Ilaris 150 Mg Polvo Para Solucion Inyectable

Ficha Técnica

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ilaris 150 mg polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 150 mg de canakinumab*.

Después de la reconstitución, cada ml de la solución contiene 150 mg de canakinumab.

* anticuerpo monoclonal completamente humano obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante en células de hibridoma Sp2/0 de ratón

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

El polvo es blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina

Ilaris está indicado para el tratamiento de los Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS) en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años con un peso corporal de 7,5 kg o superior, incluidos:

- Síndrome de Muckle-Wells (MWS),

- Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID) / Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA),

- Manifestaciones graves del Síndrome Autoinflamatorio Familiar inducido por el frío (FCAS) / Urticaria Familiar Fría (FCU) que presente signos y síntomas más allá de la erupción de tipo urticaria inducido por el frío.

Enfermedad de Still

Ilaris está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Still activa incluyendo la Enfermedad de Still del Adulto (ESA) y la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJS) en pacientes de 2 años de edad o mayores que no hayan respondido adecuadamente al tratamiento previo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticosteroides sistémicos. Ilaris puede ser administrado en monoterapia o en combinación con metotrexato.

Gota artrítica

Ilaris está indicado para el tratamiento sintomático de pacientes adultos con ataques frecuentes de gota artrítica (al menos 3 ataques en los 12 meses previos) en los cuales está contraindicado el tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y colchicina, no está tolerado, o no responden adecuadamente, y en los cuales no son adecuadas las series repetidas de corticoides (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

CAPS y AIJS

Para CAPS y enfermedad de Still, el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la indicación.

Para gota artrítica, el médico debe tener experiencia en el uso de medicamentos biológicos e Ilaris debe ser administrado por un profesional sanitario.

Después de recibir una formación adecuada con respecto a la técnica correcta de inyección, el paciente o sus cuidadores pueden inyectar Ilaris si el médico lo considera apropiado y con seguimiento médico si fuera preciso (ver sección 6.6.).

Posología

CAPS: Adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad La dosis inicial recomendada de Ilaris para pacientes con CAPS es:

Adultos, adolescentes y niños > de 4 años de edad:

- 150 mg para pacientes cuyo peso corporal sea > 40 kg

- 2 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 15 kg y < 40 kg

- 4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 7,5 kg y < 15 kg Niños desde 2 a < 4 años de edad:

- 4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 7,5 kg

Se administra cada ocho semanas como una dosis única mediante una inyección subcutánea.

En pacientes con una dosis inicial de 150 mg o 2 mg/kg,si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria (resolución de la erupción y otros síntomas inflamatorios generalizados) una vez transcurridos 7 días desde el inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de Ilaris de 150 mg ó 2 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se consigue una respuesta completa al tratamiento, se debe mantener el régimen con dosis elevadas de 300 mg o 4 mg/kg cada 8 semanas. Si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días de esta dosis aumentada, puede considerarse una tercera dosis de Ilaris a 300 mg o 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta completa al tratamiento, se debe considerar el régimen con dosis elevadas de 600 mg o 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.

Para pacientes con una dosis inicial de 4 mg/kg, si no se consigue una respuesta clínica satisfactoria una vez transcurridos 7 días del inicio del tratamiento, puede considerarse una segunda dosis de Ilaris 4 mg/kg. Si, en lo sucesivo, se obtiene una respuesta clínica completa, se debe considerar el mantenimiento del régimen con dosis elevadas de 8 mg/kg cada 8 semanas, en base a la valoración clínica individual.

La experiencia clínica con intervalos de dosis inferiores a 4 semanas o con dosis superiores a 600 mg o 8 mg/kg es limitada.

150 mg o 2 mg/kg

4 mg/kg

Adultos y niños >4 años de edad >15 kg

Niños de 2-< 4 años de edad o niños >4 años de edad >7.5 kg y < 15 kg

Respuesta clínica satisfactoria transcurridos 7 días?

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

La dosis recomendada de Ilaris para pacientes con enfermedad de Still (ESA y AIJS) con peso corporal > 7,5 kg es de 4 mg/kg (hasta un máximo de 300 mg), administrado por inyección subcutanea cada cuatro semanas. En pacientes sin mejoría clínica el médico que lo trate considerará si debe continuar con el tratamiento de Ilaris.

Gota artrítica

Se debe iniciar u optimizar el manejo de la hiperuricemia con tratamientos adecuados para disminuir el urato (ULT, de sus singlas en inglés). Ilaris se debe utilizar como un tratamiento a demanda para tratar los ataques de gota artrítica.

La dosis recomendada de Ilaris para pacientes adultos con gota artrítica es 150 mg administrados subcutáneamente como una única dosis durante un ataque. Para un efecto máximo, se debe administrar Ilaris tan pronto como sea posible después del inicio de un ataque de gota artrítica.

Los pacientes que no responden al tratamiento inicial no deben volver a ser tratados con Ilaris. En pacientes respondedores y que requieren un retratamiento, debe haber un intervalo de al menos 12 semanas antes de que se administre una nueva dosis de Ilaris (ver sección 5.2).

Poblaciones especiales Población pediátrica CAPS

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ilaris en pacientes menores de 2 años de edad con CAPS. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

AIJS

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Ilaris en pacientes menores de 2 años de edad con AIJS.

Gota artrítica

No existe una recomendación de uso específica para Ilaris en la población pediátrica para la indicación de gota artrítica.

Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

Ilaris no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, la experiencia clínica en estos pacientes es limitada.

Forma de administración

Ilaris se debe administrar por inyección subcutánea. Para consultar las instrucciones de uso y manejo de la solución reconstituida ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones graves activas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

Ilaris está asociado con un aumento en la incidencia de infecciones graves. Por consiguiente, debe controlarse estrechamente la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes durante y después del tratamiento con Ilaris. Los médicos deben tener precaución al administrar Ilaris en pacientes con infecciones, con antecedentes de infecciones recurrentes, o con condiciones subyacentes que puedan predisponerles a sufrir infecciones.

Tratamiento de CAPS y Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

Ilaris no se debe iniciar o continuar en pacientes con infecciones graves que requieran intervención médica.

Tratamiento de gota artrítica

Ilaris no se debe administrar durante una infección activa.

No se recomienda el uso concomitante de Ilaris con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) ya que podría aumentar el riesgo de infecciones graves (ver sección 4.5).

Durante el tratamiento con Ilaris se han notificado casos aislados de infecciones oportunistas o poco habituales (como aspergilosis, infecciones micobacterianas atípicas, herpes zoster). No se puede excluir una relación causal de Ilaris con estos acontecimientos.

En aproximadamente el 12% de los pacientes con CAPS sometidos a una prueba cutánea PPD (derivado proteínico purificado) en los ensayos clínicos, la prueba de seguimiento durante el tratamiento con Ilaris dio un resultados positivo sin que existiera evidencia clínica de una infección tuberculosa latente o activa.

Se desconoce si el uso de inhibidores de interleucina-1 (IL-1) tales como Ilaris incrementa el riesgo de reactivación de tuberculosis. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la existencia de tuberculosis activa y latente en todos los pacientes. Especialmente en pacientes adultos, esta evaluación debe incluir una historia médica detallada. Se deben realizar las pruebas diagnósticas adecuadas (p. ej. prueba cutánea de la tuberculina, la prueba de interferón gamma o radiografía de tórax) a todos los pacientes (deben aplicar las recomendaciones locales). Deben controlarse los síntomas y signos de tuberculosis en los pacientes durante y después del tratamiento con Ilaris. Todos los pacientes deben ser instruidos para pedir consejo médico si aparecen signos o síntomas de tuberculosis (p. ej. tos persistente, pérdida de peso, temperatura subfebril) durante el tratamiento con Ilaris. En el caso de la conversión de un resultado de negativo a positivo en la prueba cutánea PPD, en pacientes con un riesgo alto deben considerarse otras medidas alternativas para la determinación de la infección por tuberculosis.

Neutropenia y leucopenia

Se ha observado neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] < 1,5 x 10⁹/l) y leucopenia con medicamentos que inhiben la IL-1, incluyendo Ilaris. No debe iniciarse el tratamiento con Ilaris en pacientes con neutropenia o leucopenia. Se recomienda controlar el recuento de glóbulos blancos (RGB) incluyendo el recuento de neutrófilos antes de iniciar el tratamiento y de nuevo, después de 1 o 2 meses. Para el tratamiento crónico o repetido, también se recomienda controlar el recuento RGB periódicamente durante el tratamiento. Si un paciente sufre neutropenia o leucopenia, debe controlarse estrechamente el RGB y se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Neoplasias

Se han reportado neoplasias en pacientes tratados con Ilaris. Se desconoce el riesgo de desarrollo de neoplasias con el tratamiento con antiinterleukinas (IL)-1.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con Ilaris. La mayoría de los casos fueron de carácter leve. Durante el desarrollo clínico de Ilaris en más de 2.300 pacientes, no se describieron reacciones anafilácticas o anafilactoides. Sin embargo, no debe excluirse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad graves, que no resulta infrecuente con proteínas inyectables (ver sección 4.3).

Función hepática

En los estudios clínicos se han notificado casos de elevaciones transitorias y asintomáticas de los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina (ver sección 4.8).

