isoenzimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. La administración conjunta de INVEGA con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de paliperidona. Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato de la glucoproteína P (P-gp).

La administración concomitante de INVEGA una vez al día y carbamazepina 200 mg dos veces al día originó una disminución aproximadamente de un 37% de la media de la C_max y AUC en el estado

estacionario de paliperidona. Esta disminución se debe en gran parte a un aumento de un 35% del aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por la carbamazepina. Una disminución menor de la cantidad del principio activo sin alterar excretado en la orina sugiere que durante la administración concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mínimo en el metabolismo del CYP o en la biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis más altas de carbamazepina, podrían aparecer disminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de paliperidona. Al inicio del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de INVEGA, si es necesario. Por el contrario, en caso de la interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y disminuir la dosis de INVEGA, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la inducción total mientras que tras la interrupción del inductor el efecto desaparece en un período de tiempo similar. Otros medicamentos o medicamentos a base de plantas que son inductores, p. ej., rifampicina y hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden tener efectos similares sobre paliperidona.

Medicamentos que afectan al tiempo del tránsito gastrointestinal pueden influir en la absorción de paliperidona, p. ej., metoclopramida.

La administración conjunta de una sola dosis de INVEGA 12 mg con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (dos comprimidos de 500 mg una vez al día) causó un aumento de aproximadamente el 50% en la C_max y AUC de paliperidona. Se debe considerar una reducción de la dosis de INVEGA al administrarlo conjuntamente con valproato tras la valoración clínica.

Uso concomitante de INVEGA y risperidona

No se recomienda el uso de INVEGA con risperidona oral dado que paliperidona es el metabolito activo de risperidona y que la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva de paliperidona.

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacciones en adultos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de paliperidona en mujeres embarazadas. Paliperidona no fue teratógena en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como paliperidona) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos. INVEGA no se debe utilizar durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si se considera necesario suspender su administración durante la gestación, no se debe hacer de forma repentina.

Lactancia

Paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos en el lactante si se administra en dosis terapéuticas a mujeres lactantes. INVEGA no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Los efectos observados en los estudios no clínicos no fueron relevantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista (ver sección 4.8). Por tanto, se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual a INVEGA.

4.8 Reacciones adversas

Adultos

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en adultos fueron cefalea, insomnio, sedación/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, temblor, distonía, infección del tracto respiratorio superior, ansiedad, mareos, aumento de peso, náuseas, agitación, estreñimiento, vómitos, fatiga, depresión, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor de muelas, dolor musculoesquelético, hipertensión, astenia, dolor de espalda, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y tos.

Las RAMs que parecieron depender de la dosis fueron cefalea, sedación/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, distonía, mareos, temblor, infección del tracto respiratorio superior, dispepsia y dolor musculoesquelético.

En los estudios del trastorno esquizoafectivo fueron más los sujetos del grupo con una dosis total de INVEGA que estaban recibiendo un tratamiento conjunto con un antidepresivo o estabilizador del ánimo los que sufrieron efectos adversos que los sujetos que solamente estaban recibiendo INVEGA.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se recogen todas las RAMs notificadas en ensayos clínicos y tras la experiencia postcomercialización con paliperidona estimada en función de la frecuencia a partir de ensayos clínicos con INVEGA en adultos. Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa al medicamento
	Frecuencia
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	No conocidas
Infecciones e infestaciones		bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, infección del tracto urinario, gripe	neumonía, infección del tracto respiratorio, cistitis, infección de oído, amigdalitis	infección ocular, onicomicosis, celulitis, acarodermatitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			disminución del recuento de glóbulos blancos, trombocitopenia, anemia, disminución del hematocrito	agranulocitosisc, neutropenia, aumento del recuento de eosinófilos
Trastornos del sistema inmunológico				reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos			hiperprolactinemiaa	secreción inapropiada de la hormona antidiuréticac, presencia de glucosa en la orina
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		aumento de peso, aumento del apetito, disminución de peso, disminución del apetito	diabetes mellitusd, hiperglucemia, perímetro de la cintura aumentado, anorexia, aumento de los triglicéridos en sangre	intoxicación por agua, cetoacidosis diabéticac, hipoglucemia, polidipsia, aumento del colesterol en sangre	hiperinsulinemia

Trastornos psiquiátricos	insomnio6	manía, agitación, depresión, ansiedad	trastornos del sueño, estado de confusión, disminución de la líbido, anorgasmia, nerviosismo, pesadillas	embotamiento afectivoc
Trastornos del sistema nervioso	parkinsonismo6, acatisiab, sedación/ somnolencia, cefalea	distoníab, mareos, discinesiab, temblorb	discinesia tardía, convulsionese , síncope, hiperactividad psicomotora, mareo postural, alteración de la atención, disartria, disgeusia, hipoestesia, parestesia	síndrome neuroléptico maligno, isquemia cerebral, sin respuesta a estímulosc, pérdida de la consciencia, disminución del nivel de conscienciac, coma diabéticoc, trastorno del equilibrio, coordinación anormal, titubeo de la cabezac
Trastornos oculares		visión borrosa	fotofobia, conjuntivitis, sequedad de ojos	glaucoma, trastorno del movimiento de los ojosc, giros de los ojosc, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular
Trastornos del oído y del laberinto			vértigo, acúfenos, dolor de oídos
Trastornos cardiacos		bloqueo auriculoventricular, trastornos en la conducción, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, bradicardia, taquicardia	arritmia sinusal, anomalías del electrocardiograma, palpitaciones	fibrilacion auricular, síndrome de taquicardia ortostática posturalc
Trastornos vasculares		hipotensión ortostática, hipertensión	hipotensión	embolismo pulmonar, trombosis venosa, isquemia, rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		dolor faringolaríngeo, tos, congestión nasal	disnea, sibilancias, epistaxis	síndrome de apnea del sueño, hiperventilación, neumonía por aspiración, congestión del tracto respiratorio, disfonía	congestión pulmonar
Trastornos gastrointestinales		dolor abdominal, malestar abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor de muelas	hinchazón de la lengua, gastroenteritis, disfagia, flatulencia	pancreatitisc , obstrucción intestinal, íleo, incontinencia fecal, fecalomac, queilitis
Trastornos hepatobiliares		aumento de las transaminasas	aumento de la gamma- glutamiltransferas, aumento de las enzimas hepáticas	ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		prurito, exantema	urticaria, alopecia, eccema, acné	angioedema, erupción debida al medicamentoc, hiperqueratosis, sequedad de la piel, eritema, decoloración de la piel, dermatitis seborreica, caspa

Referido a “Hiperprolactinemia” más abajo.

Referido a “Síntomas extrapiramidales” más abajo.

No se observaron en estudios clínicos de INVEGA pero sí en la experiencia tras la comercialización con paliperidona En ensayos pivotales controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en un 0,05% de los pacientes tratados con INVEGA comparado con un 0% del grupo tratado con placebo. En general, la incidencia en todos los ensayos clínicos fue de un 0,14% en todos los pacientes tratados con INVEGA.

El insomnio incluye: insomnio inicial, insomnio medio; La convulsión incluye: convulsión del gran mal. El edema incluye: edema generalizado, edema periférico, edema con fóvea. Los trastornos menstruales incluyen: menstruación irregular, oligomenorrea

Reacciones adversas notificadas con las formulaciones de risperidona

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo tanto, los perfiles de las reacciones adversas de estos compuestos (incluyendo ambas formulaciones la oral y la inyectable) son relevantes entre sí. Además de las reacciones adversas anteriormente mencionadas, se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de risperidona, las cuales se espera que aparezcan con INVEGA. Trastornos del sistema nervioso: trastorno cerebrovascular Trastornos oculares: síndrome del iris flácido (intraoperatorio)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: estertores

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En los ensayos clínicos de la esquizofrenia no se observó ninguna diferencia entre el placebo y las dosis de 3 y 6 mg de INVEGA. Con las dos dosis más altas de INVEGA (9 y 12 mg) sí se observó que los SEP eran dosis dependientes. En los estudios del trastorno esquizoafectivo se observó que la incidencia de SEP era mayor que con placebo en todos los grupos de dosis sin que se apreciara una relación clara con la dosis.

SEP incluye un análisis agrupado de los siguientes términos: Parkinsonismo (incluye hipersecreción salival, rigidez musculoesquelética, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies en máscara, tensión muscular, acinesia, rigidez de la nuca, rigidez muscular, modo de andar parkinsoniano y reflejo de la glabella anormal, temblor en reposo parkinsoniano), acatisia (incluye acatisia, inquietud, hipercinesia y síndrome de las piernas inquietas), discinesia (discinesia, calambres musculares, coreatetosis, atetosis y mioclonía), distonía (incluye distonía, hipertonía, tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas musculares, blefarospasmo, giro ocular, parálisis lingual, espasmo facial, laringoespasmo, miotonía, opistótonos, espasmo orofaríngeo, pleurotótonos, espasmo lingual y trismo) y temblor. Hay que destacar que se incluye un espectro más amplio de síntomas que no tienen forzosamente su origen en el trastorno extrapiramidal.

Aumento de peso

En ensayos clínicos de esquizofrenia se compararon las proporciones de sujetos que presentaron un aumento ponderal >7% del peso corporal y se observó que la incidencia del aumento de peso fue similar con INVEGA 3 y 6 mg que con placebo, y que fue más elevada con INVEGA 9 y 12 mg comparado con placebo.

En ensayos clínicos de trastorno esquizoafectivo fue mayor el porcentaje de sujetos tratados con INVEGA (5%) que sufrió un aumento de peso del > 7% en comparación con los sujetos tratados con placebo (1%). En el estudio que evaluó los dos grupos de dosis (ver sección 5.1), el aumento de peso del > 7% fue de un 3% en el grupo con la menor dosis (3-6 mg), de un 7% en el grupo con la mayor dosis (9-12 mg) y de un 1% en el grupo con placebo.

