ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 500 microgramos de fentanilo.

1 dosis (100 microlitros) contiene 50 microgramos de fentanilo.

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 1000 microgramos de fentanilo. 1 dosis (100 microlitros) contiene 100 microgramos de fentanilo.

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 2000 microgramos de fentanilo. 1 dosis (100 microlitros) contiene 200 microgramos de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para pulverización nasal (pulverizador nasal). Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Instanyl está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico oncológico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes en tratamiento de mantenimiento con opioides son los que reciben al menos 60 mg de morfina oral al día, al menos 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, al menos 30 mg de oxicodona al día, al menos 8 mg de hidromorfona al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante un mínimo de una semana

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de opioides en pacientes oncológicos. Los médicos deben considerar el riesgo del abuso de fentanilo.

Posología

Se deberá ajustar individualmente la dosis hasta obtener una analgesia adecuada con reacciones adversas tolerables. Durante el proceso de ajuste de la dosis se realizará una estrecha monitorización a los pacientes.

El ajuste a dosis más altas requiere la intervención de un profesional sanitario.

En los ensayos clínicos la dosis de Instanyl utilizada para el tratamiento del dolor irruptivo fue independiente de la dosis diaria de mantenimiento con opioides (ver sección 5.1).

Dosis diaria máxima: tratamiento de un máximo de cuatro episodios de dolor irruptivo, administrándose en cada episodio un máximo de dos dosis, con una separación entre ambas de al menos 10 minutos.

Durante la titulación y la terapia de mantenimiento, el paciente deberá esperar al menos 4 horas antes de tratar con Instanyl otro episodio de dolor irruptivo.

Titulación o ajuste de la dosis

Antes de ajustar la dosis de Instanyl, se confirmará que el dolor de base persistente está controlado mediante terapia crónica con opioides y que no padecen más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día.

Ajuste de la dosis

La concentración inicial deberá ser una dosis de 50 microgramos en una fosa nasal, ajustando a dosis superiores según sea necesario dentro del rango de concentraciones disponibles (50, 100 y 200 microgramos). Si no se obtiene la analgesia adecuada, se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos. Cada etapa del ajuste de la dosis (concentración de la dosis) se deberá evaluar en varios episodios.

Terapia de mantenimiento

Una vez se ha establecido la dosis de acuerdo con las etapas descritas anteriormente, se deberá mantener al paciente con esta concentración de Instanyl. Si el paciente experimenta un alivio insuficiente del dolor se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos.

Ajuste de la dosis

En general, se deberá aumentar la concentración de mantenimiento con Instanyl cuando un paciente requiera más de una dosis por episodio de dolor irruptivo durante varios episodios consecutivos. Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento de base con opioides si el paciente presenta de forma continuada más de cuatro episodios de dolor irruptivo cada 24 horas.

Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, se deberá reducir la dosis o bien reemplazar el tratamiento con Instanyl por otros analgésicos.

Interrupción del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con Instanyl si el paciente deja de padecer episodios de dolor irruptivo. El tratamiento para el dolor de base persistente deberá mantenerse según lo prescrito.

En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con opioides, se realizará un estrecho control médico al paciente para evitar los efectos repentinos de la retirada, ya que los opioides requieren una reducción gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos escasos sobre la farmacocinética, eficacia y seguridad del uso de Instanyl en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada pueden padecer una reducción del aclaramiento, una semivida más prolongada y una mayor sensibilidad al fentanilo que pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se deberá tener precaución en el tratamiento de pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados.

En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada mostraron tendencia a una titulación de dosis efectiva más baja que los pacientes de 65 años de edad. Se deberá tener especial precaución en el ajuste de dosis de Instanyl en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Instanyl en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración:

Instanyl se administra por vía nasal.

Se recomienda que el paciente permanezca sentado o de pie en posición erguida cuando se administre Instanyl.

Después de cada utilización es necesario limpiar el extremo del pulverizador nasal.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Antes de utilizar Instanyl por primera vez, se debe preparar el pulverizador nasal hasta que aparezca

una vaporización fina; normalmente se necesitan de 3 a 4 pulsaciones del pulverizador nasal.

Si el medicamento no se ha utilizado durante un periodo de más de siete días, se debe pulsar el pulverizador nasal una vez para eliminar el medicamento sobrante antes de administrar la siguiente dosis.

Durante el proceso de cebado se expulsará parte del medicamento. En consecuencia, se debe instruir al paciente para que ese proceso se realice en zonas bien ventiladas, apuntando lejos de sí o de otras personas, y lejos de superficies u objetos que puedan entrar en contacto con otras personas, en especial niños.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes que no estén en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresión respiratoria.

Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo.

Depresión respiratoria grave o enfermedades pulmonares obstructivas graves.

Radioterapia facial previa

Episodios recurrentes de epistaxis (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depresión respiratoria

Fentanilo puede provocar depresión respiratoria clínicamente significativa y, por tanto, este efecto se deberá vigilar en los pacientes. Los pacientes con dolor que reciben tratamiento crónico con opioides desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria, por lo tanto, en estos pacientes se reduce el riesgo de depresión respiratoria. El uso concomitante de depresores del sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, fentanilo puede tener reacciones adversas más graves. En estos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Deterioro de la función hepática o renal

Fentanilo deberá ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave. No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de Instanyl; no obstante, cuando se administra por vía intravenosa, el aclaramiento de fentanilo se ve alterado debido a la insuficiencia hepática y renal causada por cambios en el aclaramiento metabólico y proteínas plasmáticas.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo deberá ser utilizado con precaución en pacientes que muestren evidencia de presión intracraneal elevada, trastorno de la consciencia o coma.

Instanyl se deberá utilizar con precaución en pacientes con tumor cerebral o traumatismo craneal. Cardiopatías

Fentanilo puede producir bradicardia. Por lo tanto, fentanilo deberá utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias previas o ya existentes. Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. Instanyl deberá ser administrado con precaución en pacientes con hipotensión y/o hipovolemia.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Instanyl se administre de forma concomitante con fármacos que afecten a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede aparecer con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y con los fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO]). Esto puede ocurrir con la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de un síndrome serotoninérgico, debe suspenderse el tratamiento con Instanyl.

Afecciones nasales

Si el paciente experimenta episodios repetidos de epistaxis o molestias nasales durante el tratamiento con Instanyl, se deberá considerar una vía de administración alternativa para tratar el dolor irruptivo.

Resfriado común

La exposición general a fentanilo en pacientes con resfriado común sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la obtenida en sujetos sanos. Para el uso concomitante de vasoconstrictores nasales ver sección 4.5.

Posible abuso y dependencia

Pueden desarrollarse tolerancia y dependencia física y/o psicológica tras la administración repetida de opioides como fentanilo. Sin embargo, la adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides es rara en el tratamiento del dolor oncológico.

Síntomas de abstinencia

Los síntomas de abstinencia se pueden desencadenar al administrar sustancias con actividad antagonista de opioides, ej. naloxona, o analgésicos mixtos agonista/antagonista (ej. pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de fentanilo con un fármaco serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno potencialmente mortal.

No se recomienda el uso de Instanyl en pacientes que han sido tratados con inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs) en los 14 días previos debido a que se ha notificado un aumento grave e impredecible de la potencia analgésica de los opioides con inhibidores IMAO.

Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema isoenzimático humano citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Instanyl se administra conjuntamente con medicamentos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración conjunta con medicamentos que inducen la actividad CYP3A4 puede reducir la eficacia de Instanyl. El uso concomitante de Instanyl e inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ritonavir, ketoconazol, intraconazol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados de CYP3A4 (ej., amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir y verapamilo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que puede causar reacciones adversas graves al fármaco, incluyendo la depresión respiratoria mortal.

Se deberá monitorizar durante un periodo de tiempo prolongado a los pacientes que reciban Instanyl de forma concomitante con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4. El incremento de dosis se deberá realizar con precaución.

En un estudio de interacción farmacocinética se ha demostrado que la concentración plasmática máxima de fentanilo administrado por vía nasal se reducía en aproximadamente un 50% con el uso concomitante de oximetazolina, mientras que el tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax) se duplicaba. Ésto puede disminuir la eficacia de Instanyl. Se recomienda evitar el uso concomitante con descongestionantes nasales (ver sección 5.2).

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol pueden potenciar los efectos depresores.

No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas parciales de opioides (ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Estos fármacos tienen una elevada afinidad por los receptores de los opioides pero con una actividad intrínseca relativamente baja, por lo que antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo, y pueden inducir síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de opioides.

En los ensayos clínicos no se ha evaluado el uso concomitante de Instanyl con otros medicamentos (diferentes a oximetazolina) administrados por vía nasal. Se recomienda valorar formas de administración alternativas para el tratamiento simultáneo de otras enfermedades que puedan tratarse por vía nasal.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debería utilizarse Instanyl en mujeres embarazadas, a menos que fuese claramente necesario.

Después de un tratamiento a largo plazo, fentanilo puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido. Se recomienda no utilizar fentanilo durante el periodo de dilatación y parto (incluso por cesárea) debido a que fentanilo atraviesa la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto.

En el caso de administrar Instanyl, deberá estar disponible fácilmente un antídoto para el niño.

