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Intestifalk 3 Mg Capsulas Gastrorresistentes

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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Intestifalk 3 mg cápsulas gastrorresistentes

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 3 mg de budesónida.

Excipientes con efecto conocido: Cada cápsula contiene 240 mg de sacarosa y 12 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas gastrorresistentes, duras (cápsulas gastrorresistentes).

Cápsula dura de color rosa que contiene gránulos gastrorresistentes de color blanco.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

•    Enfermedad de Crohn

Inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa de grado leve a moderado con afectación de ileon y/o de colon ascendente.

Observación:

El tratamiento con Intestifalk 3 mg no parece ser de utilidad en pacientes con enfermedad de Crohn que afecta al tracto gastrointestinal superior. No es probable que los síntomas extraintestinales, como por ejemplo los que afectan a la piel, los ojos o las articulaciones respondan a Intestifalk 3 mg debido a su acción local.

•    Colitis colágena. Inducción de la remisión en pacientes con colitis colágena activa.

•    Hepatitis autoinmune.

4.2 Posología y forma de administración Posología:

Enfermedad de Crohn

Adultos > 18 años de edad:

La dosis diaria recomendada es de tres cápsulas una vez al día por la mañana o una cápsula (conteniendo 3 mg de budesónida) tres veces al día (mañana, mediodía y noche; correspondiente a una dosis diaria total de 9 mg de budesónida) si esto es más conveniente para el paciente.

Colitis colágena

Adultos > 18 años de edad:

La dosis recomendada es de tres cápsulas una vez al día por la mañana (correspondiente a una dosis diaria de 9 mg de budesónida).

Hepatitis autoinmune

Inducción de la remisión (adultos > 18 años):

Para inducción de la remisión, (es decir, normalización de los parámetros de laboratorio elevados) la dosis diaria recomendada es de una cápsula (conteniendo 3 mg de budesónida) tres veces al día (mañana, mediodía y noche; correspondiente a una dosis diaria total de 9 mg de budesónida).

Mantenimiento de la remisión (adultos > 18 años):

Tras conseguir llegar a la remisión la dosis diaria recomendada es de 1 cápsula (conteniendo 3 mg de budesónida) dos veces al día (una cápsula por la mañana y otra cápsula por la noche; correspondiendo a una dosis total diaria de 6 mg de budesónida).

Si las transaminasas ALAT y/o ASAT se incrementan durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis debe de incrementarse a 3 cápsulas por día (correspondiente a una dosis diaria total de 9 mg de budesónida) según se ha descrito en la inducción a la remisión.

En pacientes con tolerancia a la azatioprina, el tratamiento para la inducción y mantenimiento con budesónida debe de combinarse con la misma.

Todas las indicaciones

Niños

No se recomienda la administración de Intestifalk 3 mg a los niños menores de 12 años, debido a que no se dispone de experiencia suficiente y a un posible incremento del riesgo de supresión adrenal en este grupo de edad.

Pacientes adolescentes

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Intestifalk 3 mg en niños entre 12 y 18 años. Los datos de los que se dispone actualmente en pacientes adolescentes (12-18 años) con enfermedad de Crohn o HAI, se describen en las secciones 4.8 y 5.1, si bien no puede realizarse una recomendación posológica.

Forma de Administración:

Las cápsulas contienen gránulos gastrorresistentes y deben ser tomadas aproximadamente media hora antes de las comidas, enteras y con líquido abundante (p.ej., un vaso de agua).

Duración de la administración:

Enfermedad de Crohn, colitis colágena

La duración del tratamiento en la enfermedad de Crohn activa y en colitis colágena debe limitarse a 8 semanas.

Hepatitis autoinmune

Para la inducción de la remisión debe de administrarse una dosis diaria total de 9 mg hasta que se llegue a dicha remisión. Posteriormente, para el mantenimiento de la remisión debe de administrarse una dosis total de 6 mg de budesónida. El tratamiento para el mantenimiento de la remisión en la hepatitis autoinmune debe de continuarse al menos durante 24 meses. Debe de concluirse sólo si la remisión bioquímica se mantiene de una manera constante y no hay síntomas de inflamación en la biopsia hepática.