Hiperprolactinemia

En ensayos clínicos de esquizofrenia se observaron aumentos de la prolactina sérica con INVEGA en el 67% de los sujetos. Las reacciones adversas que pueden sugerir un aumento de los niveles de prolactina se notificaron (p. ej., amenorrea, galactorrea, alteraciones de la menstruación, ginecomastia) en el 2% de los sujetos. En general, los aumentos medios máximos de las concentraciones de prolactina en suero se observaron el Día 15 del tratamiento, aunque siguieron por encima de los niveles basales al final del estudio.

Efectos de clase

Con antipsicóticos puede aparecer prolongación del QT, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicable, parada cardiaca y Torsade de pointes. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso, incluyendo casos de embolismo pulmonar y de trombosis venosa profunda, con el uso de antipsicóticos - Frecuencia no conocida.

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona. El perfil de seguridad de risperidona puede ser relevante.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observado en personas de otras edades. INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. En ensayos clínicos llevados a cabo con otros antipsicóticos atípicos se comunicó un aumento del riesgo de muerte y de accidentes cerebrovasculares (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Resumen del perfil de seguridad

En un estudio a corto plazo y dos estudios a largo plazo llevados a cabo con paliperidona comprimidos de liberación prolongada en adolescentes de 12 años de edad en adelante con esquizofrenia, el perfil general de seguridad fue similar al observado en adultos. En la población agrupada de adolescentes con esquizofrenia (12 años de edad en adelante, N = 545) tratados con INVEGA, la frecuencia y el tipo de efectos no deseados fueron similares a los de adultos excepto por las siguientes RAMs que se notificaron más frecuentemente en adolescentes que en adultos tratados con INVEGA (y más frecuentemente que en los tratados con placebo): sedación/somnolencia, parkinsonismo, aumento de peso, infecciones de las vías respiratorias altas, acatisia y temblor fueron notificados muy frecuentemente (> 1/10) en adolescentes; dolor abdominal, galactorrea, ginecomastia, acné, disartria, gastroenteritis, epistaxis, infección de oído, aumento de triglicéridos en sangre y vértigo se notificaron frecuentemente (> 1/100, <1/10) en adolescentes.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En el estudio a corto plazo, de dosis fija, controlado con placebo en adolescentes la incidencia de SEP fue más elevada que con placebo para todas las dosis de INVEGA con un aumento en la frecuencia de SEP en las dosis más altas. En todos los estudios en adolescentes, los SEP fueron más frecuentes que en adultos para cada una de las dosis de INVEGA.

Aumento de peso

En el estudio a corto plazo de dosis fija, controlado con placebo en adolescentes, un porcentaje más elevado de sujetos tratados con INVEGA (6-19% dependiendo de la dosis) tuvieron un aumento en el peso corporal de >7% comparado con los sujetos tratados con placebo (2%). No hubo una relación clara con la dosis. En el estudio a largo plazo de 2 años, los sujetos tratados con INVEGA tanto en el estudio doble ciego como en los estudios abiertos, notificaron un aumento de peso moderado (4,9 kg).

En adolescentes, el aumento de peso debe ser evaluado respecto al esperado con el crecimiento normal.

Prolactina

En el estudio abierto de hasta 2 años de tratamiento con INVEGA en adolescentes con esquizofrenia, la incidencia de niveles elevados de prolactina en plasma se detectó en el 48% de las mujeres y el 60% de los hombres. Las reacciones adversas que pueden sugerir aumento de los niveles de prolactina (p.ej., amenorrea, galactorrea, desórdenes menstruales, ginecomastia) se notificaron en general en el 9,3% de los sujetos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En general, los signos y síntomas previstos son los resultantes de la exageración de los efectos farmacológicos conocidos de paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. Se han notificado Torsade de pointes y fibrilación ventricular en relación con la sobredosis. En caso de sobredosis aguda se tendrá en cuenta la posibilidad de que estén implicados varios medicamentos.

Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperación hay que tener en cuenta que se trata de comprimidos de liberación prolongada. No hay ningún antídoto específico para paliperidona. Se utilizarán medidas de apoyo generales. Hay que obtener y mantener una vía respiratoria despejada y garantizar que la oxigenación y la ventilación sean adecuadas. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiográfico continuo por si aparecen arritmias. La hipotensión y el fracaso circulatorio deben recibir las medidas terapéuticas adecuadas, como administración de líquidos por vía intravenosa y/o de simpaticomiméticos. Se considerará la posibilidad de realizar un lavado gástrico (tras la intubación si el paciente estuviera inconsciente) y de administrar carbón activado y un laxante. En caso de síntomas extrapiramidales intensos, se administrará medicación anticolinérgica. Se mantendrá una supervisión y un control estrictos hasta que el paciente se recupere.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX13 INVEGA contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y (-).

Mecanismo de acción

Paliperidona es un bloqueante selectivo de los efectos de las monoaminas, cuyas propiedades farmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales. Paliperidona se une firmemente a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Paliperidona también bloquea los receptores adrenérgicos alfa1 y bloquea, en menor medida, los receptores histaminérgicos H1 y los adrenérgicos alfa2. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona es similar desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo.

Paliperidona no se une a los receptores colinérgicos. Aunque se trata de un antagonista D2 potente, motivo por el que se cree que alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menos catalepsia y reduce las funciones motrices en menor medida que los neurolépticos tradicionales. La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede reducir la tendencia de paliperidona a producir efectos secundarios extrapiramidales.

Eficacia clínica

Esquizofrenia

La eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego y de 6 semanas de duración en sujetos que cumplían los criterios para la esquizofrenia del DSM-IV. Las dosis de INVEGA fueron diferentes en los tres estudios y variaron de 3 a 15 mg una vez al día. La variable principal de eficacia del estudio fue definida como una reducción de las puntuaciones totales de la escala de los Síndromes Positivo y Negativo (PANSS), como se muestra en la siguiente tabla. La PANSS es un inventario de varios puntos, validado y compuesto de cinco factores por los que se evalúan los síntomas positivos y negativos, el pensamiento desorganizado, la agitación/hostilidad incontroladas y la ansiedad/ depresión. Todas las dosis evaluadas de INVEGA se diferenciaron del placebo el día 4 (p<0,05). Las variables secundarias predefinidas del estudio fueron la Escala de Rendimiento Personal y Social (PSP) y la Escala de Impresión Clínica Global - intensidad (CGI-S). En los tres estudios INVEGA fue superior al placebo en la PSP y en la CGI-S. También se evaluó la eficacia mediante el cálculo de la respuesta al tratamiento (definida como una reducción de la puntuación total de la PANSS > 30%) como criterio de valoración secundario.

Estudios de esquizofrenia: Puntuación total de la Escala de los Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (PANSS) - Variación entre el Momento Basal y el Final del Estudio-LOCF para los estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 y R076477-SCH-305: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA 3 mg	INVEGA 6 mg	INVEGA 9 mg	INVEGA 12 mg
R076477-SCH-303 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=126) 94,1 (10,74) -4,1 (23,16)		(N=123) 94,3 (10,48) -17,9 (22,23) <0,001 -13,7 (2,63)	(N=122) 93,2 (11,90) -17,2 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63)	(N=129) 94,6 (10,98) -23,3 (20,12) <0,001 -18,9 (2,60)

R076477-SCH-304 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48)		(N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)		(N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=120) 93,9 (12,66) -2,8 (20,89)	(N=123) 91,6 (12,19) -15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35)		(N=123) 93,9 (13,20) -16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34)

Nota: Un cambio negativo de la puntuación denota mejoría. En los 3 estudios se incluyó un control activo (olanzapina a una dosis de 10 mg). LOCF = arrastre de la última observación disponible. Se utilizó la versión 1-7 del PANSS. En el estudio R076477-SCH-305 también se incluyó una dosis de 15 mg, pero no se recogen los resultados porque es una dosis superior a la dosis máxima diaria recomendada de 12 mg.

Estudios de esquizofrenia: Proporción de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la última observación disponible (LOCF) Estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, y R076477-SCH-305: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA 3 mg	INVEGA 6 mg	INVEGA 9 mg	INVEGA 12 mg
R076477-SCH-303 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	126 38 (30,2) 88 (69,8)		123 69 (56,1) 54 (43,9) <0,001	122 62 (50,8) 60 (49,2) 0,001	129 79 (61,2) 50 (38,8) <0,001
R076477-SCH-304 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	105 36 (34,3) 69 (65,7)		110 55 (50,0) 55 (50,0) 0,025		111 57 (51,4) 54 (48,6) 0,012
R076477-SCH-305 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	120 22 (18,3) 98 (81,7)	123 49 (39,8) 74 (60,2) 0,001		123 56 (45,5) 67 (54,5) <0,001

En un ensayo a largo plazo diseñado para evaluar el mantenimiento del efecto, INVEGA fue significativamente más eficaz que el placebo en el mantenimiento del control de los síntomas y en el retraso de la recidiva de la esquizofrenia. Tras recibir tratamiento para un episodio agudo durante 6 semanas y permanecer estables durante otras 8 semanas con INVEGA (dosis de 3 a 15 mg una vez al día), los pacientes fueron aleatorizados en régimen doble ciego para seguir recibiendo INVEGA o placebo hasta que experimentaran una recaída de los síntomas de esquizofrenia. El ensayo fue suspendido antes de tiempo por motivos de eficacia, al demostrarse que el tiempo hasta la recaída era significativamente superior en los pacientes tratados con INVEGA que en los tratados con placebo (p=0,0053).