Lactancia

El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta transcurridos como mínimo 5 días desde la última administración de fentanilo.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre la fertilidad en humanos. En estudios con animales, la fertilidad en machos y hembras se vio afectada a dosis que producen sedación (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides son conocidos por disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para conducir o utilizar máquinas. Se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si padecen somnolencia, mareos, trastornos visuales u otros efectos adversos que puedan disminuir la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Con Instanyl deben esperarse las reacciones adversas típicas de los opioides. Con frecuencia, la mayoría desaparecerá o disminuirá en intensidad con el uso mantenido del medicamento. Las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que puede conducir a apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y shock, por lo que se deberá hacer un estrecho seguimiento a todos los pacientes.

Los ensayos clínicos con Instanyl se diseñaron para evaluar la seguridad y eficacia en el tratamiento del dolor irruptivo. Todos los pacientes estaban recibiendo opioides al mismo tiempo, como morfina de liberación sostenida o fentanilo transdérmico para el dolor persistente. Por lo tanto, no es posible aislar los efectos debidos únicamente a Instanyl. En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas relacionadas según los ensayos clínicos con el tratamiento con Instanyl.

Tabla de reacciones adversas

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia de aparición se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Instanyl y/u otros compuestos que contienen fentanilo provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos		Dependencia, insomnio	Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia, mareos, cefalea	Sedación, mioclonía, parestesia, disestesia, disgeusia	Convulsión
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	Cinetosis
Trastornos cardiacos		Hipotensión
Trastornos vasculares	Rubor, sofoco
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Irritación de garganta	Depresión respiratoria, epistaxis, úlcera nasal, rinorrea	Perforación del tabique nasal
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, vómitos	Estreñimiento, estomatitis, boca seca	Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hiperhidrosis	Dolor cutáneo, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia	Fatiga, malestar general, edema periférico, síndrome de abstinencia*
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			Caídas

* Se han observado síntomas de síndrome de abstinencia de opioides como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad, escalofríos, temblores y sudoración con la administración de fentanilo por vía transmucosa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de sobredosis con fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, ej. letargia, coma y depresión respiratoria grave. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia e hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Se deberán tomar medidas urgentes para el tratamiento de la depresión respiratoria, como la estimulación física o verbal del paciente. Estas medidas pueden continuarse con la administración de un antagonista específico de los opioides como naloxona. La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista de opioides. La semivida del antagonista puede ser breve, por lo que podría ser necesaria una administración repetida o una infusión continua. La inversión del efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, se fijará y mantendrá una abertura en las vías respiratorias a través de un conducto orofaríngeo o tubo endotraqueal, y se deberá administrar el oxígeno así como mantener una respiración asistida y controlada, según proceda. Se deberá mantener una temperatura corporal y una toma de líquidos adecuada.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se considerará la hipovolemia y se tratará la afección con la administración adecuada de líquidos por vía parenteral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos; opioides. Código ATC: N02AB03 Mecanismo de acción

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad fundamentalmente por el receptor ^ de los opioides, actuando como agonista puro y con baja afinidad por los receptores de opioides 5 y k. La acción terapéutica principal es la analgesia. Los efectos farmacológicos secundarios son depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, estreñimiento, miosis, dependencia física y euforia.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha valorado la eficacia y seguridad de Instanyl (50, 100 y 200 microgramos) frente a placebo en dos estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego, cruzados y controlados, en 279 pacientes oncológicos adultos (32-86 años de edad) y con tolerancia a los opioides y que padecían dolor irruptivo. Los pacientes sufrían un promedio de 1 a 4 episodios diarios mientras recibían tratamiento de mantenimiento con opioides. En el segundo estudio pivotal los pacientes habían participado previamente en el estudio farmacocinético de Instanyl o en el primer estudio pivotal.

Los estudios clínicos mostraron la eficacia y seguridad de Instanyl. No se ha establecido una relación clara entre la dosis del opioide de base y la dosis de Instanyl. No obstante, en el segundo estudio pivotal los pacientes con baja dosis de mantenimiento con opioide mostraron tendencia a conseguir un alivio efectivo del dolor con una dosis menor de Instanyl, comparado con los pacientes que recibían dosis de mantenimiento con opioide superiores. Esto se observó con mayor claridad en los pacientes que utilizaron Instanyl 50 microgramos.

En los ensayos clínicos en pacientes oncológicos las concentraciones más frecuentes utilizadas fueron de 100 y de 200 microgramos.

Las tres dosis de Instanyl mostraron de forma estadísticamente significativa (p<0,001) una elevada diferencia de la intensidad de dolor a los 10 minutos (DID10) frente a placebo. Además, Instanyl fue significativamente superior a placebo en el alivio del dolor irruptivo a los 10, 20, 40, y 60 minutos después de la administración. Los resultados de la suma de las diferencias de la intensidad del dolor (DID) a los 60 minutos (SDID_0-60) mostraron que todas las dosis de Instanyl tenían resultados SDID_0-60 significativamente más elevados frente a placebo (p<0,001), lo que demuestra un mejor alivio del dolor con Instanyl que con placebo durante 60 minutos.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Instanyl en pacientes tratados con el medicamento al iniciarse un episodio de dolor irruptivo. Instanyl no deberá utilizarse como preventivo.

La experiencia clínica con Instanyl en pacientes con tratamiento con opioide de base equivalente a > 500 mg/día de morfina o > 200 microgramos/hora de fentanilo transdérmico es limitada.

Dosis superiores a 400 microgramos de Instanyl no han sido evaluadas en ensayos clínicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Fentanilo es muy lipofílico. Fentanilo muestra tres cinéticas de distribución compartimental. Los datos en animales muestran que después de la absorción, fentanilo se distribuye rápidamente al cerebro, corazón, pulmones, riñones y bazo seguido de una redistribución más lenta a músculos y tejido adiposo. La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es aproximadamente del 80%. La biodisponibilidad absoluta de Instanyl es aproximadamente del 89%.

Los datos clínicos muestran que fentanilo se absorbe muy rápidamente a través de la mucosa nasal. La administración de Instanyl en dosis únicas en el intervalo de 50 a 200 microgramos de fentanilo por dosis en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides produce rápidamente un nivel de Cmáx de 0,35 a 1,2 ng/ml. La correspondiente mediana de T_máx es de 12-15 minutos. Aún así, en un estudio en voluntarios sanos sobre la proporcionalidad de la dosis se observaron valores más altos de Tmax.

Distribución

Tras la administración intravenosa de fentanilo la semivida de distribución inicial es de aproximadamente 6 minutos y se observa una semivida similar a ésta después de la administración nasal de Instanyl. La semivida de eliminación de fentanilo en pacientes oncológicos es aproximadamente de 3-4 horas.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Aproximadamente el 75% de fentanilo se excreta por la orina, en su mayor parte como metabolitos inactivos, y con menos del 10% como principio activo inalterado. Aproximadamente el 9% de la cantidad administrada se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Linealidad/No linealidad

Instanyl muestra una cinética lineal. La linealidad de la dosis de 50 microgramos a 400 microgramos de Instanyl se ha demostrado en sujetos sanos.

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa con un vasoconstrictor nasal (oximetazolina). Los sujetos con rinitis alérgica recibieron oximetazolina por pulverización nasal una hora antes de Instanyl. Se observó que la biodisponibilidad (AUC) de fentanilo era comparable con y sin oximetazolina, mientras que la C_máx de fentanilo disminuyó y el T_máx aumentó al doble cuando se administraba oximetazolina. La exposición total a fentanilo en pacientes con rinitis alérgica sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la observada en sujetos sanos. Se deberá evitar el uso de un vasoconstrictor nasal de forma concomitante (ver sección 4.5).

Bioequivalencia

Un estudio farmacocinético ha mostrado que el pulverizador nasal Instanyl de dosis unitaria y el de dosis múltiple son bioequivalentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriogénico precoz en ratas, se observó un efecto relacionado con la rata macho a altas dosis (300 ^g/Kg/día, c.s), que fue consistente con los efectos sedantes de fentanilo en estudios previos realizados en animales. Además, estudios con ratas hembra revelaron una disminución de la fertilidad y una mayor mortalidad embrionaria. Estudios más recientes mostraron que los efectos sobre los embriones se debieron a la toxicidad materna y no a efectos directos de las sustancias sobre el desarrollo embrionario. En un estudio del desarrollo pre y posnatal, el índice de supervivencia se redujo de forma significativa a dosis en las cuales se había producido una reducción del peso materno. Este efecto puede ser debido a alteración de los cuidados en la madre o a un efecto directo de fentanilo sobre las crías. No se observaron efectos sobre el desarrollo somático y de conducta de la descendencia. No se han demostrado efectos teratogénicos.

Los estudios de tolerancia local con Instanyl en mini cerdos demostraron que la administración de Instanyl fue bien tolerada.

Los estudios de carcinogenicidad (bioensayo dérmico alternativo de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC; estudio de carcinogenicidad subcutánea de 2 años en ratas) con fentanilo no pusieron de manifiesto ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. La evaluación de los cortes laminares de cerebro del estudio de carcinogenicidad en ratas mostró lesiones cerebrales en los animales tratados con dosis altas de citrato de fentanilo. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato Fosfato disódico dihidratado.

Agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

3    años.

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal 42 meses

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

4    años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

No congelar.

Conservar el dispositivo en posición vertical.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco (vidrio marrón Tipo I) con bomba dosificadora y tapa protectora acondicionado en una caja resistente a niños.