Vacunas

No se dispone de datos sobre el riesgo de transmisión de la infección secundaria a la administración de vacunas vivas (atenuadas) en pacientes tratados con Ilaris. Por lo tanto, no deben administrarse vacunas vivas de forma concomitante con Ilaris a menos que los beneficios superen claramente los riesgos (ver sección 4.5).

Antes de iniciar el tratamiento con Ilaris se recomienda que los pacientes adultos y pediátricos reciban todas las vacunas, según estén indicadas, incluyendo la vacuna pneumocócica y la vacuna de la gripe inactivada (ver sección 4.5).

Mutación en el gen NLRP3 en pacientes con CAPS

La experiencia clínica en pacientes con CAPS sin mutación confirmada en el gen NLRP3 es limitada.

El síndrome de activación macrofágica en pacientes con Enfermedad de Still El síndrome de activación macrofágica (SAM) es un conocido trastorno potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades reumáticas, especialmente enfermedad de Still. Si se produce SAM, o si se sospecha, debe evaluarse y tratarse lo antes posible. Los médicos deben estar atentos a los síntomas de la infección o empeoramiento de la enfermedad de Still, ya que éstos se sabe que desencadenan SAM. Basándose en la experiencia de ensayos clínicos, Ilaris no parece aumentar la incidencia de SAM en pacientes con AIJS, pero no se puede llegar a ninguna conclusión definitiva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han investigado las interacciones entre Ilaris y otros medicamentos con estudios formales.

Se ha descrito una incidencia aumentada de infecciones graves con otro bloqueante de la IL-1 en combinación con inhibidores del TNF. No se recomienda el uso de Ilaris con inhibidores del TNF ya que esto puede aumentar el riesgo de infecciones graves.

La expresión de las enzimas hepáticas CYP450 puede ser suprimida por las citocinas que estimulan la inflamación crónica, tales como interleucina-1 beta (IL-1 beta). De este modo, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento con un inhibidor potente de la citocina, como canakinumab. Esto es clínicamente relevante para sustratos del CYP450 de estrecho margen terapéutico para los que la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar el tratamiento con canakinumab en pacientes que reciben este tipo de medicamentos, es preciso monitorizar el efecto o la concentración del principio activo y ajustar la dosis individual si fuese necesario.

No se dispone de datos sobre los efectos de la administración de vacunas vivas o la transmisión de la infección secundaria a la administración de una vacuna viva en pacientes que reciben Ilaris. Por ello, no deben administrarse vacunas vivas concomitantemente con Ilaris a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. Si está indicada la administración de vacunas vivas después del inicio del tratamiento con Ilaris, la recomendación es esperar durante al menos 3 meses después de la última inyección de Ilaris y antes de la próxima dosis (ver sección 4.4).

Los resultados de un estudio en voluntarios adultos sanos demostraron que una única dosis de Ilaris de 300 mg no afectó a la inducción ni a la persistencia de las respuestas de anticuerpos tras la vacunación con la vacuna de la gripe o vacuna meningocócica a base de proteínas glicosiladas.

Los resultados de un ensayo abierto de 56 semanas en pacientes con CAPS de hasta 4 años de edad, demostraron que todos los pacientes que recibieron vacunas no vivas según la práctica clínica habitual para los niños, desarrollaron niveles protectores de anticuerpos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Contracepción en hombres y mujeres

Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Ilaris y hasta 3 meses después de la última dosis.

Embarazo

Se dispone de datos limitados sobre la utilización de canakinumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos por lo que respecta a la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo para el feto/madre. Las mujeres embarazadas o que desean quedar embarazadas solo deberían tratarse después de un exhaustivo análisis de beneficio/riesgo.

Los estudios en animales indican que canakinumab atraviesa la placenta y se detecta en el feto. No se dispone de datos en humanos, sin embargo como canakinumab es una inmunoglobulina de la clase G (IgG1), es de esperar que se produzca transferencia transplacentaria humana. Se desconoce el impacto clínico. Sin embargo, no se recomienda la administración de vacunas vivas a recién nacidos expuestos a canakinumab in utero durante las 16 semanas siguientes a la última dosis de Ilaris de la madre antes del parto. Las mujeres que reciben canakinumab durante el embarazo deben ser instruidas para que informen al pediatra antes de que administren alguna vacuna a su bebé recién nacido.

Lactancia

Se desconoce si canakinumab se excreta en la leche materna. La decisión de dar el pecho durante el tratamiento con Ilaris sólo debe tomarse después de un análisis exhaustivo del beneficio/riesgo.

Los estudios en animales han demostrado que un anticuerpo murino que actúa sobre la IL-1 beta murina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo en crías de ratón y a los que el anticuerpo les fue transferido (ver sección 5.3).

Fertilidad

No se han realizados estudios formales en relación con el efecto potencial de Ilaris sobre la fertilidad en humanos.

Canakinumab no mostró efecto sobre la fertilidad en el macho en monos macho babuinos (C.jacchus). Un anticuerpo murino anti murino IL-1 beta no mostró efectos sobre la fertilidad en ratones macho y hembra (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Ilaris sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. El tratamiento con Ilaris puede producir mareo/vértigo o astenia (ver sección 4.8). Los pacientes que experimenten estos síntomas durante el tratamiento con Ilaris deben esperar a que el síntoma remita antes de conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Más de 2.400 sujetos incluyendo aproximadamente 380 niños (de 2 a 17 años de edad) han recibido tratamiento con Ilaris en estudios intervencionales en pacientes con CAPS, AIJS, gota artrítica o con otras patologías mediadas por IL-1 beta y voluntarios sanos. Las reacciones adversas más frecuentes fueron infecciones predominantemente en el tracto respiratorio. Se han observado infecciones graves. La mayoría de estos acontecimientos fueron de leves a moderados. Con el tratamiento a más largo plazo no se vio impacto en el tipo o la frecuencia de las reacciones adversas.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con Ilaris (ver secciones 4.3 y 4.4).

Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con Ilaris (ver sección 4.4).

CAPS

En los ensayos clínicos un total de 211 pacientes de CAPS adultos y pediátricos (incluidos FCAS/FCU, MWS, y NOMID/CINCA) han recibido tratamiento con Ilaris. La seguridad de Ilaris comparada con placebo se investigó en un ensayo pivotal fase III que consistió en un periodo abierto de 8 semanas (Parte I), un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y opción de retirada de 24 semanas (Parte II), y un periodo abierto de 16 semanas con Ilaris (Parte III). Todos los pacientes recibieron 150 mg de Ilaris por vía subcutánea ó 2 mg/kg si el peso corporal estaba comprendido entre > 15 kg y < 40 kg.

Enfermedad de Still

Un total de 324 pacientes con AIJS de 2 a < 20 años de edad recibieron Ilaris en ensayos clínicos, incluyendo 293 pacientes de 2 a < 16 años de edad, 21 pacientes de 16 a < 18 años de edad y 10 pacientes de 18 a < 20 años de edad. Se estudió la seguridad de Ilaris en comparación con el placebo en dos estudios pivotales fase III (ver sección 5.1).

Gota artrítica

Más de 700 pacientes con gota artrítica han sido tratados con Ilaris a dosis que van de 10 mg a 300 mg en ensayos clínicos con control activo, doble-ciego, aleatorizado de 24 semanas de duración. Más de 250 pacientes han sido tratados con una dosis recomendada de 150 mg en ensayos clínicos de Fase II y III (ver sección 5.1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas MedDRA. Dentro de cada órgano y sistema, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, las más comunes primero. Las categorías de frecuencia se definen utilizando los siguientes criterios: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Tabla de reacciones adversas en CAPS, AIJS y gota artrítica

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	CAPS	AIJS	Gota artrítica
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	Nasofaringitis	Neumonía Gastroenteritis Infección del tracto urinario Infección vírica Sinusitis Rinitis Faringitis Tonsilitis Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio superior	Neumonía Bronquitis Gastroenteritis Infección del tracto urinario Síntomas gripales Celulitis Sinusitis Infección de oído Faringitis Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio superior
Frecuentes	Infección del tracto urinario Infección del tracto respiratorio superior Infección vírica
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareo/vértigo		Mareo/vértigo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes		Dolor abdominal (superior)
Poco frecuentes			Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Trastornos de la	piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Reacción en el lugar de inyección	Reacción en el lugar de inyección
Frecuentes			Reacción en el lugar de inyección

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	Artralgia
Frecuentes	Dolor muscular	Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes		Fatiga/astenia
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	Disminución del aclaramiento renal* Proteinuria ^#Leucopenia
Frecuentes	Neutropenia
* en base al aclaramiento de creatinina estimado, la mayoría fueron transitorios # la mayoría fueron trazas transitorias hasta 1 + proteína urinaria positiva por varilla

En un subgrupo de pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a 20 años de edad (n=31), el perfil de seguridad de Ilaris fue consistente con el observado en pacientes con AIJS menores de 16 años de edad. Se espera que el perfil de seguridad en pacientes con ESA sea similar al de pacientes con AIJS de acuerdo con los informes de la literatura.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Datos a largo plazo y anomalías analíticas en pacientes con CAPS

Durante los ensayos clínicos con Ilaris en pacientes con CAPS aumentaron los valores medios de hemoglobina y los de leucocitos, neutrófilos y plaquetas disminuyeron.