Trastorno esquizoafectivo

La eficacia de INVEGA en el tratamiento agudo de los síntomas psicóticos o maníacos del trastorno esquizoafectivo se ha establecido en dos ensayos controlados con placebo y de 6 semanas de duración en adultos no ancianos. Los sujetos incluidos 1) satisfacían los criterios del DSM-IV en cuanto a trastorno esquizoafectivo, según quedó corroborado en la Entrevista Clínica Estructurada para trastornos del DSM-IV, 2) tenían una puntuación total de la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo de la Esquizofrenia (PANSS) de al menos 60, y 3) presentaban notables síntomas anímicos, lo que se corroboró con una puntuación de al menos 16 en la Escala de Young para la evaluación de la Manía (YMRS) y/o 21 en la Escala de Hamilton para la depresión (HAM-D 21). La población incluía sujetos con los tipos esquizoafectivo bipolar y depresivo. En uno de estos ensayos se evaluó la eficacia en 211 sujetos que recibieron dosis flexibles de INVEGA (de 3 a 12 mg una vez al día). En el otro ensayo se evaluó la eficacia en 203 sujetos asignados a uno de los dos niveles de dosis de INVEGA:

6 mg con la opción de reducir a 3 mg (n = 105) o 12 mg con la opción de reducir a 9 mg (n = 98) una vez al día. Ambos estudios incluían sujetos que recibieron INVEGA como monoterapia o en combinación con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. Las dosis se administraban por la mañana sin depender de las comidas. La eficacia se evaluó en función de la PANSS.

El grupo con INVEGA en el estudio de dosis flexible (al que se administraban dosis de entre 3 y 12 mg/día, dosis modal media de 8,6 mg/día) y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el estudio de dos niveles de dosis (12 mg/día con opción a reducir a 9 mg/día) tenían una puntuación de la PANSS superior a la de los grupos con placebo en las 6 semanas. En el grupo con la menor dosis en el estudio de dos niveles de dosis (6 mg/día con opción a reducir a 3 mg/día), INVEGA no presentaba diferencias significativas con respecto al placebo en cuanto a la puntuación de la PANSS. Solo unos pocos sujetos recibieron la dosis de 3 mg en ambos estudios, por lo que no se pudo establecer la eficacia de esta dosis. Se observaron mejoras estadísticamente superiores en los síntomas maníacos con respecto a la escala YMRS (escala secundaria de eficacia) en pacientes del estudio de dosis flexible y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el segundo estudio.

Al combinar los resultados de ambos estudios (estudios de datos combinados) se encuentra que al finalizar el seguimiento INVEGA mejoró los síntomas psicóticos y maníacos del trastorno esquizoafectivo en comparación con placebo al administrarlo tanto como monoterapia como en combinación con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. No obstante, en conjunto la magnitud del efecto con respecto a la PANSS y a YMRS observado en la monoterapia fue mayor que la magnitud observada con antidepresivos concomitantes y/o estabilizadores del humor.

Además, en la población agrupada, INVEGA no fue eficaz en pacientes que recibían concomitantemente estabilizadores del ánimo y antidepresivos con relación a los síntomas psicóticos, pero esta población fue pequeña (30 respondedores en el grupo de paliperidona y 20 respondedores en el grupo placebo). Adicionalmente, en el estudio SCA-3001 en la población ITT el efecto en los síntomas psicóticos medidos con la PANSS fue claramente menos pronunciada y no alcanzó significación estadística para pacientes recibiendo concomitantemente estabilizadores del ánimo y/o antidepresivos. En estos estudios no se demostró el efecto de INVEGA en los síntomas depresivos, pero se ha demostrado en un estudio a largo plazo con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona (descrito más abajo en esta sección).

En una valoración de los subgrupos de población no se encontraron indicios de reactividad diferencial en función del sexo, la edad o la región geográfica. No hay suficientes datos para explorar los efectos diferenciales en función de la raza. También se evaluó la eficacia por medio del cálculo de la respuesta al tratamiento (definida como una disminución de la puntuación total de la PANSS > 30% y una puntuación de CGI-C < 2) como criterio de valoración secundario.

Estudios de trastorno esquizoafectivo: parámetro de eficacia primario, cambio en la puntuación total de la PANSS con respecto al momento basal de los estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA Dosis menor (3-6 mg)	INVEGA Dosis mayor (9-12 mg)	INVEGA Dosis flexible (312 mg)
R076477-SCA-3001 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=107) 91,6 (12,5) -21,7 (21,4)	(N=105) 95,9 (13,0) -27,4 (22,1) 0,187 -3,6 (2,7)	(N=98) 92,7 (12,6) -30,6 (19,1) 0,003 -8,3 (2,8)
R076477-SCA-3002 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=93) 91.7 (12.1) -10.8 (18.7)			(N=211) 92.3 (13.5) -20.0 (20.23) <0.001 -13.5 (2.63)

Estudios de trastorno esquizoafectivo: Parámetro de eficacia secundario, proporción de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la última observación disponible (LOCF): Estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA Dosis menor (3-6 mg)	INVEGA Dosis mayor (9-12 mg)	INVEGA Dosis flexible (3-12 mg)
R076477-SCA-3001 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	107 43 (40,2) 64 (59,8)	104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008	98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001
R076477-SCA-3002 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. Positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	93 26 (28,0) 67 (72,0)			210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046
Respuesta definida como reducción con respecto a punto de referencia en la puntuación total de PANSS > 30% y una puntuación CGI-C < 2

En un ensayo a largo plazo para evaluar el mantenimiento del efecto, la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona fue significativamente más eficaz que placebo en el mantenimiento del control de los síntomas y retrasando la recaída de síntomas psicóticos, maniacos y depresivos del trastorno esquizoafectivo. Después de haber sido tratados con éxito por un episodio de psicosis aguda o trastorno del ánimo durante 13 semanas y estabilizados durante 12 semanas adicionales con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona (rango de dosis de 50 a 150 mg) los pacientes fueron randomizados en un periodo doble ciego de 15 meses de estudio de prevención de recaídas a, bien continuar con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona o bien a placebo, hasta que experimentaban una recaída de síntomas esquizoafectivos. El estudio mostró un tiempo significativamente más largo hasta la recaída en pacientes tratados con la formulación inyectable de acción prolongada (p<0.001).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha suprimido la obligación de presentar los resultados de los estudios con INVEGA en todos los subconjuntos de la población pediátrica en tratamiento por trastorno esquizoafectivo. Ver sección 4.2 información acerca del uso en población pediátrica.

No se ha establecido la eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre 12 y 14 años de edad.

La eficacia en adolescentes con esquizofrenia (INVEGA N = 149, placebo N = 51) se estudió en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 6 semanas de duración usando un diseño de grupos de tratamiento de dosis fija, basado en el peso y con un rango de dosis de 1,5 mg/día a 12 mg/día. Los sujetos tenían entre 12-17 años de edad y cumplían los criterios DSM-IV para esquizofrenia. La eficacia fue evaluada mediante la PANSS. Este estudio demostró eficacia de INVEGA en el grupo de dosis media en adolescentes con esquizofrenia. Secundariamente el análisis de dosis demostró la eficacia de las dosis de 3 mg, 6 mg y 12 mg administradas una vez al día.

Estudio de esquizofrenia en adolescentes: R076477-PSZ-3001: 6 semanas, dosis fija, controlado con placebo Análisis conjunto por intención de tratar. Cambio desde el momento basal del punto final de la LOCF
	Placebo	INVEGA	INVEGA	INVEGA
		Dosis Baja	Dosis Media	Dosis Alta
	N=51	1,5 mg N=54	3 or 6 mg* N=48	6 or12 mg** N=47
Cambio en la puntuación de la PANSS Media basal (DE) Media del cambio (DE) Valor p (vs Placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	90,6 (12,13) -7,9 (20,15)	91,6 (12,54) -9,8 (16,31) 0,508 -2,1 (3,17)	90,6 (14,01) -17,3 (14,33) 0,006 -10,1 (3,27)	91,5 (13,86) -13,8 (15,74) 0,086 -6,6 (3,29)
Análisis de respondedores Respondedores, n (%) No-respondedores, n (%) Valor p (vs Placebo)	17 (33,3) 34 (66,7)	21 (38,9) 33 (61,1) 0,479	31 (64,6) 17 (35,4) 0,001	24 (51,1) 23 (48,9) 0,043
Respuesta definida como descenso desde el momento basal en la puntuación total de la PANSS > 20% Nota: Un cambio negativo en la puntuación indica mejoría. LOCF = última observación disponible.

*Grupo de dosis media: 3 mg para sujetos < 51 kg, 6 mg para sujetos > 51 kg **Grupo de dosis alta: 6 mg para sujetos < 51 kg, 12 mg para sujetos > 51 kg

La eficacia de INVEGA en el rango flexible de dosis de 3 mg/día a 9 mg/día en adolescentes (12 años de edad en adelante) con esquizofrenia (INVEGA N = 112, aripiprazol N = 114) fue también evaluada en un estudio aleatorizado, doble ciego, de control activo que incluyó una fase aguda doble ciego de 8 semanas y una fase de mantenimiento doble ciego de 18 semanas. Los cambios en las puntuaciones totales de la PANSS desde el momento basal hasta la semana 8 y la semana 26 fueron numéricamente similares entre los grupos de tratamiento de INVEGA y aripiprazol. Además, la diferencia en el porcentaje de pacientes que demostraron una mejoría > 20% en la puntuación total de la PANSS en la semana 26 entre los dos grupos de tratamiento fue numéricamente similar.

Estudio de esquizofrenia en adolescentes: R076477-PSZ-3003: 26 semanas, dosis flexible, con control activo Análisis conjunto por intención de tratar. Cambio desde el momento basal del punto final de la LOCF
	INVEGA	Aripiprazol
	3-9 mg	5-15 mg
	N=112	N=114
Cambio en la puntuación de la PANSS variable en la fase aguda, semana 8 Media basal (DE)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Media del cambio (DE)	-19,3 (13.80)	-19,8 (14,56)
Valor p (vs aripiprazol)	0,935
Diferencia de las medias de MC (EE)	0,1 (1,83)
Cambio en la puntuación de la PANSS variable semana 26 Media basal (DE)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Media del cambio (DE)	-25,6 (16,88)	-26,8 (18,82)
Valor p (vs aripiprazol)	0,877
Diferencia de las medias de MC (EE)	-0,3 (2,20)
Análisis de respondedores variable semana 26 Respondedores, n (%)	86 (76,8)	93 (81,6)
No-respondedores, n (%)	26 (23,2)	21 (18,4)
Valor p (vs aripiprazol)	0,444
Respuesta definida como descenso desde el momento basal en la puntuación total de la PANSS > 20%
Nota: Un cambio negativo en la puntuación indica mejoría. LOCF = última observación disponible.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de paliperidona tras la administración de INVEGA es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis clínicas recomendado.