Disponible en las siguientes presentaciones:

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

1.8    ml con 0,90 mg    de fentanilo, que    contienen 10    dosis de 50    microgramos

2.9    ml con 1,45 mg    de fentanilo, que    contienen 20    dosis de 50    microgramos

5,0 ml con 2,50 mg    de fentanilo, que    contienen 40    dosis de 50    microgramos

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

1.8    ml con 1,80 mg    de    fentanilo,    que contienen    10 dosis de    100 microgramos

2.9    ml con 2,90 mg    de    fentanilo,    que contienen    20 dosis de    100 microgramos

5.0    ml con 5,00 mg    de    fentanilo,    que contienen    40 dosis de    100 microgramos

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

1.8    ml con 3,60 mg    de    fentanilo,    que contienen    10 dosis de    200 microgramos

2.9    ml con 5,80 mg    de    fentanilo,    que contienen    20 dosis de    200 microgramos

5.0    ml con 10,00 mg de fentanilo, que contienen 40 dosis de 200 microgramos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Debido al posible abuso de fentanilo y a la posible cantidad de solución remanente, las soluciones para pulverización nasal utilizadas y no utilizadas deben ser devueltas sistemáticamente de forma correcta en la caja exterior resistente a niños y ser eliminadas, de acuerdo con la normativa local, o devolverse a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/001-003

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/004-006

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/007-009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 20 Julio 2009 Fecha de la última renovación: 23 Abril 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a

50 microgramos de fentanilo.

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a

100 microgramos de fentanilo.

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis

Cada envase unidosis contiene una dosis (100 microlitros) de citrato de fentanilo equivalente a

200 microgramos de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para pulverización nasal (pulverizador nasal). Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Instanyl está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico oncológico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes en tratamiento de mantenimiento con opioides son los que reciben al menos 60 mg de morfina oral al día, al menos 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, al menos 30 mg de oxicodona al día, al menos 8 mg de hidromorfona al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante un mínimo de una semana

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de opioides en pacientes oncológicos. Los médicos deben considerar el riesgo del abuso de fentanilo.

Posología

Se deberá ajustar individualmente la dosis hasta obtener una analgesia adecuada con reacciones adversas tolerables. Durante el proceso de ajuste de la dosis se realizará una estrecha monitorización a los pacientes.

El ajuste a dosis más altas requiere la intervención de un profesional sanitario.

En los ensayos clínicos la dosis de Instanyl utilizada para el tratamiento del dolor irruptivo fue independiente de la dosis diaria de mantenimiento con opioides (ver sección 5.1).

Dosis diaria máxima: tratamiento de un máximo de cuatro episodios de dolor irruptivo, administrándose en cada episodio un máximo de dos dosis, con una separación entre ambas de al menos 10 minutos.

Durante la titulación y la terapia de mantenimiento, el paciente deberá esperar al menos 4 horas antes de tratar con Instanyl otro episodio de dolor irruptivo.

Titulación o ajuste de la dosis

Antes de ajustar la dosis de Instanyl, se confirmará que el dolor de base persistente está controlado mediante terapia crónica con opioides y que no padecen más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día.

Ajuste de la dosis

La concentración inicial deberá ser una dosis de 50 microgramos en una fosa nasal, ajustando a dosis superiores según sea necesario dentro del rango de concentraciones disponibles (50, 100 y 200 microgramos). Si no se obtiene la analgesia adecuada, se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos. Cada etapa del ajuste de la dosis (concentración de la dosis) se deberá evaluar en varios episodios.

Terapia de mantenimiento

Una vez se ha establecido la dosis de acuerdo con las etapas descritas anteriormente, se deberá mantener al paciente con esta concentración de Instanyl. Si el paciente experimenta un alivio insuficiente del dolor se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos.

Ajuste de la dosis

En general, se deberá aumentar la concentración de mantenimiento con Instanyl cuando un paciente requiera más de una dosis por episodio de dolor irruptivo durante varios episodios consecutivos. Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento de base con opioides si el paciente presenta de forma continuada más de cuatro episodios de dolor irruptivo cada 24 horas.

Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, se deberá reducir la dosis o bien reemplazar el tratamiento con Instanyl por otros analgésicos.

Interrupción del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con Instanyl si el paciente deja de padecer episodios de dolor irruptivo. El tratamiento para el dolor de base persistente deberá mantenerse según lo prescrito.

En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con opioides, se realizará un estrecho control médico al paciente para evitar los efectos repentinos de la retirada, ya que los opioides requieren una reducción gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos escasos sobre la farmacocinética, eficacia y seguridad del uso de Instanyl en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada pueden padecer una reducción del aclaramiento, una semivida más prolongada y una mayor sensibilidad al fentanilo que pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se deberá tener precaución en el tratamiento de pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados.

En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada mostraron tendencia a una titulación de dosis efectiva más baja que los pacientes de 65 años de edad. Se deberá tener especial precaución en el ajuste de dosis de Instanyl en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Instanyl en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración:

Instanyl se administra por vía nasal.

Se recomienda que el paciente mantenga erguida la cabeza cuando se administre Instanyl.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes que no estén en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresión respiratoria.

Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo.

Depresión respiratoria grave o enfermedades pulmonares obstructivas graves.

Radioterapia facial previa

Episodios recurrentes de epistaxis (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depresión respiratoria

Fentanilo puede provocar depresión respiratoria clínicamente significativa y, por tanto, este efecto se deberá vigilar en los pacientes. Los pacientes con dolor que reciben tratamiento crónico con opioides desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria, por lo tanto, en estos pacientes se reduce el riesgo de depresión respiratoria. El uso concomitante de depresores del sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, fentanilo puede tener reacciones adversas más graves. En estos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Deterioro de la función hepática o renal

Fentanilo deberá ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave. No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de Instanyl; no obstante, cuando se administra por vía intravenosa, el aclaramiento de fentanilo se ve alterado debido a la insuficiencia hepática y renal causada por cambios en el aclaramiento metabólico y proteínas plasmáticas.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo deberá ser utilizado con precaución en pacientes que muestren evidencia de presión intracraneal elevada, trastorno de la consciencia o coma.

Instanyl se deberá utilizar con precaución en pacientes con tumor cerebral o traumatismo craneal. Cardiopatías

Fentanilo puede producir bradicardia. Por lo tanto, fentanilo deberá utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias previas o ya existentes. Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. Instanyl deberá ser administrado con precaución en pacientes con hipotensión y/o hipovolemia.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Instanyl se administre de forma concomitante con fármacos que afecten a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede aparecer con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y con los fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO]). Esto puede ocurrir con la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de un síndrome serotoninérgico, debe suspenderse el tratamiento con Instanyl. Afecciones nasales

Si el paciente experimenta episodios repetidos de epistaxis o molestias nasales durante el tratamiento con Instanyl, se deberá considerar una vía de administración alternativa para tratar el dolor irruptivo.

Resfriado común

La exposición general a fentanilo en pacientes con resfriado común sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la obtenida en sujetos sanos. Para el uso concomitante de vasoconstrictores nasales ver sección 4.5.

Posible abuso y dependencia

Pueden desarrollarse tolerancia y dependencia física y/o psicológica tras la administración repetida de opioides como fentanilo. Sin embargo, la adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides es rara en el tratamiento del dolor oncológico.

Síntomas de abstinencia

Los síntomas de abstinencia se pueden desencadenar al administrar sustancias con actividad antagonista de opioides, ej. naloxona, o analgésicos mixtos agonista/antagonista (ej. pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina).

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de fentanilo con un fármaco serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno potencialmente mortal.

No se recomienda el uso de Instanyl en pacientes que han sido tratados con inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs) en los 14 días previos debido a que se ha notificado un aumento grave e impredecible de la potencia analgésica de los opioides con inhibidores IMAO.

Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema isoenzimático humano citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Instanyl se administra conjuntamente con medicamentos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración conjunta con medicamentos que inducen la actividad CYP3A4 puede reducir la eficacia de Instanyl. El uso concomitante de Instanyl e inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ritonavir, ketoconazol, intraconazol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados de CYP3A4 (ej., amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, y verapamilo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que puede causar reacciones adversas graves al fármaco, incluyendo la depresión respiratoria mortal.

Se deberá monitorizar durante un periodo de tiempo prolongado a los pacientes que reciban Instanyl de forma concomitante con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4. El incremento de dosis se deberá realizar con precaución.

En un estudio de interacción farmacocinética se ha demostrado que la concentración plasmática máxima de fentanilo administrado por vía nasal se reducía en aproximadamente un 50% con el uso concomitante de oximetazolina, mientras que el tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax) se duplicaba. Ésto puede disminuir la eficacia de Instanyl. Se recomienda evitar el uso concomitante con descongestionantes nasales (ver sección 5.2).

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol pueden potenciar los efectos depresores.

No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas parciales de opioides (ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Estos fármacos tienen una elevada afinidad por los receptores de los opioides pero con una actividad intrínseca relativamente baja, por lo que antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo, y pueden inducir síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de opioides.

En los ensayos clínicos no se ha evaluado el uso concomitante de Instanyl con otros medicamentos (diferentes a oximetazolina) administrados por vía nasal. Se recomienda valorar formas de administración alternativas para el tratamiento simultáneo de otras enfermedades que puedan tratarse por vía nasal.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debería utilizarse Instanyl en mujeres embarazadas, a menos que fuese claramente necesario.