Conclusión del tratamiento:

El tratamiento con Intestifalk 3 mg no debe interrumpirse bruscamente, sino de forma gradual (con ajuste de la dosis). Durante la primera semana, la posología se reducirá a dos cápsulas diarias, una por la mañana y otra por la noche. En la segunda semana, sólo se tomará una cápsula por la mañana. El tratamiento podrá interrumpirse al finalizar esta semana.

4.3    Contraindicaciones

El uso de Intestifalk 3 mg está contraindicado en caso de pacientes con:

•    Hipersensibilidad a la budesónida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Cirrosis hepática.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Intestifalk 3 mg produce concentraciones plasmáticas de esteroides inferiores a las obtenidas con el tratamiento esteroideo oral convencional. La sustitución de otros medicamentos esteroideos por Intestifalk puede producir síntomas relacionados con el cambio de las concentraciones plasmáticas de esteroides. Cuando se cambia de esteroides que actúan sistémicamente a budesónida que actúa localmente, debe de tenerse en cuenta que Intestifalk 3 mg no está indicado en el tratamiento de la enfermedad de Crohn esofágica.

El tratamiento debe administrarse con precaución a los pacientes con tuberculosis, hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, úlcera péptica, glaucoma, cataratas, antecedentes familiares de diabetes y antecedentes familiares de glaucoma.

Pueden ocurrir los efectos sistémicos característicos de los corticoesteroides, particularmente cuando se prescriben dosis elevadas y durante periodos de tiempo prolongado. Tales efectos pueden incluir síndrome de Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento, descenso de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y muy raramente un amplio rango de efectos psiquiátricos/de la conducta (ver sección 4.8).

Infecciones:

La supresión de la respuesta inflamatoria y de la función inmunitaria incrementa la sensibilidad a las infecciones y la gravedad de las mismas. El riesgo de empeoramiento de las infecciones bacterianas, fúngicas, amébicas y víricas durante el tratamiento glucocorticoideo debe ser cuidadosamente vigilado. En muchos casos, la presentación clínica es atípica y las infecciones graves, tales como la septicemia y la tuberculosis, pueden resultar enmascaradas, y por consiguiente, evolucionar a estadios avanzados antes de ser diagnosticadas.

Varicela:

La varicela debe ser objeto de especial preocupación, pues esta enfermedad, habitualmente banal, puede resultar mortal en los pacientes inmunodeprimidos. Debe aconsejarse a los pacientes sin antecedentes claros de varicela que eviten cualquier contacto personal íntimo con portadores de varicela o herpes zoster y que, si resultan expuestos, soliciten atención médica urgente. Esta advertencia deberá hacerse a los padres en caso de que el paciente sea un niño. Debe administrarse inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zoster (IGVZ) a todos los pacientes expuestos no inmunes que reciban corticoesteroides sistémicos o los hayan recibido en los 3 meses anteriores. La inmunoglobulina debe administrarse en los 10 días siguientes a la exposición. Si se confirma el diagnóstico de varicela, deberá acudirse a un especialista para

recibir tratamiento urgente. No debe interrumpirse la administración de corticoesteroides y quizá sea necesario incrementar las dosis.

Sarampión:

Los pacientes con el sistema inmunitario comprometido que han estado expuestos a la enfermedad deben recibir, si es posible, una inmunoglobulina cuanto antes después de la exposición.

Vacunas vivas:

No deben administrarse vacunas vivas a personas con alteraciones de la respuesta inmunitaria. Puede haber reducción de la respuesta de anticuerpos a otras vacunas.

En pacientes con trastornos graves de la función hepática, la eliminación de glucocorticoesteroides, incluido Intestifalk, disminuye, a la vez que aumenta su biodisponibilidad sistémica.

Los corticosteroides pueden causar supresión del eje HHS y reducir las respuestas de estrés. En los pacientes sometidos a cirugía u otras agresiones, se recomienda la administración de un tratamiento sistémico complementario con glucocorticoides.

Debe evitarse el tratamiento concomitante con ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Intestifalk 3 mg cápsulas contiene lactosa y sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o fructosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben de tomar este medicamento.