Absorción

Tras la administración de una dosis única, INVEGA muestra una tasa de liberación ascendente gradual, que permite que la concentración plasmática de paliperidona aumente constantemente hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (C_max) aproximadamente 24 horas después de la administración. Cuando se administra INVEGA una vez al día, las concentraciones del estado estacionario se alcanzan tras 4 ó 5 días de administración en la mayoría de los sujetos.

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona. Las características de liberación de INVEGA ocasionan mínimas fluctuaciones entre la concentración máxima y mínima, en comparación con las observadas con risperidona de liberación inmediata (índice de fluctuación del 38% frente al 125%).

La biodisponibilidad oral absoluta de paliperidona tras la administración de INVEGA es del 28% (IC 90% de 23%-33%).

La administración de comprimidos de paliperidona de liberación prolongada con una comida habitual con alto contenido en grasas y calorías aumenta la C_max y el AUC de paliperidona hasta un 50%-60%, en comparación con las obtenidas cuando se administran en ayunas.

Distribución

Paliperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución aparente es de 487 l. Paliperidona se une a las proteínas del plasma en un 74%. Se une principalmente a la glucoproteína al ácida y a la albúmina.

Biotransformación y eliminación

Una semana después de la administración de una sola dosis oral de 1 mg de paliperidona de liberación inmediata marcada con C¹⁴, el 59% de la dosis fue eliminada intacta por la orina, lo que indica que no experimenta un intenso metabolismo por el hígado. Se recuperó aproximadamente el 80% de la radiactividad administrada en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vías metabólicas in vivo, ninguna de las cuales representó más del 6,5% de la dosis: desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión de benzisoxazol. Aunque en estudios in vitro se señaló que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo de paliperidona, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. En los análisis de farmacocinética de la población no se observó ninguna diferencia apreciable del aclaramiento aparente de paliperidona tras la administración de INVEGA entre los metabolizadores rápidos y lentos de los sustratos de la CYP2D6. En estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos se demostró que paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, como CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. La semivida de eliminación terminal de paliperidona es de 23 horas aproximadamente.

En estudios in vitro se ha demostrado que paliperidona es un sustrato de la P-gp y un inhibidor débil de la P-gp a altas concentraciones. No existen datos de estudios in vivo y se desconoce la importancia clínica.

Insuficiencia hepática

Paliperidona no se metaboliza ampliamente en el hígado. En un estudio en el que participaron sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) las concentraciones plasmáticas de paliperidona libre fueron similares a las observadas en sujetos sanos. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Insuficiencia renal

La eliminación de paliperidona disminuye si lo hace la función renal. El aclaramiento total de paliperidona disminuyó un 32% en sujetos con insuficiencia renal leve (Aclaramiento de Creatinina [CrCl] = 50 a <80 ml/min), un 64% en sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a <50 ml/min) y un 71% en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl =<30 ml/min). La semivida de eliminación terminal media de paliperidona fue de 24, 40 y 51 horas en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y de 23 horas en los sujetos con una función renal normal (CrCl > 80 ml/min).

Pacientes de edad avanzada

Los datos de un estudio farmacocinético realizado en pacientes de edad avanzada (edad >65 años, n = 26) indicaron que el aclaramiento aparente en el estado estacionario de paliperidona tras la administración de INVEGA fue un 20% menor que en los adultos (de 18 a 45 años, n = 28). No obstante, no hubo efectos apreciables de la edad en el análisis farmacocinético poblacional realizado con sujetos con esquizofrenia tras la corrección de la reducción del CrCl relacionada con la edad.

Adolescentes

La exposición sistémica a paliperidona en sujetos adolescentes (15 años en adelante) fue comparable a la de adultos. En adolescentes que pesaban < 51 kg, se observó una exposición más elevada, del 23% respecto a adolescentes que pesaban > 51 kg. La edad por sí sola no influyó en la exposición a paliperidona.

Raza

En el análisis farmacocinético de la población no se obtuvieron datos de que existan diferencias relacionadas con la raza en la farmacocinética de paliperidona tras la administración de INVEGA.

Sexo

El aclaramiento aparente de paliperidona tras la administración de INVEGA es aproximadamente un 19% menor en las mujeres que en los varones. Esta diferencia se explica en gran medida por las diferencias en la masa corporal magra y en el aclaramiento de creatinina que existen entre varones y mujeres.

Tabaquismo

Según estudios in vitro realizados con enzimas hepáticas humanas, paliperidona no es sustrato de la CYP1A2, por lo tanto, el consumo de tabaco no debería afectar a la farmacocinética de paliperidona. Un análisis farmacocinético de la población mostró una exposición ligeramente más baja a paliperidona en fumadores en comparación con los no fumadores. Se cree que es poco probable que la diferencia tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de paliperidona en ratas y perros mostraron efectos principalmente farmacológicos, como sedación y efectos mediados por la prolactina, en las glándulas mamarias y en los genitales. Paliperidona no fue teratógena en ratas ni en conejos. En estudios sobre la reproducción de las ratas utilizando risperidona, que es masivamente convertida a paliperidona en ratas y en seres humanos, se observó una reducción en el peso al nacer y en la supervivencia de las crías. Otros antagonistas de la dopamina han tenido efectos negativos en el desarrollo motor y del aprendizaje en las crías cuando se administraron a animales preñados. Paliperidona no fue genotóxica en una serie de pruebas. En estudios sobre el poder carcinógeno de risperidona oral en ratas y ratones se observaron aumentos de los adenomas hipofisarios (ratón), de los adenomas del páncreas endocrino (rata) y los de adenomas de las glándulas mamarias (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D2 y con la hiperprolactinemia. Se desconoce la trascendencia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos.

En un estudio de toxicidad de 7 semanas en ratas jóvenes a las que se les administró dosis orales de paliperidona de hasta 2,5 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente una exposición igual a la exposición clínica basada en el AUC, no se observaron efectos en el crecimiento, la maduración

sexual y la reproducción. Paliperidona no afectó al desarrollo neuroconductual de los machos con dosis de hasta 2,5 mg/kg/día. En hembras se observó efecto en el aprendizaje y la memoria con la dosis de 2,5 mg/kg/día. Este efecto no se observó después de interrumpir el tratamiento. En un estudio de toxicidad de 40 semanas en perros jóvenes con dosis orales de risperidona (que se convierte ampliamente en paliperidona) de hasta 5 mg/kg/día, se observaron efectos en la maduración sexual, crecimiendo de los huesos largos y densidad de mineralización del fémur correspondiente a 3 veces la exposición clínica basada en el AUC.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo

Óxido de polietileno 200K Cloruro de sodio Povidona (K29-32)

Ácido esteárico

Butil hidroxitolueno (E321)

Óxido de hierro (negro) (E172)

Óxido de polietileno 7000K Óxido férrico (rojo) (E172)

Hidroxietil celulosa Polietilenglicol 3350 Acetato de celulosa

Cubierta

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E171)

Polietilenglicol 400

Óxido férrico (amarillo) (E172)

Óxido férrico (rojo) (E172)

Cera de carnauba

Tinta de impresión

Óxido de hierro (negro) (E172)

Propilenglicol

Hipromelosa

6.2    Incompatibilidades

No procede

6.3    Período de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Frascos: No conservar a temperatura superior a 30°C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Blísters: No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos:

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con sellado por inducción y cierre de polipropileno a prueba de niños. Cada frasco contiene dos bolsas con 1 g de gel de sílice desecante (dióxido de silicona) (la bolsa es de polietileno aprobado para uso alimentario).

Los envases se presentan en tamaños de 30 y 350 comprimidos de liberación prolongada.

Blísters:

Cloruro de polivinilo (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno (PCTFE)/aluminio.

Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada. O

Cloruro de polivinilo blanco (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno (PCTFE)/aluminio.

Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada. O

Capa de empuje de poliamida orientada (OPA) -aluminio-cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio.

Los envases se presentan en tamaños de 14, 28, 49, 56 y 98 comprimidos de liberación prolongada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/395/077-095

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25/Junio/2007 Fecha de la última renovación: 14/Mayo/2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

DD Mes AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVEGA 3 mg comprimidos de liberación prolongada

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 3 mg de paliperidona.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 13,2 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Comprimidos blancos con forma de cápsula con tres capas de 11 mm de longitud y 5 mm de diámetro y con la impresión “PAL 3”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

INVEGA está indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos y en adolescentes de 15 años de edad en adelante.

INVEGA está indicado en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos.

4.2    Posología y forma de administración Posología

Esquizofrenia (adultos)

La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos es de 6 mg una vez al día, administrados por la mañana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis inferiores o superiores dentro del intervalo recomendado de 3 mg a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una re-evaluación clínica. Cuando esté indicado un aumento de dosis, se recomienda incrementos de 3 mg/día y como norma general se deben realizar en intervalos de más de 5 días.

Trastorno esquizoafectivo (adultos)

La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en adultos es de 6 mg una vez al día, administrados por la mañana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes se pueden beneficiar de dosis superiores dentro del intervalo recomendado de 6 mg a 12 mg una vez al día. Si procede ajustar la dosis, se hará sólo después de una re-evaluación clínica. Cuando esté indicado un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día y como norma general se deben realizar en intervalos de más de 4 días.