Después de un tratamiento a largo plazo, fentanilo puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido. Se recomienda no utilizar fentanilo durante el periodo de dilatación y parto (incluso por cesárea) debido a que fentanilo atraviesa la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto.

En el caso de administrar Instanyl, deberá estar disponible fácilmente un antídoto para el niño.

Lactancia

El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta transcurridos como mínimo 5 días desde la última administración de fentanilo.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre la fertilidad en humanos. En estudios con animales, la fertilidad en machos y hembras se vio afectada a dosis que producen sedación (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides son conocidos por disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para conducir o utilizar máquinas. Se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si padecen somnolencia, mareos, trastornos visuales u otros efectos adversos que puedan disminuir la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Con Instanyl deben esperarse las reacciones adversas típicas de los opioides. Con frecuencia, la mayoría desaparecerá o disminuirá en intensidad con el uso mantenido del medicamento. Las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que puede conducir a apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y shock, por lo que se deberá hacer un estrecho seguimiento a todos los pacientes.

Los ensayos clínicos con Instanyl se diseñaron para evaluar la seguridad y eficacia en el tratamiento del dolor irruptivo. Todos los pacientes estaban recibiendo opioides al mismo tiempo, como morfina de liberación sostenida o fentanilo transdérmico para el dolor persistente. Por lo tanto, no es posible aislar los efectos debidos únicamente a Instanyl. En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas relacionadas según los ensayos clínicos con el tratamiento con Instanyl.

Tabla de reacciones adversas

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia de aparición se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Instanyl y/u otros compuestos que contienen fentanilo provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.

Clasificación de órganos del sistema	Frecuentes	Poco frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos		Dependencia, insomnio	Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia, mareos, cefalea	Sedación, mioclonía, parestesia, disestesia, disgeusia	Convulsión
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	Cinetosis
Trastornos cardiacos		Hipotensión
Trastornos vasculares	Rubor, sofoco
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Irritación de garganta	Depresión respiratoria, epistaxis, úlcera nasal, rinorrea	Perforación del tabique nasal
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, vómitos	Estreñimiento, estomatitis, boca seca	Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hiperhidrosis	Dolor cutáneo, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia	Fatiga, malestar general, edema periférico, síndrome de abstinencia*
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			Caídas

* Se han observado síntomas de síndrome de abstinencia de opioides como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad, escalofríos, temblores y sudoración con la administración de fentanilo por vía transmucosa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de sobredosis con fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, ej. letargia, coma y depresión respiratoria grave. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia e hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Se deberán tomar medidas urgentes para el tratamiento de la depresión respiratoria, como la estimulación física o verbal del paciente. Estas medidas pueden continuarse con la administración de un antagonista específico de los opioides como naloxona. La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista de opioides. La semivida del antagonista puede ser breve, por lo que podría ser necesaria una administración repetida o una infusión continua. La inversión del efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, se fijará y mantendrá una abertura en las vías respiratorias a través de un conducto orofaríngeo o tubo endotraqueal, y se deberá administrar el oxígeno así como mantener una respiración asistida y controlada, según proceda. Se deberá mantener una temperatura corporal y una toma de líquidos adecuada.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se considerará la hipovolemia y se tratará la afección con la administración adecuada de líquidos por vía parenteral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos; opioides. Código ATC: N02AB03 Mecanismo de acción

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad fundamentalmente por el receptor ^ de los opioides, actuando como agonista puro y con baja afinidad por los receptores de opioides 5 y k. La acción terapéutica principal es la analgesia. Los efectos farmacológicos secundarios son depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, estreñimiento, miosis, dependencia física y euforia.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha valorado la eficacia y seguridad de Instanyl (50, 100 y 200 microgramos) frente a placebo en dos estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego, cruzados y controlados, en 279 pacientes oncológicos adultos (32-86 años de edad) y con tolerancia a los opioides y que padecían dolor irruptivo. Los pacientes sufrían un promedio de 1 a 4 episodios diarios mientras recibían tratamiento de mantenimiento con opioides. En el segundo estudio pivotal los pacientes habían participado previamente en el estudio farmacocinético de Instanyl o en el primer estudio pivotal.

Los estudios clínicos mostraron la eficacia y seguridad de Instanyl. No se ha establecido una relación clara entre la dosis del opioide de base y la dosis de Instanyl. No obstante, en el segundo estudio pivotal los pacientes con baja dosis de mantenimiento con opioide mostraron tendencia a conseguir un alivio efectivo del dolor con una dosis menor de Instanyl, comparado con los pacientes que recibían dosis de mantenimiento con opioide superiores. Esto se observó con mayor claridad en los pacientes que utilizaron Instanyl 50 microgramos.

En los ensayos clínicos en pacientes oncológicos la concentración más frecuente utilizada fue de 100 y de 200 microgramos.

Las tres dosis de Instanyl mostraron de forma estadísticamente significativa (p<0,001) una elevada diferencia de la intensidad de dolor a los 10 minutos (DID10) frente a placebo. Además, Instanyl fue significativamente superior a placebo en el alivio del dolor irruptivo a los 10, 20, 40, y 60 minutos después de la administración. Los resultados de la suma de las diferencias de la intensidad del dolor (DID) a los 60 minutos (SDID_0-60) mostraron que todas las dosis de Instanyl tenían resultados SDID_0-60 significativamente más elevados frente a placebo (p<0,001), lo que demuestra un mejor alivio del dolor con Instanyl que con placebo durante 60 minutos.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Instanyl en pacientes tratados con el medicamento al iniciarse un episodio de dolor irruptivo. Instanyl no deberá utilizarse como preventivo.

La experiencia clínica con Instanyl en pacientes con tratamiento con opioide de base equivalente a > 500 mg/día de morfina o > 200 microgramos/hora de fentanilo transdérmico es limitada.

Dosis superiores a 400 microgramos de Instanyl no han sido evaluadas en ensayos clínicos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Absorción

Fentanilo es muy lipofílico. Fentanilo muestra tres cinéticas de distribución compartimental. Los datos en animales muestran que después de la absorción, fentanilo se distribuye rápidamente al cerebro, corazón, pulmones, riñones y bazo seguido de una redistribución más lenta a músculos y tejido adiposo. La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es aproximadamente del 80%. La biodisponibilidad absoluta de Instanyl es aproximadamente del 89%.

Los datos clínicos muestran que fentanilo se absorbe muy rápidamente a través de la mucosa nasal. La administración de Instanyl en dosis únicas en el intervalo de 50 a 200 microgramos de fentanilo por dosis en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides produce rápidamente un nivel de Cmáx de 0,35 a 1,2 ng/ml. La correspondiente mediana de T_máx es de 12-15 minutos. Aún así, en un estudio en voluntarios sanos sobre la proporcionalidad de la dosis se observaron valores más altos de Tmax.

Distribución

Tras la administración intravenosa de fentanilo la semivida de distribución inicial es de aproximadamente 6 minutos y se observa una semivida similar a ésta después de la administración nasal de Instanyl. La semivida de eliminación de fentanilo en pacientes oncológicos es aproximadamente de 3-4 horas.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Aproximadamente el 75% de fentanilo se excreta por la orina, en su mayor parte como metabolitos inactivos, y con menos del 10% como principio activo inalterado. Aproximadamente el 9% de la cantidad administrada se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Linealidad/No linealidad

Instanyl muestra una cinética lineal. La linealidad de la dosis de 50 microgramos a 400 microgramos de Instanyl se ha demostrado en sujetos sanos.

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa con un vasoconstrictor nasal (oximetazolina). Los sujetos con rinitis alérgica recibieron oximetazolina por pulverización nasal una hora antes de Instanyl. Se observó que la biodisponibilidad (AUC) de fentanilo era comparable con y sin oximetazolina, mientras que la C_máx de fentanilo disminuyó y el T_máx aumentó al doble cuando se administraba oximetazolina. La exposición total a fentanilo en pacientes con rinitis alérgica sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la observada en sujetos sanos. Se deberá evitar el uso de un vasoconstrictor nasal de forma concomitante (ver sección 4.5).

Bioequivalencia

Un estudio farmacocinético ha mostrado que el pulverizador nasal de Instanyl de dosis unitaria y el de dosis múltiple son bioequivalentes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriogénico precoz en ratas, se observó a un efecto relacionado con la rata macho a altas dosis (300 ^g/Kg/día, c.s.) que fue consistente con los efectos sedantes de fentanilo en estudios previos realizados en animales. Además, estudios con ratas hembra revelaron una disminución de la fertilidad y una mayor mortalidad embrionaria. Estudios más recientes mostraron que los efectos sobre los embriones se debieron a la toxicidad materna y no a efectos directos de las sustancias sobre el desarrollo embrionario. En un estudio del desarrollo pre y posnatal, el índice de supervivencia se redujo de forma significativa a dosis en las cuales se había producido una reducción del peso materno. Este efecto puede ser debido a alteración de los cuidados en la madre o a un efecto directo de fentanilo sobre las crías. No se observaron efectos sobre el desarrollo somático y de conducta de la descendencia. No se han demostrado efectos teratogénicos.

Los estudios de tolerancia local con Instanyl en mini cerdos demostraron que la administración de Instanyl fue bien tolerada.