En pacientes con hepatitis autoinmune los niveles en suero de transaminasas (ALAT, ASAT), han de evaluarse a intervalos regulares para adaptar la dosis de budesónida de una manera adecuada. Durante el primer mes de tratamiento, los niveles de transaminasas deben de evaluarse cada dos semanas, después al menos cada 3 meses.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

-    Interacciones farmacodinámicas

•    Glucósidos cardíacos:

La deficiencia de potasio puede potenciar la acción de los glucósidos.

•    Diuréticos saluréticos:

Puede haber un aumento de la excreción de potasio.

-    Interacciones farmacocinéticas

•    Citocromo P450:

-    Inhibidores de CYP3A4:

El ketoconazol a dosis orales de 200 mg una vez al día incrementó las concentraciones plasmáticas de budesónida (3 mg en dosis única) aproximadamente 6 veces durante la administración concomitante de ambos fármacos. Cuando el ketoconazol se administró 12 horas después de la budesónida, las

concentraciones se elevaron aproximadamente 3 veces. Puesto que no se dispone de datos suficientes para hacer recomendaciones posológicas, se evitará el uso de la combinación.

Parece probable que otros inhibidores potentes de CYP3A4 tales como ritonavir, itraconazol y claritromicina, puedan producir también elevaciones importantes de las concentraciones plasmáticas de budesónida. Además, debe evitarse la ingesta concomitante de zumo de pomelo.

- Inductores de CYP3A4:

Los compuestos o fármacos tales como la carbamazepina y rifampicina, inductores de CYP3A4, pueden reducir la exposición sistémica y de la mucosa intestinal a la budesónida. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis en budesónida.

Sustratos de CYP3A4:

Los compuestos o fármacos metabolizados por CYP3A4 pueden competir con budesónida. Ello puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de budesónida cuando la sustancia competitiva posee una fuerte afinidad por CYP3A4, mientras que, si la afinidad de budesónida es mas fuerte, podrán elevarse las concentraciones plasmáticas de la sustancia competitiva, todo lo cual puede obligar a adaptar o reducir la dosis del fármaco.

Se han descrito concentraciones plasmáticas aumentadas con incremento de los efectos de los corticoesteroides en mujeres que recibían también estrógenos o anticonceptivos orales, pero este efecto no se ha registrado con los anticonceptivos orales de combinación a dosis bajas.

La cimetidina a las dosis recomendadas en asociación con budesónida ejerce un efecto pequeño pero insignificante en la farmacocinética del esteroide. El omeprazol carece de efectos sobre la farmacocinética de budesónida.

Compuestos fijadores de esteroide:

En teoría, no pueden descartarse interacciones potenciales con resinas sintéticas fijadoras de esteroides tales como la colestiramina o con los antiácidos. Si se administraran al mismo tiempo que Intestifalk 3 mg, estas interacciones podrían provocar una disminución del efecto de budesónida. Por tanto, no se aconseja la administración simultánea de estos compuestos y se recomienda respetar un intervalo de al menos dos horas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Debe evitarse la administración durante el embarazo salvo que el tratamiento con Intestifalk 3 mg, se considere imprescindible. En animales gestantes, la budesónida, al igual que otros glucocorticoesteroides, ha producido alteraciones del desarrollo fetal. La importancia de este hecho en humanos se desconoce.

Lactancia

Puesto que no se sabe si la budesónida pasa a la leche materna, se aconseja no utilizar Intestifalk 3 mg durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de información sobre el efecto de budesónida en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad tras el tratameinto con budesónida (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se conocen.

4.8    Reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas y su frecuencia han sido notificadas espontáneamente tras el empleo de Intestifalk 3 mg:

Muy raras: (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas:

•    Trastornos del metabolismo y de la nutrición: edema en miembros inferiores, síndrome de Cushing.

•    Trastornos del sistema nervioso: seudotumor cerebral (incluido edema papilar) en adolescentes.

•    Trastornos gastrointestinales: estreñimiento.

•    Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos: dolor muscular difuso y debilidad, osteoporosis.

•    Trastornos generales: cansancio, malestar.

Algunas de las reacciones adversas fueron notificadas tras la utilización del fármaco a largo plazo.