Raramente, se han observado elevaciones de las transaminasas en pacientes de CAPS.

En pacientes con CAPS tratados con Ilaris se han observado elevaciones moderadas y asintomáticas de la bilirrubina sérica sin incremento concomitante de transaminasas.

En los estudios abiertos, a largo plazo, con escalado de dosis, en el grupo de dosis de 600 mg o 8 mg/kg se notificaron más frecuentemente casos de infecciones (gastroenteritis, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior), vómitos y mareo, que en otros grupos de dosis.

Anomalías analíticas en pacientes con AIJS Hematología

En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria del recuento de glóbulos blancos (RGB) < 0,8 x LLN en 33 pacientes (16,5%).

En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de menos de 1 x 10⁹/l en 12 pacientes (6,0%).

En el programa global de AIJS, se observaron disminuciones transitorias en el recuento de plaquetas (<LIN) en 19 pacientes (9,5%).

ALT / AST

En el programa global de AIJS, se notificaron una ALT alta y/o una AST > 3 x por encima del límite normal (LSN) en 19 pacientes (9,5%).

Anomalías analíticas en _pacientes con gota artrítica Hematología

Se notificó disminución del recuento de glóbulos blancos (RGB)< 0,8 x límite inferior de la normalidad (LIN) en 6,7% de los pacientes tratados con Ilaris comparado con el 1,4% de los pacientes tratados con acetónido de triamcinolona. La disminución del recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a menos de 1 x 10⁹/l fue reportado en el 2% de los pacientes en los ensayos comparativos. Se observaron casos aislados de recuento de RAN < 0,5 x 10⁹/l (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos con control activo se observó una disminución leve (< LIN y > 75 x 10⁹/l) y transitoria en el recuento de plaquetas de una incidencia mayor (12,7%) con Ilaris versus el comparador (7,7%) en pacientes con gota artrítica.

Acido úrico

En los ensayos clínicos comparativos en gota artrítica se observó un incremento transitorio de ácido úrico (0,7 mg/dl a las 12 semanas y 0,5 mg/dl a las 24 semanas) después del tratamiento con Ilaris. En otro ensayo, entre pacientes que estaban iniciando tratamiento con ULT, se observó incremento de ácido úrico. El incremento de ácido úrico no se observó en los ensayos clínicos en la población que no tenía gota (ver sección 5.1).

ALT/AST

Se observó un incremento medio y mediano en transaminasa (ALT) de 3,0 U/l y 2,0 U/l, respectivamente, y de aspartato transaminasa (AST) de 2,7 U/l y 2,0 U/l, respectivamente, desde el inicial a la finalización del ensayo en el grupo tratado con Ilaris versus el grupo(s) tratado con acetónido de triamcinolona, sin embargo la incidencia de cambios clínicamente significativos (> 3 x el límite superior normal (LSN)) fue mayor en pacientes tratados con acetónido de triamcinolona (2,5% para ambos AST y ALT) comparado con los pacientes tratados con Ilaris (1,6% para ALT y 0,8% para AST).

Triglicéridos

En los ensayos clínicos de gota artrítica con controlador activo, hubo un incremento medio en triglicéridos de 33,5 mg/dl en los pacientes tratados con Ilaris comparado con una modesta disminución de -3,1 mg/dl con acetónido de triamcinolona. La incidencia de pacientes con una elevación de triglicéridos > 5 x límite superior de la normalidad (LSN) fue 2,4% con Ilaris y 0,7% con acetónido de triamcinolona. Se desconoce el significado clínico de este hallazgo.

Población pediátrica

En los estudios se incluyeron 80 pacientes pediátricos con CAPS (2-17 años de edad). En general, no hubo diferencias clínicas significativas en el perfil de seguridad y tolerancia de Ilaris en los pacientes pediátricos comparados con la población general de CAPS (compuesta por pacientes adultos y pediátricos, N=211), incluyendo la frecuencia total y la gravedad de los episodios de infección. Las infecciones del tracto respiratorio superior fueron las infecciones notificadas con mayor frecuencia.

Adicionalmente, se evaluaron 6 pacientes pediátricos menores de 2 años de edad en un ensayo clínico abierto de pequeño tamaño. El perfil de seguridad de Ilaris fue similar al observado en pacientes a partir de 2 años de edad.

Pacientes de edad avanzada

No se ha observado diferencias significativas en el perfil de seguridad en pacientes > 65 años de edad. Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Los casos notificados por sobredosis son limitados. En los primeros ensayos clínicos, pacientes y voluntarios sanos recibieron dosis tan altas como 10 mg/kg, administradas por vía intravenosa o subcutánea, sin evidencia de toxicidad aguda.

En caso de sobredosis, se recomienda controlar la aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en el paciente y e instaurar, en caso necesario, un adecuado tratamiento sintomático inmediatamente.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC08 Mecanismo de acción

Canakinumab es un anticuerpo monoclonal anti-interleucina humana-1 beta (IL-1 beta) del isotipo IgG1/K completamente humano. Canakinumab se une con alta afinidad específicamente a la IL-1 beta humana y neutraliza su actividad biológica mediante el bloqueo de la interacción con los receptores IL-1, lo que permite prevenir la activación del gen inducida por IL-1 beta y la producción de mediadores inflamatorios.

Efectos farmacodinámicos

CAPS

En estudios clínicos, los pacientes de CAPS que presentan una sobreproducción incontrolada de IL-1 beta muestran una respuesta rápida al tratamiento con canakinumab, es decir, los parámetros de laboratorio tales como niveles altos de la proteína C-reactiva (PCR) y de la proteína A amiloidea (AAS), el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas y la leucocitosis se normalizaron rápidamente.

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

La Enfermedad de Still del Adulto y la Artritis Idiopática Juvenil Sistémica son enfermedades graves autoinflamatorias producidas por la inmunidad innata a través de las citoquinas pro-inflamatorias, siendo la principal, IL-1-beta.

Las características comunes de ESA y AIJS incluyen fiebre, erupción cutánea, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, poliserositis y artritis. El tratamiento con canakinumab mejoró rápidamente y de forma sostenida las características articulares y sistémicas de AIJS con una reducción significativa del número de articulaciones inflamadas, rápida resolución de la fiebre y la reducción de reactantes de la fase aguda en la mayoría de los pacientes (ver Eficacia clínica y de seguridad).

Gota artrítica

Un ataque de gota artrítica es producido por cristales de urato (urato monosódico monohidratado) en las articulaciones y en los tejidos de alrededor de éstas, que desencadenan la producción de IL-1 beta por parte de los macrófagos residentes, mediante el complejo «NALP3 inflamasoma». La activación de macrófagos y la sobreproducción de IL-1 beta concomitante producen una respuesta inflamatoria dolorosa aguda. Otros activadores del sistema inmune innato, tales como agonistas endógenos de los receptores de tipo «toll-like» pueden contribuir a la activación transcripcional del gen IL-1 beta, iniciando un ataque de gota artrítica. Después del tratamiento con canakinumab, los marcadores inflamatorios CRP o SAA y los signos de inflamación aguda (p. ej. dolor, hinchazón, enrojecimiento) en la articulación afectada remiten rápidamente.

Eficacia clínica y seguridad

CAPS

La eficacia y la seguridad de Ilaris han sido demostradas en pacientes con diversos grados de gravedad de la patología y distintos fenotipos de CAPS (incluidos FCAS/FCU, MWS, y NOMID/CINCA). En el estudio pivotal sólo se incluyeron pacientes con mutación NLRP3 confirmada.

En el estudio de fase I/II, el tratamiento con Ilaris mostró un inicio de acción rápido ya sea con la remisión o con una mejoría clínicamente significativa de los síntomas en un día tras la administración. Los parámetros de laboratorio tales como los niveles altos de PCR y AAS, el recuento elevado de neutrófilos y plaquetas, se normalizaron rápidamente al cabo de unos días de la inyección de Ilaris.

El estudio pivotal consistió en un estudio multicéntrico de 48 semanas y tres partes: un periodo abierto de 8 semanas (Parte I), un periodo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas y opción de retirada (Parte II), seguido de un periodo abierto de 16 semanas (Parte III). El objetivo del estudio fue valorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de Ilaris (150 mg ó 2 mg/kg cada 8 semanas) en pacientes con CAPS.

- Parte I: Se observó una respuesta clínica y de biomarcadores completa a Ilaris (definida por el objetivo compuesto de la valoración global de la autoinflamación y la enfermedad cutánea por el médico < mínima y los valores de PCR o AAS < 10 mg/litro) en el 97% de los pacientes durante los 7 primeros días de tratamiento. Se apreciaron mejorías significativas en la valoración clínica por parte del médico de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria: en la valoración global de la actividad de la enfermedad autoinflamatoria, la valoración de la enfermedad cutánea (erupción cutánea de tipo urticariforme), artralgias, mialgias, cefalea/migraña, conjuntivitis, fatiga/malestar general, valoración de otros síntomas relacionados y valoración de los síntomas por parte del paciente.

- Parte II: En el periodo con opción de retirada del estudio pivotal, la variable principal se definió como la proporción de pacientes con recaída/agravamiento: ninguno de los pacientes (0%) tratados con Ilaris empeoró frente al 81% de los pacientes asignados al grupo placebo.