Los estudios de carcinogenicidad (bioensayo dérmico alternativo de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC; estudio de carcinogenicidad subcutánea de 2 años en ratas) con fentanilo no pusieron de manifiesto ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. La evaluación de los cortes laminares de cerebro del estudio de carcinogenicidad en ratas mostró lesiones cerebrales en los animales tratados con dosis altas de citrato de fentanilo. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato Fosfato disódico dihidratado.

Agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis 23 meses.

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis 36 meses

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis 42 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

Conservar el blíster en el embalaje exterior. Conservar en posición vertical.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase unidosis formado por un vial (vidrio claro tipo I) integrado en un pulverizador de polipropileno, envasado en un blíster resistente a niños.

Tamaños de envase: 2, 6, 8 y 10 envases unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada envase unidosis contiene sólo una dosis. El envase unidosis no se debe probar antes de ser utilizado.

Debido al posible abuso de fentanilo los pulverizadores nasales en envase unidosis no utilizados deben ser devueltos sistemáticamente de forma correcta al blisterresistente a niños y ser eliminados, de acuerdo con la normativa local, o devolverse a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S Dybendal Alie 10 DK-2630 Taastrup Dinamarca

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Instanyl 50 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis EU/1/09/531/010-013

Instanyl 100 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis EU/1/09/531/014-017

Instanyl 200 microgramos solución para pulverización nasal en envase unidosis EU/1/09/531/018-021

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:20 Julio 2009 Fecha de la última renovación: 23 Abril 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 500 microgramos de fentanilo.

1 dosis (100 microlitros) contiene 50 microgramos de fentanilo.

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 1000 microgramos de fentanilo. 1 dosis (100 microlitros) contiene 100 microgramos de fentanilo.

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal

Cada ml de solución contiene citrato de fentanilo equivalente a 2000 microgramos de fentanilo. 1 dosis (100 microlitros) contiene 200 microgramos de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para pulverización nasal (pulverizador nasal). DoseGuard Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Instanyl está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico oncológico. El dolor irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre una base de dolor persistente controlado por otros medios. Los pacientes en tratamiento de mantenimiento con opioides son los que reciben al menos 60 mg de morfina oral al día, al menos 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, al menos 30 mg de oxicodona al día, al menos 8 mg de hidromorfona al día o una dosis equianalgésica de otro opioide durante un mínimo de una semana

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser instaurado y seguido bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de opioides en pacientes oncológicos. Los médicos deben considerar el riesgo del abuso de fentanilo.

Posología

Se deberá ajustar individualmente la dosis hasta obtener una analgesia adecuada con reacciones adversas tolerables. Durante el proceso de ajuste de la dosis se realizará una estrecha monitorización a los pacientes.

El ajuste a dosis más altas requiere la intervención de un profesional sanitario.

En los ensayos clínicos la dosis de Instanyl utilizada para el tratamiento del dolor irruptivo fue independiente de la dosis diaria de mantenimiento con opioides (ver sección 5.1).

Dosis diaria máxima: tratamiento de un máximo de cuatro episodios de dolor irruptivo, administrándose en cada episodio un máximo de dos dosis, con una separación entre ambas de al menos 10 minutos.

Durante la titulación y la terapia de mantenimiento, el paciente deberá esperar al menos 4 horas antes de tratar con Instanyl otro episodio de dolor irruptivo.

Titulación o ajuste de la dosis

Antes de ajustar la dosis de Instanyl, se confirmará que el dolor de base persistente está controlado mediante terapia crónica con opioides y que no padecen más de cuatro episodios de dolor irruptivo al día.

Ajuste de la dosis

La concentración inicial deberá ser una dosis de 50 microgramos en una fosa nasal, ajustando a dosis superiores según sea necesario dentro del rango de concentraciones disponibles (50, 100 y 200 microgramos). Si no se obtiene la analgesia adecuada, se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos. Cada etapa del ajuste de la dosis (concentración de la dosis) se deberá evaluar en varios episodios.

Terapia de mantenimiento

Una vez se ha establecido la dosis de acuerdo con las etapas descritas anteriormente, se deberá mantener al paciente con esta concentración de Instanyl. Si el paciente experimenta un alivio insuficiente del dolor se puede administrar de nuevo la misma dosis una vez transcurridos un mínimo de 10 minutos.

Ajuste de la dosis

En general, se deberá aumentar la concentración de mantenimiento con Instanyl cuando un paciente requiera más de una dosis por episodio de dolor irruptivo durante varios episodios consecutivos. Puede ser necesario ajustar la dosis del tratamiento de base con opioides si el paciente presenta de forma continuada más de cuatro episodios de dolor irruptivo cada 24 horas.

Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, se deberá reducir la dosis o bien reemplazar el tratamiento con Instanyl por otros analgésicos.

Interrupción del tratamiento

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento con Instanyl si el paciente deja de padecer episodios de dolor irruptivo. El tratamiento para el dolor de base persistente deberá mantenerse según lo prescrito.

En caso de que sea necesario interrumpir el tratamiento con opioides, se realizará un estrecho control médico al paciente para evitar los efectos repentinos de la retirada, ya que los opioides requieren una reducción gradual de la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de datos escasos sobre la farmacocinética, eficacia y seguridad del uso de Instanyl en pacientes mayores de 65 años de edad. Los pacientes de edad avanzada pueden padecer una reducción del aclaramiento, una semivida más prolongada y una mayor sensibilidad al fentanilo que pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se deberá tener precaución en el tratamiento de pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados.

En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada mostraron tendencia a una titulación de dosis efectiva más baja que los pacientes de 65 años de edad. Se deberá tener especial precaución en el ajuste de dosis de Instanyl en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Se deberá administrar Instanyl con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Instanyl en niños menores de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Forma de administración:

Instanyl se administra por vía nasal.

Se recomienda que el paciente permanezca sentado o de pie en posición erguida cuando se administre Instanyl.

Después de cada utilización es necesario limpiar el extremo del pulverizador nasal.

Instanyl incorpora un contador de dosis electrónico, y un periodo de bloqueo entre dosis para minimizar el riesgo de sobredosis accidental, uso inadecuado o abuso, y para ofrecer garantías sobre esos riesgos al paciente. Tras la administración de dos dosis dentro del lapso de 60 minutos, Instanyl se bloqueará durante un periodo de 2 horas, a contar desde la primera dosis recibida, antes de que se pueda dispensar otra dosis más.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento Antes de utilizar Instanyl por primera vez, se deberá preparar el pulverizador nasal. Se requiere una secuencia de 5 accionamientos del spray nasal, lo que viene indicado por “P5”, “P4”, “P3”, “P2” y “P1” en el indicador.

Si el medicamento no se ha utilizado durante un periodo de más de siete días, se debe pulsar el pulverizador nasal una vez para eliminar el medicamento sobrante antes de administrar la siguiente dosis, lo que viene marcado por una “P” en el indicador.

Durante el proceso de cebado se expulsará parte del medicamento. En consecuencia, se debe instruir al paciente para que ese proceso se realice en zonas bien ventiladas, apuntando lejos de sí o de otras personas, y lejos de superficies u objetos que puedan entrar en contacto con otras personas, en especial niños.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes que no estén en tratamiento de mantenimiento con opioides, por el mayor riesgo de depresión respiratoria.

Tratamiento del dolor agudo distinto al dolor irruptivo.

Depresión respiratoria grave o enfermedades pulmonares obstructivas graves.

Radioterapia facial previa

Episodios recurrentes de epistaxis (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depresión respiratoria

Fentanilo puede provocar depresión respiratoria clínicamente significativa y, por tanto, este efecto se deberá vigilar en los pacientes. Los pacientes con dolor que reciben tratamiento crónico con opioides desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria, por lo tanto, en estos pacientes se reduce el riesgo de depresión respiratoria. El uso concomitante de depresores del sistema nervioso central puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica

En pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, fentanilo puede tener reacciones adversas más graves. En estos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Deterioro de la función hepática o renal

Fentanilo deberá ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave. No se ha evaluado la influencia de la insuficiencia hepática y renal en la farmacocinética de Instanyl; no obstante, cuando se administra por vía intravenosa, el aclaramiento de fentanilo se ve alterado debido a la insuficiencia hepática y renal causada por cambios en el aclaramiento metabólico y proteínas plasmáticas.

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo deberá ser utilizado con precaución en pacientes que muestren evidencia de presión intracraneal elevada, trastorno de la consciencia o coma.

Instanyl se deberá utilizar con precaución en pacientes con tumor cerebral o traumatismo craneal. Cardiopatías

Fentanilo puede producir bradicardia. Por lo tanto, fentanilo deberá utilizarse con precaución en pacientes con bradiarritmias previas o ya existentes. Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. Instanyl deberá ser administrado con precaución en pacientes con hipotensión y/o hipovolemia.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando Instanyl se administre de forma concomitante con fármacos que afecten a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede aparecer con el uso concomitante de fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), y con los fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoamino oxidasa [IMAO]). Esto puede ocurrir con la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de un síndrome serotoninérgico, debe suspenderse el tratamiento con Instanyl. Afecciones nasales

Si el paciente experimenta episodios repetidos de epistaxis o molestias nasales durante el tratamiento con Instanyl, se deberá considerar una vía de administración alternativa para tratar el dolor irruptivo.