Cambio a otros medicamentos antipsicóticos

No se han recopilado datos sistemáticos que aborden concretamente el cambio del tratamiento con INVEGA por otros antipsicóticos. Dadas las diferentes características farmacodinámicas y farmacocinéticas entre los distintos medicamentos antipsicóticos, se necesita la supervisión de un médico cuando se considere apropiado desde el punto de vista médico cambiar a otro antipsicótico.

Pacientes de edad avanzada

Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada con una función renal normal (> 80 ml/min) son las mismas que para los adultos con una función renal normal. No obstante, la función renal puede disminuir en los pacientes de edad avanzada, por lo que será necesario ajustar la dosis en función de este parámetro (ver Pacientes con Insuficiencia Renal, más abajo). INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada con demencia y factores de riesgo de ictus (ver sección 4.4). No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de INVEGA en pacientes > 65 años con trastorno esquizoafectivo.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que se recomienda precaución si se administra a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50 a < 80 ml/min) la dosis inicial recomendada es de 3 mg una vez al día. La dosis podrá ser aumentada a 6 mg una vez al día basándose en la respuesta clínica y la tolerabilidad.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina > 10 a < 50 ml/min), la dosis inicial recomendada de INVEGA es de 1,5 mg cada día, que podría ser aumentada a 3 mg una vez al día después de la evaluación clínica. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 10 ml/min, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Población pediátrica

Esquizofrenia: La dosis recomendada de inicio de INVEGA para el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes a partir de los 15 años de edad es 3 mg una vez al día, administrada por la mañana.

Adolescentes con peso < 51 kg: la dosis diaria máxima recomendada de INVEGA es 6 mg.

Adolescentes con peso > 51 kg: la dosis diaria máxima recomendada de INVEGA es 12 mg.

Si es necesario un ajuste de dosis, se debe realizar sólo después de una re-evaluación clínica basada en las necesidades individuales del paciente. Cuando sea necesario un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/día y generalmente se debe realizar a intervalos de 5 días o más. No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre los 12 y los 14 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. No existe una recomendación de uso específica para INVEGA en niños menores de 12 años.

Trastorno esquizoafectivo: No se ha estudiado o establecido la seguridad y eficacia de INVEGA en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en pacientes de 12 a 17 años. No existe una recomendación de uso específica para INVEGA en niños menores de 12 años.

Otras poblaciones especiales

No es necesario ajustar la dosis de INVEGA por motivos de sexo, raza o tabaquismo.

Forma de administración

INVEGA se administra por vía oral. Se debe tragar entero con algún líquido y no se debe masticar, dividir ni aplastar. El principio activo está contenido en una cubierta no absorbible diseñada para liberar el principio activo de forma controlada. Dicho recubrimiento, junto con los componentes insolubles del núcleo del comprimido, se elimina del organismo; los pacientes no se deben preocupar si en alguna ocasión ven en las heces algo parecido a un comprimido.

La administración de INVEGA se debe regular en relación con la ingesta (ver sección 5.2). Se indicará a los pacientes que deben tomar INVEGA siempre en ayunas o siempre con el desayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a risperidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con trastorno esquizoafectivo que estén recibiendo tratamiento con paliperidona deberán estar sometidos a estrecha vigilancia ante la posibilidad de que el paciente pase de presentar síntomas maníacos a síntomas depresivos.

Intervalo QT

Hay que tener precaución cuando se prescriba INVEGA a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del QT, y cuando se usa a la vez que otros medicamentos que supuestamente prolongan el intervalo QT.

Síndrome neuroléptico maligno

Se ha notificado que con paliperidona se producen casos de Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autónoma, alteración de la consciencia y elevación de la creatina fosfocinasa sérica. Otros signos clínicos pueden ser mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o síntomas indicativos de SNM, se suspenderán todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Discinesia tardía

Los medicamentos antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la inducción de discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, se debe considerar la posibilidad de suspender la administración de todos los antipsicóticos, incluido INVEGA.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicóticos, incluido INVEGA. La agranulocitosis ha sido notificada en muy raras ocasiones (<1/10.000 pacientes) durante la experiencia post-comercialización. Pacientes con un historial de un bajo recuento de glóbulos blancos clínicamente significativo (GB) o una leucopenia/neutropenia inducida por el medicamento deben ser monitorizados durante los primeros meses de tratamiento y se considerará interrumpir el tratamiento con INVEGA si aparecen los primeros signos de disminución clínicamente significativa de GB, en ausencia de otros factores causales. Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros síntomas o signos de infección y se deben tratar inmediatamente en caso de aparecer estos síntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave (recuento total de neutrofilos <1x10⁹/ L) se debe interrumpir el tratamiento con INVEGA y controlar los niveles de GB hasta la recuperación.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se ha notificado hiperglucemia, diabetes mellitus y exacerbación de diabetes pre-existente durante el tratamiento con paliperidona. En algunos casos, se ha notificado un aumento de peso previo que puede ser un factor de predisposición. Se ha notificado en muy raras ocasiones la asociación con cetoacidosis y en raras ocasiones con coma diabético. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías antispicóticas utilizadas. A los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluido INVEGA, se les deben monitorizar los síntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe monitorizar regularmente el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso

Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de INVEGA. El peso se debe controlar regularmente.

Hiperprolactinemia

Los estudios de cultivo de tejidos sugieren que la prolactina puede estimular el crecimiento de células en los tumores de mama humanos. Aunque hasta ahora los estudios clínicos y epidemiológicos no han demostrado la existencia de una asociación clara con la administración de antipsicóticos, se recomienda precaución en pacientes con antecedentes patológicos de interés. Paliperidona se debe utilizar con precaución en pacientes con posibles tumores dependientes de prolactina.

Hipotensión ortostática

Paliperidona puede inducir hipotensión ortostática en algunos pacientes, debido a su actividad alfa-bloqueante.

Según los datos reunidos de los tres ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duración realizados con dosis fijas de INVEGA (3, 6, 9 y 12 mg), se notificó hipotensión ortostática en el 2,5% de los sujetos tratados con INVEGA comparado con el 0,8% de los tratados con placebo. INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anomalías de la conducción), enfermedades cerebrovasculares o trastornos que predispongan al paciente a la hipotensión (p. ej., deshidratación e hipovolemia).

Convulsiones

INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo.

Posibilidad de producir obstrucción gastrointestinal

Dado que el comprimido de INVEGA es indeformable y que su forma no cambia apreciablemente en el tracto gastrointestinal, INVEGA no se debe administrar en general a pacientes con estenosis gastrointestinal grave preexistente (patológica o yatrogénica) ni a pacientes con disfagia o dificultad significativa para deglutir comprimidos. Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis, asociados a la ingestión de medicamentos con formulaciones indeformables de liberación controlada. La forma farmacéutica de INVEGA es de liberación controlada, por lo que sólo se debe utilizar en pacientes capaces de tragar el comprimido entero.

Trastornos con reducción del tiempo de tránsito gastrointestinal

Trastornos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal, p.ej., las enfermedades que se asocian a diarrea grave crónica, pueden disminuir la absorción de paliperidona.

Insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal aumentan las concentraciones plasmáticas de paliperidona, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de datos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Paliperidona no se debe administrar en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Se recomienda precaución si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes de edad avanzada con demencia

INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. La experiencia con risperidona se considera válida también para paliperidona.

Mortalidad total

En un metaanálisis de 17 ensayos clínicos controlados en los que participaron pacientes de edad avanzada con demencia tratados con otros antipsicóticos atípicos como risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, se observó un aumento del riesgo de mortalidad en comparación con el

placebo. En los pacientes tratados con risperidona, la mortalidad fue de un 4% en comparación con un 3,1% en los tratados con placebo.

Reacciones adversas cerebrovasculares

En ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en los que pacientes con demencia recibieron tratamiento con antipsicóticos atípicos incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina se ha observado que el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se multiplica por 3 aproximadamente. Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. INVEGA se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada con demencia que presenten factores de riesgo de apoplejía.

Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de Lewy

Los médicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir INVEGA a pacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy (DCL), porque ambos grupos tienen un mayor riesgo de Síndrome Neuroléptico Maligno y una mayor sensibilidad a los antipsicóticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusión, embotamiento, inestabilidad postural con caídas frecuentes, además de síntomas extrapiramidales.

Priapismo

Se ha notificado que los medicamentos antipsicóticos (incluyendo risperidona) con efectos de bloqueo a-adrenérgico inducen priapismo. Durante la observación tras la comercialización también se ha notificado priapismo con paliperidona, que es el metabolito activo de risperidona. Se debe informar a los pacientes que soliciten ayuda médica urgente en caso de que el priapismo no haya desaparecido en 3-4 horas.

Regulación de la temperatura corporal

Se ha atribuido a los medicamentos antipsicóticos la alteración de la capacidad del organismo de reducir la temperatura corporal central. Se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba INVEGA a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, p. ej., ejercicio intenso, exposición a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos de actividad anticolinérgica o deshidratación.

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicóticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicóticos a menudo presentan factores de riesgo de TEV adquiridos, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con INVEGA y llevar a cabo medidas preventivas.

Efecto antiemético

En los estudios preclínicos con paliperidona se observó que tiene un efecto antiemético. De producirse en los seres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o de trastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores cerebrales.

Población pediátrica

El efecto sedante de INVEGA debe ser vigilado estrechamente en esta población. Un cambio en la hora de la administración de INVEGA puede mejorar el impacto en la sedación en el paciente.

Debido a los potenciales efectos de hiperprolactinemia prolongada en el crecimiento y la maduración sexual en adolescentes, se debe considerar una evaluación clínica regular del estado endocrinológico, incluyendo medidas de altura, peso, maduración sexual, control de los periodos menstruales y otros efectos potencialmente relacionados con la prolactina.

Durante el tratamiento con INVEGA se deben realizar regularmente exámenes de síntomas extrapiramidales y otros trastornos del movimiento.