- Parte III: Los pacientes tratados con placebo en la Parte II que empeoraron, recuperaron y mantuvieron la respuesta clínica y serológica tras su incorporación en la fase de extensión abierta con Ilaris.

Tabla 2 Resumen tabulado de la eficacia en el estudio pivotal fase III, controlado con placebo y opción de retirada (Part II)

Estudio fase III, pivotal controlado con placebo y opción de retirada (Parte II)
	Ilaris N=15 N(%)	Placebo N=16 N(%)	p-valor
Variable principal (agravamiento) Proporción de pacientes con empeoramiento en la	0 (0%)	13 (81%)	< 0,001
Parte II Marcadores de la inflamación* Proteína C reactiva, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Proteína A amiloidea, mg/l	2,27 (-0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* cambio medio (mediana) desde el inicio de la Parte II

Se realizaron dos estudios de fase III a largo plazo, abiertos y no controlados. Uno fue un estudio de seguridad, tolerancia y eficacia con canakinumab en pacientes con CAPS. La duración total del tratamiento oscilaba desde los 6 meses a los 2 años. El otro fue un estudio abierto con canakinumab para evaluar la eficacia y seguridad en pacientes japoneses con CAPS durante 24 semanas, con una fase de extensión hasta 48 semanas. El objetivo primario fue evaluar la proporción de pacientes sin recaídas a las 24 semanas, incluyendo aquellos pacientes a los que se les incrementó la dosis.

En el análisis agrupado de la eficacia para estos dos estudios, el 65,6% de los pacientes que no habían sido tratados previamente con canakinumab alcanzaron una respuesta completa con 150 mg o 2 mg/kg, mientras que el 85,2% de los pacientes alcanzaron una respuesta completa a cualquier dosis. De los pacientes tratados con 600 mg o 8 mg/kg (o incluso superior), el 43,8% alcanzaron una respuesta completa. Menos pacientes de 2 a < 4 años de edad alcanzaron una respuesta completa (57,1%) comparado con pacientes pediátricos de más edad o pacientes adultos. De los pacientes que alcanzaron una respuesta completa, el 89,3% mantuvieron la respuesta sin recaídas.

La experiencia de los pacientes individuales que alcanzaron una respuesta completa después de un escalado de dosis de 600 mg (8 mg/kg) cada 8 semanas sugiere que para pacientes que no alcanzan una respuesta completa o que no mantienen una respuesta completa con las dosis recomendadas (150 mg o 2 mg/kg para pacientes > 15 kg y < 40 kg), una dosis superior puede ser beneficiosa. En pacientes de 2 a < 4 años de edad y en pacientes con síntomas NOMID/CINCA se administró con frecuencia una dosis incrementada comparado con FCAS y MWS.

Población pediátrica

Los estudios de CAPS con Ilaris comprenden un total de 80 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2 y 17 años (aproximadamente la mitad de ellos han sido tratados en base a mg/kg). En general, no hubo diferencias clínicamente significativas en el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de Ilaris en pacientes pediátricos comparado con la población general de CAPS. La mayoría de los pacientes pediátricos alcanzaron la mejora en los síntomas clínicos y los marcadores objetivos de la inflamación (p.ej. SAA y CRP).

Se realizó un ensayo abierto de 56 semanas para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de Ilaris en pacientes pediátricos con CAPS <4 años de edad. Se evaluaron 17 pacientes (incluyendo 6 pacientes menores de 2 años), utilizando dosis de inicio basadas en el peso de 2-8 mg/kg. En el ensayo también se evaluó el efecto de canakinumab sobre el desarrollo de anticuerpos a las vacunas estándares para niños. No se observaron diferencias en cuanto a seguridad o eficacia en pacientes menores de 2 años comparado con pacientes a partir de 2 años de edad. Todos los pacientes que recibieron vacunas no vivas según la práctica clínica habitual infantil (N=7), desarrollaron niveles protectores de anticuerpos.

Enfermedad de Still AIJS

Se evaluó la eficacia de Ilaris para el tratamiento de SJIA activo en dos estudios pivotales (G2305 y G2301). Los pacientes reclutados fueron de 2 a < 20 años de edad (edad media de 8,5 años y duración media de la enfermedad de 3,5 años al inicio del estudio) y tenían la enfermedad activa definida como > 2 articulaciones con artritis activa, fiebre y elevación de la CRP.

Estudio G2305

El estudio G2305 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 4 semanas para la evaluación de la eficacia a corto plazo de Ilaris en 84 pacientes aleatorizados que recibieron una dosis única de 4 mg/kg (hasta 300 mg) o de placebo Ilaris. El objetivo primario fue el porcentaje de pacientes que en el día 15 lograron una mejoría mínima del 30% en el criterio de respuesta American College of Rheumatology (ACR) adaptado para incluir ausencia de fiebre. El tratamiento con Ilaris mejoró todos los resultados de respuesta ACR pediátricos en comparación con placebo en los días 15 y 29 (Tabla 3).

Tabla 3 Respuesta ACR pediátricos y estado de la enfermedad en el día 15 y 29

		Día 15		Día 29
	Ilaris	Placebo	Ilaris	Placebo
	N=43	N=41	N=43	N=41
ACR30	84%	10%	81%	10%
ACR50	67%	5%	79%	5%
ACR70	61%	2%	67%	2%
ACR90	42%	0%	47%	2%
ACR100	33%	0%	33%	2%
Enfermedad inactiva	33%	0%	30%	0%

La diferencia de tratamiento en todos los resultados ACR fue significativa (p < 0.0001)

Los resultados de los componentes del ACR adaptado para pediatría que incluye manifestaciones sistémicas y artríticas, fueron consistentes con los resultados generales de respuesta ACR. El cambio medio en el número de articulaciones con artritis activa y el rango de movimiento limitado, en el día 15, eran del 67% y del 73% para Ilaris (N=43) respectivamente, en comparación con un cambio medio del 0% y 0% para placebo (N=41). El cambio medio en la puntuación de dolor del paciente (0-100 mm escala analógica visual) en el día 15 fue de -50,0 mm para Ilaris (N=43) en comparación con +4,5 mm para placebo (N=25). El cambio medio en la puntuación de dolor entre los pacientes tratados con Ilaris fue consistente en el día 29.

Estudio G2301

Estudio G2301 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con diseño de retirada en la prevención de brotes con Ilaris. El estudio consistió en dos partes con dos objetivos primarios independientes (retirada de esteroides con éxito y tiempo hasta el brote). En la parte I (abierto) se reclutaron 177 pacientes y recibieron 4 mg/kg (hasta 300 mg) de Ilaris administrado cada 4 semanas durante un máximo de 32 semanas. Los pacientes en la parte II (doble ciego) recibieron

4 mg/kg de Ilaris o placebo cada 4 semanas hasta que se produjeron 37 brotes.

Retirada de corticoides:

Del total de 128 pacientes que entraron en la parte I tomando corticoides, 92 intentaron disminuir los corticoides. Cincuenta y siete (62%) de los 92 pacientes que intentaron disminuir la dosis lo consiguieron y 42 (46%), discontinuaron los corticoides.

Tiempo hasta el brote:

Los pacientes que toman Ilaris en la parte II tenían un 64% menos de riesgo de brotes, en comparación con el grupo placebo (tasa de riesgo de 0,36, IC del 95%: 0,17 a 0,75, p = 0,0032). Sesenta y tres de los 100 pacientes que entraron en la segunda parte, ya fueran asignados a placebo o canakinumab, no experimentaron un brote durante el período de observación (hasta un máximo de 80 semanas).

Relacionada con la salud y la calidad de vida los resultados de los estudios G2305 y G2301 El tratamiento con Ilaris mejoró clínicamente de manera significativa la función física de los pacientes y la calidad de vida. En el estudio G2305, la mejoría media del Cuestionario de Evaluación de Salud Infantil de Mínimos Cuadrados fue de 0,69 para Ilaris vs placebo, lo que representa una diferencia mínima clínicamente importante de 3,6 veces de 0,19 (p=0,0002). La mejoría media al final de la primera parte del estudio G2301 fue de 0,88 (79%). Se notificaron mejorías estadísticamente significativas en el Cuestionario de Salud Infantil - en los resultados PF50 de Ilaris vs placebo en el estudio G2305 (p=0,0012 físicamente, p=0,0017 estado psicosocial).

Análisis de Eficacia

Para evaluar el mantenimiento de la eficacia se combinaron los datos de los estudios G2305, G2301 y el estudio de extensión de las primeras 12 semanas de tratamiento con Ilaris. Estos datos mostraron mejoras similares desde el inicio hasta la semana 12 en las respuestas ACR adaptado pediátrico y de sus manifestaciones a los observados en el estudio controlado con placebo (G2305). En la semana 12, las respuestas ACR adaptado pediátrico 30, 50, 70, 90 y 100 fueron del 70%, 69%, 61%, 49% y 30%, respectivamente, y el 28% de los pacientes tenían enfermedad inactiva (N=178).