Resfriado común

La exposición general a fentanilo en pacientes con resfriado común sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la obtenida en sujetos sanos. Para el uso concomitante de vasoconstrictores nasales ver sección 4.5.

Posible abuso y dependencia

Pueden desarrollarse tolerancia y dependencia física y/o psicológica tras la administración repetida de opioides como fentanilo. Sin embargo, la adicción iatrogénica por el uso terapéutico de opioides es rara en el tratamiento del dolor oncológico.

Síntomas de abstinencia

Los síntomas de abstinencia se pueden desencadenar al administrar sustancias con actividad antagonista de opioides, ej. naloxona, o analgésicos mixtos agonista/antagonista (ej. pentazocina, butorfanol, buprenorfina, nalbufina).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración concomitante de fentanilo con un fármaco serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o un inhibidor de la monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno potencialmente mortal.

No se recomienda el uso de Instanyl en pacientes que han sido tratados con inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAOs) en los 14 días previos debido a que se ha notificado un aumento grave e impredecible de la potencia analgésica de los opioides con inhibidores IMAO.

Fentanilo se metaboliza principalmente por medio del sistema isoenzimático humano citocromo P450 3A4 (CYP3A4), por lo que pueden producirse interacciones cuando Instanyl se administra conjuntamente con medicamentos que afectan a la actividad de CYP3A4. La administración conjunta con medicamentos que inducen la actividad CYP3A4 puede reducir la eficacia de Instanyl. El uso concomitante de Instanyl e inhibidores potentes de CYP3A4 (ej. ritonavir, ketoconazol, intraconazol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados de CYP3A4 (ej., amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir y verapamilo) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que puede causar reacciones adversas graves al fármaco, incluyendo la depresión respiratoria mortal.

Se deberá monitorizar durante un periodo de tiempo prolongado a los pacientes que reciban Instanyl de forma concomitante con inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4. El incremento de dosis se deberá realizar con precaución.

En un estudio de interacción farmacocinética se ha demostrado que la concentración plasmática máxima de fentanilo administrado por vía nasal se reducía en aproximadamente un 50% con el uso concomitante de oximetazolina, mientras que el tiempo en alcanzar la Cmax (Tmax) se duplicaba. Ésto puede disminuir la eficacia de Instanyl. Se recomienda evitar el uso concomitante con descongestionantes nasales (ver sección 5.2).

El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo otros opioides, sedantes o hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos sedantes y alcohol pueden potenciar los efectos depresores.

No se recomienda el uso concomitante de agonistas/antagonistas parciales de opioides (ej. buprenorfina, nalbufina, pentazocina). Estos fármacos tienen una elevada afinidad por los receptores de los opioides pero con una actividad intrínseca relativamente baja, por lo que antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo, y pueden inducir síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de opioides.

En los ensayos clínicos no se ha evaluado el uso concomitante de Instanyl con otros medicamentos (diferentes a oximetazolina) administrados por vía nasal. Se recomienda valorar formas de administración alternativas para el tratamiento simultáneo de otras enfermedades que puedan tratarse por vía nasal.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No debería utilizarse Instanyl en mujeres embarazadas, a menos que fuese claramente necesario.

Después de un tratamiento a largo plazo, fentanilo puede producir síndrome de abstinencia en el recién nacido. Se recomienda no utilizar fentanilo durante el periodo de dilatación y parto (incluso por cesárea) debido a que fentanilo atraviesa la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto.

En el caso de administrar Instanyl, deberá estar disponible fácilmente un antídoto para el niño.

Lactancia

El fentanilo se excreta a través de la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el lactante. El fentanilo no debe usarse durante la lactancia, no pudiendo reiniciarse la lactancia hasta transcurridos como mínimo 5 días desde la última administración de fentanilo.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre la fertilidad en humanos. En estudios con animales, la fertilidad en machos y hembras se vio afectada a dosis que producen sedación (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No obstante, los analgésicos opioides son conocidos por disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para conducir o utilizar máquinas. Se aconsejará a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si padecen somnolencia, mareos, trastornos visuales u otros efectos adversos que puedan disminuir la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Con Instanyl deben esperarse las reacciones adversas típicas de los opioides. Con frecuencia, la mayoría desaparecerá o disminuirá en intensidad con el uso mantenido del medicamento. Las reacciones adversas más graves son depresión respiratoria (que puede conducir a apnea o parada respiratoria), depresión circulatoria, hipotensión y shock, por lo que se deberá hacer un estrecho seguimiento a todos los pacientes.

Los ensayos clínicos con Instanyl se diseñaron para evaluar la seguridad y eficacia en el tratamiento del dolor irruptivo. Todos los pacientes estaban recibiendo opioides al mismo tiempo, como morfina de liberación sostenida o fentanilo transdérmico para el dolor persistente. Por lo tanto, no es posible

aislar los efectos debidos únicamente a Instanyl. En la tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas relacionadas según los ensayos clínicos con el tratamiento con Instanyl.

Tabla de reacciones adversas

Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia de aparición se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Instanyl y/u otros compuestos que contienen fentanilo provenientes de ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Frecuentes	Poco frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos		Dependencia, insomnio	Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia, mareos, cefalea	Sedación, mioclonía, parestesia, disestesia, disgeusia	Convulsión
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	Cinetosis
Trastornos cardiacos		Hipotensión
Trastornos vasculares	Rubor, sofoco
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Irritación de garganta	Depresión respiratoria, epistaxis, úlcera nasal, rinorrea	Perforación del tabique nasal
Trastornos gastrointestinales	Náuseas, vómitos	Estreñimiento, estomatitis, boca seca	Diarrea
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hiperhidrosis	Dolor cutáneo, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia	Fatiga, malestar general, edema periférico, síndrome de abstinencia*
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			Caídas

* Se han observado síntomas de síndrome de abstinencia de opioides como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad, escalofríos, temblores y sudoración con la administración de fentanilo por vía transmucosa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de sobredosis con fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, ej. letargia, coma y depresión respiratoria grave. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia e hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Se deberán tomar medidas urgentes para el tratamiento de la depresión respiratoria, como la estimulación física o verbal del paciente. Estas medidas pueden continuarse con la administración de un antagonista específico de los opioides como naloxona. La depresión respiratoria después de una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista de opioides. La semivida del antagonista puede ser breve, por lo que podría ser necesaria una administración repetida o una infusión continua. La inversión del efecto narcótico puede dar lugar a dolor agudo y liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, se fijará y mantendrá una abertura en las vías respiratorias a través de un conducto orofaríngeo o tubo endotraqueal, y se deberá administrar el oxígeno así como mantener una respiración asistida y controlada, según proceda. Se deberá mantener una temperatura corporal y una toma de líquidos adecuada.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se considerará la hipovolemia y se tratará la afección con la administración adecuada de líquidos por vía parenteral.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos; opioides. Código ATC: N02AB03 Mecanismo de acción

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad fundamentalmente por el receptor ^ de los opioides, actuando como agonista puro y con baja afinidad por los receptores de opioides 5 y k. La acción terapéutica principal es la analgesia. Los efectos farmacológicos secundarios son depresión respiratoria, bradicardia, hipotermia, estreñimiento, miosis, dependencia física y euforia.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha valorado la eficacia y seguridad de Instanyl (50, 100 y 200 microgramos) frente a placebo en dos estudios pivotales, aleatorizados, doble ciego, cruzados y controlados, en 279 pacientes oncológicos adultos (32-86 años de edad) y con tolerancia a los opioides y que padecían dolor irruptivo. Los pacientes sufrían un promedio de 1 a 4 episodios diarios mientras recibían tratamiento de mantenimiento con opioides. En el segundo estudio pivotal los pacientes habían participado previamente en el estudio farmacocinético de Instanyl o en el primer estudio pivotal.

Los estudios clínicos mostraron la eficacia y seguridad de Instanyl. No se ha establecido una relación clara entre la dosis del opioide de base y la dosis de Instanyl. No obstante, en el segundo estudio pivotal los pacientes con baja dosis de mantenimiento con opioide mostraron tendencia a conseguir un alivio efectivo del dolor con una dosis menor de Instanyl, comparado con los pacientes que recibían dosis de mantenimiento con opioide superiores. Esto se observó con mayor claridad en los pacientes que utilizaron Instanyl 50 microgramos.

En los ensayos clínicos en pacientes oncológicos las concentraciones más frecuentes utilizadas fueron de 100 y de 200 microgramos.

Las tres dosis de Instanyl mostraron de forma estadísticamente significativa (p<0,001) una elevada diferencia de la intensidad de dolor a los 10 minutos (DID10) frente a placebo. Además, Instanyl fue significativamente superior a placebo en el alivio del dolor irruptivo a los 10, 20, 40, y 60 minutos después de la administración. Los resultados de la suma de las diferencias de la intensidad del dolor (DID) a los 60 minutos (SDID_0-60) mostraron que todas las dosis de Instanyl tenían resultados SDID_0-60 significativamente más elevados frente a placebo (p<0,001), lo que demuestra un mejor alivio del dolor con Instanyl que con placebo durante 60 minutos.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Instanyl en pacientes tratados con el medicamento al iniciarse un episodio de dolor irruptivo. Instanyl no deberá utilizarse como preventivo.