Para recomendaciones específicas de posología en la población pediátrica ver sección 4.2.

Síndrome del Iris Flácido Intraoperatorio

Se ha observado síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) durante la cirugía de cataratas en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico, como INVEGA (ver sección 4.8).

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la intervención. El oftalmólogo debe ser informado del uso actual o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico antes de la cirugía. El beneficio potencial de la interrupción del tratamiento con bloqueantes alfa1 antes de la cirugía de cataratas no ha sido establecido y debe ser sopesado frente al riesgo de interrumpir el tratamiento antipsicótico.

Contenido de lactosa

Los pacientes con intolerancias hereditarias raras a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se aconseja precaución cuando se recete INVEGA junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, p. ej., antiarrítmicos de las clases IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y III (p. ej., amiodarona, sotalol), algunos antihistamínicos, algunos otros antipsicóticos y algunos antipalúdicos (p. ej., mefloquina).

Posibilidad de que INVEGA afecte a otros medicamentos

No se espera que paliperidona produzca interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro indican que paliperidona no induce la actividad de CYP1A2.

Los efectos principales de paliperidona se ejercen en el SNC (ver sección 4.8), por lo que INVEGA se debe utilizar con precaución si se combina con otros medicamentos de acción central, p.ej, ansiolíticos, casi todos los antipsicóticos, hipnóticos, opiáceos, etc. o con alcohol.

Paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Si se considera necesario administrar esta combinación, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, se debe prescribir la dosis mínima eficaz de cada tratamiento.

Debido a la posibilidad de que induzca hipotensión ortostática (ver sección 4.4), se puede observar un efecto aditivo si se administra INVEGA con otros tratamientos que también tengan esta posibilidad, p.ej., otros antipsicóticos, tricíclicos.

Se recomienda precaución cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (es decir, fenotiazinas o butirofenonas, clozapina, tricíclicos o ISRS, tramadol, mefloquina, etc.).

No se han realizado estudios de interacciones entre INVEGA y el litio, pero es poco probable que se produzca una interacción farmacocinética.

La administración conjunta de INVEGA 12 mg una vez al día con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (de 500 mg a 2000 mg una vez al día) no afectó a la farmacocinética en estado estable del valproato. La administración conjunta de INVEGA con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico aumentó la exposición a paliperidona (ver a continuación).

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a INVEGA

Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervención mínima en el metabolismo de paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas isoenzimas desempeñen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. La administración conjunta de INVEGA con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de paliperidona. Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato de la glucoproteína P (P-gp).

La administración concomitante de INVEGA una vez al día y carbamazepina 200 mg dos veces al día originó una disminución aproximadamente de un 37% de la media de la C_max y AUC en el estado estacionario de paliperidona. Esta disminución se debe en gran parte a un aumento de un 35% del aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la inducción de la P-gp renal por la carbamazepina. Una disminución menor de la cantidad del principio activo sin alterar excretado en la orina sugiere que durante la administración concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mínimo en el metabolismo del CYP o en la biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis más altas de carbamazepina, podrían aparecer disminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de paliperidona. Al inicio del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de INVEGA, si es necesario. Por el contrario, en caso de la interrupción del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y disminuir la dosis de INVEGA, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la inducción total mientras que tras la interrupción del inductor el efecto desaparece en un período de tiempo similar. Otros medicamentos o medicamentos a base de plantas que son inductores, p. ej., rifampicina y hierba de San Juan (Hypericumperforatum) pueden tener efectos similares sobre paliperidona.

Medicamentos que afectan al tiempo del tránsito gastrointestinal pueden influir en la absorción de paliperidona, p. ej., metoclopramida.

La administración conjunta de una sola dosis de INVEGA 12 mg con comprimidos de liberación prolongada de divalproex sódico (dos comprimidos de 500 mg una vez al día) causó un aumento de aproximadamente el 50% en la C_max y AUC de paliperidona. Se debe considerar una reducción de la dosis de INVEGA al administrarlo conjuntamente con valproato tras la valoración clínica.

Uso concomitante de INVEGA y risperidona

No se recomienda el uso de INVEGA con risperidona oral dado que paliperidona es el metabolito activo de risperidona y que la combinación de los dos puede dar lugar a una exposición aditiva de paliperidona.

Población pediátrica

Solo se han realizado estudios de interacciones en adultos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de paliperidona en mujeres embarazadas. Paliperidona no fue teratógena en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como paliperidona) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas como síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos. INVEGA no se debe utilizar durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si se considera necesario suspender su administración durante la gestación, no se debe hacer de forma repentina.

Lactancia

Paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos en el lactante si se administra en dosis terapéuticas a mujeres lactantes. INVEGA no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

Los efectos observados en los estudios no clínicos no fueron relevantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista (ver sección 4.8). Por tanto, se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta conocer su sensibilidad individual a INVEGA.

4.8    Reacciones adversas

Adultos

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos en adultos fueron cefalea, insomnio, sedación/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, temblor, distonía, infección del tracto respiratorio superior, ansiedad, mareos, aumento de peso, náuseas, agitación, estreñimiento, vómitos, fatiga, depresión, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor de muelas, dolor musculoesquelético, hipertensión, astenia, dolor de espalda, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma y tos.

Las RAMs que parecieron depender de la dosis fueron cefalea, sedación/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, distonía, mareos, temblor, infección del tracto respiratorio superior, dispepsia y dolor musculoesquelético.

En los estudios del trastorno esquizoafectivo fueron más los sujetos del grupo con una dosis total de INVEGA que estaban recibiendo un tratamiento conjunto con un antidepresivo o estabilizador del ánimo los que sufrieron efectos adversos que los sujetos que solamente estaban recibiendo INVEGA.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se recogen todas las RAMs notificadas en ensayos clínicos y tras la experiencia postcomercialización con paliperidona estimada en función de la frecuencia a partir de ensayos clínicos con INVEGA en adultos. Se aplican los siguientes términos y frecuencias: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa al medicamento
	Frecuencia
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	No conocidas
Infecciones e infestaciones		bronquitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, infección del tracto urinario, gripe	neumonía, infección del tracto respiratorio, cistitis, infección de oído, amigdalitis	infección ocular, onicomicosis, celulitis, acarodermatitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			disminución del recuento de glóbulos blancos, trombocitopenia, anemia, disminución del hematocrito	agranulocitosisc, neutropenia, aumento del recuento de eosinófilos
Trastornos del sistema inmunológico				reacción anafiláctica, hipersensibilidad
Trastornos endocrinos			hiperprolactinemiaa	secreción inapropiada de la hormona antidiuréticac, presencia de glucosa en la orina

Trastornos del metabolismo y de la nutrición		aumento de peso, aumento del apetito, disminución de peso, disminución del apetito	diabetes mellitusd hiperglucemia, perímetro de la cintura aumentado, anorexia, aumento de los triglicéridos en sangre	intoxicación por agua, cetoacidosis diabéticac, hipoglucemia, polidipsia, aumento del colesterol en sangre	hiperinsulinemia
Trastornos psiquiátricos	insomnio6	manía, agitación, depresión, ansiedad	trastornos del sueño, estado de confusión, disminución de la líbido, anorgasmia, nerviosismo, pesadillas	embotamiento afectivoc
Trastornos del sistema nervioso	parkinsonismo6, acatisiab, sedación/ somnolencia, cefalea	distoníab, mareos, discinesiab, temblorb	discinesia tardía, convulsionese , síncope, hiperactividad psicomotora, mareo postural, alteración de la atención, disartria, disgeusia, hipoestesia, parestesia	síndrome neuroléptico maligno, isquemia cerebral, sin respuesta a estímulosc, pérdida de la consciencia, disminución del nivel de conscienciac, coma diabéticoc, trastorno del equilibrio, coordinación anormal, titubeo de la cabezac
Trastornos oculares		visión borrosa	fotofobia, conjuntivitis, sequedad de ojos	glaucoma, trastorno del movimiento de los ojosc, giros de los ojosc, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular
Trastornos del oído y del laberinto			vértigo, acúfenos, dolor de oídos
Trastornos cardiacos		bloqueo auriculoventricular, trastornos en la conducción, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, bradicardia, taquicardia	arritmia sinusal, anomalías del electrocardiograma, palpitaciones	fibrilacion auricular, síndrome de taquicardia ortostática posturalc
Trastornos vasculares		hipotensión ortostática, hipertensión	hipotensión	embolismo pulmonar, trombosis venosa, isquemia, rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		dolor faringolaríngeo, tos, congestión nasal	disnea, sibilancias, epistaxis	síndrome de apnea del sueño, hiperventilación, neumonía por aspiración, congestión del tracto respiratorio, disfonía	congestión pulmonar
Trastornos gastrointestinales		dolor abdominal, malestar abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor de muelas	hinchazón de la lengua, gastroenteritis, disfagia, flatulencia	pancreatitisc , obstrucción intestinal, íleo, incontinencia fecal, fecalomac, queilitis
Trastornos hepatobiliares		aumento de las transaminasas	aumento de la gamma- glutamiltransferas, aumento de las enzimas hepáticas	ictericia

Referido a “Hiperprolactinemia” más abajo.

Referido a “Síntomas extrapiramidales” más abajo.

No se observaron en estudios clínicos de INVEGA pero sí en la experiencia tras la comercialización con paliperidona En ensayos pivotales controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en un 0,05% de los pacientes tratados con INVEGA comparado con un 0% del grupo tratado con placebo. En general, la incidencia en todos los ensayos clínicos fue de un 0,14% en todos los pacientes tratados con INVEGA.