La eficacia observada en los estudios G2305 y G2301 se mantuvo en el estudio abierto de extensión a largo plazo en marcha (datos disponibles a través de la mediana de 49 semanas de seguimiento). En este estudio, 25 pacientes que presentaron una respuesta importante de ACR durante un mínimo de

5 meses, se les redujo su dosis a 2 mg/kg de Ilaris cada 4 semanas y se le dio la dosis reducida (media de 32 semanas, 8-124 semanas) los que mantuvieron una respuesta ACR pediátrico 100 a lo largo del tiempo.

Existe evidencia, aunque limitada, de los ensayos clínicos que indica que los pacientes que no responden a tocilizumab o anakinra, pueden responder a canakinumab.

AIJS en adultos jóvenes y ESA

La eficacia de Ilaris en un subgrupo de pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a 20 años de edad fue consistente con la eficacia observada en pacientes menores de 16 años de edad. Se espera que el perfil de eficacia en pacientes con ESA sea similar al de pacientes con AIJS de acuerdo con los informes de la literatura.

Gota artrítica

La eficacia de Ilaris para el tratamiento de los ataques agudos de gota artrítica se demostró en dos estudios multicéntricos, controlados con activo, doble ciego, aleatorizados, en pacientes con gota artrítica frecuente (> 3 ataques en los 12 meses previos) que no podían utilizar AINEs o colchicina (debido a contraindicación, intolerancia o falta de eficacia). Estos estudios eran de 12 semanas seguidos de una extensión de 12 semanas doble ciego. Un total 225 pacientes fueron tratados con 150 mg de Ilaris subcutáneo y 229 pacientes fueron tratados con 40 mg de acetónido de triamcinolona (TA) al iniciar el tratamiento y después de experimentar un nuevo ataque. El número medio de ataques de gota artrítica en los 12 meses previos era 6,5. Más del 85% de los pacientes tuvieron comorbilidad, incluyendo hipertensión (60%), diabetes (15%), cardiopatía isquémica (12%), y enfermedad renal crónica en fase > 3 (25%). Aproximadamente un tercio de los pacientes incluidos (76 [33,8%] en el grupo Ilaris y 84 [36,7%] en el grupo acetónido de triamcinolona) tenían incapacidad documentada (intolerancia, contraindicación o ausencia de respuesta) para utilizar tanto AINEs como colchicina. Al inicio del estudio se notificó tratamiento concomitante con ULTs en el 42% de los pacientes.

Las dos variables principales de evaluación fueron: (i) intensidad del dolor de la gota artrítica (escala analógica visual, EAV) a las 72 horas post-dosis, y (ii) tiempo hasta un nuevo ataque de gota artrítica.

Para la población general del estudio, la intensidad del dolor fue menor estadísticamente significativa para Ilaris 150 mg comparado con acetónido de triamcinolona a las 72 horas. Ilaris también disminuyó el riesgo de ataques posteriores (ver Tabla 4).

Los resultados de eficacia en pacientes que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina y que no estaban en tratamiento con ULT, no respondieron al tratamiento con ULT o estaban contraindicados de ULT (N=101) fueron consistentes en la población general del estudio con una diferencia estadísticamente significativa comparado a acetónido de triamcinolona en la intensidad del dolor a las 72 horas (-10,2 mm, p=0,0208) y en la disminución del riesgo de ataques posteriores(Cociente del riesgo 0,39, p=0,0047 a las 24 semanas).

En la Tabla 4 se presentan los resultados de eficacia para un subgrupo más restringido limitado a los pacientes que están utilizando ULT (N=62). El tratamiento con Ilaris produjo una reducción del dolor y disminuyó el riesgo de ataques posteriores en pacientes que estaban utilizando ULT y que no podían utilizar ni AINEs ni colchicina, a pesar de que la diferencia observada durante el tratamiento comparado con acetónido de triamcinolona fue menos pronunciada que con la población de estudio general.

Tabla 4 Eficacia de la población general y en un subgrupo de pacientes que utilizan ULT y que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina

Variable de eficacia Población general del Incapacidad de utilizar tanto

estudio; AINEs como colchicina con

N=454 ULT

_N=62_

Tratamiento de los ataques de gota artrítica medidos por la intensidad del dolor (EAV) a las

Diferencia estimada del promedio de -10,7 -3,8

Mínimos Cuadrados a acetónido de

triamcinolona

IC (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1)

Valor p, 1 cola p < 0,0001* p=0,2798

Reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica medida por el tiempo hasta un

nuevo ataque (24 semanas)

Cociente de riesgo a acetónido de 0,44 0,71

triamcinolona

IC (0,32, 0,60) (0,29, 1,77)

Valor p, 1 cola p < 0,0001* p=0,2337

* Representa un valor-p significativamente < 0,025_

Los resultados de eficacia mostraron una incidencia mayor de efectos adversos para canakinumab comparado con acetónido de triamcinolona con el 66% vs el 53% de los pacientes notificando algún efecto adverso y el 20% vs el 10% de los pacientes notificando una infección como reacción adversa después de las 24 semanas.

Pacientes de edad avanzada

En global, el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de Ilaris en pacientes de edad avanzada de > 65 años de edad fue comparable a los pacientes < 65 años de edad.

Pacientes en tratamiento con reductores de uratos (ULT)

En los ensayos clínicos, Ilaris se ha administrado de forma segura con ULT. En el conjunto de la población de los estudios, los pacientes con ULT tuvieron una diferencia menos pronunciada durante el tratamiento tanto en la reducción del dolor como en la reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica comparado con pacientes que no estaban en tratamiento con ULT.

Inmugenecidad

En aproximadamente 1,5%, 3% y 2% de los pacientes tratados con Ilaris para CAPS, AIJS y gota artrítica respectivamente, se observaron anticuerpos contra Ilaris. No se detectaron anticuerpos neutralizantes. No se observó una correlación aparente entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o efectos adversos.

Este medicamento se ha autorizado para CAPS en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva de este medicamento que pueda estar disponible, y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Ilaris en uno o más grupos de la población pediátrica con Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina (CAPS) y Artritis idiopática juvenil (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Ilaris en los diferentes grupos de la población pediátrica en gota artrítica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

CAPS

Absorción

La concentración sérica máxima (C_max) de canakinumab se produjo aproximadamente a los 7 días tras una administración única de 150 mg por vía subcutánea a pacientes de CAPS adultos. La semivida terminal media fue de 26 días. Los valores medios de C_max y AUC_inf después de una única dosis subcutánea de 150 mg en un paciente adulto común de CAPS (70 kg) fueron 15,9 pg/ml y 708 pg*d/ml. Se estimó que la biodisponibilidad absoluta de canakinumab administrado por vía subcutánea era del 66%. Los parámetros relativos a la exposición (tales como AUC y C_máx) se incrementaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis comprendidas entre 0,30 a 10,0 mg/kg por perfusión intravenosa y entre 150 a 600 mg por inyección subcutánea. Los valores previstos de exposición en estado estacionario (C_min,_ss, C_maxss, AUC,_ss,_8w) tras la administración de 150 mg subcutánea (ó 2 mg/kg, respectivamente) fueron ligeramente superiores en la categoría de peso 40-70 kg (6,6 pg/ml, 24,3 pg/ml, 767 pg*d/ml) en comparación con las categorías de peso < 40 kg (4,0 pg/ml, 19,9 pg/ml, 566 pg*d/ml) y > 70 kg (4,6 pg/ml, 17,8 pg/ml, 545 pg*d/ml). El coeficiente de acumulación esperado fue de 1,3 veces tras 6 meses de administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 8 semanas.

Distribución

Canakinumab se une a la IL-1 beta sérica. El volumen de distribución (V_ss) de canakinumab varió según el peso corporal. Se estimó que es de 6,2 litros en un paciente de CAPS de 70 kg de peso.

Eliminación

El aclaramiento aparente (CL/F) de canakinumab se incrementa con el peso corporal. Se estimó que era 0,17 l/d en un paciente CAPS de 70 kg de peso y 0,11 l/d en un paciente AIJS de 33 kg de peso. Tras tener en cuenta las diferencias de peso corporal, no se observaron diferencias clínicamente significativas en las propiedades farmacocinéticas de canakinumab entre los pacientes CAPS y los AIJS.

No se observó aclaramiento acelerado o modificación con el tiempo de las propiedades farmacocinéticas de canakinumab tras la administración de dosis repetidas. Tampoco se observaron diferencias por edad y sexo en los parámetros farmacocinéticos una vez efectuada la corrección en función del peso.

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

La biodisponibilidad en pacientes con AIJS no se ha determinado de forma independiente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de AIJS y la de CAPS (0,004 l/d por kg). El volumen aparente de distribución por kg (V/F por kg) fue de 0,14 l/kg.

El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,6 veces tras la administración subcutánea de 4 mg/kg de canakinumab cada 4 semanas en pacientes con AIJS. El estado estacionario se alcanzó a los 110 días. La media prevista total (±SD) para C_minss, C_maxss y AUC,_ss4w fue 14,7±8,8 pg/ml, 36,5±14,9 pg/ml y 696,1±326,5 pg*d/ml, respectivamente.

Las AUC_ss4w en cada grupo de edad fueron de 692, 615, 707 y 742 pg*d/ml de 2-3, 4-5, 6-11, y 12-19 años respectivamente. Cuando se estratificó por peso, se observó un menor exposición media (30-40%) para C_minss (11,4 vs 19 pg/ml) y AUC_ss (594 vs 880 pg*d/ml) para la categoría de menor peso (< 40 kg) vs la categoría de más peso (> 40 kg).