La experiencia clínica con Instanyl en pacientes con tratamiento con opioide de base equivalente a > 500 mg/día de morfina o > 200 microgramos/hora de fentanilo transdérmico es limitada.

Dosis superiores a 400 microgramos de Instanyl no han sido evaluadas en ensayos clínicos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas Absorción

Fentanilo es muy lipofílico. Fentanilo muestra tres cinéticas de distribución compartimental. Los datos en animales muestran que después de la absorción, fentanilo se distribuye rápidamente al cerebro, corazón, pulmones, riñones y bazo seguido de una redistribución más lenta a músculos y tejido adiposo. La unión a proteínas plasmáticas de fentanilo es aproximadamente del 80%. La biodisponibilidad absoluta de Instanyl es aproximadamente del 89%.

Los datos clínicos muestran que fentanilo se absorbe muy rápidamente a través de la mucosa nasal. La administración de Instanyl en dosis únicas en el intervalo de 50 a 200 microgramos de fentanilo por dosis en pacientes oncológicos con tolerancia a los opioides produce rápidamente un nivel de Cmáx de 0,35 a 1,2 ng/ml. La correspondiente mediana de T_máx es de 12-15 minutos. Aún así, en un estudio en voluntarios sanos sobre la proporcionalidad de la dosis se observaron valores más altos de Tmax.

Distribución

Tras la administración intravenosa de fentanilo la semivida de distribución inicial es de aproximadamente 6 minutos y se observa una semivida similar a ésta después de la administración nasal de Instanyl. La semivida de eliminación de fentanilo en pacientes oncológicos es aproximadamente de 3-4 horas.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado a través del sistema CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Aproximadamente el 75% de fentanilo se excreta por la orina, en su mayor parte como metabolitos inactivos, y con menos del 10% como principio activo inalterado. Aproximadamente el 9% de la cantidad administrada se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Linealidad/No linealidad

Instanyl muestra una cinética lineal. La linealidad de la dosis de 50 microgramos a 400 microgramos de Instanyl se ha demostrado en sujetos sanos.

Se realizó un estudio de interacción medicamentosa con un vasoconstrictor nasal (oximetazolina). Los sujetos con rinitis alérgica recibieron oximetazolina por pulverización nasal una hora antes de Instanyl. Se observó que la biodisponibilidad (AUC) de fentanilo era comparable con y sin oximetazolina, mientras que la C_máx de fentanilo disminuyó y el T_máx aumentó al doble cuando se administraba oximetazolina. La exposición total a fentanilo en pacientes con rinitis alérgica sin tratamiento previo con un vasoconstrictor nasal es comparable a la observada en sujetos sanos. Se deberá evitar el uso de un vasoconstrictor nasal de forma concomitante (ver sección 4.5).

Bioequivalencia

Un estudio farmacocinético ha mostrado que el pulverizador nasal Instanyl de dosis unitaria y el de dosis múltiple son bioequivalentes.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embriogénico precoz en ratas, se observó un efecto relacionado con la rata macho a altas dosis (300 ^g/Kg/día, c.s), que fue consistente con los efectos sedantes de fentanilo en estudios previos realizados en animales. Además, estudios con ratas hembra revelaron una disminución de la fertilidad y una mayor mortalidad embrionaria. Estudios más recientes mostraron que los efectos sobre los embriones se debieron a la toxicidad materna y no a efectos directos de las sustancias sobre el desarrollo embrionario. En un estudio del desarrollo pre y posnatal, el índice de supervivencia se redujo de forma significativa a dosis en las cuales se había producido una reducción del peso materno. Este efecto puede ser debido a alteración de los cuidados en la madre o a un efecto directo de fentanilo sobre las crías. No se observaron efectos sobre el desarrollo somático y de conducta de la descendencia. No se han demostrado efectos teratogénicos.

Los estudios de tolerancia local con Instanyl en mini cerdos demostraron que la administración de Instanyl fue bien tolerada.

Los estudios de carcinogenicidad (bioensayo dérmico alternativo de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC; estudio de carcinogenicidad subcutánea de 2 años en ratas) con fentanilo no pusieron de manifiesto ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. La evaluación de los cortes laminares de cerebro del estudio de carcinogenicidad en ratas mostró lesiones cerebrales en los animales tratados con dosis altas de citrato de fentanilo. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato Fosfato disódico dihidratado.

Agua purificada.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal 18 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30°C.

No congelar.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envase para pulverización nasal de polipropileno (PP) consistente en un frasco de vidrio (vidrio marrón Tipo I) con bomba dosificadora. El envase para pulverización nasal tiene un indicador electrónico, un contador de dosis, un mecanismo de bloqueo y un cierre de seguridad a prueba de niños .

Disponible en las siguientes presentaciones:

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal DoseGuard

2,0 ml con 1,00 mg de fentanilo, que contienen 10 dosis de 50 microgramos

3,2 ml con 1,60 mg de fentanilo, que contienen 20 dosis de 50 microgramos

4.3 ml con 2,15 mg de fentanilo, que contienen 30 dosis de 50 microgramos

5.3 ml con 2,65 mg de fentanilo, que contienen 40 dosis de 50 microgramos

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal DoseGuard

2.0    ml con 2,00 mg    de    fentanilo, que contienen 10 dosis    de    100    microgramos

3.2    ml con 3,20 mg    de    fentanilo, que contienen 20 dosis    de    100    microgramos

4.3    ml con 4,30 mg    de    fentanilo, que contienen 30 dosis    de    100    microgramos

5.3    ml con 5,30 mg    de    fentanilo, que contienen 40 dosis    de    100    microgramos

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal DoseGuard

2.0    ml con 4,00 mg    de    fentanilo, que contienen 10 dosis    de    200    microgramos

3.2    ml con 6,40 mg    de    fentanilo, que contienen 20 dosis    de    200    microgramos

4.3    ml con 8,60 mg    de    fentanilo, que contienen 30 dosis    de    200    microgramos

5.3    ml con 10,60 mg de fentanilo, que contienen 40 dosis de 200 microgramos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Por el posible uso inadecuado de fentanilo y la posible cantidad de solución que pueda quedar, todos los spray nasales, utilizados o no, deben ser devueltos de forma sistemática y desecharse de acuerdo con la normativa local, o devolverse a la farmacia.

El pulverizador nasal contiene baterías. Las baterías no pueden ser reemplazadas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dinamarca

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/022-025

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/026-029

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal EU/1/09/531/030-033

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

ANEXO II

A.    FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes para el pulverizador nasal multidosis

Takeda Nycomed AS Solbaervegen 5 NO-2409 Elverum Noruega

Takeda GmbH Robert-Bosch-Strasse 8 D - 78224 Singen Alemania

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes para el pulverizador nasal en dosis unitarias

Takeda Nycomed AS Solbaervegen 5 NO-2409 Elverum Noruega

Takeda Pharma A/S Dybendal Alle 10 DK-2630 Taastrup Dinamarca

Takeda GmbH Robert-Bosch-Strasse 8 D - 78224 Singen Alemania

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes para el pulverizador nasal

multidosis DoseGuard

Takeda GmbH

Robert-Bosch-Strasse 8

D - 78224 Singen

Alemania

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica especial y restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

•    Medidas adicionales de minimización de riesgos

Antes de lanzar el medicamento en cada Estado Miembro en formato multidosis y dosis unitaria, el TAC deberá acordar el material educativo final con las Autoridades Sanitarias Competentes.

El TAC deberá asegurarse que a todos los médicos, farmacéuticos y pacientes susceptibles de prescribir/dispensar/utilizar Instanyl se les proporciona del material educativo para el uso adecuado y seguro del medicamento.

El material educativo para los pacientes deberá contener lo siguiente:

•    Instrucciones de uso del dispositivo de Instanyl pulverizador nasal.

•    Instrucciones de apertura y cierre de la caja de seguridad para niños (para el pulverizador nasal multidosis) o el cierre de seguridad a prueba de niños (para el spray multidosis DoseGuard) o de apertura del blíster (para el pulverizador nasal en dosis unitarias).

•    Para el pulverizador nasal multidosis: información sobre el cuadro contador de dosis.

•    Sólo usar el pulverizador nasal de Instanyl si están tomando otro medicamento opioide de base a diario.

•    Sólo usar el pulverizador nasal de Instanyl si han padecido episodios de dolor irruptivo en cancer.

•    No usar el pulverizador nasal de Instanyl para tratar cualquier otro tipo de dolor , tales como dolor de cabeza, dolor de espalda o dolor de muelas.

•    No usar el pulverizador nasal de Instanyl para tratar más de 4 episodios de dolor irruptivo oncológico al día.

•    Sólo usar el pulverizador nasal de Instanyl si han recibido la información apropiada sobre el uso del dispositivo y las precauciones de seguridad de su médico prescriptor y/o farmacéutico.

•    Guardar siempre el pulverizador nasal multidosis en la caja de seguridad para niños después de ser utilizado.

•    Recolocar siempre el cierre de seguridad a prueba de niños en el spray nasal multidosis DoseGuard, y cerrarla después de cada uso.

•    Mantener siempre Instanyl fuera del alcance y de la vista de los niños puesto que puede ser perjudicial para ellos. Si un niño se expone accidentalmente a Instanyl le puede causar la muerte, por lo que se debe buscar asistencia médica de forma inmediata.

•    Sólo el paciente o el cuidador deben manejar el pulverizador nasal puesto que contiene un medicamento que es atractivo a las personas por su posible abuso.