El insomnio incluye: insomnio inicial, insomnio medio; La convulsión incluye: convulsión del gran mal. El edema incluye: edema generalizado, edema periférico, edema con fóvea. Los trastornos menstruales incluyen: menstruación irregular, oligomenorrea

Reacciones adversas notificadas con las formulaciones de risperidona

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo tanto, los perfiles de las reacciones adversas de estos compuestos (incluyendo ambas formulaciones la oral y la inyectable) son relevantes entre sí. Además de las reacciones adversas anteriormente mencionadas, se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de risperidona, las cuales se espera que aparezcan con INVEGA.

Trastornos del sistema nervioso: trastorno cerebrovascular Trastornos oculares: síndrome del iris flácido (intraoperatorio)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: estertores

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En los ensayos clínicos de la esquizofrenia no se observó ninguna diferencia entre el placebo y las dosis de 3 y 6 mg de INVEGA. Con las dos dosis más altas de INVEGA (9 y 12 mg) sí se observó que los SEP eran dosis dependientes. En los estudios del trastorno esquizoafectivo se observó que la incidencia de SEP era mayor que con placebo en todos los grupos de dosis sin que se apreciara una relación clara con la dosis.

SEP incluye un análisis agrupado de los siguientes términos:Parkinsonismo (incluye hipersecreción salival, rigidez musculoesquelética, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies en máscara, tensión muscular, acinesia, rigidez de la nuca, rigidez muscular, modo de andar parkinsoniano y reflejo de la glabella anormal, temblor en reposo parkinsoniano), acatisia (incluye acatisia, inquietud, hipercinesia y síndrome de las piernas inquietas), discinesia (discinesia, calambres musculares, coreatetosis, atetosis y mioclonía), distonía (incluye distonía, hipertonía, tortícolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas musculares, blefarospasmo, giro ocular, parálisis lingual, espasmo facial, laringoespasmo, miotonía, opistótonos, espasmo orofaríngeo, pleurotótonos, espasmo lingual y trismo) y temblor. Hay que destacar que se incluye un espectro más amplio de síntomas que no tienen forzosamente su origen en el trastorno extrapiramidal.

Aumento de peso

En ensayos clínicos de esquizofrenia se compararon las proporciones de sujetos que presentaron un aumento ponderal >7% del peso corporal y se observó que la incidencia del aumento de peso fue similar con INVEGA 3 y 6 mg que con placebo, y que fue más elevada con INVEGA 9 y 12 mg comparado con placebo.

En ensayos clínicos de trastorno esquizoafectivo fue mayor el porcentaje de sujetos tratados con INVEGA (5%) que sufrió un aumento de peso del > 7% en comparación con los sujetos tratados con placebo (1%). En el estudio que evaluó los dos grupos de dosis (ver sección 5.1), el aumento de peso del > 7% fue de un 3% en el grupo con la menor dosis (3-6 mg), de un 7% en el grupo con la mayor dosis (9-12 mg) y de un 1% en el grupo con placebo.

Hiperprolactinemia

En ensayos clínicos de esquizofrenia se observaron aumentos de la prolactina sérica con INVEGA en el 67% de los sujetos. Las reacciones adversas que pueden sugerir un aumento de los niveles de prolactina se notificaron (p. ej., amenorrea, galactorrea, alteraciones de la menstruación, ginecomastia) en el 2% de los sujetos. En general, los aumentos medios máximos de las concentraciones de prolactina en suero se observaron el Día 15 del tratamiento, aunque siguieron por encima de los niveles basales al final del estudio.

Efectos de clase

Con antipsicóticos puede aparecer prolongación del QT, arritmias ventriculares (fibrilación ventricular, taquicardia ventricular), muerte súbita inexplicable, parada cardiaca y Torsade de pointes. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso, incluyendo casos de embolismo pulmonar y de trombosis venosa profunda, con el uso de antipsicóticos - Frecuencia no conocida.

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona. El perfil de seguridad de risperidona puede ser relevante.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observado en personas de otras edades. INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. En ensayos clínicos llevados a cabo con otros antipsicóticos atípicos se comunicó un aumento del riesgo de muerte y de accidentes cerebrovasculares (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Resumen del perfil de seguridad

En un estudio a corto plazo y dos estudios a largo plazo llevados a cabo con paliperidona comprimidos de liberación prolongada en adolescentes de 12 años de edad en adelante con esquizofrenia, el perfil general de seguridad fue similar al observado en adultos. En la población agrupada de adolescentes con esquizofrenia (12 años de edad en adelante, N = 545) tratados con INVEGA, la frecuencia y el tipo de efectos no deseados fueron similares a los de adultos excepto por las siguientes RAMs que se notificaron más frecuentemente en adolescentes que en adultos tratados con INVEGA (y más frecuentemente que en los tratados con placebo): sedación/somnolencia, parkinsonismo, aumento de peso, infecciones de las vías respiratorias altas, acatisia y temblor fueron notificados muy frecuentemente (> 1/10) en adolescentes; dolor abdominal, galactorrea, ginecomastia, acné, disartria, gastroenteritis, epistaxis, infección de oído, aumento de triglicéridos en sangre y vértigo se notificaron frecuentemente (> 1/100, <1/10) en adolescentes.

Síntomas extrapiramidales (SEP)

En el estudio a corto plazo, de dosis fija, controlado con placebo en adolescentes, la incidencia de SEP fue más elevada que con placebo para todas las dosis de INVEGA con un aumento en la frecuencia de SEP en las dosis más altas. En todos los estudios en adolescentes, los SEP fueron más frecuentes que en adultos para cada una de las dosis de INVEGA.

Aumento de peso

En el estudio a corto plazo de dosis fija, controlado con placebo en adolescentes, un porcentaje más elevado de sujetos tratados con INVEGA (6-19% dependiendo de la dosis) tuvieron un aumento en el peso corporal de >7% comparado con los sujetos tratados con placebo (2%). No hubo una relación clara con la dosis. En el estudio a largo plazo de 2 años, los sujetos tratados con INVEGA tanto en el estudio doble ciego como en los estudios abiertos, notificaron un aumento de peso moderado (4,9 kg).

En adolescentes, el aumento de peso debe ser evaluado respecto al esperado con el crecimiento normal.

Prolactina

En el estudio abierto de hasta 2 años de tratamiento con INVEGA en adolescentes con esquizofrenia, la incidencia de niveles elevados de prolactina en plasma se detectó en el 48% de las mujeres y el 60% de los hombres. Las reacciones adversas que pueden sugerir aumento de los niveles de prolactina (p.ej., amenorrea, galactorrea, desórdenes menstruales, ginecomastia) se notificaron en general en el 9,3% de los sujetos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

En general, los signos y síntomas previstos son los resultantes de la exageración de los efectos farmacológicos conocidos de paliperidona, es decir, somnolencia y sedación, taquicardia e hipotensión, prolongación del intervalo QT y síntomas extrapiramidales. Se han notificado Torsade de pointes y fibrilación ventricular en relación con la sobredosis. En caso de sobredosis aguda se tendrá en cuenta la posibilidad de que estén implicados varios medicamentos.

Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperación hay que tener en cuenta que se trata de comprimidos de liberación prolongada. No hay ningún antídoto específico para paliperidona. Se utilizarán medidas de apoyo generales. Hay que obtener y mantener una vía respiratoria despejada y garantizar que la oxigenación y la ventilación sean adecuadas. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiográfico continuo por si aparecen arritmias. La hipotensión y el fracaso circulatorio deben recibir las medidas terapéuticas adecuadas, como administración de líquidos por vía intravenosa y/o de simpaticomiméticos. Se considerará la posibilidad de realizar un lavado gástrico (tras la intubación si el paciente estuviera inconsciente) y de administrar carbón activado y un laxante. En caso de síntomas extrapiramidales intensos, se administrará medicación anticolinérgica. Se mantendrá una supervisión y un control estrictos hasta que el paciente se recupere.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Psicolépticos, otros antipsicóticos, código ATC: N05AX13 INVEGA contiene una mezcla racémica de paliperidona (+) y (-).

Mecanismo de acción

Paliperidona es un bloqueante selectivo de los efectos de las monoaminas, cuyas propiedades farmacológicas son diferentes de las de los neurolépticos tradicionales. Paliperidona se une firmemente a los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y dopaminérgicos D2. Paliperidona también bloquea los receptores adrenérgicos alfa1 y bloquea, en menor medida, los receptores histaminérgicos H1 y los adrenérgicos alfa2. La actividad farmacológica de los enantiómeros (+) y (-) de paliperidona es similar desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo.

Paliperidona no se une a los receptores colinérgicos. Aunque se trata de un antagonista D2 potente, motivo por el que se cree que alivia los síntomas positivos de la esquizofrenia, produce menos catalepsia y reduce las funciones motrices en menor medida que los neurolépticos tradicionales. La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede reducir la tendencia de paliperidona a producir efectos secundarios extrapiramidales.

Eficacia clínica

Esquizofrenia

La eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en tres ensayos multicéntricos, controlados con placebo, doble ciego y de 6 semanas de duración en sujetos que cumplían los criterios para la esquizofrenia del DSM-IV. Las dosis de INVEGA fueron diferentes en los tres estudios y variaron de 3 a 15 mg una vez al día. La variable principal de eficacia del estudio fue definida como una reducción de las puntuaciones totales de la escala de los Síndromes Positivo y Negativo (PANSS), como se muestra en la siguiente tabla. La PANSS es un inventario de varios puntos, validado y compuesto de cinco factores por los que se evalúan los síntomas positivos y negativos, el pensamiento desorganizado, la agitación/hostilidad incontroladas y la ansiedad/ depresión. Todas las dosis evaluadas de INVEGA se diferenciaron del placebo el día 4 (p<0,05). Las variables secundarias predefinidas del estudio fueron la Escala de Rendimiento Personal y Social (PSP) y la Escala de Impresión Clínica Global - intensidad (CGI-S). En los tres estudios INVEGA fue superior al placebo en la PSP y en la CGI-S. También se evaluó la eficacia mediante el cálculo de la respuesta al tratamiento (definida como una reducción de la puntuación total de la PANSS > 30%) como criterio de valoración secundario.