De acuerdo con el análisis del modelo farmacocinético poblacional, la farmacocinética de canakinumab en pacientes con AIJS adultos jóvenes de 16 a 20 años de edad fue similar a la de pacientes menores de 16 años de edad. Las exposiciones predecibles de canakinumab en estado estacionario al nivel de dosis de 4 mg/kg (máximo 300 mg) en pacientes mayores de 20 años de edad fueron comparables a las observadas en pacientes con AIJS menores de 20 años de edad.

Pacientes con gota artrítica

La biodisponibilidad en pacientes con gota artrítica no ha sido determinada independientemente. El aclaramiento aparente por kg de peso corporal (CL/F por kg) fue comparable entre la población de gota y de CAPS (0,004 l/d/kg). La exposición media en un paciente común de gota artrítica (93 kg) después de una única dosis subcutánea de 150 mg (C_max: 10,8 pg/ml y AUC_inf: 495 pg*d/ml) fue menor que en un paciente común de CAPS de 70 kg (15,9 pg/ml y 708 pg*d/ml). Esto es consistente con el incremento observado de CL/F con el peso corporal.

El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,1 veces tras la administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 12 semanas.

Población pediátrica

Las concentraciones máximas de canakinumab se alcanzaron entre los 2 y los 7 días (T_max) después de una administración subcutánea única de 150 mg ó 2 mg/kg de canakinumab en pacientes pediátricos a partir de 4 años de edad. La semivida terminal osciló entre 22,9 y 25,7 días, similar a las propiedades farmacocinéticas observadas en adultos. En base al análisis de los modelos de población farmacocinético, la farmacocinética de canakinumab en niños de 2 a < 4 años fue similar a la de los pacientes de 4 años de edad o mayores. El coeficiente de absorción subcutánea se estima que disminuye con la edad y aparentemente es más rápido en pacientes más jóvenes. En consecuencia, T_maxmás corta (3,6 días) en pacientes jóvenes con AIJS (2-3 años) en comparación con pacientes mayores de AISJ (12-19 años; T_max 6 días). No afecta la biodisponibilidad (AUC_ss).

Un análisis farmacocinético adicional mostró que la farmacocinética de canakinumab en 6 pacientes pediátricos con CAPS, menores de 2 años de edad, era similar a la farmacocinética en pacientes pediátricos entre 2-4 años de edad. De acuerdo al análisis de los modelos de población farmacocinético, la exposición esperada después de una dosis de 2 mg/kg fue comparable entre los grupos de edad pediátrica con CAPS, pero fue aproximadamente el 40% inferior en pacientes pediátricos de muy bajo peso corporal (p.ej., 10 kg) comparado con pacientes adultos (dosis de 150 mg). Esto es consistente con las observaciones de exposiciones más elevadas en grupos de peso corporal más elevado en pacientes con CAPS.

Las propiedades farmacocinéticas de poblaciones pediátricas CAPS y AIJS son similares.

Población en edad avanzada

No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos en base al aclaramiento o al volumen de distribución entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos < 65 años de edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de reactividad cruzada, toxicidad a dosis repetidas, inmunotoxicidad, toxicidad para la reproducción y estudios de toxicidad juvenil realizados con canakinumab o con un anticuerpo murino anti IL-1 beta murina.

Como canakinumbab se une a la IL-1 beta del hombre y monos babuinos (C. jacchus) con afinidad similar, la seguridad de canakinumab se ha investigado en estos animales. No se observaron efectos adversos de canakinumab después de la administración dos veces por semana durante 26 semanas a monos babuinos o en el estudio de toxicidad de desarrollo embriofetal en monas embarazadas. Las concentraciones plasmáticas que están bien toleradas en animales exceden como mínimo 42 veces (C_max) y 78 veces (C_avg) las concentraciones plasmáticas en pacientes pediátricos con CAPS (peso corporal 10 kg) tratados con dosis clínicas de canakinumab hasta 8 mg/kg por vía subcutánea cada 8 semanas. Las concentraciones plasmáticas que se toleran bien en animales son 62 veces superiores (C_máx) y 104 veces (C_avg) a las concentraciones plasmáticas en los pacientes pediátricos con SJIA tratados con hasta 4 mg / kg por vía subcutánea cada 4 semanas. Además, no se detectaron anticuerpos frente a canakinumab en estos estudios. No se demostró que existiera reactividad cruzada inespecífica cuando se aplicó canakinumab a tejidos humanos normales.

No se han realizado estudios de carcinogénesis formales con canakinumab.

En el estudio de desarrollo embrionario en monos babuinos, canakinumab no mostró toxicidad materna, embrionaria o potencial teratogénico cuando se administró durante la organogénesis.

No se apreciaron efectos no deseados de un anticuerpo murino anti IL-1 beta murina en el conjunto global de estudios de reproducción y en animales jóvenes realizados en ratones. El anticuerpo anti-murino IL-1 beta no provocó acontecimientos adversos en el crecimiento fetal o neonatal al administrarse durante la parte final de la gestación, parto y lactancia (ver sección 4.6). La dosis alta utilizada para estos estudios excedió la dosis máxima efectiva en términos de supresión y de la actvidad de IL-1 beta.

En un estudio inmunotoxicológico en ratones con un anticuerpo murino anti 1L-1 beta murino mostró que la neutralización de IL-1 beta no tiene efectos sobre los parámetros inmunes y no deteriora la función inmune de los ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa

Histidina

Histidina hidrocloruro monohidrato Polisorbato 80

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez 3 años.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente tras la reconstitución. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones antes de uso estarán bajo responsabilidad exclusiva del usuario y no deberían superar 24 horas a 2°C - 8°C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

150 mg de polvo para solución inyectable en un vial (vidrio tipo I) con un tapón (recubierto de goma de clorobutilo) y una cápsula flip-off (aluminio).

Envases con 1 vial o envases múltiples con 4 (4x1) viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especialies de eliminación y otras manipulaciones

Ilaris 150 mg polvo para solución inyectable se suministra en un vial de un solo uso para uso individual. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para la reconstitución

Con técnica aséptica, reconstituir el contenido de cada vial de Ilaris a temperatura ambiente (normalmente entre 15°C y 25°C) mediante la inyección lenta de 1,0 ml de agua para inyección con una jeringa de 1 ml y una aguja de 18 G x 2 pulgadas (50 mm). Remover lentamente el vial con un ángulo de 45° aproximadamente durante 1 minuto y dejar reposar durante 5 minutos. A continuación, girar suavemente el vial de abajo a arriba unas 10 veces. Si es posible, debe evitarse tocar el tapón de goma con los dedos. Dejar reposar alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente para obtener una solución de transparente a opalescente. No agitar. No utilizar si se observan partículas en la solución.

Dar ligeros golpecitos en las paredes laterales del vial para eliminar cualquier posible residuo de líquido del tapón. La solución debería estar libre de partículas visibles y ser de transparente a opalescente. La solución puede ser incolora o presentar un ligero color pardo amarillo. Si la solución presenta un color pardo evidente, no debe utilizarse. Si no se utiliza inmediatamente después de la reconstitución, la solución debería mantenerse entre 2°C y 8°C y utilizarse en las próximas 24 horas.

Instrucciones para la administración

Extraer con cuidado la cantidad de volumen requerido en función de la dosis que deba administrarse (0,2 ml a 1,0 ml) e inyectar por vía subcutánea con una aguja de 27 G x 0,5 pulgadas (13 mm).

Se recomiendan los siguientes lugares de inyección: muslo superior, abdomen, brazo superior o glúteos. Deben evitarse las áreas de piel lesionada, con hematomas o con erupciones. Debe evitarse inyectar en el tejido cicatricial puesto que podría resultar en una exposición insuficiente a Ilaris.

Eliminación

Los pacientes y el personal sanitario al cuidado deben ser formados en relación a la eliminación de los viales, jeringas y agujas de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/564/001 -002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de octubre de 2009 Fecha de la última renovación: 19 de junio de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ilaris 150 mg polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 150 mg de canakinumab*.

Después de la reconstitución, cada ml de la solución contiene 150 mg de canakinumab.

* anticuerpo monoclonal completamente humano obtenido mediante la tecnología del ADN recombinante en células de hibridoma Sp2/0 de ratón

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable. El polvo es blanco.

El disolvente es transparente e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Síndromes Periódicos Asociados a la Criopirina

- Síndrome de Muckle-Wells (MWS),

- Enfermedad Neonatal Multisistémica Inflamatoria (NOMID) / Síndrome Infantil Neurológico Cutáneo y Articular Crónico (CINCA),

Enfermedad de Still

Gota artrítica

4.2 Posología y forma de administración

Para CAPS y enfermedad de Still, el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la indicación.

Para gota artrítica, el médico debe tener experiencia en el uso de medicamentos biológicos e Ilaris debe ser administrado por un profesional sanitario.