Ocasionalmente, pueden aparecer algunos de los efectos secundarios típicos de los glucocorticoesteroides sistémicos. Estos dependen de las dosis, de la duración del tratamiento, del tratamiento concomitante o previo con otros glucocorticoesteroides y de la sensibilidad individual.

Los estudios clínicos han demostrado que la frecuencia de reacciones adversas asociadas a los glucocorticesteroides es más baja con Intestifalk 3 mg (aprox. la mitad) que con el tratamiento oral con dosis equivalentes de prednisolona.

Trastornos del sistema inmunológico:

Interferencia con la respuesta inmunitaria (p.ej., aumento del riesgo de infección).

El cambio de un glucocorticoesteroide de acción sistémica a budesónida de acción local puede producir una exacerbación o reaparición de las manifestaciones extraintestinales (sobre todo de las que afectan a la piel y a las articulaciones).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Síndrome de Cushing: cara de luna llena, obesidad truncal, disminución de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, retención de sodio con aparición de edema, aumento de la excreción de potasio, inactividad o atrofia de la corteza suprarrenal, retraso del crecimiento en los niños, alteraciones de la secreción de hormonas sexuales (p.ej., amenorrea, hirsutismo, impotencia).

Trastornos _ psiquiátricos:

Depresión, irritabilidad, euforia.

Así mismo, muy raramente, pueden darse un amplio rango de efectos psiquiátricos/ de la conducta.

Trastornos oculares:

Glaucoma, cataratas.

Trastornos vasculares:

Hipertensión, aumento del riesgo de trombosis, vasculitis (síndrome de retirada después de un tratamiento prolongado).

Trastornos gastrointestinales:

Molestias gástricas, úlcera gastroduodenal, pancreatitis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos.

Exantemas alérgicos, estrías rojas, petequias, equimosis, acné esteroideo, retraso de la cicatrización de las heridas, dermatitis de contacto.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos:

Necrosis aséptica de los huesos (fémur y cabeza humeral).

Reacciones adversas en estudios clínicos con pacientes pediátricos:

Enfermedad de Crohn:

En ensayos clínicos con Intestifalk 3 mg cápsulas en 82 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn, las reacciones adversas más frecuentes fueron supresión adrenal y dolor de cabeza.

Se presentaron las reacciones adversas típicas de los esteroides así como algunas otras reacciones raras como mareo, nauseas, vómitos e hiperacusia (ver también sección 5.1).

Hepatitis autoinmune:

Los datos de seguridad del subgrupo de un total de 42 pacientes pediátricos de un ensayo clínico de hepatitis autoinmune, revelaron que las reacciones adversas observadas no fueron diferentes y no más frecuentes en comparación con la población adulta de este estudio (ver también sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, no se han descrito casos de sobredosis con budesónida. Dadas las propiedades de la budesónida contenida en Intestifalk 3 mg, la sobredosis con lesiones tóxicas se considera sumamente improbable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Glucocorticoesteroides.

Código ATC: A07EA06

El mecanismo exacto de la acción de budesónida en el tratamiento de la enfermedad de Crohn no se conoce por completo. Los datos procedentes de los estudios de farmacología clínica y de los ensayos clínicos controlados indican que el modo de acción de Intestifalk 3 mg cápsulas se basa fundamentalmente en una acción intestinal local. La budesónida es un glucocorticoesteroide con marcado efecto antiinflamatorio local. A dosis clínicamente equivalentes a las de los glucocorticoesteroides de acción sistémica, budesónida produce una supresión del eje HHS significativamente inferior y ejerce un menor impacto en los marcadores de la inflamación.

Intestifalk 3 mg cápsulas, ejerce una influencia dosis-dependiente sobre las concentraciones plasmáticas de cortisol, pero a las dosis recomendadas de 3 x 3 mg de budesónida al día este efecto es significativamente inferior al de las dosis clínicamente efectivas equivalentes a glucocorticoesteroides sistémicos.

5.1.3    Eficacia clínica y seguridad

Estudio clínico en pacientes con enfermedad de Crohn

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulación en pacientes con enfermedad de Crohn de leve a moderada (200 < CDAI < 400) con afectación del ileon terminal y/o colon ascendente, se comparó la eficacia de 9 mg de budesónida administrada en una única dosis diaria (9 mg OD) con un tratamiento dividido en tres tomas al día de 3 mg de budesónida (3 mg TID). La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes en remisión (CDAI < 150) en la semana 8.