•    En el caso del pulverizador nasal multidosis y el spray nasal multidosis DoseGuard, todos los dispositivos no usados o envases vacíos deben devolverse sistemáticamente de acuerdo a la normativa local.

•    En el caso del pulverizador nasal en dosis unitarias, todos los dispositivos no usados o recipientes vacíos deben devolverse sistemáticamente de acuerdo a la normativa local.

El material educativo para los médicos deberá contener lo siguiente:

•    El pulverizador nasal de Instanyl se usará solo por médicos con experiencia, conocimiento y destreza en el uso de la terapia con opioides en pacientes con cancer.

•    El pulverizador nasal de Instanyl sólo está indicado para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor crónico oncológico.

•    El pulverizador nasal de Instanyl no deberá ser utilizado para tratar cualquier otro dolor de corta duración u otros episodios de dolor.

•    Los médicos prescriptores deben asegurarse que el paciente entiende como se debe usar correctamente Instanyl, de acuerdo con la ficha técnica o el resumen de las características del producto (RCP) y el prospecto de información al paciente, así como asegurarse que tanto pacientes como cuidadores son conscientes de los riesgos asociados con Instanyl, incluyendo riesgos de sobredosis, mala utilización, dependencia y abuso.

•    Los médicos prescriptores del pulverizador nasal de Instanyl deberán realizar una selección crítica de los pacientes, vigilarles cuidadosamente durante todo el tratamiento y asesorarles al respecto.

•    Instrucciones de uso del dispositivo del pulverizador nasal de fentanilo

•    Instrucciones de apertura y cierre de la caja de seguridad para niños (para el pulverizador nasal multidosis) o el cierre de seguridad a prueba de niños (para el spray multidosis DoseGuard) o la apertura del blíster (para el pulverizador nasal en dosis unitarias).

•    Información sobre el cuadro contador de dosis incluido en el desplegable de la caja y en el material educativo del pulverizador nasal multidosis.

•    En el caso del pulverizador nasal multidosis y el spray nasal multidosis DoseGuard, todos los dispositivos no usados o envases vacios deben devolverse sistematicamente de acuerdo a la normativa local.

•    En el caso del pulverizador nasal en envase unitario, todos los dispositivos no usados o envases vacíos deben devolverse sistemáticamente de acuerdo a la normativa local.

•    El médico prescriptor debe utilizar un listado de verificación para prescriptores.

El material educativo para los farmacéuticos deberá contener lo siguiente:

•    El pulverizador nasal de Instanyl esta sólo indicado y autorizado para el uso de dolor irruptivo en adultos que ya reciben terapia de base con opioides para el dolor crónico oncológico.

•    El pulverizador nasal de Instanyl no se usará para tratar cualquier otro dolor de corta duración u otros episodios de dolor.

•    El farmacéutico debe ser consciente de que cualquier prescripción fuera de indicación y sospecha de abuso o mal uso de Instanyl debe ser notificado de acuerdo con la normativa local sobre notificación de reacciones adversas. Se debe considerar contactar con el médico para comentar estos casos.

•    El farmacéutico deberá familiarizarse con el material educativo del pulverizador nasal de Instanyl antes de utilizarlo dentro de su organización.

•    Las concentraciones de dosis del pulverizador nasal de Instanyl no se pueden comparar con otros productos de Fentanilo.

•    Instrucciones de uso del dispositivo de Instanyl pulverizador nasal.

•    Instrucciones de apertura y cierre de la caja de seguridad para niños (para el pulverizador nasal multidosis) o el cierre de seguridad a prueba de niños (para el spray multidosis DoseGuard) o la apertura del blíster (para el pulverizador nasal en dosis unitarias).

•    Información sobre el cuadro contador de dosis incluido en el desplegable de la caja y en el material educativo del pulverizador nasal multidosis.

•    El farmacéutico debe informar al paciente que para evitar el robo y mal uso del pulverizador nasal de Instanyl, tienen que guardarlo en un lugar seguro para evitar su mal uso y malversación.

•    En el caso del pulverizador nasal multidosis y el spray nasal multidosis DoseGuard, todos los dispositivos no usados o envases vacios deben devolverse sistematicamente de acuerdo a la normativa local.

•    En el caso del pulverizador nasal en dosis unitarias, todos los dispositivos no usados o envases vacíos deben devolverse sistemáticamente de acuerdo a la normativa local.

•    El farmacéutico debe hacer uso de un formulario para farmacéuticos.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA EXTERIOR CON SEGURIDAD PARA NIÑOS (Multidosis)_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 50 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Fentanilo

1 ml contiene citrato de fentanilo equivalente a 500 microgramos de fentanilo. 1 dosis de 100 microlitros equivale a 50 microgramos de fentanilo.

También contiene: fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato, fosfato disódico dihidratado, agua purificada.

1.8    ml de solución para pulverización nasal

2.9    ml de solución para pulverización nasal

5.0    ml de solución para pulverización nasal

1.8    ml 10 dosis

2.9    ml 20 dosis

5.0    ml 40 dosis

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Por vía nasal

-    Retire el precinto comprobando que el envase no ha sido abierto anteriormente.

-    Coloque el pulgar y el dedo índice/corazón/anular en las pestañas laterales.

-    Presione las pestañas laterales hacia dentro utilizando el dedo pulgar y el índice/corazón/anular.

-    Al mismo tiempo, coloque el pulgar de la otra mano en la pestaña de presión frontal y presione también hacia dentro.

-    Continúe aplicando presión en los tres puntos.

-    Tire de la tapa para abrir.

-    Despues del uso de Instanyl el spray nasal se deberá colocar de nuevo en la bandeja interior de la

-    Al cerrar la caja asegúrese que las pestañas laterales se introducen correctamente en las ranuras.

-    Presione hacia abajo firmemente hasta que las pestañas laterales vuelvan a su posición con un “click”.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA EXTERIOR CON SEGURIDAD PARA NIÑOS (Multidosis)_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 100 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Fentanilo

1 ml contiene citrato de fentanilo equivalente a 1000 microgramos de fentanilo. 1 dosis de 100 microlitros equivale a 100 microgramos de fentanilo.

También contiene: fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato, fosfato disódico dihidratado, agua purificada.

1.8    ml de solución para pulverización nasal

2.9    ml de solución para pulverización nasal

5.0    ml de solución para pulverización nasal

1.8    ml - 10 dosis

2.9    ml - 20 dosis

5.0    ml - 40 dosis

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Por vía nasal

-    Retire el precinto comprobando que el envase no ha sido abierto anteriormente.

-    Coloque el pulgar y el dedo índice/corazón/anular en las pestañas laterales.

-    Presione las pestañas laterales hacia dentro utilizando el dedo pulgar y el índice/corazón/anular.

-    Al mismo tiempo, coloque el pulgar de la otra mano en la pestaña de presión frontal y presione también hacia dentro.

-    Continúe aplicando presión en los tres puntos.

-    Tire de la tapa para abrir.

-    Despues del uso de Instanyl el spray nasal se deberá colocar de nuevo en la bandeja interior de la

-    Al cerrar la caja asegúrese que las pestañas laterales se introducen correctamente en las ranuras.

-    Presione hacia abajo firmemente hasta que las pestañas laterales vuelvan a su posición con un “click”.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR CAJA EXTERIOR CON SEGURIDAD PARA NIÑOS (Multidosis)_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Instanyl 200 microgramos/dosis solución para pulverización nasal Fentanilo

1 ml contiene citrato de fentanilo equivalente a 2000 microgramos de fentanilo. 1 dosis de 100 microlitros equivale a 200 microgramos de fentanilo.

También contiene: fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato, fosfato disódico dihidratado, agua purificada.

1.8    ml de solución para pulverización nasal

2.9    ml de solución para pulverización nasal

5.0    ml de solución para pulverización nasal

1.8    ml -10 dosis

2.9    ml -20 dosis

5.0    ml -40 dosis

Por vía nasal

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Instrucciones de apertura y cierre de la caja:

- Coja la caja

-    Retire el precinto comprobando que el envase no ha sido abierto anteriormente.

-    Coloque el pulgar y el dedo índice/corazón/anular en las pestañas laterales.

-    Presione las pestañas laterales hacia dentro utilizando el dedo pulgar y el índice/corazón/anular.

-    Al mismo tiempo, coloque el pulgar de la otra mano en la pestaña de presión frontal y presione también hacia dentro.

-    Continúe aplicando presión en los tres puntos.

- Despues del uso de Instanyl el spray nasal se deberá colocar de nuevo en la bandeja interior de la

-    Al cerrar la caja asegúrese que las pestañas laterales se introducen correctamente en las ranuras.

-    Presione hacia abajo firmemente hasta que las pestañas laterales vuelvan a su posición con un “click”.

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Instanyl 50 ^g pulverizador nasal

Fentanilo

Vía nasal

2.	FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.	FECHA DE CADUCIDAD
CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote
5.	CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
1 dosis
6.	OTROS

ETIQUETADO PULVERIZADOR NASAL DE DOSIS UNITARIA_

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Instanyl 100 ^g pulverizador nasal Fentanilo

Vía nasal

2.	FORMA DE ADMINISTRACIÓN
3.	FECHA DE CADUCIDAD
CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote
5.	CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
1 dosis
6.	OTROS