Posología

CAPS: Adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad La dosis inicial recomendada de Ilaris para pacientes con CAPS es:

Adultos, adolescentes y niños > de 4 años de edad:

- 150 mg para pacientes cuyo peso corporal sea > 40 kg

- 2 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 15 kg y < 40 kg

- 4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 7,5 kg y < 15 kg Niños desde 2 a < 4 años de edad:

- 4 mg/kg para pacientes cuyo peso corporal sea > 7,5 kg

Se administra cada ocho semanas como una dosis única mediante una inyección subcutánea.

La experiencia clínica con intervalos de dosis inferiores a 4 semanas o con dosis superiores a 600 mg o 8 mg/kg es limitada.

150 mg o 2 mg/kg

4 mg/kg

Adultos y niños >4 años de edad >15 kg

Niños de 2-< 4 años de edad o niños >4 años de edad >7.5 kg y < 15 kg

Respuesta clínica satisfactoria transcurridos 7 días?

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

Gota artrítica

Poblaciones especiales Población pediátrica CAPS

AIJS

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Ilaris en pacientes menores de 2 años de edad con AIJS.

Gota artrítica

No existe una recomendación de uso específica para Ilaris en la población pediátrica para la indicación de gota artrítica.

Pacientes de edad avanzada No se requiere ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

Ilaris no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No obstante, la experiencia clínica en estos pacientes es limitada.

Forma de administración

Ilaris se debe administrar por inyección subcutánea. Para consultar las instrucciones de uso y manejo de la solución reconstituida ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones graves activas (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Infecciones

Tratamiento de CAPS y Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

Ilaris no se debe iniciar o continuar en pacientes con infecciones graves que requieran intervención médica.

Tratamiento de gota artrítica

Ilaris no se debe administrar durante una infección activa.

No se recomienda el uso concomitante de Ilaris con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) ya que podría aumentar el riesgo de infecciones graves (ver sección 4.5).

Neutropenia y leucopenia

Neoplasias

Se han reportado neoplasias en pacientes tratados con Ilaris. Se desconoce el riesgo de desarrollo de neoplasias con el tratamiento con antiinterleukinas (IL)-1.

Reacciones de hipersensibilidad

Función hepática

En los estudios clínicos se han notificado casos de elevaciones transitorias y asintomáticas de los niveles séricos de transaminasas y bilirrubina (ver sección 4.8).

Vacunas

Mutación en el gen NLRP3 en pacientes con CAPS

La experiencia clínica en pacientes con CAPS sin mutación confirmada en el gen NLRP3 es limitada.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han investigado las interacciones entre Ilaris y otros medicamentos con estudios formales.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Contracepción en hombres y mujeres

Las mujeres deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Ilaris y hasta 3 meses después de la última dosis.

Embarazo

Lactancia

Se desconoce si canakinumab se excreta en la leche materna. La decisión de dar el pecho durante el tratamiento con Ilaris sólo debe tomarse después de un análisis exhaustivo del beneficio/riesgo.

Fertilidad

No se han realizados estudios formales en relación con el efecto potencial de Ilaris sobre la fertilidad en humanos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes tratados con Ilaris (ver secciones 4.3 y 4.4).

Se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con Ilaris (ver sección 4.4).

CAPS

Enfermedad de Still

Gota artrítica

Tabla de reacciones adversas

Tabla 1 Tabla de reacciones adversas en CAPS, AIJS y gota artrítica

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	CAPS	AIJS	Gota artrítica
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	Nasofaringitis	Neumonía Gastroenteritis Infección del tracto urinario Infección vírica Sinusitis Rinitis Faringitis Tonsilitis Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio superior	Neumonía Bronquitis Gastroenteritis Infección del tracto urinario Síntomas gripales Celulitis Sinusitis Infección de oído Faringitis Nasofaringitis Infección del tracto respiratorio superior
Frecuentes	Infección del tracto urinario Infección del tracto respiratorio superior Infección vírica
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	Mareo/vértigo		Mareo/vértigo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes		Dolor abdominal (superior)
Poco frecuentes			Enfermedad por reflujo gastroesofágico
Trastornos de la	piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes	Reacción en el lugar de inyección	Reacción en el lugar de inyección
Frecuentes			Reacción en el lugar de inyección

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes	Artralgia
Frecuentes	Dolor muscular	Dolor de espalda
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes		Fatiga/astenia
Exploraciones complementarias
Muy frecuentes	Disminución del aclaramiento renal* Proteinuria ^#Leucopenia
Frecuentes	Neutropenia
* en base al aclaramiento de creatinina estimado, la mayoría fueron transitorios # la mayoría fueron trazas transitorias hasta 1 + proteína urinaria positiva por varilla

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Datos a largo plazo y anomalías analíticas en pacientes con CAPS

Durante los ensayos clínicos con Ilaris en pacientes con CAPS aumentaron los valores medios de hemoglobina y los de leucocitos, neutrófilos y plaquetas disminuyeron.

Raramente, se han observado elevaciones de las transaminasas en pacientes de CAPS.

En pacientes con CAPS tratados con Ilaris se han observado elevaciones moderadas y asintomáticas de la bilirrubina sérica sin incremento concomitante de transaminasas.

Anomalías analíticas en pacientes con AIJS Hematología

En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria del recuento de glóbulos blancos (RGB) < 0,8 x LLN en 33 pacientes (16,5%).

En el programa global de AIJS, se notificó una disminución transitoria en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de menos de 1 x 10⁹/l en 12 pacientes (6,0%).

En el programa global de AIJS, se observaron disminuciones transitorias en el recuento de plaquetas (<LIN) en 19 pacientes (9,5%).

ALT / AST

En el programa global de AIJS, se notificaron una ALT alta y/o una AST > 3 x por encima del límite normal (LSN) en 19 pacientes (9,5%).

Anomalías analíticas en _pacientes con gota artrítica Hematología

Acido úrico

ALT/AST

Triglicéridos

Población pediátrica

Pacientes de edad avanzada

No se ha observado diferencias significativas en el perfil de seguridad en pacientes > 65 años de edad. Notificación de sospechas de reacciones adversas

4.9 Sobredosis

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de interleucina, código ATC: L04AC08 Mecanismo de acción

Efectos farmacodinámicos

CAPS

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

Gota artrítica

Eficacia clínica y seguridad

CAPS

Tabla 2 Resumen tabulado de la eficacia en el estudio pivotal fase III, controlado con placebo y opción de retirada (Part II)

Estudio fase III, pivotal controlado con placebo y opción de retirada (Parte II)
	Ilaris N=15 N(%)	Placebo N=16 N(%)	p-valor
Variable principal (agravamiento) Proporción de pacientes con empeoramiento en la	0 (0%)	13 (81%)	< 0,001
Parte II Marcadores de la inflamación* Proteína C reactiva, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Proteína A amiloidea, mg/l	2,27 (-0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* cambio medio (mediana) desde el inicio de la Parte II

Población pediátrica

Enfermedad de Still AIJS

Estudio G2305

Tabla 3 Respuesta ACR pediátricos y estado de la enfermedad en el día 15 y 29

		Día 15		Día 29
	Ilaris	Placebo	Ilaris	Placebo
	N=43	N=41	N=43	N=41
ACR30	84%	10%	81%	10%
ACR50	67%	5%	79%	5%
ACR70	61%	2%	67%	2%
ACR90	42%	0%	47%	2%
ACR100	33%	0%	33%	2%
Enfermedad inactiva	33%	0%	30%	0%

La diferencia de tratamiento en todos los resultados ACR fue significativa (p < 0.0001)

Estudio G2301

4 mg/kg de Ilaris o placebo cada 4 semanas hasta que se produjeron 37 brotes.

Retirada de corticoides:

Tiempo hasta el brote:

Análisis de Eficacia

Existe evidencia, aunque limitada, de los ensayos clínicos que indica que los pacientes que no responden a tocilizumab o anakinra, pueden responder a canakinumab.

AIJS en adultos jóvenes y ESA

Gota artrítica

Tabla 4 Eficacia de la población general y en un subgrupo de pacientes que utilizan ULT y que no pueden utilizar ni AINEs ni colchicina

Variable de eficacia Población general del Incapacidad de utilizar tanto

estudio; AINEs como colchicina con

N=454 ULT

_N=62_

Tratamiento de los ataques de gota artrítica medidos por la intensidad del dolor (EAV) a las

Diferencia estimada del promedio de -10,7 -3,8

Mínimos Cuadrados a acetónido de

triamcinolona

IC (-15,4, -6,0) (-16,7, 9,1)

Valor p, 1 cola p < 0,0001* p=0,2798

Reducción del riesgo de ataques posteriores de gota artrítica medida por el tiempo hasta un

nuevo ataque (24 semanas)

Cociente de riesgo a acetónido de 0,44 0,71

triamcinolona

IC (0,32, 0,60) (0,29, 1,77)

Valor p, 1 cola p < 0,0001* p=0,2337

* Representa un valor-p significativamente < 0,025_

Pacientes de edad avanzada

En global, el perfil de eficacia, seguridad y tolerabilidad de Ilaris en pacientes de edad avanzada de > 65 años de edad fue comparable a los pacientes < 65 años de edad.