Se incluyeron un total de 471 pacientes en el estudio (grupo completo de análisis, GCA), obteniéndose 439 pacientes en la población por protocolo (PP). No había diferencias relevantes en las características basales entre ambos grupos de tratamiento. En los análisis confirmatorios de eficacia, el 71,3 % de los pacientes se encontraban en remisión en el grupo de 9 mg una vez al día y el 75,1 % en el grupo de 3 mg tres veces al día (PP) (p: 0,01975) demostrándose la no inferioridad del tratamiento con 9 mg de budesónida una vez al día frente al tratamiento de 3 mg de budesónida tres veces al día.

No se comunicaron reacciones adversas graves relacionadas con el medicamento.

Estudio clínico en pacientes con hepatitis autoinmune

En un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, prospectivo, se trató a 207 pacientes con hepatitis autoinmune (HAI) sin cirrosis con una dosis inicial de 9 mg/d de budesónida (n=102) hasta un total de 6 meses o con 40 mg/d de prednisona (en pauta descendente hasta 10 mg/d, n=105). Alcanzada la remisión bioquímica, la dosis de budesónida se redujo a 6 mg/d. Durante el estudio, los pacientes también recibieron 1-2 mg/kg/d de azatioprina. La variable compuesta primaria se compuso de la remisión bioquímica completa (es decir, valores en suero normales de aspartato- y alanina- aminotransferasa) sin la incidencia de reacciones adversas predefinidas específicas de esteroides a los 6 meses. Esta variable primaria se consiguió en el 47% de los pacientes del grupo de la budesónida y en el 18% de los pacientes del grupo de la prednisona (p<0,001).

En relación a las variables de eficacia secundaria, a los 6 meses, se logró remisión bioquímica completa en un 60% y en un 39% de los pacientes en el grupo de budesónida y en el grupo prednisona, respectivamente (p=0,001). Un 72% y un 47% de los pacientes en el grupo de budesónida y en el grupo de prednisona respectivamente, no desarrollaron reacciones adversas específicas de los esteroides (p<0,001). No se observó ninguna diferencia entre ambos grupos en cuanto al descenso medio en las concentraciones de IgG y y-globulina y en el descenso en las tasas de pacientes con concentraciones elevadas de IgG y y-globulina. Tras la fase de doble ciego, controlada, se ofreció un tratamiento de seguimiento abierto adicional de 6 meses. Esta fase abierta fue seguida por un total de 176 pacientes, que recibieron 6 mg/d de budesónida en combinación con 1 -2 mg/kg/d de azatioprina. Las tasas de pacientes con remisión bioquímica y las tasas de pacientes con respuesta completa (no estadísticamente significativa) fue aun mayor en el grupo tratado originalmente con budesónida (tasa de respuesta completa de un 60% y de remisión bioquímica de un 68,2% al final de la fase abierta) que en el grupo originalmente tratado con prednisona (tasa de respuesta completa de un 49% y de remisión bioquímica de un 50,6% al final de la fase abierta).

5.1.4    Población pediátrica

Estudio clínico en hepatitis autoinmune

Se estudió la seguridad y la eficacia de budesónida en 46 pacientes pediátricos (11 hombres y 35 mujeres) entre los 9 y 18 años de edad como un subgrupo de pacientes del estudio clínico anteriormente mencionado.

Se trataron 19 pacientes pediátricos con budesónida y 27 recibieron el control activo (prednisona) para inducir la remisión, con una dosis diaria de 9 mg de budesónida. Después de 6 meses de estudio, 42 pacientes pediátricos continuaron con un tratamiento de seguimiento abierto de 6 meses con budesónida.

La tasa de respondedores completos (definida como respuesta bioquímica, es decir normalización de las transaminasas hepáticas (ASAT; ALAT) y falta de reacciones adversas específicas de esteroides) en los pacientes con < 18 años de edad fue considerablemente más baja en comparación con los pacientes adultos. No hubo diferencias significativas observadas entre los grupos de tratamiento. Después del seguimiento del tratamiento con budesónida de 6 meses más, la tasa de pacientes pediátricos con respuesta completa fue ligeramente más baja en comparación con la de pacientes adultos aunque la diferencia entre los grupos de edad fue mucho menor. No hubo diferencias significativas en la tasa de pacientes que respondían de manera completa entre los tratados originalmente con prednisona y aquellos tratados de forma continua con budesónida.