Estudios de esquizofrenia: Puntuación total de la Escala de los Síntomas Positivos y Negativos de la Esquizofrenia (PANSS) - Variación entre el Momento Basal y el Final del Estudio-LOCF para los estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 y R076477-SCH-305: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA 3 mg	INVEGA 6 mg	INVEGA 9 mg	INVEGA 12 mg
R076477-SCH-303 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=126) 94,1 (10,74) -4,1 (23,16)		(N=123) 94,3 (10,48) -17,9 (22,23) <0,001 -13,7 (2,63)	(N=122) 93,2 (11,90) -17,2 (20,23) <0,001 -13,5 (2,63)	(N=129) 94,6 (10,98) -23,3 (20,12) <0,001 -18,9 (2,60)
R076477-SCH-304 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48)		(N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36)		(N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35)
R076477-SCH-305 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=120) 93,9 (12,66) -2,8 (20,89)	(N=123) 91,6 (12,19) -15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35)		(N=123) 93,9 (13,20) -16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34)

Nota: Un cambio negativo de la puntuación denota mejoría. En los 3 estudios se incluyó un control activo (olanzapina a una dosis de 10 mg). LOCF = arrastre de la última observación disponible. Se utilizó la versión 1-7 del PANSS. En el estudio R076477-SCH-305 también se incluyó una dosis de 15 mg, pero no se recogen los resultados porque es una dosis superior a la dosis máxima diaria recomendada de 12 mg.

Estudios de esquizofrenia: Proporción de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la última observación disponible (LOCF) Estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, y R076477-SCH-305: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA 3 mg	INVEGA 6 mg	INVEGA 9 mg	INVEGA 12 mg
R076477-SCH-303 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	126 38 (30,2) 88 (69,8)		123 69 (56,1) 54 (43,9) <0,001	122 62 (50,8) 60 (49,2) 0,001	129 79 (61,2) 50 (38,8) <0,001
R076477-SCH-304 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	105 36 (34,3) 69 (65,7)		110 55 (50,0) 55 (50,0) 0,025		111 57 (51,4) 54 (48,6) 0,012
R076477-SCH-305 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	120 22 (18,3) 98 (81,7)	123 49 (39,8) 74 (60,2) 0,001		123 56 (45,5) 67 (54,5) <0,001

En un ensayo a largo plazo diseñado para evaluar el mantenimiento del efecto, INVEGA fue significativamente más eficaz que el placebo en el mantenimiento del control de los síntomas y en el retraso de la recidiva de la esquizofrenia. Tras recibir tratamiento para un episodio agudo durante 6 semanas y permanecer estables durante otras 8 semanas con INVEGA (dosis de 3 a 15 mg una vez al día), los pacientes fueron aleatorizados en régimen doble ciego para seguir recibiendo INVEGA o placebo hasta que experimentaran una recaída de los síntomas de esquizofrenia. El ensayo fue suspendido antes de tiempo por motivos de eficacia, al demostrarse que el tiempo hasta la recaída era

significativamente superior en los pacientes tratados con INVEGA que en los tratados con placebo (p=0,0053).

Trastorno esquizoafectivo

La eficacia de INVEGA en el tratamiento agudo de los síntomas psicóticos o maníacos del trastorno esquizoafectivo se ha establecido en dos ensayos controlados con placebo y de 6 semanas de duración en adultos no ancianos. Los sujetos incluidos 1) satisfacían los criterios del DSM-IV en cuanto a trastorno esquizoafectivo, según quedó corroborado en la Entrevista Clínica Estructurada para trastornos del DSM-IV, 2) tenían una puntuación total de la Escala de los Síndromes Positivo y Negativo de la Esquizofrenia (PANSS) de al menos 60, y 3) presentaban notables síntomas anímicos, lo que se corroboró con una puntuación de al menos 16 en la Escala de Young para la evaluación de la Manía (YMRS) y/o 21 en la Escala de Hamilton para la depresión (HAM-D 21). La población incluía sujetos con los tipos esquizoafectivo bipolar y depresivo. En uno de estos ensayos se evaluó la eficacia en 211 sujetos que recibieron dosis flexibles de INVEGA (de 3 a 12 mg una vez al día). En el otro ensayo se evaluó la eficacia en 203 sujetos asignados a uno de los dos niveles de dosis de INVEGA:

6 mg con la opción de reducir a 3 mg (n = 105) o 12 mg con la opción de reducir a 9 mg (n = 98) una vez al día. Ambos estudios incluían sujetos que recibieron INVEGA como monoterapia o en combinación con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. Las dosis se administraban por la mañana sin depender de las comidas. La eficacia se evaluó en función de la PANSS.

El grupo con INVEGA en el estudio de dosis flexible (al que se administraban dosis de entre 3 y 12 mg/día, dosis modal media de 8,6 mg/día) y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el estudio de dos niveles de dosis (12 mg/día con opción a reducir a 9 mg/día) tenían una puntuación de la PANSS superior a la de los grupos con placebo en las 6 semanas. En el grupo con la menor dosis en el estudio de dos niveles de dosis (6 mg/día con opción a reducir a 3 mg/día), INVEGA no presentaba diferencias significativas con respecto al placebo en cuanto a la puntuación de la PANSS. Solo unos pocos sujetos recibieron la dosis de 3 mg en ambos estudios, por lo que no se pudo establecer la eficacia de esta dosis. Se observaron mejoras estadísticamente superiores en los síntomas maníacos con respecto a la escala YMRS (escala secundaria de eficacia) en pacientes del estudio de dosis flexible y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el segundo estudio.

Al combinar los resultados de ambos estudios (estudios de datos combinados) se encuentra que al finalizar el seguimiento INVEGA mejoró los síntomas psicóticos y maníacos del trastorno esquizoafectivo en comparación con placebo al administrarlo tanto como monoterapia como en combinación con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. No obstante, en conjunto la magnitud del efecto con respecto a la PANSS y a YMRS observado en la monoterapia fue mayor que la magnitud observada con antidepresivos concomitantes y/o estabilizadores del humor.

Además, en la población agrupada, INVEGA no fue eficaz en pacientes que recibían concomitantemente estabilizadores del ánimo y antidepresivos con relación a los síntomas psicóticos, pero esta población fue pequeña (30 respondedores en el grupo de paliperidona y 20 respondedores en el grupo placebo). Adicionalmente, en el estudio SCA-3001 en la población ITT el efecto en los síntomas psicóticos medidos con la PANSS fue claramente menos pronunciada y no alcanzó significación estadística para pacientes recibiendo concomitantemente estabilizadores del ánimo y/o antidepresivos. En estos estudios no se demostró el efecto de INVEGA en los síntomas depresivos, pero se ha demostrado en un estudio a largo plazo con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona (descrito más abajo en esta sección).

En una valoración de los subgrupos de población no se encontraron indicios de reactividad diferencial en función del sexo, la edad o la región geográfica. No hay suficientes datos para explorar los efectos diferenciales en función de la raza. También se evaluó la eficacia por medio del cálculo de la respuesta al tratamiento (definida como una disminución de la puntuación total de la PANSS > 30% y una puntuación de CGI-C < 2) como criterio de valoración secundario.

Estudios de trastorno esquizoafectivo: parámetro de eficacia primario, cambio en la puntuación total de la PANSS con respecto al momento basal de los estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA Dosis menor (3-6 mg)	INVEGA Dosis mayor (9-12 mg)	INVEGA Dosis flexible (312 mg)
R076477-SCA-3001 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=107) 91,6 (12,5) -21,7 (21,4)	(N=105) 95,9 (13,0) -27,4 (22,1) 0,187 -3,6 (2,7)	(N=98) 92,7 (12,6) -30,6 (19,1) 0,003 -8,3 (2,8)
R076477-SCA-3002 Media basal (DE) Variación media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)	(N=93) 91.7 (12.1) -10.8 (18.7)			(N=211) 92.3 (13.5) -20.0 (20.23) <0.001 -13.5 (2.63)

Nota: Un cambio negativo de la puntuación denota mejoría. LOCF = última observación disponible

Estudios de trastorno esquizoafectivo: Parámetro de eficacia secundario, proporción de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la última observación disponible (LOCF): Estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Análisis conjunto por intención de tratar
	Placebo	INVEGA Dosis menor (3-6 mg)	INVEGA Dosis mayor (9-12 mg)	INVEGA Dosis flexible (3-12 mg)
R076477-SCA-3001 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	107 43 (40,2) 64 (59,8)	104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008	98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001
R076477-SCA-3002 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. positiva, n (%) Valor p (frente a placebo)	93 26 (28,0) 67 (72,0)			210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046
Respuesta definida como reducción con respecto a punto de referencia en la puntuación total de PANSS > 30% y una puntuación CGI-C < 2

En un ensayo a largo plazo para evaluar el mantenimiento del efecto, la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona fue significativamente más eficaz que placebo en el mantenimiento del control de los síntomas y retrasando la recaída de síntomas psicóticos, maniacos y depresivos del trastorno esquizoafectivo. Después de haber sido tratados con éxito por un episodio de psicosis aguda o trastorno del ánimo durante 13 semanas y estabilizados durante 12 semanas adicionales con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona (rango de dosis de 50 a 150 mg) los pacientes fueron randomizados en un periodo doble ciego de 15 meses de estudio de prevención de recaídas a, bien continuar con la formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona o bien a placebo, hasta que experimentaban una recaída de síntomas esquizoafectivos. El estudio mostró un tiempo significativamente más largo hasta la recaída en pacientes tratados con la formulación inyectable de acción prolongada (p<0.001).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha suprimido la obligación de presentar los resultados de los estudios con INVEGA en todos los subconjuntos de la población pediátrica en tratamiento por trastorno esquizoafectivo. Ver sección 4.2 información acerca del uso en población pediátrica.

No se ha establecido la eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes entre 12 y 14 años de edad.