Pacientes en tratamiento con reductores de uratos (ULT)

Inmugenecidad

Población pediátrica

5.2 Propiedades farmacocinéticas

CAPS

Absorción

Distribución

Canakinumab se une a la IL-1 beta sérica. El volumen de distribución (V_ss) de canakinumab varió según el peso corporal. Se estimó que es de 6,2 litros en un paciente de CAPS de 70 kg de peso.

Eliminación

Enfermedad de Still (ESA y AIJS)

Pacientes con gota artrítica

El coeficiente de acumulación de canakinumab fue de 1,1 veces tras la administración subcutánea de 150 mg de canakinumab cada 12 semanas.

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas de poblaciones pediátricas CAPS y AIJS son similares.

Población en edad avanzada

No se observaron cambios en los parámetros farmacocinéticos en base al aclaramiento o al volumen de distribución entre pacientes de edad avanzada y pacientes adultos < 65 años de edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de carcinogénesis formales con canakinumab.

En el estudio de desarrollo embrionario en monos babuinos, canakinumab no mostró toxicidad materna, embrionaria o potencial teratogénico cuando se administró durante la organogénesis.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo para solución inyectable:

Sacarosa

Histidina

Histidina hidrocloruro monohidrato Polisorbato 80

Disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo: 150 mg de polvo para solución inyectable en un vial de 6 ml (vidrio tipo I) con un tapón (recubierto de goma de clorobutilo) y una cápsula flip-off (aluminio/cápsula de plástico).

Disolvente: 5 ml de agua para preparaciones inyectables en un vial de 6 ml (vidrio tipo I) con un tapón (de goma de clorobutilo recubierto de fluoropolímero) y una cápsula flip-off (aluminio/cápsula de plástico).

Un kit para la inyección de Ilaris contiene 1 vial de polvo para solución inyectable, 1 vial de disolvente, jeringas de 1 ml para la inyección, 1 aguja de seguridad, 2 adaptadores para el vial y

4 toallitas limpiadoras.

6.6 Precauciones especialies de eliminación y otras manipulaciones

Ilaris 150 mg polvo y disolvente para solución inyectable se suministra en un vial de un solo uso para uso individual. Utilice solo el contenido incluido en el kit para inyectar Ilaris. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales o jeringas que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones para la reconstitución

Con técnica aséptica, acoplar los adaptadores para el vial con los viales de Ilaris y de disolvente. Transferir 1,0 ml de aire al vial de disolvente, a continuación retirar 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables del vial de disolvente utilizando la jeringa que se suministra en el kit. Reconstituir el contenido del vial de Ilaris a temperatura ambiente (normalmente entre 15°C y 25°C) mediante la inyección lenta de 1,0 ml de agua para preparaciones inyectables del vial de disolvente. Remover lentamente el vial con un ángulo de 45° aproximadamente durante 1 minuto y dejar reposar durante

5 minutos. A continuación, girar suavemente el vial de abajo a arriba unas 10 veces. Dejar reposar alrededor de 15 minutos a temperatura ambiente. No agitar. No utilizar si se observan partículas en la solución.

Dar ligeros golpecitos en las paredes laterales del vial para eliminar cualquier posible residuo de líquido del tapón. La solución debería estar libre de partículas visibles y no turbia. La solución puede ser incolora o presentar un ligero color pardo amarillo. Si la solución presenta un color pardo evidente, no debe utilizarse. Si no se utiliza inmediatamente después de la reconstitución, la solución debería mantenerse entre 2°C y 8°C y utilizarse en las próximas 24 horas.

Instrucciones para la administración

Extraer con cuidado la cantidad de volumen requerido en función de la dosis que deba administrarse (0,2 ml a 1,0 ml) e inyectar por vía subcutánea con una aguja de seguridad suministrada en el kit.

Se recomiendan los siguientes lugares de inyección: muslo superior, abdomen, brazo superior o glúteos. Escoja un lugar de inyección diferente cada vez que se inyecte para evitar que le duela. Deben evitarse las áreas de piel lesionada, con hematomas o con erupciones. Debe evitarse inyectar en el tejido cicatricial puesto que podría resultar en una exposición insuficiente a Ilaris.

Eliminación

Después de la inyección el volumen restante se debe desechar innediatamente. Los pacientes y el personal sanitario al cuidado deben ser formados en relación a la eliminación de los viales, jeringas y agujas de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/564/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de octubre de 2009 Fecha de la última renovación: 19 de junio de 2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POSAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y

FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

Novartis Pharma S.A.S.

Centre de Biotechnologie 8, rue de l’Industrie 68330 Huningue Francia

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Nürnberg Alemania

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y posteriores actualizaciones publicadas en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado

en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en

cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

• A petición de la Agencia Europea de Medicamentos

• Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

• Medidas adicionales de minimización de riesgos

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) debe asegurar que, antes del lanzamiento, todos los médicos que se espera que receten/usen Ilaris, reciben un paquete informativo que contenga lo siguiente:

• El Resumen de las Características del Producto

• Información para el médico

• Tarjeta de Advertencia para el Paciente

La información para el médico debe contener los siguientes mensajes clave:

• El riesgo de infecciones graves, incluyendo infecciones oportunistas bacterianas, víricas y fúngicas, en pacientes tratados con Ilaris;

• El riesgo de reacciones agudas relacionadas con la inyección;

• Para los pacientes con CAPS: la necesidad de instruir a los pacientes sobre las técnicas adecuadas para la auto-administración cuando el paciente lo desee y sea capaz de hacerlo, e instrucciones para los Profesionales Sanitarios sobre cómo notificar los errores de administración;

• El riesgo de inmunogenicidad identificado o potencial que podría comportar síntomas mediados por el sistema inmune. Para pacientes con gota artrítica: resaltar que el tratamiento intermitente o la reexposicion después de un intervalo largo sin tratamiento puede estar asociado a una respuesta inmune aumentada (o pérdida de tolerancia inmune) a Ilaris y por ello se debe considerar que los pacientes que han vuelto a ser tratados están en riesgo de reacciones de hipersensibilidad;

• Para el tratamiento crónico en CAPS: la necesidad de los Profesionales Sanitarios de realizar una valoración clínica anual de pacientes respecto al aumento potencial de riesgo de aparición de procesos malignos;

• La necesidad de controlar el recuento de neutrófilos antes de iniciar el tratamiento y de nuevo, después de 1 ó 2 meses, puesto que no debe iniciarse el tratamiento con Ilaris en pacientes con neutropenia. Para el tratamiento crónico en pacientes con CAPS o tratamiento repetido en pacientes con gota artrítica, se recomienda controlar el recuento de neutrófilos periódicamente durante el tratamiento;

• Para los pacientes con AIJS, la necesidad de los Profesionales Sanitarios de estar atentos a los síntomas de la infección o empeoramiento de AIJS, ya que éstos se sabe que desencadenan el síndrome de activación macrofágica (SAM), que es un conocido trastorno potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con enfermedades reumáticas, especialmente los pacientes con AIJS. Si se produce SAM, o se sospecha, debe evaluarse y tratarse lo antes posible;

• La necesidad de controlar los cambios en el perfil lipídico de los pacientes;

• El desconocimiento de la seguridad de Ilaris en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, por tanto la necesidad por parte de los médicos de comentar con las pacientes los riesgos en caso de quedarse embarazadas o si desean quedarse embarazadas;

• La gestión adecuada del paciente respecto a la interacción con las vacunas;

• La posibilidad de incluir pacientes en el estudio de registro para facilitar la recogida de datos de eficacia y seguridad a largo plazo;

• El papel y el uso de la tarjeta de advertencia para el paciente.

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POSAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

Al ser esta una autorización de comercialización en circustancias excepcionales y según lo que establece el artículo 14(8) del Reglamento (CE) 726/2004, el TAC deberá llevar a cabo, dentro del plazo establecido, las siguientes medidas:

Área	Descripción	Fecha límite
Clínica OE 1	Se requiere al solicitante que aporte informes del registro B-Confident (CACZ885D2401), que fue diseñado para aportar datos sobre la seguridad a largo plazo y eficacia del tratamiento de Ilaris en la práctica clínica habitual en los pacientes de CAPS adultos y pediátricos. En estos informes se requiere que el TAC evalúe casos para los cuales hay una pérdida de eficacia (pacientes para los que se ha notificado la discontinuación de Ilaris por ausencia de respuesta en el tratamiento) para determinar si esto es debido a cambios en la PK/PD que aparecen con el tiempo o al desarrollo de anticuerpos (cuando estén disponibles los datos) o en los cuales un ajuste de dosis ha producido una respuesta terapéutica aumentada (pacientes con un escalado de dosis sin discontinuación en ausencia de respuesta terapéutica).	Anualmente con la reevaluación anual
	Se requiere al TAC que aporte, anualmente con la reevaluación anual, actualizaciones sobre las tasas de reclutamiento y de cualquier resultado intermedio.
	Se deberán incluir pacientes en el Registro hasta que se cumplan las dos condiciones siguientes: un periodo de reclutamiento de 5 años y la inclusión de 200 pacientes.

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ilaris 150 mg polvo para solución inyectable Canakinumab

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 150 mg de canakinumab.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Además contiene: sacarosa, histidina, histidina hidrocloruro monohidrato, polisorbato 80.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para solución inyectable. 1 vial de polvo.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía subcutánea.

Para un único uso.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)_

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/09/564/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ilaris 150 mg