Estudio clínico en enfermedad de Crohn

Dos estudios controlados, randomizados con Intestifalk 3 mg cápsulas incluyeron pacientes entre 8 y 19 años con enfermedad de Crohn activa de ligera a moderada (PCDAI [índice de actividad enfermedad de Crohn pediátrico] 12,5-40) con inflamación ileal, ileocolónica o colónica aislada.

En un estudio se trataron un total de 33 pacientes con 9 mg de budesónida (3 mg tres veces al día) diariamente durante 8 semanas, seguidas de 6 mg de budesónida diaria durante la 9a semana y 3 mg de budesónida diaria durante la 10a semana o con prednisona (40 mg/d durante 2 semanas, disminuida gradualmente a cero en tandas de 5 mg/semana). Se consiguió la remisión (PDCAI < 10) en 9/19 (47,3%) de los pacientes del grupo de la budesónida (tanto en la semana 4 como en la 12) y en 8/14 (57,1% en la semana 4) y en 7/14 (50%, en la semana 12) de los pacientes del grupo de prednisona.

En un segundo estudio incluyendo 70 niños con enfermedad de Crohn, comparando 2 pautas de dosificación de budesónida: los pacientes del grupo 1, fueron tratados durante 7 semanas con 9 mg/día de budesónida (3 mg tres veces al día) seguidas de 3 semanas adicionales con 6 mg/día (dos veces al día). Los pacientes del grupo 2 fueron tratados durante 4 semanas con 12 mg/día de budesónida (3 mg tres veces y 3 mg una vez al día), y después 3 semanas con 9 mg/día de budesónida (3 mg tres veces al día) y tres semanas con 6 mg/día de budesónida (3 mg dos veces al día), respectivamente. El descenso medio del PCDAI en la 7a semana fue definido como eficacia primaria y punto final. Hubo un descenso relevante en el PDCAI en ambos tratamientos. El descenso fue más pronunciado en el grupo 2, pero la diferencia entre los grupos no alcanzó a ser estadísticamente significativa (n.s.).

En los puntos finales de la eficacia secundaria: se observó mejoría (definida como un descenso del PCDAI >10 puntos) en un 51,4% de los pacientes del grupo 1 y un 74,3% de los pacientes del grupo 2 (n.s.); se encontró una remisión (PCDAI < 12,5) en un 42,9% de los pacientes en el primer grupo frente a un 65,7% del segundo grupo (n.s.).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Intestifalk 3 mg cápsulas, que contiene gránulos resistentes al jugo gástrico, presenta - debido al revestimiento específico de los gránulos- una fase de retraso ( “lag-phase”) de 2-3 horas. En voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad de Crohn, las concentraciones máximas medias de budesónida de 1-2

ng/ml se producen alrededor de 5 horas después de la administración oral de Intestifalk 3 mg cápsulas a la dosis única de 3 mg tomada antes de una comida.

Por tanto, la liberación máxima se produce en el íleon terminal y ciego, lugar de máxima inflamación en la enfermedad de Crohn.

En los pacientes con ileostomía, la liberación de budesónida a partir de Intestifalk 3 mg es comparable a la de voluntarios sanos o pacientes con enfermedad de Crohn. En los pacientes con ileostomía se ha demostrado que aproximadamente el 30-40% de la budesónida administrada sigue presente en el fondo de saco de la ileostomía, lo que indica que una cantidad importante de la budesónida liberada por Intestifalk 3 mg pasa normalmente al colon.

La ingesta concomitante de alimentos puede retrasar la liberación de los gránulos en el estómago durante 23 horas, prolongando la fase de retraso (“lag-phase”) hasta 4-6 horas, sin cambio de velocidad de absorción.

Distribución:

La budesónida tiene un elevado volumen de distribución (aproximadamente 3 l/kg.). La unión a las proteínas plasmáticas es de 85-90% de promedio.

Biotransformación:

La budesónida experimenta una profunda biotransformación en el hígado (aproximadamente 90%), dando lugar a metabolitos con escasa actividad glucocorticoesteroidea. La actividad glucocorticoesteroidea de los metabolitos principales, 6p-hidroxibudesómda y 16a-hidroxiprednisolona, es inferior al 1% de la budesónida.

Eliminación:

La semivida media de eliminación de budesónida es de aproximadamente 3-4 horas. La disponibilidad sistémica en voluntarios sanos y en pacientes en ayuno con enfermedad de Crohn es de alrededor de 9-13%. La velocidad de depuración determinada mediante HPLC es de alrededor de 10-15 l/min.

Grupos específicos de pacientes

Enfermedades hepáticas:

Una proporción importante de budesónida se metaboliza en el hígado. La exposición sistémica a budesónida puede aumentar en los pacientes con alteraciones de la función hepática debido a un descenso del metabolismo de budesónida por CYP3A4. Dependiendo esto del tipo y gravedad de la enfermedad hepática.

Pacientes pediátricos:

Se evaluó la farmacocinética de budesónida en 12 pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn (edades entre 5 y 15 años). Tras una administración de dosis múltiples de budesónida (3 x 3 mg de budesónida durante 1 semana) la media AUC de budesónida durante el intervalo de dosificación fue de aproximadamente 7 ng h/ml y C max aproximadamente de 2 ng/ml. La disposición de la budesónida oral (3 mg, en dosis única) en pacientes pediátricos fue similar a la de los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos de toxicidad aguda, subcrónica y crónica sobre budesónida demuestran atrofia del timo y de la corteza suprarrenal y una reducción que afecta fundamentalmente a los linfocitos.

Estos efectos fueron menos marcados o de magnitud similar a los observados con otros glucocorticoesteroides. Al igual que con otros glucocorticoesteroides, y dependiendo de la dosis y de la duración del tratamiento, así como de las enfermedades de que se trate, estos efectos esteroideos podrían ser también importantes en el hombre.

La budesónida no tuvo efectos mutagénicos en distintos ensayos “in vitro” e “in vivo’".

En los estudios crónicos en ratas sobre el uso de budesónida se observó un ligero incremento de los focos basófilos hepáticos, y en los estudios de carcinogénesis hubo una mayor incidencia de neoplasias hepatocelulares primitivas, astrocitomas (en ratas macho) y tumores mamarios (en ratas hembra). Es probable que estos tumores se deban a la acción del receptor esteroide específico, a una mayor sobrecarga metabólica del hígado y a los efectos anabólicos, todos los cuales se constatan también con otros glucocorticoesteroides en estudios en ratas, y que por tanto constituyen efectos de clase. Nunca se han descrito efectos similares de budesónida en el hombre, ni en los ensayos clínicos ni en las notificaciones espontáneas.

En general, los datos preclínicos procedentes de los estudios de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico revelan ausencia de riesgos especiales.

En animales gestantes, la budesónida, al igual que otros glucocorticoesteroides, produce alteraciones del desarrollo fetal, pero la importancia de este hallazgo en el hombre no ha sido establecida (ver también sección 4.6).

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Contenido de la cápsula:

Copolímero de metacrilato de amonio (tipo A) (Eudragit RL),

Copolímero de metacrilato de amonio (tipo B) (Eudragit RS),

Lactosa monohidrato Almidón de maíz

Copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (1:1) (Eudragit L 100) Copolímero de ácido metacrílico y metilmetacrilato (1:2) (Eudragit S 100) Povidona K25 Agua purificada*

Sacarosa

Talco

Citrato de trietilo *excipiente intermedio

Cubierta de la cápsula:

Óxido de hierro negro (E 172)

Eritrosina (E 127)

Gelatina Agua purificada Óxido de hierro rojo Laurilsulfato de sodio Dióxido de titanio (E 171)

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

6.5    Naturaleza y contenido del envase Tiras Blister de A1/PVC/PVDC.

Tamaños de envases: 10, 50, 90, 100 y 120 cápsulas. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6    Instrucciones de uso/ manipulación

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Alemania

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Intestifalk 3 mg, N° Reg. 65.849

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2004; enero 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2016

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